專利名稱：：7h-吡啶并[3,4-d]嘧啶-8-酮、它們的制備及作為蛋白激酶抑制劑的應(yīng)用的制作方法7H-吡啶并[3，4-D]嘧啶-8-酮、它們的制備及作為蛋白激酶抑制劑的應(yīng)用本發(fā)明涉及新的7H-吡啶并[3,4-d]嘧啶-8-酮衍生物，涉及它們的制備方法，包含它們的藥物組合物和它們的制備以及這些化合物作為藥物活性劑的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
：蛋白激酶為催化磷酸基團(tuán)從ATP轉(zhuǎn)移至蛋白上的氨基酸殘基如酪氨酸，絲氨酸，蘇氨酸或組氨酸的酶。這些蛋白激酶的調(diào)節(jié)對(duì)于控制各種各樣的細(xì)胞事件是必要的，所述細(xì)胞事件包括增殖和遷移。已知酪氨酸激酶的不適當(dāng)活化與多種疾病狀態(tài)有關(guān)，這些疾病狀態(tài)包括炎性的、免疫的、CNS病癥，或者腫瘤病癥，或者骨病。例如，參見Susva，M.等，TrendsPharmacol.Sci(藥物科學(xué)趨勢(shì)).，21(2000)489-495;Biscardi，J.S.等，Adv.CancerRes.(癌癥研究進(jìn)展)76(2000)61-119。酪氨酸激酶為一類蛋白激酶。由參與各種信號(hào)傳導(dǎo)途徑的至少8個(gè)成員(Src，F(xiàn)yn，Lyn，Yes，Lck，F(xiàn)gr，Hck和Blk)組成的Src家族代表細(xì)胞質(zhì)蛋白酪氨酸激酶的主要家族(Schwartzberg，P丄.，Oncogene(致癌基因)17(1998)1463-1468)。此酪氨酸激酶家族的原型成員為Src，其與許多細(xì)胞類型中的增殖和遷移應(yīng)答有關(guān)(Sawyer，T.，等，ExpertOpin.Investig.Drugs(藥物研究專家意見)10(2001)1327-1344)。已經(jīng)表明Src活性在不同的癌癥中升高，所述的癌癥如乳腺，結(jié)腸(>90%)，胰腺(>90%)和肝(>90%)腫瘤。高度增加的Src活性還與轉(zhuǎn)移(>90%)和不良預(yù)后有關(guān)。反義Src信息阻礙結(jié)腸腫瘤細(xì)胞在裸鼠中的生長(zhǎng)(Staley，C.A.，CellGrowthDiffer(細(xì)胞生長(zhǎng)分化).8(1997)269-274)，提示Src抑制劑可以使腫瘤生長(zhǎng)減慢。而且，除了其在細(xì)胞增殖中的作用外，Src還在應(yīng)激反應(yīng)途徑，包括缺氧反應(yīng)中起作用。具有表達(dá)反義Src信息的結(jié)腸腫瘤細(xì)胞的裸鼠研究具有減少的血管形成(Ellis，L.M.，等，J.Biol.Chem.(生物化學(xué)雜志)273(1998)1052-1057)，提示Src抑制劑可以是抗血管形成的以及抗增殖的。Src破壞E-鈣黏著蛋白相關(guān)的細(xì)胞-細(xì)胞相互作用(Avizienyte，E.，等，NatureCellBio(自然細(xì)胞生物學(xué)).4(2002)632-638)。低分子量的Src抑制劑防止此破壞，從而降低癌癥細(xì)胞轉(zhuǎn)移(Nam,J.S.，等，Clin.CancerRes.(臨床癌癥研究)8(2002)2430-2436)。Src抑制劑可以防止由VEGF-介導(dǎo)的血管滲透性增加所導(dǎo)致的繼發(fā)損傷，如中風(fēng)后所發(fā)現(xiàn)的(Eliceiri，B.P.，等，Mol.Cell(分子生物學(xué))4(1999)915-924;Paul,R.，等，Nat.Med.(自然醫(yī)學(xué))7(2001)222-227)。Src的阻斷防止包括具有相同動(dòng)力學(xué)的Flk，VE-鈣黏著蛋白，和|3-聯(lián)蛋白的復(fù)合物的解離，防止VEGF-介導(dǎo)的VP/水腫，并且解釋了VEGF-介導(dǎo)的滲透性中的Src需求，并為Src抑制作為對(duì)于具有急性心肌梗死的患者的治療選擇提供基礎(chǔ)(Weis，S.，等，J.Clin.Invest(臨床研究雜志).113(2004)885-894)。Src還在骨質(zhì)疏松癥中起作用。發(fā)現(xiàn)缺乏Src生產(chǎn)的基因工程小鼠顯示骨質(zhì)疏松癥，不能再吸收骨(Soriano,R，等，Cell(細(xì)胞)64(1991)693-702;Boyce，B.F.，等，J.Clin.，Invest(臨床研究雜志).90(1992)1622-1627)。這種缺陷的特征在于缺乏破骨細(xì)胞活性。由于破骨細(xì)胞通常表達(dá)高水平的Src，所以，Src激酶活性的抑制可以用于治療骨質(zhì)疏松癥(Missbach，M.，等，Bone(骨)24(1999)437-449)。低分子量的蛋白激酶抑制劑在現(xiàn)有技術(shù)中是廣泛己知的。對(duì)于src和其他激酶的抑制，這樣的抑制劑基于即8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮衍生物(見，例如.WO96/34867,WO96/15128，US5,733，94，WO02/018379，WO02/018380，WO2005/034869，Klutchko，S.R，等，J.Med.Chem.(醫(yī)藥化學(xué)雜志)41(1998)3276-3292或Blankley,C丄，J.Med.Chem,(醫(yī)藥化學(xué)雜志)41(1998)1752-1763)或3，4-二氫-1H-嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2-酮衍生物(見例如WO99/61444,WO00/024744，WO01/029041，WO01/029042,WO2004/011465,WO2004/041821，WO2004/041823，WO2004/075852，WO2004/089955或WO2005/011597)。從交叉-偶聯(lián)反應(yīng)研究中已知一些吡啶并-嘧啶酮衍生物(Sakamoto,T.,等，Chemical&PharmaceuticalBulletin(化學(xué)和藥物公報(bào))30(1982)2410-2416)。發(fā)明概述本發(fā)明涉及通式I的7H-吡啶并[3，4-d]嘧啶-8-酮衍生物，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>其中R1是鹵素，烷基，垸氧基，鹵代烷基或鹵代烷氧基；R2是氫，鹵素，垸基，烷氧基，鹵代烷基或鹵代烷氧基；R3是烷基，其任選地被以下取代一次或數(shù)次氰基，-OR，-NRR，，-C(O)NRR'，-NR-C(O)-垸基，-S(0)2NRR，，-NR-S(0)2-烷基，雜芳基，雜環(huán)基，未取代的苯基或被鹵素，垸基，烷氧基或氰基取代一次或數(shù)次的苯基；R4是a)烷基，其中所述垸基任選地被-OR或-NRR'取代一次或數(shù)次；b)苯基，其中所述苯基任選地被垸基，烷氧基，雜環(huán)基，-C(O)NRR'，-NR-C(O)-烷基，-S(O)-垸基，-S(0)2NR-垸基或->^-8(0)2-烷基取代一次或數(shù)次，并且其中所有的烷基和烷氧基任選地被-OR或-NRR'取代一次或數(shù)次；或c)雜環(huán)基；R和R，是氫或烷基；及其所有的藥用鹽。根據(jù)本發(fā)明的化合物顯示出作為蛋白激酶抑制劑的活性，特別是src家族酪氨酸激酶抑制劑的活性(尤其作為src和lck抑制劑)，以及另外的作為Abl，PDGFR,Raf酪氨酸激酶抑制劑的活性，因而可用于治療由所述酪氨酸激酶介導(dǎo)的疾病。酪氨酸激酶家族在通過磷酸化肽和蛋白的酪氨酸殘基而調(diào)節(jié)細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)和細(xì)胞增殖中具有重要的作用。已知酪氨酸激酶的不適當(dāng)?shù)募せ钌婕岸喾N疾病狀態(tài)，包括炎癥，免疫疾病，CNS疾病或腫瘤疾病或骨病。見例如Susva,M.,等，TrendsPharmacol.Sci.(藥物科學(xué)趨勢(shì))21(2000)489-495;Biscardi，J.S.，等，Adv.CancerRes.(癌癥研究進(jìn)展)76(2000)61-119。Src，Abl,PDGFR和Raf激酶抑制在腫瘤細(xì)胞系中發(fā)揮抗增殖作用。這說(shuō)明Src,Abl，PDGFR和Raf激酶抑制劑可以用于治療例如過度增生疾病如癌癥，并且特別是結(jié)腸直腸癌，乳腺癌，肺癌，前列腺癌，胰腺癌，胃癌，膀胱癌，卵巢癌，黑素瘤，成神經(jīng)細(xì)胞瘤，宮頸癌，腎癌(kidney)或腎臟(renal)癌，白血病或淋巴瘤。還已知Src家族激酶涉及多種其他疾病狀態(tài)。本發(fā)明的化合物還可以在預(yù)防和治療例如移植排斥，炎性腸病綜合征，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，銀屑病，再狹窄，變應(yīng)性哮喘，阿爾茨海默病、帕金森病、中風(fēng)、骨質(zhì)疏松癥、良性增生中用作Src家族激酶抑制劑，尤其是Src激酶抑制劑。還己知Abl家族激酶涉及多種其他疾病狀態(tài)。本發(fā)明的化合物還在預(yù)防和治療例如神經(jīng)變性疾病，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和糖尿病，包括i型或n型糖尿病中用作Abl家族激酶抑制劑，尤其是作為Abl激酶抑制劑。還已知PDGFR家族激酶涉及多種其他疾病狀態(tài)。本發(fā)明的化合物還可以在預(yù)防和治療，例如糖尿病，包括I型或II型糖尿病，再狹窄(例如氣囊損傷誘導(dǎo)的再狹窄)，動(dòng)脈粥樣硬化或肺纖維化中用作PDGFR家族激酶抑制劑，尤其是作為PDGFR激酶抑制劑。本發(fā)明的目的是式I的化合物及其互變異構(gòu)體，藥用鹽，對(duì)映異構(gòu)體形式，非對(duì)映異構(gòu)體和外消旋物，它們抑制腫瘤生長(zhǎng)的應(yīng)用，上述化合物的制備，包含其的藥物及其制備以及上述化合物在控制或預(yù)防疾病，尤其是癌癥，如結(jié)腸直腸癌，乳腺癌，肺癌，前列腺癌，胰腺癌，胃癌，膀胱癌，卵巢癌，黑素瘤，成神經(jīng)細(xì)胞瘤，宮頸癌，腎癌或腎臟癌，白血病或淋巴瘤中的應(yīng)用或在制備相應(yīng)的藥物中的應(yīng)用。發(fā)明詳述1.術(shù)語(yǔ)"鹵素，，指氟，氯或溴，優(yōu)選氟或氯，并且尤其是氯。用于本文時(shí)，術(shù)語(yǔ)"烷基"指包含1-4個(gè)、優(yōu)選1-3個(gè)碳原子的飽和的直鏈或支鏈烴。這些垸基的實(shí)例包括甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，2-丁基和叔丁基，優(yōu)選地甲基。用于本文時(shí)，術(shù)語(yǔ)"垸氧基"指其中烷基如上定義的烷基-O-基團(tuán)。所述烷氧基的實(shí)例包括甲氧基，乙氧基，正丙氧基和異丙氧基，優(yōu)選地甲氧基。用于本文時(shí)，術(shù)語(yǔ)"鹵代垸基"指如上定義的烷基，其被鹵素，優(yōu)選氟或氯，尤其是氟取代一次或數(shù)次，優(yōu)選地1-6次并且尤其是1-3次。實(shí)例是二氟甲基，三氟甲基，2,2，2-三氟乙基，五氟乙基，等，尤其是三氟甲基。用于本文時(shí)，術(shù)語(yǔ)"鹵代垸氧基"指如上定義的垸氧基，其被鹵素，優(yōu)選地被氟或氯，尤其是氟取代一次或數(shù)次。實(shí)例是二氟甲氧基，三氟甲氧基，2，2,2-三氟乙氧基，五氟乙氧基等，尤其是三氟甲氧基。術(shù)語(yǔ)"雜芳基"指具有5-10，優(yōu)選地5-6個(gè)環(huán)原子的單或二環(huán)芳香環(huán)，其包含至多3個(gè)，優(yōu)選地1或2個(gè)雜原子，所述雜原子獨(dú)立地選自N，O或S，并且余下的環(huán)原子是碳原子。所述雜芳基可以任選地被垸基，優(yōu)選地被甲基取代l-3，優(yōu)選地1或2次。所述雜芳基的實(shí)例包括吡咯基，咪唑基，吡唑基，甲基吡唑基，二甲基吡唑基，三唑基，四唑基，呋喃基，噁唑基，異噁唑基，噻吩基，甲基噻吩基，噻唑基，甲基噻唑基，吡啶基，嘧啶基，噠嗪基，吡嗪基，吲哚基，吲唑基，苯并咪唑基，苯并噻吩基，苯并呋喃基，喹啉基，異喹啉基，喹唑啉基等，優(yōu)選吡唑基，甲基吡唑基或二甲基吡唑基，尤其是二甲基吡唑基。術(shù)語(yǔ)"雜環(huán)基"指具有5-6個(gè)環(huán)原子的飽和的單環(huán)烴環(huán)，其包含至多3個(gè)、優(yōu)選地1或2個(gè)雜原子，所述雜原子獨(dú)立地選自N、O或S，并且余下的環(huán)原子是碳原子。所述飽和的雜環(huán)基可以任選地被烷基，優(yōu)選地被甲基取代1-3，優(yōu)選地1或2次。所述飽和的雜環(huán)基的實(shí)例是四氫呋喃基，四氫吡喃基，嗎啉基，哌嗪基，N-甲基-哌嗪基，哌啶基，吡咯烷基等，優(yōu)選地四氫呋喃基，四氫吡喃基，嗎啉基，或N-甲基-哌嗪基。用于本文時(shí)，術(shù)語(yǔ)化合物的"治療有效量"指有效防止，減輕或緩和疾病的癥狀或延長(zhǎng)治療的受試者的存活的化合物的量。治療有效量的確定屬于本領(lǐng)域的技術(shù)范圍內(nèi)。根據(jù)本發(fā)明的化合物的治療有效量或劑量可以在較寬的范圍內(nèi)變化并且可以以本領(lǐng)域已知的方式進(jìn)行確定。在每種具體情況中所述劑量根據(jù)個(gè)體的需要而調(diào)整，包括施用的具體的化合物，施用的路徑，治療的疾病，以及被治療的患者。通常，在口服或腸胃外施用于體重約為70Kg成人的情況中，約10mg到約10,000mg，優(yōu)選地約200mg到約l，OOOmg的每日劑量應(yīng)該是適合的，盡管當(dāng)指出時(shí)，上限可以被超出。每日劑量可以作為單一劑量或分劑量施用，或?qū)τ谀c胃外施用，其可以作為連續(xù)輸注給藥。2.詳細(xì)描述R'是鹵素，烷基，垸氧基，鹵代烷基或鹵代烷氧基，優(yōu)選地鹵素，烷基或烷氧基，并且更優(yōu)選地是鹵素或烷基。W是氫，鹵素，烷基，烷氧基，鹵代垸基或鹵代垸氧基，優(yōu)選地氫。Rs是烷基，其任選地被以下取代一次或數(shù)次，優(yōu)選地一次或兩次:氰基，-OR，-NRR',-C(O)NRR，，-NR-C(O)-烷基，-S(0)2NRR，，-NR-S(0)2-烷基，雜芳基,雜環(huán)基，未取代的苯基或被卣素，烷基，烷氧基或氰基取代一次或數(shù)次、優(yōu)選地1次或2次的苯基。如果在RS的定義中的烷基被取代，其優(yōu)選地被以下取代-OR，-C(O)NRR'，雜芳基(優(yōu)選地二甲基吡唑基)，雜環(huán)基(優(yōu)選地四氫呋喃基)或被烷氧基取代一次或兩次的苯基。R"是a)烷基，其中烷基任選地被-OR或-NRR'取代一次或數(shù)次，優(yōu)選地一次或兩次；b)苯基，其中苯基任選地被以下取代一次或數(shù)次，優(yōu)選地一次或兩次垸基，烷氧基，雜環(huán)基(優(yōu)選地嗎啉基或N-甲基-哌嗪基)，-C(O)NRR，，-NR-C(O)-烷基，-S(O)-烷基，-S(0)2NR-烷基或-順-3(0)2-烷基，優(yōu)選地被垸基，烷氧基，雜環(huán)基，-S(O)-垸基或-S(0)2NR-烷基取代，并且其中所有的垸基和烷氧基，優(yōu)選地，垸基，烷氧基或-S(0)2NR-垸基任選地被-OR或-NRR'取代一次或數(shù)次，優(yōu)選地一次或兩次；或c)雜環(huán)基，優(yōu)選地四氫呋喃基。R和R'是氫或烷基。本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案是式I的化合物，其中R1是鹵素或垸基；R2是氫；R3是烷基，其任選地被下列各項(xiàng)取代一次或數(shù)次-OR,-C(O)NRR',雜芳基，雜環(huán)基，未取代的苯基或被垸氧基取代一次或數(shù)次的苯基；和R4是a)烷基，其中所述烷基任選地被-OR或-NRR'取代一次或數(shù)次；b)苯基，其中苯基任選地被垸基，垸氧基,雜環(huán)基，-S(O)-烷基或-S(0)2NR-烷基取代一次或數(shù)次，并且其中所有的烷基和烷氧基任選地被-OR或-NRR'取代一次或數(shù)次；或c)雜環(huán)基。本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案是式I的化合物，其中R1是鹵素。本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案是式I的化合物，其中R1是烷基。本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案是式I的化合物，其中R"是a)垸基，其中垸基任選地被-OR或-NRR'取代一次或數(shù)次，或b)雜環(huán)基。本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案是式I的化合物，其中R4是垸基，其中垸基任選地被-OR或-NRR'取代一次或數(shù)次。本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案是式I的化合物，其中R'是鹵素或烷基；R2是氫；R3是垸基，其任選地被-OR,-C(O)NRR'，雜芳基，雜環(huán)基,未取代的苯基或被烷氧基取代一次或數(shù)次的苯基取代一次或數(shù)次，并且R4是烷基，其中所述烷基任選地被-OR或-NRR'取代一次或數(shù)次。所述化合物例如可以選自由下列各項(xiàng)組成的組2-(2-羥基-1-羥基甲基-乙基氨基)-7-甲基-6-鄰伊苯基-7//-吡啶并[3，4-,密啶-8-酮；7-(1,5-二甲基-1//-吡唑-3-基甲基)-2-(2-羥基-1-羥基甲基-乙基氨基)-6-鄰伊孝基-7//-吡啶并[3,4-,密啶-8-酮；和3-[6-(2-氯-苯基)-2-(2-羥基-1-羥基甲基-乙基氨基)-8-氧代-8//-吡啶并[3,4-《嘧啶-7-基]-丙酰胺。本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案是式I的化合物，其中R4是苯基，其中所述苯基任選地被烷基，烷氧基，雜環(huán)基，-S(O)-烷基或-8(0)2^1-垸基取代一次或數(shù)次，并且其中所有的垸基和烷氧基任選地被-OR或-NRR'取代一次或數(shù)次。本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案是式I的化合物，其中R1是鹵素或烷基；R2是氫；R3是烷基，其任選地被-OR，-C(O)NRR',雜芳基，雜環(huán)基，未取代的苯基或被烷氧基取代一次或數(shù)次的苯基取代一次或數(shù)次；和R4是苯基，其中所述苯基任選地被烷基，垸氧基，雜環(huán)基，-S(O)-垸基或-8(0)2^-烷基取代一次或數(shù)次，并且其中所有的垸基和垸氧基任選地被-OR或-NRR，取代一次或數(shù)次。所述化合物，例如可以選自由下列各項(xiàng)組成的組7_甲基_2-(4-嗎啉-4-基-苯基氨基)-6-鄰甲苯基-7//-吡啶并[3,4-,密啶-8-酮；2-(3-羥基甲基-苯基氨基)-7-甲基-6-鄰甲苯基-7F-吡啶并[3，4-《嘧啶-8-酮；7-甲基-2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-6-鄰甲苯基-7//-吡啶并[3,4-《嘧啶-8-酮；2-{2-[4-(2-羥基-乙基氨磺酰)-苯基氨基]-8-氧代-6-鄰甲苯基-87/-吡啶并[3,4-，密啶-7-基}-乙酰胺；AA-(2-羥基-乙基)-4-(7-甲基-8-氧代-6-鄰甲苯基-7,8-二氫-吡啶并[3,4-^]嘧啶-2-基氨基)-苯磺酰胺；2-[4-(2-二乙基氨基-乙氧基)-苯基氨基]-7-甲基-6-鄰甲苯基-7//-吡啶并[3,4-《嘧P定-8-酮；2-[2-(3-甲亞磺酰-苯基氨基)-8-氧代-6-鄰甲苯基-8//-吡啶并[3，4-《嘧啶-7-基]-乙酰胺；2-(3-甲亞磺酰-苯基氨基)-7-甲基-6-鄰甲苯基-7//-吡啶并[3,4-^]嘧啶-8-酮；7-(1,5-二甲基-1//-吡唑-3-基甲基)-2-(4-嗎啉-4-基-苯基氨基)-6-鄰甲苯基-7//-吡啶并[3,4-^)嘧啶-8-酮；7-(3-羥基-丙基)-2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-6-鄰甲苯基-7//-吡啶并[3,4-《嘧啶-8-酮；AK2-羥基-乙基)-4-[7-(3-羥基-丙基)-8-氧代-6-鄰甲苯基-7,8-二氫-吡啶并[3，4-,密啶-2-基氨基]-苯磺酰胺；2-[4-(2-二乙基氨基-乙氧基)-苯基氨基]-7-(3-羥基-丙基)-6-鄰甲苯基-7//-吡啶并[3，4-,密啶-8-酮；7-(3-羥基-丙基)-2-(3-甲亞磺酰-苯基氨基)-6-鄰甲苯基-7//-吡啶并[3，4-《嘧啶-8-酮；7-(3-甲氧基-卡基)-2-[4-(4-甲基-哌嗪-l-基)-苯基氨基]-6-鄰甲苯基-7F-吡啶并[3,4-《嘧啶-8-酮；AK2-羥基-乙基)-4-[7-(3-甲氧基-節(jié)基)-8-氧代-6-鄰甲苯基-7，8-二氫-吡啶并[3,4-《嘧啶-2-基氨基]-苯磺酰胺；2-[4-(2-二乙基氨基-乙氧基)-苯基氨基]-7-(3-甲氧基-芐基)-6-鄰甲苯基-7/7-吡啶并[3，4-《嘧啶-8-酮；2-(3-甲亞磺酰-苯基氨基)-7-(3-甲氧基-芐基)-6-鄰甲苯基-7&吡啶并[3，4-《嘧啶-8-酮；3-[2-(3-羥基甲基-苯基氨基)-8-氧代-6-鄰甲苯基-8//-吡啶并[3，4-《嘧啶-7-基]-丙酰胺；3-{2-[4-(2-羥基-乙基氨磺酰)-苯基氨基]-8-氧代-6-鄰甲苯基-8//-吡啶并[3，4-,密啶-7-基}-丙酰胺；3-[2-(3-甲亞磺酰-苯基氨基)-8-氧代-6-鄰甲苯基-8仏吡啶并[3，4-,密啶-7-基]-丙酰胺；6-(2-氯-苯基)-7-(1，5-二甲基-1//-吡唑-3-基甲基)-2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)誦苯基氨基]-7i7-吡啶并[3,4-《嘧啶-8-酮；6-(2-氯-苯基)-2-[4-(2-二乙基氨基-乙氧基)-苯基氨基]-7-(1，5-二甲基-1//-吡唑-3-基甲基)-7仏吡啶并[3,4-《嘧啶-8-酮；6-(2-氯-苯基)-7-(1，5-二甲基-1//-吡唑-3-基甲基)-2-(3-甲亞磺酰-苯基氨基)-7//-吡啶并[3，4-,密啶-8-酮；6-(2-氯-苯基)-7-(3-羥基-丙基)-2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-7//-吡啶并[3，4-,密啶-8-酮；6-(2-氯-苯基)-7-(3-甲氧基-芐基)-2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-7//-吡啶并[3，4-《嘧啶-8-酮；4-[6-(2-氯-苯基)-7-(3-甲氧基-芐基)-8-氧代-7，8-二氫-卩比啶并[3，4-《嘧啶-2-基氨基]-AK2-羥基-乙基)-苯磺酰胺；6-(2-氯-苯基)-2-[4-(2-二乙基氨基-乙氧基)-苯基氨基]-7-(3-甲氧基-芐基)-7//_吡啶并[3,4-,密啶-8-酮；6-(2-氯-苯基)-2-(3-甲亞磺酰-苯基氨基)-7-(3-甲氧基-芐基)-7//-吡啶并[3,4-《嘧啶-8-酮；6-(2-氯-苯基)-2-(3-羥基甲基-苯基氨基)-7-(四氫-呋喃-2-基甲基)-7//-吡啶并[3，4-《嘧啶-8-酮；6-(2-氯-苯基)-2-[4-(4-甲基-哌嗪-l-基)-苯基氨基]-7-(四氫-呋喃-2-基甲基)-7F-吡啶并[3,4-《嘧啶-8-酮；4-[6-(2-氯-苯基)-8-氧代-7-(四氫-呋喃-2-基甲基)-7，8-二氫-吡啶并[3，4-《嘧啶-2-基氨基]-iV-(2-羥基-乙基)-苯磺酰胺；6-(2-氯-苯基)-2-[4-(2-二乙基氨基-乙氧基)-苯基氨基]-7-(四氫-呋喃-2-基甲基)-7//-吡啶并[3,4-,密啶-8-酮；禾口6-(2-氯-苯基)-2-(3-甲亞磺酰-苯基氨基)-7-(四氫-呋喃-2-基甲基)-7//-吡啶并[3,4-《嘧啶-8-酮。本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案是式I的化合物，其中R4是雜環(huán)基。本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案是式I的化合物，其中R1是鹵素或垸基；R2是氫；R3是烷基，其任選地被-OR,-C(O)NRR，，雜芳基，雜環(huán)基，未取代的苯基或被烷氧基取代一次或數(shù)次的苯基取代一次或數(shù)次；R4是雜環(huán)基。所述化合物例如可以選自由下列各項(xiàng)組成的組2-[8-氧代-2-(四氫-卩比喃-4-基氨基)-6-鄰甲苯基-8//-吡啶并[3,4-,密啶-7-基]-乙酰胺；7-甲基-2-(四氫-卩比喃-4-基氨基)-6-鄰甲苯基-77/-吡啶并[3，4-《嘧啶-8-酮；7-(1,5-二甲基-1//-吡唑-3-基甲基)-2-(四氫-吡喃-4-基氨基)-6-鄰甲苯基-7//-吡啶并[3,4-,密啶-8-酮；7-(3-羥基-丙基)-2-(四氫-吡喃-4-基氨基)-6-鄰甲苯基-7//-吡啶并[3，4-，密啶-8-酮；7-(3-甲氧基-芐基)-2-(四氫-吡喃-4-基氨基)-6-鄰甲苯基-7//_吡啶并[3,4-《嘧啶-8-酮；3-[8-氧代-2-(四氫-卩比喃-4-基氨基)-6-鄰甲苯基-8/7-吡啶并[3,4-,密啶-7-基]-丙酰胺；2—[6-(2-氯-苯基)-8-氧代-2-(四氫-吡喃-4-基氨基)-8//-吡啶并[3，4-,密啶-7-基]-乙酰胺；6-(2-氯-苯基)-7-(1,5-二甲基-1//-吡唑-3-基甲基)-2-(四氫-吡喃-4-基氨基)-7//-吡啶并[3,4-《嘧啶-8-酮；6-(2-氯-苯基)-7-(3-羥基-丙基)-2-(四氫-卩比喃-4-基氨基)-7//-吡啶并[3,4-《嘧啶-8-酮；6-(2-氯-苯基)-7-(3-甲氧基-芐基)-2-(四氫-吡喃-4-基氨基)-777-吡啶并[3，4-《嘧啶-8-酮；和6-(2-氯-苯基)-7-(四氫-呋喃-2-基甲基)-2-(四氫-吡喃-4-基氨基)-7//-吡啶并[3，4-《嘧啶-8-酮。本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案是式I的化合物，其中R1是鹵素或垸基；R2是氫；R3是烷基；且R4是a)烷基，其中烷基任選地被-OR或-NRR'取代一次或數(shù)次；b)苯基，其中苯基任選地被垸基，烷氧基，雜環(huán)基，-5(0)-垸基或-8(0)2順-烷基取代一次或數(shù)次，并且其中所有的垸基和烷氧基任選地被-OR或-NRR，取代一次或數(shù)次，或c)雜環(huán)基。-個(gè)實(shí)施方案是式I的化合物，其中是烷基，其被-OH取代一次。-個(gè)實(shí)施方案是式I的化合物，其中是鹵素或垸基；本發(fā)明的另-本發(fā)明的另-R1R2R3是垸基，其被-OH取代一次；并且R4是a)烷基，其中所述烷基任選地被-OR或-NRR'取代一次或數(shù)次；b)苯基，其中所述苯基任選地被垸基，烷氧基，雜環(huán)基,-3(0)-垸基或-8(0)2服-烷基取代一次或數(shù)次，并且其中所有的烷基和烷氧基任選地被-OR或-NRR'取代一次或數(shù)次；或c)雜環(huán)基。本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案是式I的化合物，其中R3是垸基，其被-C(O)NRR，取代一次；且R是R'是氫。本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案是式I的化合物，其中R1R2R3R4是垸基，其被-C(O)NRR'取代一次；是a)烷基，其中所述烷基任選地被-OR或-NRR'取代一次或數(shù)次；b)苯基，其中所述苯基任選地被烷基，烷氧基，雜環(huán)基，-8(0)-烷基或-5(0)2^1-烷基取代一次或數(shù)次，并且其中所有的烷基和烷氧基任選地被-OR或-NRR'取代一次或數(shù)次；或c)雜環(huán)基；且R和R'是氫。本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案是式I的化合物，其中R3是烷基，其被雜芳基取代一次。本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案是式I的化合物，其中R1是鹵素或烷基；R2是氫；R3是垸基，其被雜芳基取代一次;且R4是a)垸基，其中所述垸基任選地被-OR或-NRR'取代一次或數(shù)次；b)苯基，其中所述苯基任選地被烷基，烷氧基，雜環(huán)基,-8(0)-垸基或-3(0)2>^-烷基取代一次或數(shù)次，且其中所有的烷基和烷氧基任選地被-OR或-NRR'取代一次或數(shù)次；或c)雜環(huán)基。本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案是式I的化合物，其中R3是烷基，其被雜環(huán)基取代一次。本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案是式I的化合物，其中R1是鹵素或烷基；R2是氫；R3是垸基，其被雜環(huán)基取代一次；且R4是a)垸基，其中所述烷基任選地被-OR或-NRR，取代一次或數(shù)次；b)苯基，其中所述苯基任選地被垸基，垸氧基，雜環(huán)基,-5(0)-垸基或-3(0)2服-垸基取代一次或數(shù)次，并且其中所有的垸基和烷氧基任選地被-OR或-NRR'取代一次或數(shù)次；或c)雜環(huán)基。本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案是式I的化合物，其中R3是垸基，其被以下取代一次被烷氧基取代一次或數(shù)次的苯基。本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案是式I的化合物，其中R1是鹵素或烷基；R2是氫；R3是垸基，其被以下取代一次被浣氧基取代一次或數(shù)次的苯基；并且R4是a)垸基，其中所述垸基任選地被-OR或-NRR'取代一次或數(shù)次；b)苯基，其中所述苯基任選地被烷基，垸氧基，雜環(huán)基，-3(0)-垸基或-5(0)2服-烷基取代一次或數(shù)次，并且其中所有的垸基和烷氧基任選地被-OR或-NRR'取代一次或數(shù)次；或c)雜環(huán)基。本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案是制備式I的化合物的方法，其包括下列步驟(a)使式VIII的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage21</formula>式預(yù)，其中R、W和R3具有上述對(duì)于式I給定的含義并且L是選自垸基磺?；蛲榛鶃喕酋５碾x去基團(tuán)，優(yōu)選地L是烷基磺酰基并且更優(yōu)選地是甲基磺?；?，與式Villa的化合物反應(yīng)，R4-NH2式VIIIa，其中R4具有對(duì)于式I的給定的含義，以得到式I的各個(gè)化合物，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage22</formula>式I，其中R、rZ，RS和W具有上述對(duì)于式i給定的含義，(b)從反應(yīng)混合物中分離所述式I的化合物，并且(c)如果需要，轉(zhuǎn)化為藥用鹽。通式I的衍生物或其藥用鹽，可以通過可應(yīng)用于本領(lǐng)域技術(shù)人員制備化學(xué)相關(guān)的化合物的已知的任何方法進(jìn)行制備。所述方法，當(dāng)用于制備式I的衍生物或其藥用鹽時(shí)，作為本發(fā)明的另外的特征進(jìn)行提供并且由下列的方案l的代表性實(shí)施例舉例說(shuō)明，其中除非另外指出，R1,R2,^和R4具有前述對(duì)于式I的給定含義。必要的原材料可以由有機(jī)化學(xué)的標(biāo)準(zhǔn)方法獲得。所述原材料的制備在后附的實(shí)施例中描述。備選地，可以采用與屬于有機(jī)化學(xué)家普通技術(shù)范疇內(nèi)的方法類似的方法獲得必要的原料。方案<formula>formulaseeoriginaldocumentpage23</formula>在方案1中，R、RW和W具有上述對(duì)于式I所給定的含義，X是溴或碘并且n是1或2。5-溴-2-甲硫基-嘧啶-4-羧酸甲酯是已知化合物。游離羧酸可以在堿性條件下從粘溴酸和S-甲基異硫脲制備。其還可以通過標(biāo)準(zhǔn)方法轉(zhuǎn)化為甲酯，例如通過在無(wú)水鹽酸存在下與甲醇縮合。步驟2式III的取代的苯基乙炔是本領(lǐng)域眾所周知的，并且可以從相應(yīng)的式II的溴代或碘代芳烴和保護(hù)的乙炔通過所謂的Sonogashira反應(yīng)進(jìn)行制備。用銅催化劑如Cul或CuCl，和鈀催化劑如PdCb(PPh3)2或PdCl2(PhCN)2/PtBu3，和堿如二異丙胺，二乙胺或三乙胺進(jìn)行該偶聯(lián)反應(yīng)，所述堿也可以作為溶劑，或在惰性溶劑如四氫呋喃(THF)，二噁烷，N，N-二甲基甲酰胺(DMF)或乙腈中。反應(yīng)在室溫或更高，高達(dá)160。C進(jìn)行。在乙炔上的適合的保護(hù)基是三甲基甲硅烷基，其可以隨后通過用在質(zhì)子惰性溶劑如四氫呋喃中的包含氟化物的試劑如四丁基氟化銨處理進(jìn)行裂解，或通過強(qiáng)堿如氫氧化鉀在醇溶劑如甲醇中進(jìn)行裂解。該去保護(hù)反應(yīng)優(yōu)選地在中等溫度到低溫、在-30。C-50。C的范圍內(nèi)進(jìn)行。步驟3如關(guān)于步驟2所述，式III的苯基乙炔與5-溴-2-甲硫基-嘧啶-4-羧酸甲酯的偶聯(lián)可以在所謂的Sonogashiro反應(yīng)的條件下獲得。備選地，乙炔基-芳烴可以首先通過本領(lǐng)域已知的方法轉(zhuǎn)化為更有反應(yīng)性的炔基-Zn或-Sn衍生物用強(qiáng)堿如丁基鋰對(duì)乙炔-芳烴進(jìn)行去質(zhì)子以形成炔基-U中間體，其與ZnCl2或Bu3SnCl反應(yīng)以產(chǎn)生需要的鋅或錫中間體。這些可以隨后在標(biāo)準(zhǔn)的交叉偶聯(lián)條件下偶聯(lián)于5-溴-2-甲硫基-嘧啶-4-羧酸甲酯，例如通過在溶劑如二甲基乙酰胺，THF，或甲苯中的鈀-膦復(fù)合物如Pd(PPh3)或PdCl2(PPh3)2/Pd2(dba)3/PtBu3的催化。步驟4式IV的乙炔嘧啶衍生物與式V的吡喃酮衍生物的環(huán)化可以在酸性條件下，任選地在水存在下獲得。這可以在溶劑如四氫呋喃，二噁烷,N-甲基吡咯垸酮或環(huán)丁砜中進(jìn)行。用于該反應(yīng)的適合的酸可以是三氟乙酸，鹽酸，硫酸，甲苯磺酸，甲垸磺酸或多磷酸。該反應(yīng)可以任選地由汞鹽如HgO催化。備選地，將Lewis酸如ZnBr2用于惰性溶劑如四氫呋喃中。步驟5將式V的吡喃酮衍生物與式Va的胺^NH2反應(yīng)以產(chǎn)生式VI的開環(huán)嘧啶羧酰胺。這可以通過在過量的胺，或在惰性溶劑如二氯甲垸，四氫呋喃(THF)，乙醇，二甲苯，或N-甲基吡咯烷酮(NMP)中加熱純反應(yīng)配對(duì)物到4(TC-170。C的溫度范圍內(nèi)而實(shí)現(xiàn)。任選地可以將酸加入以促進(jìn)反應(yīng)。步驟6通過在酸的存在下加熱，而將式VI的嘧啶羧酰胺再次環(huán)化形成式VII的嘧啶并吡啶酮。原則上，應(yīng)用與步驟4所述相同的條件。步驟6a備選地，在某些情形中，將式IV的嘧啶羧酸酯直接轉(zhuǎn)化為式VII的嘧啶并吡啶酮可能通過與純的式Va的適合的胺RSNH2加熱或在惰性溶劑如二氯甲烷，四氫呋喃(THF),二甲苯，乙醇或N-甲基吡咯烷酮(NMP)中進(jìn)行。任選地，可以將酸如三氟乙酸或鹽酸，或過渡金屬催化劑如鈀膦復(fù)合物加入以促進(jìn)反應(yīng)。步驟7通過氧化成甲基亞磺?；蚣谆酋；?，將嘧啶并吡錠酮VII的甲硫基轉(zhuǎn)化為離去基團(tuán)。用于該目的的適合的氧化劑是在溶劑如二氯甲烷或THF中的間氯過苯甲酸或3-苯基-2-(甲苯-4-磺?；?-oxaziridine或在甲醇或THF/水混合物中的過硫酸氫鉀制劑或高碘酸鈉。氧化反應(yīng)在-20。C到60。C的范圍的溫度上進(jìn)行，并且得到的式VIII(n=1或2)的甲基亞磺酰-或甲基磺酰基-嘧啶并吡啶酮可以任選地直接使用在步驟8中而不需分離。步驟8式VIII的化合物的甲基亞磺?；蚣谆酋；ㄟ^加熱純的反應(yīng)物，或用惰性溶劑如N-甲基吡咯烷酮，二甲基乙酰胺，環(huán)丁砜，二氯甲烷，四氫呋喃(THF)或乙腈稀釋來(lái)用式VIIIa的胺R"NH2置換以產(chǎn)生式I的最終產(chǎn)物?？梢约尤胨崛缛宜峄驘o(wú)水鹽酸以促進(jìn)反應(yīng)。在60。C-18(TC范圍的升高的溫度上進(jìn)行反應(yīng)。備選地，胺R"NH2可以通過強(qiáng)堿如六甲基二硅疊氮化鋰(lithiumhexamethyldisilazide)或二異丙基氨基化鋰迸行去質(zhì)子化并且與式VIII的化合物在-50。C和室溫之間的溫度下，在惰性溶劑如二乙醚或THF中反應(yīng)。本發(fā)明的化合物可以以其藥用鹽形式存在。術(shù)語(yǔ)"藥用鹽"指的是保持式I化合物的生物有效性和性質(zhì)且由適宜的非毒性有機(jī)堿或無(wú)機(jī)堿或有機(jī)酸或無(wú)機(jī)酸形成的常規(guī)酸加成鹽。堿加成鹽的實(shí)例包括那些來(lái)源于鈉、鉀、銨和季銨氫氧化物(諸如氫氧化四甲基銨)的鹽，尤其是來(lái)自鈉的鹽。酸加成鹽的實(shí)例包括來(lái)源于無(wú)機(jī)酸的那些和來(lái)源于有機(jī)酸的那些酸加成鹽，所述的無(wú)機(jī)酸諸如鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸和硝酸；所述的有機(jī)酸諸如對(duì)-甲苯磺酸、水楊酸、甲磺酸、草酸、琥珀酸、擰檬酸、蘋果酸、乳酸、富馬酸等。將藥物化合物(即藥物)化學(xué)改性成鹽是藥物化學(xué)工作者眾所周知的技術(shù)，目的是為使化合物獲得改善的物理和化學(xué)穩(wěn)定性、吸濕性、流動(dòng)性和溶解性。見，例如，在Stahl,PH.和Wermuth,G.,(編輯)，HandbookofPharmaceuticalSalts(藥物鹽手冊(cè))，VerlagHelveticaChimicaActa(VHCA)，Zurich,(2002)或Bastin，R丄等，OrganicProc.Res.Dev.(有機(jī)方法研究開發(fā))4(2000)427-435。式I的化合物可以含有一個(gè)或幾個(gè)手性中心，并且于是可以以外消旋或旋光形式存在?？梢园凑展姆椒▽⑼庀锓蛛x成對(duì)映體。例如，通過與旋光酸反應(yīng)，可以由外消旋混合物形成可通過結(jié)晶分離的非對(duì)映體鹽，所述的旋光酸如例如D-或L-樟腦磺酸。備選地，還可以通過使用商購(gòu)的手性HPLC-相進(jìn)行的色譜法實(shí)現(xiàn)對(duì)映體的分離。包含本發(fā)明的化合物或其藥用鹽和治療惰性載體的藥物是本發(fā)明的目的，其制備方法也是本發(fā)明的目的，所述方法包括將本發(fā)明的一種或多種化合物和/或藥用鹽，以及如果需要，一種或多種其他的有治療價(jià)值的物質(zhì)與一種或多種治療惰性載體一起形成蓋侖制劑給藥形式。本發(fā)明的實(shí)施方案是藥物組合物，其包含一種或多種根據(jù)式I的化合物，以及藥用賦形劑。本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案是藥物組合物，其包含一種或多種根據(jù)式I的化合物，用于抑制腫瘤生長(zhǎng)。本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案是藥物組合物，其包含一種或多種根據(jù)式I的化合物，用于治療癌癥。本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案是包含一種或多種式I的化合物作為活性劑以及藥物輔劑的藥物，其用于治療結(jié)腸直腸癌，乳腺癌，肺癌，前列腺癌，胰腺癌，胃癌，膀胱癌，卵巢癌，黑素瘤，成神經(jīng)細(xì)胞瘤，宮頸癌，腎癌或腎臟癌，白血病或淋巴瘤。本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案是根據(jù)式I的化合物用于制備抑制腫瘤生長(zhǎng)的相應(yīng)的藥物的應(yīng)用。本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案是根據(jù)式I的化合物用于制備相應(yīng)的藥物的應(yīng)用，所述藥物用于治療癌癥。本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案是式I的化合物作為抗增殖藥劑的應(yīng)用。本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案是一種或多種式I的化合物用于治療癌癥的應(yīng)用。藥理學(xué)活性式I的化合物和它們的藥用鹽具有有價(jià)值的藥理性質(zhì)。己經(jīng)發(fā)現(xiàn)所述化合物顯示作為Src家族酪氨酸激酶抑制劑的活性。因此，本發(fā)明的化合物有效用于治療和/或預(yù)防增殖性疾病如癌癥。本發(fā)明的化合物的活性通過例如下列生物測(cè)定所證實(shí)。SRC抑制劑-測(cè)定參數(shù):反應(yīng)混合物ATP肽(Ro+Jal33-Ro):Jal33-RoRoPT66試驗(yàn)緩沖液抑制劑:5|iM10一196nM9.8230ng/ml4mMMgC122mMTCEP50mMHEPES0,1%吐溫20pH7.32.5U/ml最大值25最小值0.42nM材料Eu-標(biāo)記的磷酸酪氨酸抗體:-用于LckCisbioMabPT66-K;-用于SrcEG&GWallacPT66Eu-Wl024(均為商購(gòu))。肽類:Ro:NH2-A-E-E-E-I-Y-G-E-F-E-A-K-K-K-K-CONH2;禾卩Jal33-Ro:Jal33-G-氨基辛酸-A-E-E-E-I-Y-G-E-F-E-A-K-K-K-K-CONH2，其中Jal33為L(zhǎng)ightCycler-Red640-N-羥基琥珀酰亞胺酯；由此通過最優(yōu)化固相肽合成方案(Merrifield，F(xiàn)ed.Proc.Fed.Amer.Soc.Exp.Biol.21(1962)412)，用ZinsserSMP350肽合成儀合成兩種肽。簡(jiǎn)單的說(shuō)，通過反復(fù)偶聯(lián)20倍過量的氨基酸，將所述肽組裝在160mg(22.8,ol級(jí))Rink-接頭改性的聚苯乙烯固相上，其中所述的氨基酸隨側(cè)鏈功能的不同而各自被暫時(shí)的哌啶不穩(wěn)定的Fmoc-和永久的酸不穩(wěn)定的叔-Bu-、BOC-和O-叔-Bu-基團(tuán)保護(hù)。底物序列AEEEIYGEFEAKKKK在N-末端還固定有間隔基氨基酸，即氨基辛酸和甘氨酸。在裂解N-末端臨時(shí)保護(hù)基后，用1.5倍量的LightCycler-Red640-N-羥基琥珀酰亞胺酯(購(gòu)自RocheDiagnosticsGmbH(羅氏診斷公司))和三乙胺標(biāo)記仍然連接和被保護(hù)的肽。3小時(shí)后，用二甲基甲酰胺和異丙醇洗滌樹脂，直到藍(lán)色樹脂的洗脫液變無(wú)色為止。從固相中取出被完全保護(hù)和標(biāo)記的肽，并通過用80%三氟乙酸、10%乙二硫醇、5%硫代茴香醚和5%水的混合物處理使其從永久保護(hù)基釋放。最終通過制備型反相HPLC純化分離底物。該純化得到12.2mgRP-HPLC單峰的純藍(lán)色物質(zhì)(凍干物)。通過MALDI質(zhì)譜法證實(shí)同一性[2720.0]。醛:UpstateLck(p56lck,活性)、UpstateSrc(p60。肌，部分純化)購(gòu)自UBI,Upstate生物技術(shù)有限公司。時(shí)間分辨熒光試驗(yàn):讀出器PerkinElmer(鉑爾金愛爾默)，WallacViktor1420-040多標(biāo)記計(jì)數(shù)器；液相操作系統(tǒng)BeckmanCoulter,Biomek2000。ATP、吐溫TM20、4-(2-羥基乙基)-l-哌嗪乙磺酸(HEPES)購(gòu)自RocheMolecularBiochemicals(羅氏分子生物化學(xué))；MgCl2和MnCl2購(gòu)自MerckEurolab;三(2-羧基乙基)膦鹽酸鹽(TCEP)購(gòu)自Pierce,384孔低體積熒光板購(gòu)自Falcon。分析描述首先將所述酶在15。C下在含有相應(yīng)量的本發(fā)明抑制劑的水溶液中預(yù)保溫15分鐘。然后通過加入含有ATP、肽和PT66的反應(yīng)混合物且隨后進(jìn)行振搖，起始磷酸化反應(yīng)。立即使用時(shí)間分辨熒光光譜在合適的孔平板讀出器上監(jiān)視該反應(yīng)的進(jìn)行情況?？梢酝ㄟ^使用非線性曲線擬合(XLfit軟件(ID商業(yè)解決方案有限公司(IDBusinessSolutionLtd.),Guilford，薩里，UK))由反應(yīng)速率得到ICso值。結(jié)果顯示在表1中。表i<table>complextableseeoriginaldocumentpage29</column></row><table>Abi激酶抑制劑的ic^測(cè)定使用對(duì)應(yīng)于小鼠Abl(27-末端)的融合蛋白，熒光素標(biāo)記的肽底物(具有序列EAIYAAPFAKKK)進(jìn)行Abl測(cè)定，并且通過分子裝置(MolecularDevices)的IMAP熒光偏振技術(shù)進(jìn)行量化。在384孔平板中以系列稀釋的濃度測(cè)試化合物。在22.8uMATP存在下，在KAB緩沖液(10mMHEPES，pH7,50mMNaCl，5mMMgCl2，1mMDTT，0.1mMNaV04,0.02%BSA)中進(jìn)行激酶反應(yīng)，在37。C溫育60分鐘。用IMAP珠混合物(以1:400稀釋)終止反應(yīng)。在室溫溫育3小時(shí)后，在ULAcquest(485nM激發(fā)并且530nM發(fā)射)上分析反應(yīng)產(chǎn)物。將FP讀數(shù)(以mP表示)用于計(jì)算反應(yīng)速率。TomtecQuadra工作站對(duì)測(cè)定進(jìn)行半自動(dòng)化。結(jié)果顯示在表2中。表2<table>tableseeoriginaldocumentpage30</column></row><table>在HCT116細(xì)胞上的Ce，lTiter-GloTM測(cè)定CdlTiter-GloTM發(fā)光細(xì)胞存活測(cè)定(Promega)是基于量化存在的ATP來(lái)測(cè)定培養(yǎng)物中的活細(xì)胞的數(shù)目的均質(zhì)(homogeneous)方法，所述ATP表示代謝活性細(xì)胞的存在。將HCT116細(xì)胞(人結(jié)腸癌，ATCC-No.CCl-247)在含有GlutaMAXI(Invitrogen，目錄號(hào)61870-010)，5%胎牛血清(FCS，西格瑪目錄號(hào)F4135(FBS));100單位/ml青霉素/100^g/ml鏈霉素(=Pen/Strep來(lái)自Invitrogen目錄號(hào)15140)的RPMI1640培養(yǎng)基中進(jìn)行培養(yǎng)。對(duì)于測(cè)定，將細(xì)胞在相同的培養(yǎng)基中接種在384孔平板中，1000細(xì)胞/孔。次日，將測(cè)試化合物以30iiM-0.0015pM(10個(gè)濃度，1:3稀釋)的各種濃度加入。5天后，根據(jù)生產(chǎn)商的說(shuō)明書(CellTiter-Glo發(fā)光細(xì)胞存活測(cè)定，來(lái)自Promega)進(jìn)行CdlTiter-Gk)TM測(cè)定。簡(jiǎn)而言之將孔-平板平衡到室溫約30分鐘并且接著加入CdlTiter-Gk)TM試劑。將內(nèi)容物小心混合15分鐘以誘導(dǎo)細(xì)胞裂解。45分鐘后，在Victor2(掃描多孔分光光度計(jì),Wallac)中測(cè)量發(fā)光信號(hào)。詳述第一天-培養(yǎng)基含有GlutaMAXI(Invitrogen，目錄號(hào)61870)，5%FCS(西格瑪目錄號(hào)F4135)，Pen/Strep(Invitrogen,目錄號(hào)15140)的RPMI1640。-HCT116(ATCC-No.CC1-247):在384孔平板(Greiner781098,pClear-白色平板)中1000個(gè)細(xì)胞/60pl。-在接種后，在37。C，5。/。C02下溫育平板24小時(shí)第2天:誘導(dǎo)(用化合物進(jìn)行處理，IO個(gè)濃度)為了獲得30pM終濃度作為最高濃度，將3,5pl的lOmM化合物貯存液直接加入163pl培養(yǎng)基。接著進(jìn)行下述稀釋方法的步驟e)。為了獲得次高到最低的濃度，根據(jù)如下所述的方法(a-e)進(jìn)行1:3稀釋步驟的系列稀釋a)對(duì)于次高濃度，將10pi的10mM化合物的貯存液加入20pl的二甲基亞砜(DMSO)b)在該DMSO稀釋行中稀釋8x1:3(總是10pl加至20|ilDMSO)(得到9個(gè)孔，其濃度從3333，3pM到0.51nM)c)稀釋每個(gè)濃度1:47,6(3,5pl化合物稀釋液加至163pl培養(yǎng)基中)d)將10^各個(gè)濃度加入細(xì)胞平板中的60pl培養(yǎng)基在每個(gè)孔中得到DMSO的最終濃度0.3%并且得到從30pM到0.0015的10個(gè)終濃度的化合物-一式三份地測(cè)試每種化合物-在37。C，5。/。C02溫育120小時(shí)(5天)分析-每孔加入30plCellTiter-Gl()TM試齊IJ(制備自CellTiter-GloTM緩沖液和CellTiter-GloTM底物(凍干)，購(gòu)自Promega)-在室溫?fù)u動(dòng)15分鐘-在室溫另外溫育45分鐘，不搖動(dòng)-Victor2掃描多孔分光光度計(jì)(Wallac)，發(fā)光模式(每次讀數(shù)0.5秒，477nm)-使用非線性曲線擬合(XLfit軟件(ID商業(yè)解決方案有限公司，Guilford,薩里，UK))測(cè)定IC50可以將根據(jù)本發(fā)明的化合物及其藥用鹽用作藥物，例如以藥物組合物的形式存在。所述藥物組合物可以口服施用，例如以片劑，包衣片劑，糖錠劑，硬和軟明膠膠囊，溶液，乳劑或混懸劑的形式。然而，給藥也可以以直腸方式進(jìn)行，例如以栓劑形式，或以腸胃外形式進(jìn)行，例如以注射液形式進(jìn)行?？梢酝ㄟ^加工本發(fā)明的化合物和藥物惰性無(wú)機(jī)或有機(jī)載體來(lái)獲得上述藥物組合物。例如，可以使用乳糖，玉米淀粉或其衍生物，滑石，硬脂酸或其鹽等作為片劑，包衣片劑，糖錠劑和硬明膠膠囊的所述載體。用于軟明膠膠囊的適合的載體是例如植物油，蠟，脂肪，半固體和液體多元醇等。但是取決于活性物質(zhì)的性質(zhì)，通常在軟明膠膠囊的情況中不需要載體。用于生產(chǎn)溶液和糖漿的適合的載體是例如水，多元醇，甘油，植物油等。用于栓劑的適合的載體是例如天然或硬化油，蠟，脂肪，半固體或液體多元醇等。此外，藥物組合物可以包含防腐劑，增溶劑，穩(wěn)定劑，濕潤(rùn)劑，乳化劑，甜味劑，著色劑，調(diào)味劑，用于改變滲透壓的鹽，緩沖劑，掩蔽劑或抗氧化劑。它們還可以包含其他的有治療價(jià)值的物質(zhì)。藥物組合物包含例如下列各項(xiàng)a)片劑制劑(濕法制粒):項(xiàng)百成分mg/片劑1，式(I)的化合物251005002.無(wú)水乳糖DTG125105301503.Sta-Rx1500666304.微晶纖維素3030301505.硬脂酸鎂1111'總単-167167167831制備方法1.混合1，2,3和4項(xiàng)并且用純化的水成粒。2.在50。C干燥所述顆粒。3.將所述顆粒通過適合的研磨設(shè)備。4.加入第5項(xiàng)并且混合3分鐘；在適合的壓片機(jī)上進(jìn)行壓縮。<table>tableseeoriginaldocumentpage34</column></row><table>制備方法1.在適合的混合器中混合項(xiàng)目1,2和3達(dá)30分鐘。2.加入項(xiàng)目4和5并且混合3分鐘。3.填充到適合的膠囊中。提供下列實(shí)施例以輔助理解本發(fā)明，本發(fā)明的真實(shí)范圍在后附的權(quán)利要求中限定。要理解的是，可以在提出的方法中進(jìn)行修飾，條件是不背離本發(fā)明的精神。實(shí)驗(yàn)過程實(shí)驗(yàn)方法使用Bmker250Avance分光光度計(jì)記錄'H-NMR光譜。在相對(duì)于三甲基硅垸內(nèi)標(biāo)的S級(jí)上以百萬(wàn)分之一(ppm)報(bào)道化學(xué)位移。使用PhenomenexGeminiC18柱(5nm，30mmx2.0mm),流動(dòng)相5-95%乙腈/水(包含0.05%氨)在4.5分鐘內(nèi)，保持1.5分鐘，流速lml/分鐘，在210-220nm進(jìn)行二極管陣列檢測(cè)，通過在HP1100系統(tǒng)上進(jìn)行分析LC-MS來(lái)進(jìn)行鑒定和純度測(cè)定。質(zhì)譜是MicromassPlatformLC，其以可轉(zhuǎn)換的陽(yáng)離子和陰離子電霧化模式操作。分析GC在Agilent6890NGC系統(tǒng)上進(jìn)行，使用Z5-5柱(15m，0.32mmx0,25mm)，50。C保持2.5分鐘，50。C-275。C，10分鐘，lml/分鐘，注射器溫度300。C，在300。C進(jìn)行火焰電離檢測(cè)。在具有與硅氧垸隔片配合的鋁制曲帽的厚壁玻璃Smith處理瓶中進(jìn)行微波反應(yīng)。微波加熱在個(gè)人化學(xué)產(chǎn)生器(PersonalChemicalCreator)EXP系統(tǒng)中進(jìn)行到特定的溫度并且進(jìn)行特定的持續(xù)時(shí)間。所有的反應(yīng)在氮?dú)鈿夥障逻M(jìn)行。合成關(guān)鍵中間體實(shí)施例A5-溴-2-甲硫基嘧啶-4-羧酸甲酯將三乙胺(161.5ml，1.16mol)在25分鐘內(nèi)逐滴加入5-甲基異硫脲氫碘化物(85.0g，0.39mol)和粘溴酸(100.0g，0.39mol)在水(500ml)中的攪拌的混懸液中。在這段時(shí)間中觀察到放熱曲線(20。C-50。C)。在室溫?cái)嚢杌旌衔?8小時(shí)，接著使用10。/。鹽酸在0-5。C將其酸化至UpH2。通過過濾收集得到的沉淀物并且在真空中干燥以得到作為棕色固體的5-溴-2-甲硫基-嘧啶-4-羧酸(71.4g)，不經(jīng)過進(jìn)一步的純化來(lái)使用它。將乙酰氯(6.26ml，0.088mol)在0-5。C逐滴加入甲醇(100ml)。在0-5。C攪拌混合物5分鐘。在0-5。C按份加入5-溴-2-甲硫基嘧啶4-羧酸p0g,0.08mo1)，接著在回流下將混合物加熱l小時(shí)，在所述時(shí)期內(nèi)將淤漿溶解，接著將其冷卻到室溫并且傾入飽和的碳酸氫鈉水溶液(100ml)。將產(chǎn)物萃取到二氯甲垸(3xl00ml)中，用水(100ml)洗滌提取物，并千燥(MgS04)，在真空中蒸發(fā)。從已垸中結(jié)晶殘余的固體以得到作為灰白色固體的5-溴-2-甲硫基嘧啶-4-羧酸甲酯(12.27g)，m.pt.67-70°C;250MHz'H-NMR(CDC13)5(ppm):2.6(s,3H)(-SCH3),4.05(s，3H)(-OCH3)，8.7(s，1H)(ArH);m/z(M+H)+'249;HPLC純度96。/。；HPLC保留時(shí)間1.58min.式II的取代的苯基乙炔是文獻(xiàn)己知的或根據(jù)下列實(shí)施例Bl和B2進(jìn)行制備實(shí)施例Bll-乙炔-2-甲基苯將2-碘甲苯(81.5ml，0.64mol)和三甲基甲硅烷基乙炔(99ml，0.71mol)溶解在三乙胺(250ml)中。加入三苯膦(0.427g，1.6mmo1)，碘化銅(I)(0.3g,1.6mmol)和雙-三苯膦鈀(II)二氯化物(0.53g，0.71mmol)并且在回流下加熱混合物達(dá)18小時(shí)。將混合物冷卻到環(huán)境溫度并且小心加入10%鹽酸(480ml)，將產(chǎn)物提取到已烷(3x200ml)中。用10。/。鹽酸(200ml)和水(2x200ml)洗滌提取物，接著干燥(1^^804)并且在真空中蒸發(fā)以得到三伊^^(2-伊^^"^)乙歡^:錄114.06力，其是黃色的油，其不經(jīng)過進(jìn)一步純化進(jìn)行使用。在0。C，將氫氧化鉀(100g，1.8mol)以4份加入三甲基-(2-甲基苯基)乙炔硅烷(114.0g,0.61mol)在甲醇(400ml)中的攪拌溶液。將混合物在0°C攪拌直到反應(yīng)結(jié)束(通過tic1:1乙酸乙酯已烷)。通過加入10%鹽酸中和混合物并且將產(chǎn)物提取到二氯甲垸(2xl50ml)中。干燥(MgS04)合并的提取物并且在真空中蒸發(fā)。通過短路蒸餾(Kugdmhr)純化殘余的油以得到乙眾—2-伊基苯(52.03g)，其為澄清的油。B.pt.45°C/12m巴.250MHz'H-NMR(CDC13)5(ppm):2.35(s，3H)(ArCH3),3.2(s，1H)(CH)，7.0-7.2(m,3H)(3xArH)，7.4(m，1H)(ArH);GC純度98%，GC保留時(shí)間7.94min.實(shí)施例B2l-氯-2-乙炔苯\將2_溴氯苯(54.1ml，0.46mol)和三甲基甲硅烷基乙炔(72ml,OJlmol)溶解在三乙胺(250ml)中。加入三苯膦(0.4g，1.5mmol)，碘化銅(I)(0.3g，1.6mmol)和雙-三苯膦鈀(II)二氯化物(0.5g，0.67mmol)并且在回流下加熱混合物達(dá)18小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻到環(huán)境溫度并且小心加入10%鹽酸(480ml)。將產(chǎn)物提取到已烷(3x200ml)中，用10。/。鹽酸(200ml)和水(2x200ml)洗滌提取物，接著干燥(^^504)并且在真空中蒸發(fā)以得到(2-^"_^基乙^^-三伊基經(jīng)錄95.4g)，其為橙色的油，將其不經(jīng)過進(jìn)一步純化進(jìn)行使用。在0。C,將氫氧化鉀(77.5g,1.38mol)以4份加入(2-氯苯基乙炔)-三甲基硅垸(95.(^，(U6mol)在甲醇(250ml)中的攪拌溶液。將混合物在0。C攪拌直到反應(yīng)結(jié)束(通過tlch1乙酸乙酯已烷)。通過加入10%鹽酸中和混合物并且將產(chǎn)物提取到二氯甲垸(2xl50ml)中。干燥(MgS04)合并的提取物并且在真空中蒸發(fā)。通過短路蒸餾(Kugelrohr)純化殘余的油以得到7-^^-乙炎孝(41.23g)，其為澄清的油。B.pt.38°C/10m巴.250固z'H-畫R(CDC13)5(ppm):3.25(s,1H)(CH),7.1-7.5(m，4H)(ArH);GC純度89%，GC保留時(shí)間2.67min.實(shí)施例Cl2-甲硫基-6-(2-甲基苯基-吡喃并[3，4-d嘧啶-8-酮將l-乙炔-2-甲基苯(0.53g,4.6mmol)，5-溴-2-甲硫基嘧啶-4-羧酸甲酯(l.Og,3.8mmo1),三乙胺(2.5ml)，三苯膦(0.125g，0.48mmo1),碘化銅(I)(0.025g,0.13mmo1)，雙-三苯膦鈀(II)二氯化物(0.10g，(U4mmo1)和二甲基甲酰胺(lml)的混合物在厚壁Smith處理瓶中攪拌并且用微波照射以維持100°C達(dá)20分鐘。用二氯甲烷(20ml)稀釋冷卻的混合物并且用5%鹽酸(20ml)，水(20ml)，飽和的碳酸氫鈉水溶液(20ml)和水(20ml)洗滌，接著干燥(MgS04)并且在真空中蒸發(fā)。通過使用1:4的已烷和二氯甲烷的混合物作為洗脫劑，在硅石上通過急驟柱色譜法純化殘余的油。合并適合的級(jí)分并且在真空中去除溶劑以得到作為橙色的油的4-遂麼得試0.9g)。250MHz)H-薩R(CDC13)S(ppm):2.45(s，3H)(ArCH3)，2.55(s，3H)(-SCH3)，3.95(s，3H)(C02CH3),7.05-7.25(m,3H)(3xArH)，7.45(m,1H)(ArH)，8.7(s,1H)(ArH);m/z(M+H)+'299,HPLC純度96%，HPLC保留時(shí)間4.15min.將2-甲硫基-5-(2-甲基苯基)乙炔嘧啶-4-羧酸甲酯(5.0g，16.8mmo1)(以類似于上述的方式制備),在二氯甲烷(15ml)和水(lml)中的50。/。(v/v)三氟乙酸的混合物在厚壁Smith處理瓶中攪拌并且照射到120°C達(dá)45分鐘。將混合物在真空中蒸發(fā)到干燥并且使用已烷和二氯甲烷的3:7混合物作為洗脫劑，在硅石上進(jìn)行急驟柱色譜法純化殘余的油。合并適合的級(jí)分并且在真空去除溶劑以得到作為橙色的油的2-伊^"^"6-^-S-源(3.75g)。250MHz'H-麗R(CDC13)S(ppm):2.45(s，3H)(ArCH3)，2.65(s，3H)(-SCH3)，6.45(s，1H)(=CHAr),7.15-7.45(m,4H)(4xArH),8.85(s,1H)(ArH);m/z(M+H)+.285，HPLC純度98%,HPLC保留時(shí)間3.64min.實(shí)施例C26-(2-氯苯基)-2-甲硫基吡喃并[3，4-dj嘧啶-8-酮<formula>formulaseeoriginaldocumentpage38</formula>將l-氯-2-乙炔苯(0.63g,4.6mmo1),5-溴-2-甲硫基嘧啶-4-羧酸甲酯(l.Og,3.8mmo1)，三乙胺(2.5ml),三苯膦(0.125g，0.48mmo1),碘化銅(I)(0.025g,0.13mmo1),雙-三苯凝您(II)二氯化物(0.10g，0.14mmo1)和二甲基甲酰胺(lml)的混合物在厚壁Smith處理瓶中進(jìn)行攪拌并且用微波照射以維持在100°C達(dá)20分鐘。將混合物用二氯甲垸(20ml)稀釋并且用5%鹽酸(20ml)，水(20ml)，飽和的碳酸氫鈉水溶液(20ml)和水(20ml)洗滌，接著干燥(MgS04)并且在真空中蒸發(fā)。使用已烷和二氯甲垸的1:4混合物作為洗脫劑，在硅石上通過急驟柱色譜法純化殘余的油。合并適合的級(jí)分并且在真空中去除溶劑以得到作為黃色的油的5-卩-潔苯基Z熟-2-伊藏基發(fā)餘羊麥凝伊斷9g)。250MHz'H-薩R(CDCl3)S(ppm):2.5(s，3H)(-SCH3)，3.9(s,3H)(-C02CH3)，7.1-7.5(m,4H)(ArH)，8.65(s,1H)(ArH);m/z(M+H)+'319，HPLC純度91%,HPLC保留時(shí)間4.08min.將5-(2-氯-苯基乙炔)-2-甲硫基-嘧啶-4-羧酸甲酯(5.0g，9.4miiK))(以類似于上述的方式制備),在二氯甲烷(15ml)和水(lml)中的50%(v/v)三氟乙酸的混合物在厚壁Smith處理瓶中攪拌并且照射到120°C達(dá)45分鐘。將混合物在真空中蒸發(fā)到干燥并且使用己烷和二氯甲烷的3:7混合物作為洗脫劑在硅石上進(jìn)行急驟柱色譜法純化殘余的油。合并適合的級(jí)分并且在真空去除溶劑以得到作為淺黃色油的6-^-翕苯萄-2-伊疏基膽勝辦/"K-^/發(fā)，(3.15g)。250MHz'H-麗(CDC13)S(ppm):2.65(s，3H)(-SCH3)，6.95(s，1H)(=CHAr),7.25-7.4(m,3H)(ArH)，7.65(m,1H)(ArH)，8.85(s,1H)(ArH);m/z(M+H廣305,HPLC純度100%,HPLC保留時(shí)間3.66min。實(shí)施例D2-甲硫基-5-(2-氧代-2-鄰甲苯基-乙基)-嘧啶-4-羧酸酰胺將2-甲硫基-6-(2-甲基苯基)-吡喃并[3,4-《嘧啶-8-酮(0.5g,1.8mmol)，適合的胺(3.6mmol)和二氯甲烷(3.5ml)的混合物在厚壁Smith處理瓶中攪拌并且照射到120。C達(dá)15分鐘。將混合物用二氯甲垸(10ml)稀釋，并且用水(2xl0ml)洗滌，接著干燥(MgS04)并且在真空中蒸發(fā)以得到作為暗色的油的期望的酰胺，其不經(jīng)過進(jìn)一步純化進(jìn)行使用。合成的化合物:<table>tableseeoriginaldocumentpage40</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage41</column></row><table>實(shí)施例E7-取代的-2-甲硫基-6-鄰甲苯基-7H-吡啶并3，4-dl嘧啶-8-酮將適合的酰胺(1.8mmo1)(在(D)中制備)和在二氯甲烷^ml)中的10%(v/v)三氟乙酸的混合物在厚壁Smith處理瓶中攪拌并且照射到120°C，進(jìn)行20分鐘。將混合物傾入飽和的碳酸氫鈉水溶液(20ml)并且將提取的產(chǎn)物傾入二氯甲烷(2x20ml)中。干燥(MgS04)合并的提取物并且在真空中蒸發(fā)<table>tableseeoriginaldocumentpage42</column></row><table>實(shí)施例F^甲磺?；?;取代的^-鄰甲苯基-7H-吡啶并[3，4-d嘧啶-8-酮<formula>formulaseeoriginaldocumentpage43</formula>將適合的內(nèi)酰胺(0.7mmol)(在(E)中制備)溶解在氯仿(4ml)中。加入3-氯過苯甲酸(mCPBA)(l.Ommol)并且在環(huán)境溫度下攪拌混合物達(dá)1小時(shí)。加入第二份3-氯過苯甲酸并且再攪拌混合物達(dá)18小時(shí)。將混合物傾入飽和的亞硫酸鈉水溶液(25ml)并且將產(chǎn)物提取到二氯甲烷(2xl5ml)中。用2M碳酸鈉水溶液(25ml)洗滌合并的提取物，接著干燥(MgS04)并且在真空中蒸發(fā)。使用二氯甲垸作為洗脫劑，在硅石上通過急驟柱色譜法純化殘余的油。合并適合的級(jí)分并且在真空中去除溶劑以得到需要的砜。<table>tableseeoriginaldocumentpage43</column></row><table>實(shí)施例G5-2-(2-氯-苯基)-2-氧代-乙基]-2-甲硫基-嘧啶-4-羧酸酰胺使用5-(2-氯-苯基乙炔)-2-甲硫基-嘧啶-4-羧酸甲酯和適合的胺，根據(jù)在上述(D)中的方法進(jìn)行合成。合成的化合物<table>tableseeoriginaldocumentpage44</column></row><table><table>complextableseeoriginaldocumentpage45</column></row><table>實(shí)施例H6-P-氯-苯基)-7-取代的-2-甲硫基-7H-吡啶并3，4-d嘧啶-8國(guó)酮使用在(G)中合成的適合的酰胺，根據(jù)上述(E)中所述方法進(jìn)行合成。合成的化合物<table>complextableseeoriginaldocumentpage45</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage46</column></row><table>實(shí)施例I6-(2-氯-苯基)-2-甲磺?；?7-取代的-7H-吡啶并[3，4-dl嘧啶-8-酮使用在(H)中合成的適合的內(nèi)酰胺根據(jù)上述(F)中所述的方法進(jìn)行合成。合成的化合物:<table>tableseeoriginaldocumentpage47</column></row><table>將來(lái)自實(shí)施例F或I的適合的砜(0.4mmo1)，指定的胺114,2(0.8mmol)和iV-甲基吡咯垸酮(0.1ml)的混合物在厚壁Smith處理瓶中攪拌。加入三氟乙酸(0.12mmol)并且將混合物照射到120°C達(dá)2小時(shí)。將得到的油稀釋在甲醇中并且直接應(yīng)用于制備HPLC/MS純化。包含產(chǎn)物的級(jí)分被合并并且蒸發(fā)，任選地還進(jìn)一步通過在硅石上，在乙酸乙酯/已烷混合物中進(jìn)行色譜法純化以得到適合的7H-吡啶并[3，4-d]嘧淀-8-酮衍生物。合成的化合物:實(shí)施例1-47:<table>tableseeoriginaldocumentpage48</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage49</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage50</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage51</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage52</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage53</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage54</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage55</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage56</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage57</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage58</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage59</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage60</column></row><table>權(quán)利要求1.根據(jù)式I的化合物，式I，其中R1是鹵素，烷基，烷氧基，鹵代烷基或鹵代烷氧基；R2是氫，鹵素，烷基，烷氧基，鹵代烷基或鹵代烷氧基；R3是烷基，其任選地被以下取代一次或數(shù)次氰基，-OR，-NRR’，-C(O)NRR’，-NR-C(O)-烷基，-S(O)2NRR’，-NR-S(O)2-烷基，雜芳基，雜環(huán)基，未取代的苯基或被鹵素、烷基、烷氧基或氰基取代一次或數(shù)次的苯基；R4是a)烷基，其中所述烷基任選地被-OR或-NRR’取代一次或數(shù)次；b)苯基，其中所述苯基任選地被以下取代一次或數(shù)次烷基，烷氧基，雜環(huán)基，-C(O)NRR’，-NR-C(O)-烷基，-S(O)-烷基，-S(O)2NR-烷基或-NR-S(O)2-烷基，并且其中所有的烷基和烷氧基任選地被-OR或-NRR’取代一次或數(shù)次；或c)雜環(huán)基；R和R’是氫或烷基；及其所有的藥用鹽。2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R1是卣素或烷基；R2是氫；R3是垸基，其任選地被下列各項(xiàng)取代一次或數(shù)次-OR，-C(O)NRR'，雜芳基，雜環(huán)基，未取代的苯基或被烷氧基取代一次或數(shù)次的苯基；和R4是a)烷基，其中所述烷基任選地被-OR或-NRR'取代一次或數(shù)次；b)苯基，其中所述苯基任選地被烷基、垸氧基、雜環(huán)基、-S(O)-垸基或-5(0)2^1-烷基取代一次或數(shù)次，并且其中所有的垸基和垸氧基任選地被-OR或-NRR'取代一次或數(shù)次；或c)雜環(huán)基。3.根據(jù)權(quán)利要求l-2任一項(xiàng)的化合物，其中R4是a)垸基，其中所述垸基任選地被-OR或-NRR，取代一次或數(shù)次；或b)雜環(huán)基。4.根據(jù)權(quán)利要求1-2中任一項(xiàng)的化合物，其中R4是苯基，其中所述苯基任選地被烷基、烷氧基、雜環(huán)基、-8(0)-垸基或-8(0)2順-垸基取代一次或數(shù)次，并且其中所有的烷基和垸氧基任選地被-OR或-NRR'取代一次或數(shù)次。5.根據(jù)權(quán)利要求l的化合物，其選自由下列各項(xiàng)組成的組2-(2-羥基-1-羥基甲基-乙基氨基)-7-甲基-6-鄰甲苯基-7//-吡啶并[3，4-《嘧啶-8-酮；7-(1,5-二甲基-1//-吡唑-3-基甲基)-2-(2-羥基-1-羥基甲基-乙基氨基)-6-鄰甲苯基-77/-吡啶并[3,4-,密啶-8-酮；3-[6-(2-氯-苯基)-2-(2-羥基-1-羥基甲基-乙基氨基)-8-氧代-8//-吡啶并[3,4-,密啶-7-基]-丙酰胺；7-甲基-2_(4-嗎啉-4-基-苯基氨基)-6-鄰甲苯基-7#-吡啶并[3，4-《嘧啶-8-酮；2-(3-羥基甲基-苯基氨基)-7-甲基-6-鄰甲苯基-7//-吡啶并[3，4-《嘧啶-8-酮；7-甲基-2-[4-(4-甲基-哌嗪-l-基)-苯基氨基]-6-鄰甲苯基-7i7-吡啶并[3,4-《嘧啶-8-酮；2-{2-[4-(2-羥基-乙基氨磺酰)-苯基氨基]-8-氧代-6-鄰甲苯基-肌-吡啶并[3，4-,密啶-7-基}-乙酰胺；AK2-羥基-乙基)-4-(7-甲基-8-氧代-6-鄰甲苯基-7，8-二氫-吡啶并[3，4-《嘧啶-2-基氨基)-苯磺酰胺；2-[4-(2-二乙基氨基-乙氧基)-苯基氨基]-7-甲基-6-鄰甲苯基-7//-吡啶并[3,4-《嘧啶-8-酮；2-[2-(3-甲亞磺酰-苯基氨基)-8-氧代-6-鄰甲苯基-8/f-吡啶并[3，4-《嘧啶-7-基]-乙酰胺;2-(3-甲亞磺酰-苯基氨基)-7-甲基-6-鄰甲苯基-7//-吡啶并[3,4-《嘧啶-8-酮；7-(1，5-二甲基-1//-吡唑-3-基甲基)-2-(4-嗎啉-4-基-苯基氨基)-6-鄰甲苯基-777-吡啶并[3，4-,密啶-8-酮；7-(3-羥基-丙基)-2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-6-鄰甲苯基-7//-吡啶并[3,4-《嘧啶-8-酮；AK2-羥基-乙基)-4-[7-(3-羥基-丙基)-8-氧代-6-鄰甲苯基-7，8-二氫-吡啶并[3，4-《嘧啶-2-基氨基]-苯磺酰胺；2-[4-(2-二乙基氨基-乙氧基)-苯基氨基]-7-(3-羥基-丙基)-6-鄰甲苯基-7//-吡啶并[3，4-《嘧啶-8-酮；7-(3-羥基-丙基)-2-(3-甲亞磺酰-苯基氨基)-6-鄰甲苯基-7//-吡啶并[3，4-《嘧啶-8-酮；7-(3-甲氧基-芐基)-2-[4-(4-甲基-哌嗪-l-基)-苯基氨基]-6-鄰甲苯基-7仏吡啶并[3，4-,密啶-8-酮；AK2-羥基-乙基M-[7-(3-甲氧基-芐基)-8-氧代-6-鄰甲苯基-7，8-二氫-吡啶并[3，4-《嘧啶-2-基氨基]-苯磺酰胺；2-[4-(2-二乙基氨基-乙氧基)-苯基氨基]-7-(3-甲氧基-芐基)-6-鄰甲苯基-7#-吡啶并[3,4-《嘧啶-8-酮；2-(3-甲亞磺酰-苯基氨基)-7-(3-甲氧基-芐基)-6-鄰甲苯基-7//-吡啶并[3，4-《嘧啶-8畫酮；3-[2-(3-羥基甲基-苯基氨基)-8-氧代-6-鄰甲苯基-8i7-吡啶并[3，4-,密啶-7-基]-丙酰胺；3-{2-[4-(2-羥基-乙基氨磺酰)-苯基氨萄-8-氧代-6-鄰甲苯基-8//-吡啶并[3，4-《嘧啶_7-基}-丙酰胺；3-[2-(3-甲亞磺酰-苯基氨基)-8-氧代-6-鄰甲苯基-8//-吡啶并[3,4-《嘧啶-7-基]-丙酰胺；6-(2-氯-苯基)-7-(1，5-二甲基-1//-吡唑-3-基甲基)-2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-7F-吡啶并[3，4-,密啶-8-酮；6-(2-氯-苯基)-2-[4-(2-二乙基氨基-乙氧基)-苯基氨基]-7_(1,5-二甲基-1//-吡唑-3-基甲基)-7//-吡啶并[3,4-,密啶-8-酮；6-(2-氯-苯基)-7-(l，5-二甲基-l仏吡唑-3-基甲基)-2-(3-甲亞磺酰-苯基氨基)-7F-吡啶并[3，4-,密啶-8-酮；6-(2-氯-苯基)-7-(3-羥基-丙基)-2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-7//-吡啶并[3，4-《嘧啶-8-酮；6-(2-氯-苯基)-7-(3-甲氧基-芐基)-2-[4-(4-甲基-哌嗪-l-基)-苯基氨基]-7//-吡啶并[3，4-,密啶-8-酮；4-[6-(2-氯-苯基)-7-(3-甲氧基-芐基)-8-氧代-7,8-二氫-吡啶并[3,4-J]嘧啶-2-基氨基]-AK2-羥基-乙基)-苯磺酰胺；6-(2-氯-苯基)-2-[4-(2-二乙基氨基-乙氧基)-苯基氨基]-7-(3-甲氧基-節(jié)基)-7F-吡啶并[3，4-《嘧啶-8-酮；6-(2-氯-苯基)-2-(3-甲亞磺酰-苯基氨基)-7-(3-甲氧基-節(jié)基)-7//-吡啶并[3,4-《嘧啶-8-酮；6-(2-氯-苯基)-2-(3-羥基甲基-苯基氨基)-7-(四氫-呋喃-2-基甲基)-7//-吡啶并[3，4-《嘧啶-8-酮；6-(2-氯-苯基)-2-[4-(4-甲基-哌嗪-l-基)-苯基氨基]-7-(四氫-呋喃-2-基甲基)-7//-吡啶并[3，4_《嘧啶-8-酮；4-[6-(2-氯-苯基)-8-氧代-7-(四氫-呋喃-2-基甲基)-7,8-二氫-吡啶并[3,4-《嘧啶-2-基氨基]-AH2-羥基-乙基)-苯磺酰胺；6-(2-氯-苯基)-2-[4-(2-二乙基氨基-乙氧基)-苯基氨基]-7-(四氫-呋喃-2-基甲基)-7//-吡啶并[3,4-,密啶-8-酮；6-(2-氯-苯基)-2-(3-甲亞磺酰-苯基氨基)-7-(四氫-呋喃-2-基甲基)-7//-吡啶并[3,4-《嘧啶-8-酮；2-[8-氧代-2-(四氫-吡喃-4-基氨基)-6-鄰甲苯基-8//-吡啶并[3，4-,密啶-7-基]-乙酰胺；7-甲基-2-(四氫-吡喃-4-基氨基)-6-鄰甲苯基-7//-吡啶并[3,4-《嘧啶-8-酮；7-(l,5-二甲基-l仏吡唑-3-基甲基)-2-(四氫-吡喃-4-基氨基)-6-鄰甲苯基-777-吡啶并[3,4-《嘧啶-8-酮；7-(3-羥基-丙基)-2-(四氫-吡喃-4-基氨基)-6-鄰甲苯基-7//-吡啶并[3,4-《嘧啶-8-酮；7-(3-甲氧基-芐基)-2-(四氫-吡喃-4-基氨基)-6-鄰甲苯基-7//-吡啶并[3,4-《嘧啶-8-酮；3陽(yáng)[8-氧代-2-(四氫-吡喃-4-基氨基)-6-鄰甲苯基-8//-吡啶并[3,4-，密啶-7-基]-丙酰胺；2-[6-(2-氯-苯基)-8-氧代-2-(四氫-卩比喃-4-基氨基)-8//-吡啶并[3,4-《嘧啶-7-基]-乙酰胺；6-(2-氯-苯基)-7-(1,5-二甲基-1//-吡唑-3-基甲基)-2-(四氫-吡喃-4-基氨基)-7/f-吡啶并[3,4-《嘧啶-8-酮；6-(2-氯-苯基)-7-(3-羥基-丙基)-2-(四氫-吡喃-4-基氨基)-7仏吡啶并[3,4-《嘧啶-8-酮；6-(2-氯-苯基)-7-(3-甲氧基-芐基)-2-(四氫-吡喃-4-基氨基)-7//-吡啶并[3,4-《嘧啶-8-酮；禾口6-(2-氯-苯基)-7-(四氫-呋喃-2-基甲基)-2-(四氫-吡喃-4-基氨基)-7//-吡啶并[3,4-《嘧啶-8-酮。6.制備權(quán)利要求l中的式I的化合物的方法，其包括下列步驟(a)使式VIII的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>其中R、W和R3具有以上對(duì)于權(quán)利要求l中的式I給定的含義，并且L是選自垸基磺?；蜊鶃喕酋５碾x去基團(tuán)，與式Villa的化合物反應(yīng)，R4-NH2式Villa,其中R4具有對(duì)于權(quán)利要求1中的式I給定的含義，以得到各自的式I的化合物，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>式I，其中R',RRS和W具有以上對(duì)于權(quán)利要求l中的式I給定的含義，(b)從反應(yīng)混合物中分離所述式I的化合物，并且(c)如果需要，轉(zhuǎn)化為藥用鹽。7.藥物組合物，其包含一種或多種如權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)所述的化合物以及藥用輔劑。8.根據(jù)權(quán)利要求7的藥物組合物，其用于治療癌癥。9.權(quán)利要求l-5中任一項(xiàng)的化合物在制備用于治療癌癥的相應(yīng)藥物中的應(yīng)用。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>全文摘要本發(fā)明的目的是式(I)的化合物，它們的藥用鹽，對(duì)映異構(gòu)體形式，非對(duì)映異構(gòu)體和外消旋物，上述化合物的制備，包含它們的藥物和它們的制備，以及上述化合物在控制或預(yù)防諸如癌癥的疾病中的應(yīng)用。文檔編號(hào)A61P35/00GK101374840SQ200780003598公開日2009年2月25日申請(qǐng)日期2007年1月29日優(yōu)先權(quán)日2006年1月31日發(fā)明者卡爾·勒舍勞布,康拉德·霍諾爾德,托馬斯·馮希施海特,斯蒂芬·沙伊布勒赫,沃夫?qū)ど豳M(fèi)爾,簡(jiǎn)·保羅,艾倫·惠特爾申請(qǐng)人:霍夫曼-拉羅奇有限公司