專利名稱：：抗組胺組合物及其應(yīng)用的制作方法抗纟且胺《且合物及其應(yīng)用
背景技術(shù)：
：西替利嚷(cetirizine)是抗組胺、羥噪的一種代謝物。類似于其他第二代抗H！受體拮抗藥，西替利嗪并不穿過血腦屏障，并且被認為是幾乎沒有中樞神經(jīng)系統(tǒng)效應(yīng)的外周活性抗組胺。研究已表明，西替利嗪可為季節(jié)性過敏反應(yīng)(變態(tài)反應(yīng))提供安全和有效的癥狀緩解。使用西替利嗪作為抗組胺的優(yōu)點包括最小的鎮(zhèn)靜效應(yīng)(sedativeeffect)、很少的抗膽石威能活性以及更長的作用持續(xù)時間。西替利喚是水溶性的，并且被快速吸收。西替利嗪的片劑和糖漿劑劑型(制劑，formulation)已被商業(yè)化制造和銷售。然而，西替利,藥物劑型易遭受降解，其發(fā)生在制造和貯藏期間。美國專利第6,171,618號教導，當?shù)头肿恿旷セ虼即嬖谟诰哂形魈胬?的反應(yīng)活性混合物中時會發(fā)生西替利。秦的酯化過程。尤其是，高沸點醇，特別是甘油，在制備期間以及在西替利。秦的劑型中不應(yīng)該存在。產(chǎn)生的酯雜質(zhì)可以引起劑型偏離規(guī)定的(控制的，regulatory)純度要求并減少劑型的貯存期限。在美國專利第6,102,254、6,071,523以及6,399,079號中已描述了防潑水(防滲，spillresistant)藥物劑型。防潑水劑型已通過以下物理性能加以描述(a)在輕的手動壓力下,人可4齊壓容器或代盧#物(例如，具有5mm孔口的注射器)中的可擠出性，以及(b)在匙形石宛(spoonbowl)中的4甫展'f生(spreadability),其是通過一夸該劑型擠入到匙形碗中并確定材料是否鋪平(level)或擴展到匙形碗的邊緣來測量的。鋪展性還有利于測量的準確性。意想不到地，我們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，包含高水平的低分子量多元醇的防潑水西替利溱劑型(其并不形成最常見的西替利嗪劑型降解產(chǎn)品)具有高純度和增加的儲存時間。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明涉及一種穩(wěn)定的藥物液體劑型(制劑)，其包含抗組胺并且具有通過基于重量的HPLC測定的等于或大于約99%的純度、少于約0.5%的殘余溶劑、以及少于約0.2%的總雜質(zhì)。意想不到地，雜質(zhì)經(jīng)常^氐于活性物質(zhì)(活性組分，theactive)的0.1%。與其卩也抗組胺劑型相比，活性組分在產(chǎn)品上架貯存(shelfstorage)期間的穩(wěn)定性為產(chǎn)品提供延長的貯存期限。因此，本發(fā)明的一種具體實施方式提供了抗組胺溶液，其具有長達24個月的儲存穩(wěn)定性。另一種具體實施方式可提供長達36個月的儲存穩(wěn)定性。本發(fā)明的一種具體實施方式涉及一種穩(wěn)定的西替利嗪或它的鹽的液體劑型。本文中描述的特定劑型將包含西替利嗪、載體成分以及增稠劑。在一種具體實施方式中，載體可以是甘油而增稠劑是卡波姆(carbomer)。該劑型可以包含至少一種器官感覺劑(感官改善劑，organolepticagent),并且可以存在其4也藥用賦形劑以揭_供可口的、穩(wěn)定的、以及合意的(使人愉快的)組合物。除了藥用賦形劑之外，該劑型還可以包含其他活性藥物組分連同抗組胺。本發(fā)明劑型的一些具體實施方式可以包含解充血藥、鎮(zhèn)痛藥、鎮(zhèn)咳藥、祛痰藥、或它們的兩種或多種的任何組合。本發(fā)明的儲存穩(wěn)定溶液具有在約5.4和8.0之間，更優(yōu)選在6.2和7.3之間的pH。本發(fā)明的另一種具體實施方式涉及一種通過給予治療有凌丈量的本發(fā)明的儲存穩(wěn)定的藥物液體溶液而治療需要西替利。秦的人的方法。本發(fā)明的一種另外的具體實施方式是防止在藥物液體劑型中形成雜質(zhì)的方法，該方法包括在儲存穩(wěn)定的載體中混合抗組胺。另夕卜，披露了提供延長產(chǎn)品貯存期限的方法，該方法包括混合抗組胺與儲存穩(wěn)定的載體。具體實施例方式在描述本發(fā)明的具體實施方式時，為清楚起見使用了具體(特定)術(shù)語。然而，本發(fā)明并不旨在局限于如此選擇的具體術(shù)i吾。應(yīng)當理解，每個具體要素(成分)包括所有技術(shù)等同替換，其以類似方式進行操作以實現(xiàn)類似的目的。如本領(lǐng)域技術(shù)人員按照上述教導所理解的，可以在不背離本發(fā)明的情況下對本發(fā)明的上述具體實施方式進行更改或變化，并且要素(成分)可以被添加或省略。本文用的方式進行結(jié)合。本發(fā)明的溶液具有均勻溶解在半固體含水載體(aqueousvehicle)中的作為活性藥物劑的抗組胺。優(yōu)選的抗組胺是西^^利。秦。西替利。秦(羥，秦的一種哌。秦書t生物和羧基化^it物)是有效的具有抗變應(yīng)性能(過^U生能)的組胺Hr受體拮抗藥。在本文中〗吏用的西替利。秦不僅用來描述西替利嗪的游離化合物，而且用來描述它的任何藥用鹽。優(yōu)選的是酸加成鹽，尤其是二鹽酸西^奪利。秦。術(shù)語西替利漆還包括西替利。秦的外消旋混合物和對映體。該;容'液(solution)^是供了治療過壽丈性病癥(變應(yīng)性病癥，allergiccondition)3口哺吝1動4為的過每丈寸生鼻炎禾口十曼'f生蕁麻滲(chronicuticaria)的方法。這些方法包括將#>據(jù)本發(fā)明的儲存穩(wěn)定的藥物組合物《合予患有過每丈性病癥的主體。在一種具體實施方式中，該主體是人。在另一種具體實施方式中，過敏性病癥是過敏性鼻炎或慢性特發(fā)性蕁麻滲(chronicidiopathicutircaria)?？梢?夸以下劑量圍的卡者存牙急定的藥物^L合物給予患者，例^7,每天0.5mg至約15mg，4尤選每天約1mg至約12mg，并且更優(yōu)選每天5mg至10mg。本發(fā)明的溶液包含藥學上可接受(藥用)的含水和溶液穩(wěn)定的載體。關(guān)于穩(wěn)定溶液是指，在不同的溫度和濕度條件下不大于約0.2%、優(yōu)選不大于約0.1%的西替利。秦被降解成已知的或未知的雜質(zhì)。雜質(zhì)是在配制期間或在配制的活性藥物組分老化(陳化)時產(chǎn)生的不希望有的化學物質(zhì)。雜質(zhì)可以是不需要的實體而存在于中間體或活性組分中的任何成分。雜質(zhì)可以是已表征的或未知的4匕學實體。這些雜質(zhì)(甚至少量)的存在可能會對藥物產(chǎn)品的安全性和功效有影響。在藥物物質(zhì)的制造過程和/或貯藏期間可能會產(chǎn)生有才幾雜質(zhì)。它們可以是已鑒定的或未鑒定的、揮發(fā)性的或非揮發(fā)性的，并且包括原材料、合成過程的副產(chǎn)物或降解產(chǎn)物。雖然用溶劑洗滌最終產(chǎn)物，但總會存在具有殘余的未起反應(yīng)的原材料的可能性。在制造大量藥物(散裝藥物，bulkdrug)過程中，通過最終產(chǎn)物的降解也可以形成雜質(zhì)。通常，藥物劑型可以包含/人可忽略至顯著的不同水平的所有上述類型的有機雜質(zhì)。存在幾種已知的西替利"秦的雜質(zhì)，其是在藥物劑型生產(chǎn)過程中被監(jiān)測到的。4-氯二苯曱基p底，秦是在制備西替利嗪活性藥物組分中的原材料。此化合物不是降解產(chǎn)物，并且它在劑型中的雜質(zhì)水平將取決于在西替利嗪初始量中的量?；前反柞?，(2-[4-(4-氯-二苯甲基]-l-哌嗪基)]乙氧基)乙酰胺，是在制備活性藥物組分過程中的中間體。因此，石黃胺醋酰(磺胺醋酰鈉，磺胺乙酰，cetamide)是生產(chǎn)步驟的副產(chǎn)物并且它在劑型中的雜質(zhì)水平也將取決于在最初戶斤用的西替利漆中的量。甘油-西替利嗪酯隨時間在西替利嗪羧基與多元醇的羥基之間形成。這些酯是降解產(chǎn)物并且先前已針對制備的西替利喚口服溶液進行了描述以及在美國專利第6，171，618號中進4亍了甘苗述。開發(fā)了HPLC方法并有凌丈用于確定在商購(商用)口力l〉容'液和本發(fā)明劑型中的二鹽酸西替利嗪以及其相關(guān)雜質(zhì)。監(jiān)測西替利。秦溶液試樣的活性物質(zhì)和雜質(zhì)。在室溫下以及在30°C和40°C的力口速條件下進4亍試馬全。采用Agilent(Hewlett-Packard)1100HPLC和/或WatersAllianceHPLCSystem2695通過HPLC來測量西替利嗜"禾口它的雜質(zhì)。來自HPLC的色譜圖示出了在溶液中可檢測的化學物質(zhì)的峰值。就線性和范圍、方法準確性、方法精度、方法特異性、定量P艮度以及方》去牙急1^斗生(方^"耐用寸生，methodrobustness)而言，i亥方法是有效的。該有效方法證明HPLC測量是準確的、精確的、特異性的以及穩(wěn)健的(耐用的，robust)。通過測量相對保留時間(相乂于<呆持時間，RelativeRetentionTime)來只于雜質(zhì)進4亍測量，其中才目對保留時間是被分析物的保留時間與活性物質(zhì)(西替利n秦)的保留時間的比率(ration)。國際醫(yī)藥法失見協(xié)和會(國際調(diào)諧會i義，國際調(diào)諧^L織，InternationalConferenceonHarmonization)(ICH)的才旨南(〉,貝'J)要求，對用于兒童的最大日劑量10mg/天，要限定在溶液中4壬4可大于0.5%的雜質(zhì)，要鑒定任何大于0.2%的量的雜質(zhì)，以及要才艮告任何大于0.1%的雜質(zhì)。通常，液體劑量形式更易于受到降解和〗效生物污染。在這方面，溶液/懸浮液的水含量、pH以及組分的相互4乍用是關(guān)鍵因素。檢測限度是其中可以可靠地檢測被分析物的最小濃度(%w/w)。定量限度是其中可以可靠地量化被分析物的最小濃度(%w/w)。通過比較從具有已知低濃度被分析物的樣品測4f的信號與乂人空白樣品測得的信號，來確定檢測限度和定量限度。本發(fā)明的儲存穩(wěn)定載體包含增稠劑成分和載體成分，并且可以包4舌器官感覺成分?？ú?MerckIndex12thed.,no.1878)可以用作半固體藥物劑型中的增稠劑(參見Mehta等，美國專利6,071,523)?？ú?34P(Carbopol974P)是一種適合的增稠劑或膠凝劑。適合的濃度為約0.2至約1.0%,并且更特別地為約0.40至約0.45%(w/w)。它的流變能力(流變特性，rheology)支持高產(chǎn)值(HandbookofPharmaceuticalExcipientsThirdEd.，A.H.Kibbe(Ed.),PharmaceuticalPress,London,UK,2000，Pg.442，79，53("HandbookofPharm.Excipients"))。卡波姆是孩丈酸性的，并且必須例如用氫氧化鈉加以中和(如在特定劑型中需要中和卡波姆達到約0.08%),其中優(yōu)選的pH范圍為約6.2至約7.3，提供了最大粘度,急定？K平(viscosityplateau)。載體(貝武形劑，vehiclecarrier)成分包括達到約20%、或約3至約10%的丙二醇?？梢源嬖谶_到約50%的甘油。另夕卜，可以加入達到10%的山梨醇作為載體和穩(wěn)、定劑。凈化水構(gòu)成大量的載體成分，其構(gòu)成約29%至約64%的劑型。在以引用方式結(jié)合于本文的美國公開第2005-0175642Al號中，已經(jīng)描述了本發(fā)明的載體，作為穩(wěn)定組分用于哌啶抗組胺，氯雷他定的懸浮液。本發(fā)明的溶液還可以包含乙二胺四乙酸二衲(EDTA)。EDTA是一種螯合劑，其與堿土和重金屬離子形成穩(wěn)定的水溶性絡(luò)合物。它可用作抗氧化增效劑(抗氧化協(xié)和劑)來螯合否則可能催化自氧化反應(yīng)的金屬離子。當連同其他防腐劑一起使用時，EDTA還可以具有4乍為3元菌劑的十辦同歲丈應(yīng)(HandbookofPharmaceuticalExcipients4thEd.)。由在濕和熱的環(huán)境中細菌、真菌、以及酵母菌生長所產(chǎn)生的孩吏生物生長可以導致不能用于人類消費的口月良液體產(chǎn)品。在多劑量產(chǎn)品的貯存期限以及隨后消費者-使用過程中，由于在制劑中不適當使用了某些防腐劑、或由于最初容器的半滲透特性，可能會發(fā)生孩史生物污染。該溶液具有抗;微生物活性。尼泊金丙酯(對羥基苯曱酸丙酉旨，^至笨丙酉旨，propylparaben)(達到約0.040/o)和尼泊金丁西旨(只于羥基苯曱酸丁酯，羥苯丁酯，butylpamben)(0.018%至約0.18%)是適合的。還可以〗吏用其他抗樣i生物賦形劑。水活性(7K活度，wateractivity)是產(chǎn)品中游離或非結(jié)合的7JC的度量。水活性是決定貯存期限的關(guān)鍵因素。大多數(shù)細菌在低于0.80的水活性下將不會生長，并且大多數(shù)霉菌在低于0.70的水活性下會停止生長。通過測量水活性，可以預(yù)測哪些孩史生物將是以及明卩些孩爻生物將不是腐敗的潛在來源。水活性確定了用于^f效生物生長可獲得的水的下限。除了影響孩i生物腐敗之外，水活性還可以對它們的顏色、味道、以及香p木(aroma)具有較大的影響。利用AwQuick裝置(RotronicInstrumentCorporation,Huntington,NY)來觀J量7JC;;;舌'I"生。最初，發(fā)現(xiàn)水活性太高，所以引入山梨醇以降j氐水水平(waterlevel)。水活性測量結(jié)果示出在表V中。器官感覺組分改善了p木道和外觀，但不會負面影響溶液穩(wěn)定性。在以下實施例中的器官感覺劑包括著色劑和增香劑、增甜劑和掩蔽劑。本發(fā)明的藥物劑型還可以包含另外的活性藥物組分，如解充血藥、鎮(zhèn)痛藥、鎮(zhèn)咳藥以及祛痰藥。在這些治療類型之內(nèi)的任何具體藥物適合于包括在本發(fā)明中。說明性實例包括鎮(zhèn)痛藥如阿司匹林、對乙酰氨基酚(醋氨酚)、萘普生、酮洛芬以及布洛芬；解充血藥如偽麻黃石咸(pseudoepehedrine)或苯丙醇胺；鎮(zhèn)咳藥》口可4寺因、氬可酮、或右美沙芬(dextromethorphan);以及4去痰藥長口愈創(chuàng)甘油醚(guaifenesin),包4舌它的鹽。實施例實施例1:配制儲存穩(wěn)定的溶液以包含以下組分:表I:西替利嗦^^存穩(wěn)定劑型<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>實施例2:作為比較例，制備了鹽酸西替利溱津唐漿劑(5mg/5mL)。該糖漿劑的組成如下表II:西替利溱糖漿劑劑型<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>實施例3:雜質(zhì)表III:用如在實施例1中給出的配方制備西替利。秦防潑水溶液的三個展現(xiàn)批沖+(exhibitbatch)。將西"^利。秦溶液才羊品1、才羊品2、以及樣品3放置在琥珀色瓶中，并以倒置的狀態(tài)放置三個月時限用于^見定的穩(wěn)定性試-瞼。用于展現(xiàn)批料的環(huán)境條件是室溫和平均相7寸濕度(RH)(25±2。C;60±5%RH)、或高溫和高相只于濕度(40±2。C;75±5%RH)。西替利溱穩(wěn)定溶液的總的未鑒定的降解產(chǎn)物從未高于0.1%。相反，對于如在實施例2中制備的西替利。秦糖漿劑，在三個月的穩(wěn)定性試驗以后，甘油-西替利。秦酯是主要降解產(chǎn)物。在西替利。秦糖漿劑劑型中觀測到的總雜質(zhì)比在穩(wěn)定溶液中觀測到的總雜質(zhì)多10倍。另夕卜，在糖漿劑中測得的總雜質(zhì)的0.60/"皮鑒定為甘油-西替利。秦酯。意想不到地，在穩(wěn)定溶液中沒有檢測到任何甘油-西^^利。秦酯。表III:西替利溱口月良劑型的總雜質(zhì)(HPLC°/。，總活性物質(zhì))<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>表IV:將如在實施例1中所描述的防潑水穩(wěn)定的西替利。秦的雜質(zhì)與商業(yè)上可獲得的西替利。秦糖漿劑的樣品進行比較。將兩種樣品放置在琥珀色瓶中，并以倒置的狀態(tài)放置三個月時限用于夫見定的穩(wěn)定性試驗。用于展現(xiàn)批料的環(huán)境條件是室溫和平均相對濕度(RH)(25±2。C;60±5%RH)、或高溫和高相對濕度(40士2。C;75±5%RH)。對于室溫和加速條件，西替利溱穩(wěn)定溶液的總的未鑒定的降解產(chǎn)物從未高于0.2%。相反，對于商購糖漿劑，在六個月的穩(wěn)定性試-驗以后，i己錄到在室溫下雜質(zhì)水平為0.29%以及在高溫下為3.51%。表IV:西替利漆防潑水溶液與西替利溱商購糖漿劑中的雜質(zhì)<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>1—示出的結(jié)果是來自分析三批的平均值。2—LT=小于實施例5:水活性大多^t細菌在低于0.91的水活性下將不會生長，以及大多凄t霉菌在〗氐于0.80的水活性下停止生長。使用AwQuick裝置(RotronicInstrumentCorporation,Huntington,NY)觀'J量了7K;舌'性。7K;舌't"生觀J量結(jié)果示出在表V中。表V:防潑水鹽酸西替利溱的7jc活性<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>權(quán)利要求1.一種穩(wěn)定的藥物液體劑型，所述劑型包含抗組胺并具有通過基于重量的HPLC測定的等于或大于約99％的純度、少于約0.5％的殘余溶劑、以及少于約0.2％的總雜質(zhì)。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的穩(wěn)定的藥物液體劑型，其中，所述總雜質(zhì)少于約0.1%。3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的劑型，其中，所述抗組胺是西替利。秦或它的鹽。4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的劑型，具有長達24個月的儲存穩(wěn)定性。5.根據(jù)權(quán)利要求3所述的劑型，具有長達36個月的儲存穩(wěn)定性。6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的劑型，進一步包含抗組胺、載體成分以及增稠劑。7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的劑型，其中，所述載體成分是甘油。8.根據(jù)權(quán)利要求6所述的劑型，其中，所述增稠劑是卡波姆。9.根據(jù)權(quán)利要求6所述的儲存穩(wěn)定的藥物溶液，進一步包含至少一種器官感覺劑。10.根據(jù)權(quán)利要求6所述的儲存穩(wěn)定的藥物組合物，進一步包含解充血藥、鎮(zhèn)痛藥、鎮(zhèn)咳藥、祛痰藥、或它們的兩種或多種的任何組合。11.根據(jù)權(quán)利要求1所述的儲存穩(wěn)定的藥物溶液，具有在約5.4和約8.0之間的pH。12.根據(jù)權(quán)利要求4所述的儲存穩(wěn)定的藥物溶液，具有在約6.2和約7.3之間的pH。13.—種用于治療需要西替利"秦的人的方法，包括給予治療有歲丈量的根據(jù)權(quán)利要求1所述的儲存穩(wěn)定的藥物液體溶液的步驟。14.一種防止在藥物液體劑型中形成雜質(zhì)的方法，包^舌混合^J且胺與儲存穩(wěn)定的載體。15.—種纟是供具有延長的產(chǎn)品貯存期限的抗組胺液體劑型的方法，所述方法包括混合所述抗組胺與儲存穩(wěn)定的載體。16.根據(jù)權(quán)利要求15所述的方法，其中，所述抗組胺是西替利溱或它的鹽。全文摘要本發(fā)明提供了一種用于口服給藥的儲存穩(wěn)定的藥物液體溶液，其具有藥物有效量的抗組胺并且具有通過基于重量的HPLC測定的等于或大于約99％的純度、少于約0.5％的殘余溶劑、以及少于約0.2％的總雜質(zhì)。該儲存穩(wěn)定的溶液優(yōu)選包含西替利嗪。本發(fā)明進一步提供了一種制備儲存穩(wěn)定的藥物液體溶液的方法以及使用治療有效量的在穩(wěn)定藥物液體溶液中的西替利嗪來治療哺乳動物的方法。文檔編號A61K31/19GK101374510SQ200780003566公開日2009年2月25日申請日期2007年1月25日優(yōu)先權(quán)日2006年1月25日發(fā)明者卡爾帕納·R·瓦納姆,耶日·扎迪科維奇,薩蒂什·阿索特拉,深高申請人:塔羅制藥北美有限公司