專(zhuān)利名稱(chēng)：：扁桃酰肼的制作方法
背景技術(shù)：
：本發(fā)明基于發(fā)現(xiàn)具有有價(jià)值的性質(zhì)的新型化合物的目的，尤其是可用于制備藥物的那些。本發(fā)明涉及抑制、調(diào)節(jié)和/或調(diào)整激酶信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的化合物，尤其是通過(guò)細(xì)胞容量調(diào)節(jié)的人激酶h-sgk(人血清和糖皮質(zhì)激素依賴(lài)性激酶或SGK)發(fā)揮作用的化合物，而且涉及含有這些化合物的藥物組合物，以及所述化合物用于治療SGK-誘導(dǎo)的疾病的用途。具有亞型SGK-1、SGK-2和SGK-3的SGK,屬于絲氨l蘇氨酸蛋白激酶家族(WO02/17893)。本發(fā)明的化合物優(yōu)選是SGK-1的選擇性抑制劑。而且它們可以是SGK-2和/或SGK-3抑制劑。詳細(xì)地，本發(fā)明涉及抑制、調(diào)節(jié)和/或調(diào)整SGK信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的化合物、包含這些化合物的組合物以及其用于治療SGK-誘發(fā)的疾病和癥狀的方法，所述疾病和癥狀如糖尿病(例如糖尿病、糖尿病性腎病變、糖尿病性神經(jīng)病、糖尿病性血管病和微血管病)、肥胖癥、代謝綜合征(血脂障礙)、系統(tǒng)性高血壓和肺動(dòng)脈高壓、心血管疾病(例如心肌梗塞后的心纖維化，心臟肥厚和心功能不全、血管硬化)和腎臟疾病(例如腎小珎J更化癥、腎硬化、腎炎、腎病、電解質(zhì)排泄障礙)、一般的任何類(lèi)型的纖維化和炎癥性過(guò)程(例如肝硬化、肺纖維化、纖維化胰腺炎、風(fēng)濕病和關(guān)節(jié)病、克羅恩氏病、慢性支氣管炎、放射性纖維化、sclerormatitis、纖維嚢泡癥、瘢痕化、阿爾茨海默氏病)。本發(fā)明的化合物還可抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)和腫瘤轉(zhuǎn)移，因此適用于腫瘤治療。本發(fā)明化合物還能夠與治療消化性潰瘍，特別是在壓力誘發(fā)的情況下。此外，本發(fā)明的化合物用于治療凝血障礙，如異常纖維蛋白原血癥、低前轉(zhuǎn)化素血癥、血友病B、Stuart-Prower缺陷、凝血酶原復(fù)合物缺乏、消耗性凝血病、纖溶亢進(jìn)、免疫凝血障礙或復(fù)合物凝血障礙，還有神經(jīng)元興奮例如癲癇癥。本發(fā)明的化合物在治療上還可用于治療青光眼或白內(nèi)障。此外，本發(fā)明的化合物用于治療細(xì)菌感染和抗感染治療。本發(fā)明的化合物在治療上還可用于增強(qiáng)學(xué)習(xí)能力和注意力。另外，本發(fā)明的化合物計(jì)數(shù)細(xì)胞衰老和應(yīng)激，從而在老年中增加壽命預(yù)期和適應(yīng)度。此外，本發(fā)明的化合物用于治療耳鳴。因此，確定特異性抑制、調(diào)節(jié)和/或調(diào)整SGK信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的小化合物是希望的，并且是本發(fā)明的目標(biāo)。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的化合物及其鹽具有非常有價(jià)值的藥理學(xué)性質(zhì)，同時(shí)耐受性良好。特別地，它們發(fā)揮SGK-抑制特性。因此，本發(fā)明涉及用于治療和/或預(yù)防所述疾病的作為藥物和/或藥物活性成份的本發(fā)明化合物，并涉及本發(fā)明化合物用于制備用于治療和/或預(yù)防所述疾病的藥物的用途，還涉及治療所述疾病的方法，其包含給需要此種治療的患者施用一種或多種本發(fā)明的化合物。宿主或患者可屬于任何哺乳動(dòng)物種屬，例如靈長(zhǎng)類(lèi)，尤其是人類(lèi)；嚙齒類(lèi)包括小鼠、大鼠和倉(cāng)鼠；兔；馬；母牛、犬、貓等。動(dòng)物模型是實(shí)驗(yàn)研究所關(guān)注的，而其提供了一種用于治療人類(lèi)疾病的模型。為確定信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑和檢測(cè)各種信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑之間的相互作用，許多科學(xué)家已經(jīng)開(kāi)發(fā)了適宜的模型或模型系統(tǒng)，例如細(xì)胞培養(yǎng)模型(例如Khwaja等，EMBO,1997，16，2783-93)和轉(zhuǎn)基因動(dòng)物模型(例如White等，Oncogene,2001，20，7064-7072)。為測(cè)定信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)級(jí)聯(lián)的某些階段，可使用相互作用的化合物以^f更調(diào)節(jié)信號(hào)(例如Stephens等，Biochemical.J.，2000，351，95-105)。本發(fā)明的化合物還可用作在動(dòng)物和/或細(xì)胞4莫型中或在本申請(qǐng)?zhí)峒暗呐R床疾病中檢測(cè)激酶依賴(lài)性信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的試劑。激酶活性的測(cè)定是一項(xiàng)本領(lǐng)域技術(shù)人員眾所周知的技術(shù)。使用底物如組蛋白(例如Alessi等，F(xiàn)EBSLett.1996,399，3，333-338頁(yè))或堿性髓磷脂蛋白測(cè)定激酶活性的一般試驗(yàn)系統(tǒng)描述于文獻(xiàn)(例如Campos-Gonzdlez,R.和Glenney，Jr.,J.R.1992，J.Biol.Chem.267，14535)中。各種測(cè)定系統(tǒng)可用于確定激酶抑制劑。在閃爍迫近分析法(Sorg等，J.of.BiomolecularScreening,2002，7,11-19)和閃鍍(flashplate)測(cè)定法中，用yATP測(cè)定了蛋白質(zhì)或肽作為底物的放射性辨酸化。在抑制性化合物存在下，檢測(cè)出降低的放射性信號(hào)或根本沒(méi)有檢測(cè)出。而且，均相時(shí)間分辨熒光共振能量傳遞(HTR-FRET)和熒光偏振(FP)技術(shù)可用作測(cè)定方法(Sills等，J.ofBiomolecularScreening,2002，191-214)。其它非放射性ELISA測(cè)定法使用特異的磷光體抗體(phosphoABs)。磷光體AB僅結(jié)合磷酸化的底物。此結(jié)合可使用另一種過(guò)氧化物酶結(jié)合的抗綿羊抗體通過(guò)化學(xué)發(fā)光檢測(cè)(Ross等，Biochem.J.，2002,366，977-981)。現(xiàn)有技術(shù)WO00/62781描述了包含細(xì)胞容量調(diào)節(jié)的人激酶H-SGK抑制劑的藥物的用途。WO2005037773中描述了作為SKG抑制劑的酰腙。在WO96/17840中和PLegral在Tetrahedron1988，44，4805-4814中描述了作為殺真菌劑的其它酰基扁桃酰肼。具有抗菌作用的亞節(jié)基苯并酰肼類(lèi)描述于WO02/070464A2中。?；ｋ掠糜谥委熂?xì)菌感染的用途^Hf于WO01/70213中。其它酰腙衍生物，尤其是治療糖尿病并發(fā)癥的酰腙衍生物，公開(kāi)于JP11-106371中。用于治療癌癥的甲氧基-取代的芳香族酰腙衍生物由T.Kametani等描述于YakugakuZasshi(1963))83,851-855和YakugakuZasshi(1963))83，844-847中。作為鎮(zhèn)靜強(qiáng)化劑和降低血壓劑的其它芳香族酰腙衍生物描述于JP41-20699中。激酶抑制劑在抗感染治療中的用途由C.Doerig描述于Cell.Mol.Biol.Lett.Vol.8,No.2A，2003,524-525中。激酶抑制劑在肥胖癥中的用途由N.Perrotti描述于J.Biol.Chem.2001，March23;276(12):9406-9412中。以下參考文獻(xiàn)提示和/或描述了SGK抑制劑在疾病治療中的用途1:ChungEJ，SungYK，F(xiàn)arooqM，KimY，ImS，TakWY，HwangYJ，KimYI，HanHS，KimJC,KimMK.GeneexpressionprofileanalysisinhumanhepatocellularcarcinomabycDNAmicroarray.MolCells.2002;14:382-7。2:BrickleyDR，MikoszCA,HaganCR，ConzenSD.Ubiquitinmodificationofserumandglucocorticoid-inducedproteinkinase-1(SGK國(guó)l).JBiolChem.2002;277:43064-70。3:FillonS，KlingelK,WarntgesS，SauterM,GabryschS，PestelS，TanneurV,WaldeggerS,ZipfelA，ViebahnR，HaussingerD，BroerS，KandolfR，LangF.Expressionoftheserine/threoninekinasehSGKlinchronicviralhepatitis.CellPhysiolBiochem.2002;12:47-54。4:BrunetA，ParkJ，TranH,HuLS，HemmingsBA，GreenbergME.ProteinkinaseSGKmediatessurvivalsignalsbyphosphorylatingtheforkheadtranscriptionfactorFKHRLl(FOX03a).MolCellBiol2001;21:952-65。5:MikoszCA,BrickleyDR，SharkeyMS,MoranTW，ConzenSD.Glucocorticoidreceptor-mediatedprotectionfromapoptosisisassociatedwithinductionoftheserine/threoninesurvivalkinasegene，sgk-1.JBiolChem.2001;276:16649-54。6:ZuoZ,UrbanG,ScammellJG，Dean畫(huà)，McLeanTK，AragonI，HonkanenRE.Ser/Thrproteinphosphatasetype5(PP5)isanegativeregulatorofglucocorticoidreceptor-mediatedgrowtharrest.Biochemistry-1999;38:8849-57。7:BuseP，TranSH，LutherE，PhuPT,AponteGW,FirestoneGL.Cellcycleandhormonalcontrolofnudear-cytoplasmiclocalisationoftheserum-andglucocorticoid-inducibleproteinkinase,Sgk，inmammarytumourcells.Anovelconvergencepointofanti畫(huà)proliferativeandproliferativecellsignallingpathways.JBiolChem.1999;274:7253-63。8:M.Hertweck，C.G6bel，R.Baumeister:C.elegansSGK-1isthecriticalcomponentintheAkt/PKBKinasecomplextocontrolstressresponseandlifespan.DevelopmentalCell,Vol.6，577-588，April,2004。發(fā)明概述本發(fā)明涉及式I化合物其中R1、R2彼此獨(dú)立地表示H、CHO或乙?；?，R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R"彼此獨(dú)立地表示H、A、OS02A、Hal、N02、OR12、N(R12)2、CN、O-COA、-C(R12)2nCOOR12、()-[C(R12)20COOR12、S03H、-[C(R12)2InAr、-CO-Ar、0-[C(R12)2nAr、-C(r12)2lnH"、-[C(R12)2jCeCH、0-[C(r12)2nCsCH、-lC(R12)2nCON(R12)2、-C(R12)2]nCONR12N(R12)2、0-[C(R12)2nCON(R12)2、O-C(R12)2I0CONR12N(R12)2、NR12COA、NR12CON(R12)2、NR12S02A、N(S02A)2、COR12、S(0)mAr、S02NR2或S(0)mA，R3和R4還一^L示CKNCH-CI^CH,W和R4、R和RS或者RS和I^還一^4示具有3、4或5個(gè)碳原子的亞烷基，其中一個(gè)或兩個(gè)CH2基團(tuán)可以被氧置換，A表示具有l(wèi)-6個(gè)C原子的非支鏈的或支鏈的烷基，其中l(wèi)-7個(gè)H原子可以被F取代，或者表示具有3-7個(gè)C原子的環(huán)烷基，Ar表示苯基、萘基或聯(lián)苯，上述各基團(tuán)是未取代的或被下列基團(tuán)單-、二-或三取代Hal、A、OR12、N(R12)2、N02、CN、苯基、CON(R12)2、NR12COA、NR12CON(R12)2、NR12S02A、COR12、S02N(R12)2、S(0)mA、IC(R'2)2ln畫(huà)COOR"和/或-0[C(R'2)2l。曙COOR12，Het表示具有l(wèi)-4個(gè)N、0和/或S原子的單-或雙環(huán)飽和的、不飽和的或芳香雜環(huán)，其可以被下列基團(tuán)單-、二-或三取代Hal、A、OR12、N(R12)2、N02、CN、COOR12、CON(R12)2、NR12COA、NR12S02A、COR12、S02NR12、S(0)mA、=S、=1112和/或=0(羰基氧)，R'2表示H或A，Hal表示F、Cl、Br或I，m表示0、l或2，n表示0、1、2或3，o表示l、2或3,及其可藥用衍生物、鹽、溶劑合物和立體異構(gòu)體，包括其所有比例的混合物。本發(fā)明涉及式I化合物及其鹽，并涉及制備根據(jù)權(quán)利要求1-16的式I化合物和其可藥用衍生物、溶劑合物、鹽和立體異構(gòu)體的方法，其特征在于a)將式II化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage20</formula>其中R1、R7、R8、R9、R"和R"具有權(quán)利要求1中指明的含義，與式III化合物反應(yīng)L表示C1、Br、I或游離的或反應(yīng)官能團(tuán)修飾的OH基團(tuán)，且R2、R3、R4、RS和RS具有權(quán)利要求1中指明的含義，或者b)將式IV化合物R6RS其中R2、R3、R4、115和116具有權(quán)利要求1中指明的含義，與式V化合物反應(yīng)<table>tableseeoriginaldocumentpage21</column></row><table>R10R11R1其中L表示C1、Br、I或游離的或反應(yīng)官能團(tuán)修飾的OH基團(tuán)，且R1、R7、R8、R9、R"和R"具有權(quán)利要求1中指明的含義，或者c)通過(guò)水解或氫解作用裂解醚，將式I化合物中的基團(tuán)R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R^和/或R"轉(zhuǎn)化為另一個(gè)基團(tuán)R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R"和/或R11,和/或?qū)⑹絀的堿或酸轉(zhuǎn)為其一種鹽。本發(fā)明還涉及這些化合物的立體異構(gòu)體(E、Z異構(gòu)體)和水合物及溶劑合物?；衔锏娜軇┖衔锉硎径栊匀軇┓肿蛹雍现粱衔锷?，這是由于它們的相互吸引力而形成。例如，溶劑合物是單-或二水合物或醇化物?？伤幱醚苌锉硎?，例如，本發(fā)明化合物的鹽和所謂的前藥化合物。前藥衍生物表示用例如烷基或?；?、糖或寡肽修飾的式I化合物，并且其在生物體中迅速分解以形成本發(fā)明的活性化合物。這些也包括本發(fā)明化合物的生物可降解的聚合物衍生物，如在例如Int.丄Pharm.H^，61-67(1995)中所描述的。表述"有效量"表示例如由研究者或醫(yī)生所尋找的或針對(duì)的在組織、系統(tǒng)、動(dòng)物或人類(lèi)中引起生物學(xué)或藥物反應(yīng)的藥物或藥物活性成份的量。另外，表述"治療有效量，，表示與沒(méi)有接受此量的相應(yīng)個(gè)體相比，產(chǎn)生以下結(jié)果的量改善的治療、治愈、預(yù)防或消除疾病、并發(fā)癥、病癥、不適、障礙或副作用，或減緩疾病、病癥或障礙的進(jìn)程。表述"治療有效量"還包含有效增加正常生理功能的量。本發(fā)明還涉及根據(jù)本發(fā)明的式I化合物的混合物，例如，兩種非對(duì)映異構(gòu)體或?qū)τ钞悩?gòu)體的混合物，例如比例為l:l、1:2、1:3、1:4、1:5、1:10、1:100或1:1000。上述混合物特別優(yōu)選是立體異構(gòu)體化合物的混合物，尤其是本發(fā)明化合物處于外消旋體的形式。對(duì)于所有出現(xiàn)一次以上的基團(tuán)，其含義是彼此獨(dú)立的。上下文中，基團(tuán)和參數(shù)R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10和/或R"具有式I所指明的含義，除非另有說(shuō)明。A表示烷基，其是非支鏈的(直鏈)或支鏈的，并且具有l(wèi)、2、3、4、5或6個(gè)C原子。A優(yōu)選表示甲基，以及乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基或叔丁基，并且還是戊基，l-、2-或3-甲基丁基，l，l-、1，2-或2，2-二甲基丙基，l-乙基丙基，己基，l-、2-、3-或4-甲基苯基，l，l-、1，2-、1，3-、2，2-、2,3-或3，3-二甲基丁基，l-或2-乙基丁基，l-乙基-l-甲基丙基，1-乙基-2-曱基丙基，1，1，2-或1，2，2-三甲基丙基，進(jìn)一步優(yōu)選地是，例如三氟甲基。A非常特別優(yōu)選地表示具有l(wèi)、2、3、4、5或6個(gè)C原子的烷基，優(yōu)選甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基、三氟甲基、五氟乙基或l，l，l-三氟乙基。Ac表示乙?；珺n表示節(jié)基，Ms表示-S02CH3。R'優(yōu)選表示H、CHO或乙?；貏e優(yōu)選H。R2優(yōu)選表示H。R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R"彼》匕獨(dú)立地優(yōu)選表示H、A、Hal、OR'2或0-[C(R'2)2nAr。R3特別優(yōu)選表示H、A或Hal。W特別優(yōu)選表示OH。RS特別優(yōu)選表示OH、A、苯氧基或Hal。R4、R5、R7、R9、R10、R"特別優(yōu)選表示H或A。R7、R1()、R"還彼此獨(dú)立地特別優(yōu)選表示H或Hal。RU特別優(yōu)選表示H。Ar表示，例如苯基，鄰、間或?qū)?甲苯基，鄰、間或?qū)?乙基苯基，鄰、間或?qū)?丙基苯基，鄰、間或?qū)?異丙基苯基，鄰、間或?qū)又丁基苯基，鄰、間或?qū)?羥基苯基，鄰、間或?qū)?硝基苯基，鄰、間或?qū)?氨基苯基，鄰、間或?qū)?(N-甲基氨基)苯基，鄰、間或?qū)?(N-甲基^JJ^)苯基，鄰、間或?qū)?乙酰氨基苯基，鄰、間或?qū)?甲氧基苯基，鄰、間或?qū)?乙氧基苯基，鄰、間或?qū)?乙氧基M苯基，鄰、間或?qū)?(N，N-二甲基M)苯基，鄰、間或?qū)?(N，N-二曱基氨基羰基)-苯基，鄰、間或?qū)?(N-乙氨基)苯基，鄰、間或?qū)Α?N，N-二乙基^JO-苯基，鄰、間或?qū)?氟苯基，鄰、間或?qū)?溴苯基，鄰、間或?qū)?氯苯基，鄰、間或?qū)?(甲基亞磺酰氨基)苯基，鄰、間或?qū)?(甲磺?；?苯基，鄰、間或?qū)?M苯基，鄰、間或?qū)?脲基苯基，鄰、間或?qū)?曱?；交?、間或?qū)?乙酰基苯基，鄰、間或?qū)?氨基磺?；交?，鄰、間或?qū)?羧基苯基，鄰、間或?qū)?羧甲基苯基，鄰、間或?qū)?M甲氧基苯基，進(jìn)一步優(yōu)選2，3-、2，4畫(huà)、2，5畫(huà)、2，6曙、3，4-或3，5-二氟苯基，2，3國(guó)、2，4-、2，5隱、2，6-、3，4-或3，5-二氯苯基，2，3-、2,4-、2,5-、2，6-、3，4-或3，5-二溴苯基，2，4-或2，5-二硝基苯基，2，5-或3，4-二甲氧基苯基，3-硝基-4-氯苯基，3-氨基-4-氯-、2-氨基-3-氯-、2-iJ^-4-氯-、2-#^-5-氯-或2-#^-6-氯苯基，2-硝基一4-N,N-二甲氨基-或3-硝基-4-N，N-二甲基氨基苯基，2，3-二^J^苯基，2，3，4-、2，3，5-、2，3，6-、2，4，6-或3，4,5-三氯苯基，2，4，6-三甲氧基苯基，2-羥基-3，5-二氯苯基，對(duì)-硪苯基，3，6-二氯-4-絲苯基，4-氟-3-氯苯基，2-氟-4-溴苯基，2，5-二氟-4-溴苯基，3-溴-6-甲氧基苯基，3-氯-6-甲氧基苯基，3-氯-4-乙酰^J^苯基，3-氟-4-甲M苯基，3-氨基-6-甲基苯基，3-氯-4-乙酰M苯基或2,5-二甲基-4-氯苯基。Ar優(yōu)選表示，例如，未取代的或被以下基團(tuán)單-、二-或三取代的苯基Hal、A、OR1G、S02A、COOR"或CN，非常特別優(yōu)選的是未取代的或被Hal和/或A單-、二-或三取代的苯基。特別地Ar表示苯基。不考慮另外的取代基，Het表示，例如2-或3-呋喃基，2-或3-噻吩基，l-、2-或3-吡咯基，l-、2-、4-或5-咪唑基，l-、3-、4-或5-吡唑基，2-、4-或5-嚅唑基，3-、4-或5-異嗜唑基，2-、4-或5-噻喳基，3-、4-或5-異噻唑基，2畫(huà)、3-或4畫(huà)吡P紐，2-、4-、5畫(huà)或6-嘧^^，進(jìn)一步更優(yōu)選l,2，3-三唑-l曙、隱4畫(huà)或-5-基，1,2，4-三哇-1-、-3-或-5-基，l-或5-四唑基，1，2，3-^二唑-4-或-5-基，1，2，4-喝二唑-3-或-5-基，1，3，4-噻二唑-2-或-5-基，1，2，4-噻二唑-3-或-5-基，1，2，3-噻二唑-4-或-5-基，3-或4-噠嗪基，吡嗪基，l-、2-、3-、4-、5-、6畫(huà)或7-吲咮基，4-或5-異吲哚基，l-、2-、4-或5-苯并咪唑基，l-、2-、3-、4-、5-、6-或7-巧l唑基，l-、3-、4-、5-、6-或7-苯并吡唑基，2-、4-、5-、6-或7-苯并^唑基，3-、4-、5-、6-或7-苯并異嘈、唑基，2-、4-、5-、6-或7-苯并噻唑基，2-、4-、5-、6-或7-苯并異參唑基，4-、5-、6-或7-苯-2，1，3-嚅二唑基，2-、3-、4-、5-、6-、7曙或8隱喹啉基，l-、3-、4-、5隱、6-、7-或8畫(huà)異會(huì)淋基，3-、4畫(huà)、5-、6-、7-或8-噌啉基，2闘、4-、5畫(huà)、6-、7-或8-會(huì)唑啉基，5-或6-喹喔啉基，2-、3-、5-、6-、7-或8-2H-苯并-l，4-嗜、嚷基，進(jìn)一步優(yōu)選1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基，1，4-苯并二^烷-6-基，2，1，3-苯并噻二唑-4-或-5-基或2，l，3-苯并嚅二唑-5-基。雜環(huán)基也可以部分或完全被氬化。因此，Het也表示，例如2，3-二氫-2-、-3-、-4-或-5-呋喃基，2，5-二氫-2-、-3-、-4-或5-呋喃基，四氫-2-或-3-呋喃基，1，3-二氧戊環(huán)-4-基，四氫-2-或-3-噻吩基，2，3-二氬-1畫(huà)、-2-、調(diào)3-、-4-或-5-吡咯基，2，5-二氬-1-、-2-、國(guó)3-、-4畫(huà)或-5畫(huà)他咯基，l-、2畫(huà)或3國(guó)吡咯烷基，四氫畫(huà)l-、畫(huà)2-或-4-口米哇基，2，3-二氫-1-、-2-、-3-、-4-或-5-他峻基，四氫-l-、一3-或-4-p比喳基，1，4-二氬-1-、-2-、-3-或-4-吡咬基，1,2，3，4-四氬-1-、-2-、_3-、-4-、-5-或-6-處^基，l-、2-、3-或4-哌梵基，2-、3-或4-嗎啉基，四氫-2-、-3-或-4-吡喃基，1，4-二^烷基，1，3-二哺烷-2-、-4-或-5-基，六氫-l-、-3-或-4-峻-秦基，六氬-l誦、-2畫(huà)、-4-或-5-嘧"^，l-、2-或3-旅嘹基，1，2，3，4-四氬-l-、-2畫(huà)、-3畫(huà)、-4誦、-5-、畫(huà)6畫(huà)、國(guó)7-或畫(huà)8國(guó)會(huì)淋基，1,2，3，4-四氫-1-、-2畫(huà)、-3陽(yáng)、—4-、-5-、-6誦、-7畫(huà)或-8-異喹啉基，2-、3-、5-、6-、7-或8-3，4-二氫-2H-苯并-M-嚅嗪基，進(jìn)一步優(yōu)選2，3-亞甲基二氧基苯基，3，4-亞甲基二氧基苯基，2，3-亞乙基二氧基苯基，3，4-亞乙基二氧基苯基，3，4-(二氟亞甲基二氧基)苯基，2，3-二氫苯并呋喃-5-或6-基，2,3-(2-氧代亞曱基二氧基)苯基或3，4-二氫-2H-l，5-苯并二氧雜環(huán)庚烷-6-或-7-基，并且優(yōu)選2，3-二氫苯并呋喃基或2，3-二氫-2-氧代呋喃基。Het優(yōu)選表示含有l(wèi)至2個(gè)N和/或0原子的單環(huán)飽和的、不飽和的或芳香雜環(huán)，其可以是未取代的或被A、Hal、OH和/或OA單-、二-或三取代。Het特別優(yōu)選表示含有1至2個(gè)N和/或0原子的單環(huán)飽和的雜環(huán)，其可以是未取代的或被A單-或二取代。在另一實(shí)施方案中，Het非常特別優(yōu)選表示吡咯烷基、哌咬基、嗎啉基或哌^(guò)秦基。在另一實(shí)施方案中，Het特別優(yōu)選表示呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡梵基、嘧咬基、吡唑基、塞唑基、巧1咮基、吡咯烷基、派咬基、嗎啉基或艱溱基，上述各基團(tuán)是未取代的或被A、Hal、OH和/或OA單-、二-或三取代。式I化合物可以具有一個(gè)或多個(gè)手性中心，因此可存在不同的立體異構(gòu)形式。式I包含所有的這些形式。相應(yīng)地，本發(fā)明特別涉及式I化合物，其中至少一個(gè)所述的基團(tuán)具有一個(gè)上文所指明的優(yōu)選的含義?；衔锏囊恍﹥?yōu)選基團(tuán)可由下列Ia至Io亞式所表示，其與式I一致，并且其中未更具體指明的基團(tuán)具有式I所指明的含義，但是，其中在Ia中，R'表示H或CHO，R2表示H;在Ib中，R3、R4、Rs、R6、R7、R8、R9、R10、R"彼此獨(dú)立地表示H、A、Hal、OR"或0-[C(RnAr;在Ic中，R6表示OH;在Id中，R3表示H、A或Hal;在Ie中，R8表示OH、A、苯氧基或Hal;在If中，R4、R5、R7、R9、R10、R"表示H或A;在Ig中，R7、R1。、R"彼此獨(dú)立地表示H或Hal;在Ih中，Ar表示未取代的或被Hal和/或A單-、二-或三取代的苯基；在Ii中，Ar表示苯基；在Ij中，Het表示含有l(wèi)至2個(gè)N和/或0原子的單環(huán)飽和的、不飽和的或芳香雜環(huán)，其可以是未取代的或被A、Hal、OH和/或OA單-、二-或三取代；在Ik中，Het表示含有l(wèi)至2個(gè)N和/或0原子的單環(huán)飽和雜環(huán)，其可以是未取代的或被A單或二取代；在I1中，Het表示呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡咬基、嘧咬基、吡唑基、噻唑基、吲哚基、吡咯烷基、哌咬基、嗎啉基或哌溱基，上述各基團(tuán)是未取代的或被A、Hal、OH和/或OA單-、二-或三取代；在Im中，Ri表示H或CHO，R2表示H，R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R1Q、R"彼此獨(dú)立地表示H、A、Hal、OR"或0-[C(R'2)2nAr;在In中，F(xiàn)^表示H或CHO，R2表示H，R3表示H、A或Hal，R4、R5、R7、R9、R10、R"表示H或A，R6表示OH，R8表示OH、A、苯氧基或Hal;在Io中，R'表示H、CHO或乙?；?，R2表示H，R3表示H、A或Hal，R4、R5、R7、R1G、R"彼此獨(dú)立地表示H、A或Hal，R6表示OH，R8表示OH、A、苯氧基或Hal，R9表示H、Hal或OA，RS和I^一起還表示亞甲基二氧基；及其可藥用衍生物、溶劑合物、鹽和立體異構(gòu)體，包括其所有比例的混合物。式I化合物特別優(yōu)選選自編號(hào)結(jié)構(gòu)式"A15"hoc、《"y~(j:H-C—NH-NH—C"~《^"oh\—JQ〉W/ohhoN，-[2-羥基-2-(3-羥基苯基)乙?；?2-氯-4，6-二羥基苯并酰肼<table>tableseeoriginaldocumentpage28</column></row><table>另外，本發(fā)明的化合物及制備其的起始物料由本身已知的方法制備，^口文獻(xiàn)(侈寸i口才示〉,著作:i(口Houben"Weyl，MethodenderorganischenChemie有機(jī)化學(xué)的方法]，Georg-Thieme-Verlag,Stuttgart)中所述，這在已知的和適合所述反應(yīng)的反應(yīng)條件下是清楚的。此處尚未更詳細(xì)提及的本身已知的變體也可使用。如果需要，起始物料也可任選通過(guò)不從反應(yīng)混合物分離形成，而是立即將其進(jìn)一步轉(zhuǎn)化為本發(fā)明的化合物。起始化合物通常是已知的。然而，如果它們是新型的，則可以通過(guò)本身已知的方法制備。式I化合物可優(yōu)選通過(guò)式II的酰肼與式III化合物反應(yīng)獲得。反應(yīng)通過(guò)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法進(jìn)行。反應(yīng)通常在惰性溶劑中進(jìn)行，任選酸結(jié)合劑，優(yōu)選有枳"喊如DIPEA、三乙胺、二甲基苯胺、吡咬或會(huì)啉，或者過(guò)量的式III的羧基組分存在下進(jìn)行。適宜的惰性溶劑的實(shí)例是烴類(lèi)如己烷、石油醚、苯、甲苯或二甲苯；氯化烴類(lèi)如三氯乙烯、1，2-二氯乙烷、四氯化碳、氯仿或二氯甲烷；醇類(lèi)如甲醇、乙醇、異丙醇、正丙醇、正丁醇或叔丁醇；醚類(lèi)如乙醚、二異丙醚、四氫呋喃(THF)或二喝烷；乙二醇醚類(lèi)如乙二醇一甲醚或一乙醚、乙二醇二甲醚(二乙二醇二甲醚)；酮類(lèi)如丙酮或丁酮；酰胺類(lèi)如乙酰胺、二甲基乙酰胺或二甲基曱酰胺(DMF);腈類(lèi)如乙腈；亞砜類(lèi)如二甲亞砜(DMSO);二硫化碳；羧酸如甲酸或乙酸；硝基化合物如硝基甲烷或硝基苯；酯類(lèi)如乙酸乙酯，或者所述溶劑的混合物。特別優(yōu)選的溶劑是水或DMF。加入堿金屬或堿土金屬的氫氧化物、碳酸鹽或碳酸氫鹽或堿金屬或堿土金屬的另一種弱酸鹽，優(yōu)選鉀、鈉、鈣或銫，也可以是有利的。取決于所使用的條件，反應(yīng)時(shí)間是幾分鐘至14天，反應(yīng)溫度為約-30°至140。，正常為-10°至卯°，尤其是約0。至約70。。在式III化合物中，L優(yōu)選表示C1、Br、I或游離或反應(yīng)性修飾的OH基團(tuán)，例如活化的酯、錄類(lèi)咪唑(imidazolide)或含有l(wèi)至6個(gè)C原子的烷基磺酰氧基(優(yōu)選甲基磺酰氧基或三氟甲基磺酰氧基)或含有6至10個(gè)C原子的芳基磺酰氧基(優(yōu)選苯基-或?qū)醣交酋Ｑ趸?。在典型的?；磻?yīng)中激活羧基基團(tuán)的這種類(lèi)型的基團(tuán)描述于文獻(xiàn)(例如標(biāo)準(zhǔn)著作中,如Houben-Weyl，MethodenderorganischenChemie[有機(jī)化學(xué)的方法I，Georg-Thieme隱Verlag，Stuttgart;)中?；罨孽ピ谠幏奖愕匦纬?，例如通過(guò)加入HOBt或N-羥基琥珀酰亞胺。此外，式I化合物可優(yōu)選通過(guò)式IV的酰肼和式V化合物反應(yīng)得到。反應(yīng)通常在惰性溶劑中進(jìn)行，在酸結(jié)合劑存在下，優(yōu)選有機(jī)堿如DIPEA、三乙胺、二甲基苯胺、吡咬或喚啉，或者過(guò)量的式V羧基組分存在下進(jìn)行。適宜的惰性溶劑的實(shí)例為烴類(lèi)如己烷、石油醚、苯、甲苯或二甲苯；氯化經(jīng)類(lèi)如三氯乙烯、1，2-二氯乙烷、四氯化碳、氯仿或二氯甲烷；醇類(lèi)如甲醇、乙醇、異丙醇、正丙醇、正丁醇或叔丁醇；醚類(lèi)如乙醚、二異丙醚、四氫呋喃(THF)或二喵烷；乙二醇醚類(lèi)如乙二醇一甲醚或一乙醚、乙二醇二甲醚(二乙二醇二甲醚)；酮類(lèi)如丙酮或丁酮；酰胺類(lèi)如乙酰胺、二甲基乙酰胺或二甲基甲酰胺(DMF);腈類(lèi)如乙腈；亞砜類(lèi)如二甲亞砜(DMSO);二硫化碳；羧酸如曱酸或乙酸；硝基化合物如硝基曱烷或硝基苯；酯類(lèi)如乙酸乙酯，或者所述溶劑的混合物。加入堿金屬或堿土金屬的氫氧化物、碳酸鹽或碳酸氬鹽或堿金屬或堿土金屬的另一種弱酸鹽，優(yōu)選鉀、鈉、釣或銫，也可以是有利的。取決于所使用的條件，反應(yīng)時(shí)間是幾分鐘至14天，反應(yīng)溫度為約-30°至140°，正常為-10。至90。，尤其是約0。至約70。。在式V化合物中，L優(yōu)選表示C1、Br、I或游離或反應(yīng)性修飾的OH基團(tuán)，例如活化的酯、錄類(lèi)咪唑或含有1至6個(gè)C原子的烷基磺酰基氧基(優(yōu)選甲基磺?；趸蛉谆酋Ｑ趸?或含有6至10個(gè)C原子的芳基磺酰氧基(優(yōu)選苯基-或?qū)妆交酋Ｑ趸?。在典型的酰化反應(yīng)中激活羧基基團(tuán)的這種類(lèi)型的基團(tuán)描述于文獻(xiàn)(例如標(biāo)準(zhǔn)著作中，如Houben-Weyl，MethodenderorganischenChemie[有機(jī)化學(xué)的方法]，Georg-Thieme-Verlag，Stuttgart;)中?；罨孽ピ谠幏奖愕匦纬桑缤ㄟ^(guò)加入HOBt或N-羥基琥珀酰亞胺。此外，式I化合物能通過(guò)將基團(tuán)R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R^和/或R"轉(zhuǎn)化為另一個(gè)基團(tuán)R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R"和/或R"獲得，通過(guò)例如，經(jīng)水解或加氫裂解醚。醚的裂解通過(guò)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法進(jìn)行。醚裂解的標(biāo)準(zhǔn)方法，例如甲醚，是使用三渙化硼。氫解可除去的基團(tuán)，例如二甲苯醚的裂解，可以通過(guò)，例如經(jīng)用氫在催化劑(例如方便地在載體上如碳上的貴金屬催化劑，如鈀)存在下處理裂解。適宜的溶劑是上文所指明的那些溶劑，尤其是例如醇類(lèi)，如曱醇或乙醇，或者酰胺類(lèi)如DMF。氫解通常在溫度約0至100。和壓力約1至200bar下進(jìn)行，優(yōu)選20至30。和l至10bar。酯類(lèi)可被皂化，例如使用乙酸或使用水中的NaOH或KOH、水/THF或水/二嚅烷，溫度為0至100。。藥物鹽和其它形式所述的本發(fā)明化合物可以其最終的非鹽形式使用。另一方面，本發(fā)明還包含這些化合物在形成其可藥用鹽中的用途，其可通過(guò)本領(lǐng)域已知的方法由各種有機(jī)和無(wú)機(jī)酸和堿衍生。式I化合物的可藥用鹽形式多數(shù)通過(guò)常規(guī)方法制備。如果式I化合物含有羧基，則其適宜的鹽之一可通過(guò)所述化合物與適宜的堿反應(yīng)形成以得到對(duì)應(yīng)的堿加成鹽。這類(lèi)堿是，例如堿金屬氫氧化物，包括氫氧化鉀、氫氧化鈉和氫氧化鋰；堿土金屬氫氧化物如氫氧化鋇和氫氧化鈣；堿金屬醇鹽如乙醇鉀和丙醇鈉；以及各種有機(jī)喊，如艱咬、二乙醇胺和N-甲基谷氨酰胺。同樣包括了式I化合物的鋁鹽。對(duì)于某些式I化合物，酸加成鹽可通過(guò)用可藥用有機(jī)和無(wú)機(jī)酸處理這些化合物而形成，例如囟化氫如氯化氫、溴化氫或碘化氫，其它的無(wú)機(jī)酸和其對(duì)應(yīng)的鹽如硫酸鹽、硝酸鹽或磷酸鹽等，以及烷基-和單芳基磺酸鹽如乙磺酸鹽、甲M酸鹽和苯磺酸鹽，以及其它的有機(jī)酸和其對(duì)應(yīng)的鹽，如乙酸鹽、三氟乙酸鹽、酒石酸鹽、馬來(lái)酸鹽、琥珀酸鹽、檸檬酸鹽、苯甲酸鹽、水楊酸鹽、抗壞血酸鹽等。相應(yīng)地，式I化合物的可藥用酸加成鹽包括下列鹽乙酸鹽、己二酸鹽、藻酸鹽、精氨酸鹽、天冬氨酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽(苯磺酸鹽)、硫酸氫鹽、亞硫酸氫鹽、溴化物、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、辛酸鹽、氯化物、氯苯甲酸鹽、檸檬酸鹽、環(huán)戊烷丙酸鹽、二葡萄糖酸鹽、二氫磷酸鹽、二硝基苯甲酸鹽、十二烷基石危酸鹽、乙磺酸鹽、延胡索酸鹽、galacterate(來(lái)自粘酸)、半乳糖醛酸鹽、葡庚酸鹽、葡糖酸鹽、谷氨酸鹽、甘油磷酸鹽、半琥珀酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、馬尿酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基乙磺酸鹽、碘化物、羥乙基磺酸鹽、異丁酸鹽、乳酸鹽、乳糖醛酸鹽、蘋(píng)果酸鹽、馬來(lái)酸鹽、丙二酸鹽、扁桃酸鹽、偏磷酸鹽、甲磺酸鹽、甲基苯甲酸鹽、一氫磷酸鹽、2-萘磺酸鹽、煙酸鹽、硝酸鹽、草酸鹽、油酸鹽、palmoate、pectinate、過(guò)石危酸鹽、苯乙酸鹽、3-苯基丙酸鹽、磷酸鹽、膦酸鹽、鄰苯二甲酸鹽，但是這不表示限制。此外，本發(fā)明化合物的堿鹽包括鋁、銨、鈣、銅、鐵(HI)、鐵(II)、鋰、鎂、錳(III)、錳(II)、鉀、鈉和鋅鹽，但是這不表示限制。在上文提及的鹽中，優(yōu)選銨；堿金屬鈉和鉀鹽，以及堿土金屬鉤和鎂鹽。衍生自可藥用有機(jī)非毒性堿的式I化合物鹽包括伯、仲和叔胺，取代的胺，還包括天然生成的取代胺、環(huán)狀胺和堿離子交換樹(shù)脂，例如精氨酸、甜菜堿、咖啡因、氯普魯卡因、膽堿、N，N'-雙節(jié)乙二胺(節(jié)星)、二環(huán)己胺、二乙醇胺、二乙胺、2-二乙基氨基乙醇、2-二甲基氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基嗎啉、N-乙基哌啶、葡萄糖胺、葡糖胺、組氨酸、hydrabamine、異丙胺、利多卡因、賴(lài)氨酸、葡甲胺、N-甲基-D-葡萄糖胺、嗎啉、哌溱、哌啶、多胺樹(shù)脂、普魯卡因、嘌呤、可可堿、三乙醇胺、三乙胺、三甲胺、三丙胺和三(羥甲基)甲胺(氨基丁三醇)，但是這不表示限制。含有堿性含氮基團(tuán)的本發(fā)明化合物可使用如下所述的試劑季銨化(C廣CO烷基卣化物，例如甲基、乙基、異丙基和叔丁基氯化物、溴化物和碘化物；二(d-C4)烷基硫酸酯，例如二甲基、二乙基和二戊基硫酸酯；(C,o-d8)烷基卣化物，例如癸基、十二烷基、月桂基、肉豆蔻基和硬脂?；然?、溴化物和碘化物；以及芳基(C廣C4)烷基鹵化物，例如芐基氯化物和苯乙基溴化物。本發(fā)明的水和油溶性化合物可使用這些鹽制備。優(yōu)選的上文提及的可藥用鹽包括乙酸鹽、三氟乙酸鹽、苯磺酸鹽、檸檬酸鹽、延胡索酸鹽、葡萄糖酸鹽、半琥珀酸鹽、馬尿酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、羥乙基磺酸鹽、扁桃酸鹽、葡曱胺、硝酸鹽、油酸鹽、膦酸鹽、特戊酸鹽、磷酸鈉、硬脂酸鹽、硫酸鹽、磺基水楊酸鹽、酒石酸鹽、硫代蘋(píng)果酸鹽、甲苯磺酸鹽和氨基丁三醇，但是這不表示限制。式I堿性化合物的酸加成鹽是通過(guò)使游離堿與足量的所需酸接觸，使得以常規(guī)方法形成鹽而制備。游離堿可通過(guò)使鹽形式與堿接觸并經(jīng)常規(guī)的方法分離游離堿而再生。游離堿形式在某方面不同于其對(duì)應(yīng)的鹽形式，就某些物理性質(zhì)而言，如在極性溶劑中的溶解性；然而，對(duì)于本發(fā)明的目的，鹽在其它方面對(duì)應(yīng)于其各自的游離堿形式。如上文提到的，式I化合物的可藥用堿加成鹽用金屬或胺形成，如堿金屬和堿土金屬或有機(jī)胺。優(yōu)選的金屬是鈉、鉀、鎂和鈣。優(yōu)選的有機(jī)胺是N,N，-雙千乙二胺、氯普魯卡因、膽堿、二乙醇胺、乙二胺、N-曱基-D-葡萄糖胺和普魯卡因。本發(fā)明的酸性化合物的堿加成鹽是通過(guò)將游離酸與足量的所需堿接觸，使得以常規(guī)方法形成鹽而制備。游離酸可通過(guò)^f吏鹽形式與酸接觸并經(jīng)常規(guī)方法分離游離酸而再生。游離酸形式在某些方面不同于其對(duì)應(yīng)的鹽形式，就某些物理性質(zhì)而言，如在極性溶劑中的溶解性；然而，對(duì)于本發(fā)明的目的，鹽在其它方面對(duì)應(yīng)于其各自的游離酸形式。如果本發(fā)明的化合物含有一個(gè)以上能形成這種類(lèi)型的可藥用鹽的基團(tuán)，則本發(fā)明還包含多重鹽。典型的多重鹽形式包括，例如酒石酸氫鹽、雙醋酸鹽、富馬酸氫鹽、二葡甲胺、二磷酸鹽、二鈉和三鹽酸化物，但是這不表示限制。由上文所述，可以看出本上下文中的表述"可藥用鹽"表示在其一種形式的鹽中包含式I化合物的活性成份，尤其是當(dāng)與活性成份的游離形式或早期使用的活性成份的任何其它鹽形式相比，此鹽形式具有活性成份的改善的藥動(dòng)學(xué)性質(zhì)時(shí)?；钚猿煞莸目伤幱名}形式還第一次提供了具有所需的藥動(dòng)學(xué)性質(zhì)的此活性成份，就其在機(jī)體中的治療有效性而言，其具有較早不具有的藥動(dòng)學(xué)性質(zhì)，且甚至可對(duì)該活性成分的藥效學(xué)具有積極的影響。由于其分子結(jié)構(gòu)，本發(fā)明的式I化合物可以是手性的，相應(yīng)地可產(chǎn)生各種對(duì)映體形式。因此，它們可能以外消旋或光學(xué)活性形式存在。由于本發(fā)明化合物的外消旋體或立體異構(gòu)體的藥學(xué)活性不同，所以希望使用對(duì)映體。在這些情況下，終產(chǎn)物甚或中間體可通過(guò)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的甚或合成中使用的化學(xué)或物理方法從對(duì)映體化合物中分離出來(lái)。對(duì)于外消旋胺類(lèi)，非對(duì)映體通過(guò)與旋光性的拆分試劑反應(yīng)從混合物中形成。適宜的拆分試劑的實(shí)例是旋光性的酸，如R和S型的酒石酸、二乙?；剖帷⒍郊柞；剖帷⒈馓宜?、蘋(píng)果酸、乳酸、適宜的N-保護(hù)的氨基酸(例如N-苯甲?；彼峄騈-苯磺?；彼?，或者各種旋光性的樟腦磺酸。在旋光性拆分試劑(例如二硝基苯甲?；交拾彼帷⑷宜崂w維素或其它碳水化合物的衍生物或固定在珪膠上的手性衍生的異丁烯酸聚合體)的幫助下，色譜方法的對(duì)映體拆分也是有利的。適于此目的的洗脫劑是水溶的或醇溶的溶劑混合物，例如己烷/異丙醇/乙腈，例如比例為82:15:3。此外，本發(fā)明涉及化合物和/或其生理學(xué)上可接受的鹽在制備藥物(藥物組合物)中的用途，尤其是通過(guò)非化學(xué)方法。它們可與至少一種固體、液體和/或半液體賦形劑或輔劑一起轉(zhuǎn)化為適宜的劑型，而且，如果需要的話(huà)，與一種或多種另外的活性成份組合。而且，本發(fā)明涉及包含至少一種本發(fā)明的化合物和/或其可藥用的衍生物、溶劑合物和立體異構(gòu)體，包括其所有比例的混合物，和任選賦形劑和/或輔劑的藥物。藥物制劑以劑量單位形式施用，每劑量單位包含預(yù)定量的活性成份。這樣一個(gè)單位可包含，例如0.5mg至lg，優(yōu)選lmg至700mg，特別優(yōu)選5mg至100mg的本發(fā)明化合物，取決于所治療的病癥，施用方法以及患者的年齡、體重和狀況，或者藥物制劑可以每劑量單位包含預(yù)設(shè)量的活性成分的劑量單位的形式施用。優(yōu)選的劑量單位制劑是那些包含上文所指明的曰劑量或部分劑量或其對(duì)應(yīng)部分的活性成分的那些。此外，這種類(lèi)型的藥物制劑可使用藥學(xué)領(lǐng)域通常已知的方法制備。藥物制劑適于通過(guò)任何所需的適宜的方法施用，例如通過(guò)口服(包括口腔或舌下的)、直腸、鼻、局部(包括口腔、舌下或經(jīng)皮)、陰道或胃腸外(包括皮下、肌內(nèi)、靜脈或皮內(nèi))方法。這種制劑可使用所有藥學(xué)領(lǐng)域已知的方法制備，例如通過(guò)活性成份與賦形劑或輔劑組合。適于口服施用的藥物制劑可以獨(dú)立的單位被施用，例如膠嚢或片劑；粉末或顆粒；在水或非水液體中的溶液或混懸液；可食用的泡沫或泡沫食物；或水包油液體乳劑或油包水液體乳劑。因此，例如對(duì)于以片劑或膠嚢形式的口服施用，活性成份組分可與口服的、非毒性和可藥用惰性賦形劑，例如乙醇、甘油和水等組合。粉末通過(guò)將化合物研:碎至適宜大小并將其與以相似方式研碎的藥物賦形劑例如淀粉或甘露醇混合而制備。另外可存在香料、防腐劑、分散劑和染料。膠嚢通過(guò)上文所述制備粉末混合物并用其填充明膠殼而生產(chǎn)?？蓪⒅鲃┖蜐?rùn)滑劑，如例如高度*的硅酸、滑石粉、硬脂酸鎂、硬脂酸4丐或固體形式的聚乙二醇，在填充操作之前加入粉末混合物中。同樣可加入崩解劑和助溶劑，例如瓊脂-瓊脂、碳酸鈞或碳酸鈉，以便改善膠嚢服用后的藥物利用度。另外，如果需要或必要的話(huà)，同樣可將適宜的粘合劑、潤(rùn)滑劑和崩解劑以及染料摻入混合物中。適宜的粘合劑包括淀粉，明膠，天然的糖如葡萄糖或j3-乳糖、由玉米制成的甜味劑，天然的和合成的膠如阿拉伯膠、西黃蓍膠或海藻酸鈉、羧甲基纖維素、聚乙烯二醇、蠟等。在這些劑型中使用的潤(rùn)滑劑包括油酸鈉、硬脂酸鈉、硬脂酸鎂、苯甲酸鈉、乙酸鈉和氯化鈉等。崩解劑包括，但不限于，淀粉、甲基纖維素、瓊脂、膨潤(rùn)土、黃原膠等。片劑通過(guò)，例如制備粉末混合物、制?；蚋稍飻D壓混合物，加入潤(rùn)滑劑和崩解劑并且壓制全部混合物以得到片劑而制備。粉末混合物通過(guò)混合以適宜的方法研碎的化合物與稀釋劑或堿，如上文所述，以及任選與粘合劑例如羧甲基纖維素、藻酸鹽、明膠或聚乙烯吡咯烷酮，溶出延緩劑例如石蠟，吸收促進(jìn)劑例如四價(jià)鹽和/或吸收劑例如膨潤(rùn)土、高嶺土或磷酸二鈣而制備。粉末混合物可通過(guò)用粘合劑例如糖漿、淀粉糊、acadia膠水或纖維素或聚合體物質(zhì)溶液將其潤(rùn)濕，并將其擠壓過(guò)篩而制粒。根據(jù)制粒的另一種方法，粉末混合物可穿過(guò)壓片機(jī)，得到可打碎形成顆粒的非均一形狀的塊，以形成顆粒。顆?？赏ㄟ^(guò)加入硬脂酸、硬脂酸鹽、滑石粉或礦物油潤(rùn)滑以便預(yù)防粘附于片劑鑄型。然后，將潤(rùn)滑的化合物壓制得到片劑。本發(fā)明的化合物還可與自由流動(dòng)的惰性賦形劑組合，然后直接壓制得到片劑，無(wú)需進(jìn)行制?；蚋稍?擠壓步驟?？纱嬖谕该鲗踊蛴上x(chóng)膠加封層、糖層或多聚體物質(zhì)和蠟光澤層組成的不透明保護(hù)層。可將染料加入這些包衣物中，以便能夠在不同的劑量單位中做區(qū)分?？谠铝家后w，例如溶液、糖漿和酏劑，可以劑量單位的形式制備，以便得到的量包含預(yù)特定量的化合物。糖漿可通過(guò)化合物和適宜的香料溶于水溶液中制備，而酏劑使用非毒性含醇載體制備?；鞈乙嚎赏ㄟ^(guò)在非毒性載體中M化合物制備。同樣可加入助溶劑和乳化劑，例如乙氧基化異硬脂醇類(lèi)和聚氧乙烯山梨醇醚類(lèi)，防腐劑，香料添加劑，例如薄荷油或天然的甜味劑或糖精，或者其它人造甜味劑等。如果需要的話(huà)，口服施用的劑量單位制劑可以耀嚴(yán)嚢裝入膠嚢中。制劑還可以這樣的方法制備以便釋放延長(zhǎng)或延緩，例如通過(guò)包衣或包埋特定的物質(zhì)于聚合體、蠟等中。本發(fā)明的化合物及其鹽、溶劑合物和生理學(xué)功能的衍生物可以脂質(zhì)體遞藥系統(tǒng)的形式施用，例如小型單層水泡、單層大泡和多層脂嚢。脂質(zhì)體可從各種磷脂形成，例如膽固醇、硬脂酰胺或卵磷脂。本發(fā)明的化合物及其鹽、溶劑合物和生理學(xué)功能的衍生物還可使用作為個(gè)別載體的單克隆抗體遞送至配對(duì)化合物分子?；衔镞€可被偶合至作為靶向藥物載體的可溶性聚合體。這些聚合體可以包含聚乙烯吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚羥丙基甲基丙烯酸酰氨基苯酚、聚羥乙基天冬酰氨基苯酚(polyhydroxyethylaspartamidophenol)或聚氧4匕乙烯聚賴(lài)氨酸，其由棕櫚酰基取代。此外，化合物可偶合至一類(lèi)適于達(dá)到藥物控制釋放的生物可降解聚合物上，例如聚乳酸、聚s-己內(nèi)酯、聚羥基丁酸、多正酯類(lèi)、聚縮醛、聚二羥基吡喃、聚腈基丙烯酸酯和7K凝膠的交聯(lián)或兩性嵌段共聚物。適于經(jīng)皮施用的藥物制劑可以與接收者的表皮緊密接觸的、延緩的獨(dú)立的膏藥施用。因此，例如，活性成份可通過(guò)離子透入法從膏藥中遞送，如在PharmaceuticalResearch,3(6),318(1986)在通則中所述的。適于局部施用的藥物化合物可制備成軟膏、乳膏、混懸液、洗液、粉末、溶液、貼劑、凝膠、噴霧劑、氣溶劑或油劑。對(duì)于眼睛或其它外部組織的治療，例如口腔和皮膚，制劑優(yōu)選〗吏用局部軟膏或乳膏。在制劑以軟膏使用的情況下，活性成份可與石蠟或水混合的乳膏基質(zhì)使用。或者，活性成份可與油包水乳膏基質(zhì)或水包油基質(zhì)進(jìn)行配制以得到乳膏。適于眼睛局部使用的藥物制劑，包括滴眼液，其中活性成份溶解或混懸于適宜的栽體中，尤其是水性溶劑。適于口腔局部應(yīng)用的藥物制劑包括錠劑、軟錠劑和漱口劑。適于直腸施用的藥物制劑可以栓劑或灌腸劑的形式施用。適于鼻內(nèi)施用的載體物質(zhì)是固體的藥物制劑包括具有微粒大小的粗粉，例如在20至500微米范圍內(nèi)，其以吸入的方法施用，即將含有粉末的容器舉至鼻附近通過(guò)鼻通道快速吸入。用作為載體物質(zhì)的液體以鼻噴霧或鼻滴劑形式施用的適宜劑型包括在水或油中的活性成份溶液。適于經(jīng)吸入施用的藥物制劑包括細(xì)樣史粒粉劑或薄霧劑，其可通過(guò)各種類(lèi)型的加壓分散物與煙霧、噴霧或吹入器產(chǎn)生。適于陰道施用的藥物制劑可以陰道栓劑、棉塞、乳膏、凝膠、糊劑、泡沫劑或噴霧制劑施用。適于胃腸外施用的藥物制劑包括含有抗氧化劑、緩沖液、抑菌劑和溶質(zhì)的水或非水無(wú)菌注射溶液，通過(guò)使制劑與將要治療的接收者血液等滲的方法；以及水和非水無(wú)菌混懸液，其可以包含混懸液介質(zhì)和增稠劑。制劑可以單劑量或多劑量容器施用，例如密封的安瓿和小瓶，以及貯存于冷凍干燥(凍千)狀態(tài)中，以便只需在使用前加入無(wú)菌載體液體，例如注射用水。根據(jù)處方配制的注射溶液和混懸液可從無(wú)菌粉末、顆粒和片劑中制備。毫無(wú)疑問(wèn)，除了上文特別提到的組分外，對(duì)于特殊類(lèi)型的制劑，還可以包含本領(lǐng)域常用的其它試劑；因此，例如，適于口服施用的制劑可包含調(diào)味劑。本發(fā)明化合物的治療有效量取決于多種因素，包括，例如人類(lèi)或動(dòng)物的年齡和體重，需要治療的確切狀況及其嚴(yán)重程度，制劑的性能和施用方法，并且由治療的醫(yī)生或獸醫(yī)最終確定。然而，對(duì)于治療的本發(fā)明化合物的有效量通常為每天0.1至100mg/kg接收者(哺乳動(dòng)物)的體重，特別地通常為l至10mg/kg體重/天。因此，體重70kg的成年哺乳動(dòng)物的每天實(shí)際用量通常為70至700mg，而該量可以每天單個(gè)劑量或每天通常以更多的一系列部分劑量(例如，兩次、三次、四次、五次或六次)施用，以《更每日的總劑量是相同的。治療有效量的鹽或溶劑合物或其生理學(xué)功能的衍生物以本發(fā)明化合物本身為有效量的部分來(lái)測(cè)定。假設(shè)相似的劑量適用于治療上文提及的其它病癥。此外，本發(fā)明涉及包含至少一種本發(fā)明化合物和/或其可藥用衍生物、溶劑合物和立體異構(gòu)體，包括其所有比例的混合物，和至少一種另外的藥物活性成份的藥物。本發(fā)明還涉及含有獨(dú)立包裝的組合(藥盒)(a)有效量的本發(fā)明化合物和/或其可藥用衍生物、溶劑合物和立體異構(gòu)體，包括其所有比例的混合物，以及(b)有效量的另一種藥物活性成份。上述組合包舍適宜的容器，如盒，單獨(dú)的瓶、袋或安瓿。例如，組合可包含獨(dú)立的安瓿，在溶解或凍干的劑型中，各安瓿含有治療有效量的本發(fā)明化合物和/或其可藥用衍生物、溶劑合物和立體異構(gòu)體，包括其所有比例的混合物，以及有效量的另一種藥物活性成份。用途本發(fā)明的化合物作為藥物活性成份適于哺乳動(dòng)物，尤其是人類(lèi)，用于治療SGK-誘發(fā)的疾病。因此，本發(fā)明涉及權(quán)利要求l的化合物及其可藥用衍生物、溶劑合物和立體異構(gòu)體，包括其所有比例的混合物，用于制備用于治療疾病的藥物的用途，在所屬治療的疾病中抑制、調(diào)節(jié)和/或調(diào)整激酶信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)起作用。本文優(yōu)選SGK。優(yōu)選權(quán)利要求l的化合物及其可藥用衍生物、溶劑合物和立體異構(gòu)體，包括其所有比例的混合物，用于制備通過(guò)權(quán)利要求1的化合物治療被SGK的抑制而影響的疾病的藥物。本發(fā)明包括根據(jù)本發(fā)明的權(quán)利要求l的化合物和/或其生理學(xué)上可接受的鹽和溶劑合物用于制備治療或預(yù)防下列疾病的藥物的用途糖尿病(例如糖尿病、糖尿病性腎病變、糖尿病性神經(jīng)病、糖尿病性血管病和孩仏管病)、肥胖癥、代謝綜合征(血脂障礙)、系統(tǒng)性高血壓和肺動(dòng)脈高壓、心血管疾病(例如心肌梗塞后的心纖維化，心臟肥厚和心功能不全、動(dòng)脈硬化)和腎臟疾病(例如腎小球硬化癥、腎硬化、腎炎、腎病、電解質(zhì)排泄障礙)，一般的任何類(lèi)型的纖維化和炎癥性過(guò)程(例如，肝硬化、肺纖維化、纖維化胰腺炎、風(fēng)濕病和關(guān)節(jié)病、克羅恩病、慢性支氣管炎、放射性纖維化、sclerormatitis、纖維嚢泡癥、瘢痕化、阿爾茨海默氏病)。本發(fā)明的化合物還可抑制癌癥、腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)和肺瘤轉(zhuǎn)移，因此適用于腫瘤治療。此外，本發(fā)明的化合物用于治療凝血障礙，例如異常纖維蛋白原血癥、4氐前轉(zhuǎn)化素血癥、血友病B、Stuart-Prower缺陷、凝血酶原復(fù)合物缺乏、消耗性凝血病、纖溶亢進(jìn)、免疫凝血障礙或復(fù)合物凝血障礙，還有神經(jīng)元興奮例如癲癇癥。本發(fā)明的化合物在治療上還可用于治療青光眼或白內(nèi)障。此外，本發(fā)明的化合物用于治療細(xì)菌感染和抗感染治療。本發(fā)明的化合物在治療上還可用于增強(qiáng)學(xué)習(xí)能力和注意力。優(yōu)選權(quán)利要求l的化合物及其可藥用衍生物、溶劑合物和立體異構(gòu)體，包括其所有比例的混合物，用于制備治療或預(yù)防下列疾病的藥物的用途糖尿病、肥胖癥、代謝綜合征(血脂障礙)、系統(tǒng)性高血壓和肺動(dòng)脈高壓、心血管疾病和腎臟疾病、一般的任何類(lèi)型的纖維化和炎癥性過(guò)程、癌癥、腫瘤細(xì)胞、腫瘤轉(zhuǎn)移、凝血障礙、神經(jīng)元興奮、青光眼、白內(nèi)障、細(xì)菌感染及抗感染治療，用于增強(qiáng)學(xué)習(xí)能力和注意力，以及用于治療和預(yù)防細(xì)胞衰老和應(yīng)激。糖尿病優(yōu)選是糖尿病、糖尿病性腎病變、糖尿病性神經(jīng)病、糖尿病性血管病和孩￡血管病。心血管疾病優(yōu)選是心肌梗塞后的心纖維化，心臟肥厚、心功能不全和動(dòng)脈硬化。腎臟疾病優(yōu)選是腎小球石更化癥、腎硬化、腎炎、腎病和電解質(zhì)排泄障礙。纖維化和炎癥性過(guò)程優(yōu)選是肝^^化、肺纖維化、纖維化胰腺炎、風(fēng)濕病和關(guān)節(jié)病、克羅恩病、慢性支氣管炎、放射性纖維化、sclerormatitis、纖維嚢泡癥、瘢痕化、阿爾茨海默氏病。測(cè)定法描述于實(shí)施例中的本發(fā)明化合物用下文中所述的測(cè)定法檢測(cè)，并且發(fā)現(xiàn)其具有激酶抑制活性。來(lái)自文獻(xiàn)的其它測(cè)定法是已知的，并容易由本領(lǐng)域的技術(shù)人員進(jìn)行(見(jiàn)，例如，Dhanabal等，CancerRes.59:189-197;Xin等，J.Biol.Chem.274:9116-9121;Sheu等，AnticancerRes.18:4435-4441;Ausprunk等，Dev.Biol.38:237-248;Gimbrone等，J.Natl.CancerInst.52:413-427'，Nicosia等，InVitro18:538-549)。SGKl蛋白激酶的抑制可通過(guò)過(guò)濾結(jié)合方法確定。上下文中，所有溫度以。C表示。在以下的實(shí)施例中，"常規(guī)后處理"表示如果必要的話(huà)，加水，調(diào)節(jié)pH，如果必要的話(huà)，調(diào)至2至10，具體取決于終產(chǎn)物的構(gòu)造，混合物用乙酸乙酯或二氯甲烷萃取，分離各相，有機(jī)相用硫酸鈉干燥并蒸發(fā)，產(chǎn)物通過(guò)硅膠色譜和/或結(jié)晶純化。硅膠上的Rf值；洗脫液乙酸乙酯/甲醇=9:1。質(zhì)譜(MS):EI(電子碰撞電離)1\1+FAB(快原子轟擊)(1\1+11)+ESI(電噴射離子化)(M+H)+(另有說(shuō)明除外)實(shí)施例l7V'-2-(3，4-二氟苯基)-2-羥基乙酰基]-2，4-二羥基-6-甲基苯并酰肼("Al")的制備農(nóng)照與下述方案類(lèi)似的方式咖,用2，4-二千氧基-6-甲基苯曱酸使N2HsOH單酰化。獲得2，4-二節(jié)氧基-6-甲基苯并酰肼(63%);m.p.:136-137°。1.2氫化2，4-二千氧基-6-甲基苯并酰肼。獲得2，4-二羥基-6-甲基苯并酰肼(89%);m.p.226。(分解)。1.3將282mg的3，4-二氟扁桃酸、410mg的2，4-二羥基-6-甲基苯并酰肼、431mg的l-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)-碳二亞胺(WSCD)和164mg的l-羥基苯并三唑(HOBt)于1.5ml的DMF中攪拌3小時(shí)。然后對(duì)該混合物進(jìn)行常規(guī)后處理并進(jìn)行珪膠色鐠處理。合并相同的餾分，蒸發(fā)并且從EtOAc/石油醚中重結(jié)晶。獲得250mg的"A1，，(46。/0)，m.p.220'C。類(lèi)似地獲得下迷化合物<table>tableseeoriginaldocumentpage42</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage43</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage44</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage45</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage46</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage47</column></row><table>實(shí)施例3N'-(2-羥基-2-苯基乙?；?-2-甲基-4，6-二羥基苯并酰肼("A18")的制備<formula>formulaseeoriginaldocumentpage47</formula>將1.6g的2，4-二羥基-6-甲基苯甲酸與4ml的SOCl2—起回流直到形成澄清溶液。汽提除去SOCh，接著2次用CH2Cl2蒸發(fā)至干。然后將酸性氯化物溶于3mlDMF，并加入1.14g的扁桃酰肼。該混合物在室溫下攪拌2小時(shí)后，將其加入到H20中，用EtOAC萃取，干燥并且蒸發(fā)至較小體積。獲得1.49g(500％)的"A18，m.p.188畫(huà)189X:。可以選擇的制備(實(shí)施例4):將1.82g的2，4-二羥基-6-甲基苯并酰肼溶于10ml的DMF中。緩慢地加入1.71g的扁桃酰氯。該混合物在室溫下攪拌2小時(shí)后，將其加入到1120中，用EtOAC萃取，干燥并且蒸發(fā)至較小體積。獲得2.16g(68。/。)的"A18"，m.p.188畫(huà)189。C。母體的合成實(shí)施例57V'-[2-羥基-2-(3-羥基苯基)乙酰基-2,4-二節(jié)氧基-6-甲基苯并酰肼HO，CH—C02H+NJHrNH—Q~~<fV~OBn-■該物質(zhì)依照與實(shí)施例1類(lèi)似的方式由2,4-二芐氧基-6-甲基苯并酰肼和3-幾基扁桃酸制備，收率47%，m.p.181-182X:(由Me2COH/Et20)。類(lèi)似地獲得下列化合物/V'-[2-羥基-2-(3-羥基苯基)乙?；?-氯-4,6-二芐氧苯并酰肼，m.p.160-162。C(由Me2COH/Et20)，收率61%，和iV'-[2-羥基-2-(3-羥基苯基)乙?；鵯-2，4-二芐氧基-6-乙基苯并酰肼，m.p.205-206。C(由Me2COH/Et20),收率90%。實(shí)施例62，4-二千氧基-6-乙基苯甲醛將1.9g的二羥基-6-乙基苯甲醛、3.48ml的節(jié)基氯和4.7g的K2C03于5.2ml的DMF中在90。C下攪拌2小時(shí)。該批用EtOAc稀釋并且用水洗滌。有機(jī)相利用Na2S04干燥，蒸發(fā)并且進(jìn)行硅膠色鐠處理。合并相同的餾分并且蒸發(fā)。在靜置幾天后油狀殘留物固化。用l:l的醚/石油醚處理獲得3.5g(88%)的2，4-二節(jié)氧基-6-乙基苯曱醛，其在空氣中脫色。類(lèi)似地節(jié)化3-氯-2-乙基-4-羥基苯甲酸，獲得3-氯-2-乙基-4-千氧基苯甲酸，收率78%，m.p.208-210'C。實(shí)施例72,4-二爺氧基-6-乙基苯甲酸R曰將3.3g的2，4-二千氧基-6-乙基苯甲醛溶于63ml的DMSO中。在水冷卻下，緩慢地加入7.9g的NaC102和7.9g的NaHC03于32ml水的溶液，期間溫度不超過(guò)40。C。攪拌該混合物2小時(shí)，然后進(jìn)一步用水稀釋并且用EtOAc萃取2次。將合并的有機(jī)相用水洗滌，利用Na2S04干燥，蒸發(fā)，硅膠色譜處理并且從Me2COH中重結(jié)晶獲得2.21g(64%)的2，4_二芐氧基-6_乙基苯甲酸，m.p.126國(guó)127X:。類(lèi)似地制備下述化合物2，4-二千氧基-6-氯苯甲酸，m.p.135-136。C(35%)，并且由3-氯-2-乙基-4-羥基苯甲醛獲得3-氯-2-乙基-4-羥基苯甲酸收率51%，m.p.138-139'C。實(shí)施例82,4-二節(jié)氧基-6-乙基苯并酰肼該物質(zhì)依照實(shí)施例1中所述的方法由2，4-二芐氧基-6-乙基苯甲酸和氫氧化肼制備收率75%,m.p.140-141'C。類(lèi)似的制備方法還生成2，4-二芐氧基-6-氯-苯并酰肼收率61%，m.p.166-167。C和4-節(jié)氧基-3-氯-2-乙基苯并酰肼收率85%，m.p.182-184。C。實(shí)施例92，4-二節(jié)氧基-6-氯苯甲醛將12g的氯-3，5-二節(jié)氧基苯溶于40ml的DMF中。在5-l0°C下緩慢地滴入12ml的POCl3。進(jìn)一步使該混合物在室溫下反應(yīng)卯分鐘，然后在80。C下整夜反應(yīng)。將該溶液在Rotavapor中蒸發(fā)，然后加入200ml冰水。該混合物用EtOAc萃取3次，用水洗滌，干燥并且蒸發(fā)。硅膠色傳處理獲得8.2g(63%)的2,4-二節(jié)氧基-6-氯苯甲醛，其由(Me2C)20結(jié)晶，m.p.85-86匸。實(shí)施例10乙酰氧基(3-氯苯基)乙酸將lg外消旋3-氯扁桃酸與2ml乙酰氯混合。形成澄清溶液，2小時(shí)后，該溶液在Rotavapor中蒸發(fā)并且利用(Me2C)2Oz^油醚結(jié)晶。收率67011^(55%),m.p.ll8。C。實(shí)施例ll3-氯-2-乙基-4-羥基苯并酰肼該化合物通過(guò)將300mg的于10mlMeOH和145u132%HC1中的載于Pd/Cu的3-氯-2-乙基-4-千氧基苯并酰肼進(jìn)行氫化而制備。收率165mg(78%)，233-235。C(EtOAc/MeCN)。類(lèi)似地制備下述化合物5-氯-2，4-二氫苯并酰肼，收率84%，m.p.260。C。實(shí)施例123-氯-2-乙基-4-羥基苯甲醛<formula>formulaseeoriginaldocumentpage51</formula>在45分鐘內(nèi)將3.4g溶于40mlCHCl3的N-氯琥珀酰亞胺滴入溶于80mlCHCl3和1.5ml濃HCl的4g2-乙基-3-羥基苯甲醛中。該混合物進(jìn)一步攪拌l小時(shí)。用水洗滌，干燥并蒸發(fā)。除5-氯-2-乙基-4-羥基苯甲醛(m.p.83'C，中等極性)和3，5-二氯-2-乙基-4-幾基苯甲醛(1".117-118°(:，非極性)之外，硅膠色i普處理還獲得lg(20Q/o)的3-氯-2-乙基-4-羥基苯甲醛(m.p.85。C,極性物質(zhì)，在硅膠上使用1:1醚/石油醚為洗脫劑)。下列實(shí)施例涉及藥物組合物實(shí)施例A:注射瓶使用2N鹽酸將100g本發(fā)明的活性成份和5g磷酸氫二鈉在31重蒸餾水中的溶液的pH調(diào)至6.5，無(wú)菌過(guò)濾，轉(zhuǎn)移至注射小瓶中，在無(wú)菌條件下凍干并在無(wú)菌條件下密封。每一注射小瓶含有5mg活性成份。實(shí)施例B:栓劑將20g本發(fā)明的活性成份與100g大豆卵磷脂和1400g可可脂的混合物熔化，傾入^f莫具中，并將其冷卻。每一粒栓劑含有20mg活性成份。實(shí)施例C:溶液制備lg本發(fā)明的活性成份、9.38gNaH2P04'2H20、28.48gNa2HPO4，12H2O和0.1g氯化苯甲烴銨在940ml重蒸餾水中的溶液。將pH調(diào)至6.8，并將溶液制成ll，經(jīng)輻射滅菌。該溶液可以滴眼液的形式使用。實(shí)施例D:軟膏將500mg本發(fā)明的活性成份與99.5g凡士林在無(wú)菌條件下混合。實(shí)施例E:片劑用常規(guī)方法將lkg活性成份、4kg乳糖、1.2kg馬鈴薯淀粉、0.2kg滑石粉和O.lkg硬脂酸鎂的混合物壓制成片，以便每片含有10mg活性成份。實(shí)施例F:糖衣片與實(shí)施例E類(lèi)似，壓制片劑，隨后使用蔗糖、馬鈴薯淀粉、滑石粉、西黃蓍膠和染料衣層以常規(guī)方法包衣。實(shí)施例G:膠嚢將2kg活性成份以常規(guī)方法置入硬明膠膠嚢中，以便每粒膠嚢含有20mg活性成份。實(shí)施例H:安瓿將lkg本發(fā)明的活性成份在601重蒸餾水中的溶液無(wú)菌過(guò)濾，轉(zhuǎn)移至安瓿中，無(wú)菌^Ht下凍干，且在無(wú)菌條件下密封。每支安瓿含有10mg活性成份。權(quán)利要求1.式I化合物其中R1、R2彼此獨(dú)立地表示H、CHO或乙?；琑3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11彼此獨(dú)立地表示H、A、OSO2A、Hal、NO2、OR12、N(R12)2、CN、O-COA、-[C(R12)2]nCOOR12、O-[C(R12)2]oCOOR12、SO3H、-[C(R12)2]nAr、-CO-Ar、O-[C(R12)2]nAr、-[C(R12)2]nHet、-[C(R12)2]nC≡CH、O-[C(R12)2]nC≡CH、-[C(R12)2]nCON(R12)2、-[C(R12)2]nCONR12N(R12)2、O-[C(R12)2]nCON(R12)2、O-[C(R12)2]oCONR12N(R12)2、NR12COA、NR12CON(R12)2、NR12SO2A、N(SO2A)2、COR12、S(O)mAr、SO2NR12或S(O)mA，R3和R4還一起表示CH＝CH-CH＝CH，R3和R4、R7和R8或者R8和R9還一起表示具有3、4或5個(gè)碳原子的亞烷基，其中一個(gè)或兩個(gè)CH2基團(tuán)可以被氧置換，A表示具有1-6個(gè)C原子的非支鏈或支鏈的烷基，其中1-7個(gè)H原子可以被F取代，或者表示具有3-7個(gè)C原子的環(huán)烷基，Ar表示苯基、萘基或聯(lián)苯，上述各基團(tuán)是未取代的或被下列基團(tuán)單-、二-或三取代:Hal、A、OR12、N(R12)2、NO2、CN、苯基、CON(R12)2、NR12COA、NR12CON(R12)2、NR12SO2A、COR12、SO2N(R12)2、S(O)mA、-[C(R12)2]n-COOR12和/或-O[C(R12)2]o-COOR12，Het表示具有1至4個(gè)N、O和/或S原子的單或雙環(huán)飽和的、不飽和的或芳香雜環(huán)，其可以被下列基團(tuán)單、二或三取代:Hal、A、OR12、N(R12)2、NO2、CN、COOR12、CON(R12)2、NR12COA、NR12SO2A、COR12、SO2NR12、S(O)mA、＝S、＝NR12和/或＝O(羰基氧)，R12表示H或A，Hal表示F、Cl、Br或I，m表示0、1或2，n表示0、1、2或3，o表示1、2或3，及其可藥用衍生物、鹽、溶劑合物和立體異構(gòu)體，包括其所有比例的混合物。2.根據(jù)權(quán)利要求l的化合物，其中R'表示H或CHO，R2表示H,及其可藥用衍生物、鹽、溶劑合物和立體異構(gòu)體，包括其所有比例的混合物。3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的化合物，其中R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R"彼此獨(dú)立地表示H、A、Hal、OR12或0畫(huà)[C(R'2)2nAr，及其可藥用衍生物、鹽、溶劑合物和立體異構(gòu)體，包括其所有比例的混合物。4.根據(jù)權(quán)利要求1至3中的一項(xiàng)或多項(xiàng)的化合物，其中R6表示OH,及其可藥用衍生物、鹽、溶劑合物和立體異構(gòu)體，包括其所有比例的混合物。5.根據(jù)權(quán)利要求1至4中一項(xiàng)或多項(xiàng)的化合物，其中R3表示H、A或Hal，及其可藥用衍生物、鹽、溶劑合物和立體異構(gòu)體，包括其所有比例的混合物。6.根據(jù)權(quán)利要求1至5中一項(xiàng)或多項(xiàng)的化合物，其中r8表示OH、a、苯氧基或Hal，及其可藥用衍生物、鹽、溶劑合物和立體異構(gòu)體，包括其所有比例的混合物。7.根據(jù)權(quán)利要求1至6中一項(xiàng)或多項(xiàng)的化合物，其中R4、R5、R7、R9、R10、R"表示H或A，及其可藥用衍生物、鹽、溶劑合物和立體異構(gòu)體，包括其所有比例的混合物。8.根據(jù)權(quán)利要求1至7中一項(xiàng)或多項(xiàng)的化合物，其中R7、R1Q、R"彼此獨(dú)立地表示H或Hal，及其可藥用衍生物、鹽、溶劑合物和立體異構(gòu)體，包括其所有比例的混合物。9.根據(jù)權(quán)利要求1至8中一項(xiàng)或多項(xiàng)的化合物，其中Ar表示未取代或被Hal和/或A單、二或三取代的苯基，及其可藥用衍生物、鹽、溶劑合物和立體異構(gòu)體，包括其所有比例的混合物。10.根據(jù)權(quán)利要求1至9中一項(xiàng)或多項(xiàng)的化合物，其中Ar表示苯基，及其可藥用衍生物、鹽、溶劑合物和立體異構(gòu)體，包括其所有比例的混合物。11.根據(jù)權(quán)利要求1至10中一項(xiàng)或多項(xiàng)的化合物，其中Het表示含有l(wèi)至2個(gè)N和/或0原子的單環(huán)飽和的、未飽和的或芳香雜環(huán)，其可以是未取代的或被A、Hal、OH和/或OA單、二或三取代，及其可藥用衍生物、鹽、溶劑合物和立體異構(gòu)體，包括其所有比例的混合物。12.根據(jù)權(quán)利要求l至ll中一項(xiàng)或多項(xiàng)的化合物，其中Het表示含有l(wèi)至2個(gè)N和/或0原子的單環(huán)飽和雜環(huán)，其可以是未取代的或被A單或二取代，及其可藥用衍生物、鹽、溶劑合物和立體異構(gòu)體，包括其所有比例的混合物。13.根據(jù)權(quán)利要求1至12中一項(xiàng)或多項(xiàng)的化合物，其中Het表示呋喃基、蓉吩基、吡咯基、咪哇基、吡梵基、嘧咬基、吡唑基、噻唑基、吲咮基、吡咯烷基、哌咬基、嗎啉基或哌溱基，上述各基團(tuán)可以是未取代的或被A、Hal、OH和/或OA單、二或三取代，及其可藥用衍生物、鹽、溶劑合物和立體異構(gòu)體，包括其所有比例的混合物。14.根據(jù)權(quán)利要求1至13中一項(xiàng)或多項(xiàng)的化合物，其中W表示H或CHO，R2表示H，R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R"彼此獨(dú)立地表示H、A、Hal、OR12或0國(guó)[C(R'2)2nAr，及其可藥用衍生物、鹽、溶劑合物和立體異構(gòu)體，包括其所有比例的混合物。15.根據(jù)權(quán)利要求1至14中一項(xiàng)或多項(xiàng)的化合物，其中R'表示H或CHO，R2表示H,R3表示H、A或Hal，R4、R5、R7、R9、R1。、R"表示H或A，R6表示OH，R8表示OH、A、苯氧基或Hal,及其可藥用衍生物、鹽、溶劑合物和立體異構(gòu)體，包括其所有比例的混合物。16.根據(jù)權(quán)利要求1至15中一項(xiàng)或多項(xiàng)的化合物，其中W表示H或CHO，R2表示H，R3表示H、A或Hal，R4、R5、R7、R9、R1。、R"表示H、A或Hal,rs和W還一起表示亞曱基二氧基，R6表示OH，R8表示OH、A、苯氧基或Hal，及其可藥用^f生物、鹽、溶劑合物和立體異構(gòu)體，包括其所有比例的混合物。17.根據(jù)權(quán)利要求1-16中一項(xiàng)或多項(xiàng)的化合物，其中W表示H、CHO或乙?；?，R2表示H，R3表示H、A或Hal，R4、R5、R7、R1Q、R"彼此獨(dú)立地表示H、A或Hal，R6表示OH,rS表示OH、A、苯氧基或Hal，r9表示H、Hal或OA,1義8和119還一起表示亞甲基二氧基，及其可藥用衍生物、鹽、溶劑合物和立體異構(gòu)體，包括其所有比例的混合物。18.根據(jù)權(quán)利要求l的化合物，所述化合物選自編號(hào)結(jié)構(gòu)式名稱(chēng)N'-[2-(3，4-二氟苯基)-2-羥基乙酰基卜2,4-二羥基-6-甲基苯并酰肼<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>及其可藥用衍生物、鹽、溶劑合物和立體異構(gòu)體，包括其所有比例的混合物。19.制備根據(jù)權(quán)利要求1至18的式I化合物及其可藥用衍生物、溶劑合物、鹽和立體異構(gòu)體的方法，其特征在于a)將式II化合物R8只7—NH。RioR"O、O、R1其中R1、R7、R8、R9、R"和R"具有權(quán)利要求1中指明的含義,與式III化合物反應(yīng)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>其中L表示C1、Br、I或游離的或反應(yīng)性官能團(tuán)修飾的OH基團(tuán)，且R2、R3、R4、115和116具有權(quán)利要求1中所指明的含義，或者b)將式IV化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>其中R2、R3、R4、RS和I^具有權(quán)利要求1中所指明的含義，與式V化合物反應(yīng)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>其中L表示C1、Br、I或游離的或反應(yīng)性官能團(tuán)修飾的OH基團(tuán)，且R1、R7、R8、R9、R"和R"具有權(quán)利要求1中所指明的含義，或者c)通過(guò)水解或氫解作用裂解醚，將式I化合物中的基團(tuán)R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R"和/或R"轉(zhuǎn)化為另一個(gè)基團(tuán)R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、RW和/或R11,和/或?qū)⑹絀的堿或酸轉(zhuǎn)為其一種鹽。20.藥物，其包含至少一種根據(jù)權(quán)利要求l至18的化合物和/或其可藥用衍生物、溶劑合物和立體異構(gòu)體，包括其所有比例的混合物，并任選賦形劑和/或輔劑。21.根據(jù)權(quán)利要求1至18的式I化合物及其可藥用衍生物、溶劑合物和立體異構(gòu)體，包括其所有比例的混合物，在制備用于治療和/或預(yù)防其中抑制、調(diào)節(jié)和/或調(diào)整激酶信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)起作用的疾病的藥物中的用途。22.根據(jù)權(quán)利要求21的用途，其中所述激酶是SGK。23.根據(jù)權(quán)利要求22的根據(jù)權(quán)利要求1至18的化合物及其可藥用衍生物、溶劑合物和立體異構(gòu)體，包括其所有比例的混合物，用于制備治療疾病的藥物的用途，所述疾病通過(guò)根據(jù)權(quán)利要求1至18的化合物抑制SGK產(chǎn)生影響。24.根據(jù)權(quán)利要求23的根據(jù)權(quán)利要求1至18的化合物及其可藥用衍生物、溶劑合物和立體異構(gòu)體，包括其所有比例的混合物，用于制備治療或預(yù)防下列疾病的藥物糖尿病、肥胖癥、代謝綜合征(血脂障礙)、系統(tǒng)性高血壓和肺動(dòng)脈高壓、心血管疾病和腎臟疾病、一般的任何類(lèi)型的纖維和炎癥性過(guò)程、癌癥、腫瘤細(xì)胞、腫瘤轉(zhuǎn)移、凝血障礙、神經(jīng)元興奮、青光眼、白內(nèi)障、細(xì)菌感染及抗感染治療，用于增強(qiáng)學(xué)習(xí)能力和注意力，用于治療和預(yù)防細(xì)胞衰老和應(yīng)激，和用于治療耳鳴的藥物的用途。25.根據(jù)權(quán)利要求24的用途，其中糖尿病是糖尿病、糖尿病性腎病變、糖尿病性神經(jīng)病、糖尿病性血管病和微血管病。26.根據(jù)權(quán)利要求25的用途，其中心血管疾病是心自塞后的心纖維化，心臟肥厚、心功能不全和動(dòng)脈"硬化。27.根據(jù)權(quán)利要求24的用途，其中纖維化和炎癥性過(guò)程是肝硬化、肺纖維化、纖維化胰腺炎、風(fēng)濕病和關(guān)節(jié)病、克羅恩病、慢性支氣管炎、放射性纖維化、sclerormatitis、纖維嚢泡癥、瘢痕化和阿爾茨海默氏病。28.29.藥物，其包含至少一種根據(jù)權(quán)利要求l至18的化合物和/或其可藥用衍生物、溶劑合物和立體異構(gòu)體，包括其所有比例的混合物，以及至少一種另外的藥物活性成份。30.由下述的獨(dú)立包裝的(a)和(b)組成的成套組合(藥盒)(a)有效量的根據(jù)權(quán)利要求l至18的化合物和/或其可藥用衍生物、溶劑合物和立體異構(gòu)體，包括其所有比例的混合物；和(b)有效量的另一種藥物活性成份。全文摘要式(I)的新型扁桃酰肼類(lèi)，其中R<sup>1</sup>-R<sup>11</sup>如權(quán)利要求1中所定義，其是SGK抑制劑，并且可用于治療SGK誘導(dǎo)的疾病和癥狀如糖尿病、肥胖癥、代謝綜合征(血脂障礙)、系統(tǒng)性高血壓和肺動(dòng)脈高壓、心血管疾病和腎臟疾病，以及一般的任何類(lèi)型的纖維化和炎癥性過(guò)程。文檔編號(hào)A61K31/15GK101374800SQ200780003722公開(kāi)日2009年2月25日申請(qǐng)日期2007年1月18日優(yōu)先權(quán)日2006年2月14日發(fā)明者M(jìn)·克萊恩,N·拜爾,R·杰里克,W·梅德?tīng)査够暾?qǐng)人:默克專(zhuān)利有限公司