專利名稱：：氨氯地平和阿托伐他汀的藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及含有氨氯地平(amlodipine)和其藥學(xué)可接受的鹽，和阿4戈他汀(atorvastatin)和其藥學(xué)可接受鹽的藥物組合物，該組合物的制備方法，包含這樣的組合物的試劑盒，以及使用這樣的組合物對(duì)患有心絞痛，動(dòng)脈粥樣硬化，高血壓和高脂血合并癥和/或血膽甾醇過多的患者治療和對(duì)包括人類對(duì)象在內(nèi)的出現(xiàn)心臟病危險(xiǎn)征兆的患者治療的方法。
背景技術(shù)：
：在膽固醇生物合成途徑中的早期和速度-限制步驟中，3-羥基-3-甲基戊二?；?輔酶A(HMG-CoA)轉(zhuǎn)化為甲羥戊酸酯。通過HMG-CoA還原酶催化這個(gè)步驟。抑制素類抑制HMG-CoA還原酶催化這一轉(zhuǎn)化作用。正因?yàn)槿绱?，抑制素類都是有效的降脂藥。在這里引作參考的美國(guó)專利No.5,273，995中公開的阿托伐他汀^目前以Lipitor(立普妥)名稱出售，其具有化學(xué)名稱[R-(R*，R*)]-2-(4-氟苯基)-P,5-二羥基-5-(1-甲基乙基)-3-笨基-4-[(苯基氨基)羰基]-1H-吡咯-l-庚酸鈣鹽(2:1)三水合物和下面的結(jié)構(gòu)式<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>阿托伐他汀及其藥學(xué)可接受鹽是HMG-CoA還原酶的選擇性竟?fàn)幰种苿?。因?yàn)檫@樣，阿托伐他汀鈣是有效的降脂藥，因此用作低血脂癥和/或低膽固醇血癥藥物。美國(guó)專利4,681,893，該專利文獻(xiàn)在此引作參考，公開了一些反式-6-[2-(3-或4-甲酰氨基-取代的-吡咯-l-基)烷基]-4-羥基-吡喃-2-酮，包括反式(±)-5-(4-氟代笨基-2-(l-甲基乙基)-N，4-二苯基-1-[(2-四氫-4-羥基-6-氧代-2H-吡喃-2-基)乙基]-1H-吡咯-3-甲酰胺。美國(guó)專利5,273,995,該專利文獻(xiàn)在此引作參考，公開了具有反式-5-(4-氟代苯基)-2-(1-甲基乙基)-N，4-二苯基-1-[(2-四氫-4-羥基-6-氧代-2H-吡喃-2-基)乙基]-1H-吡咯-3-甲酰胺的開環(huán)酸的R型的對(duì)映異構(gòu)體，即，[R-(R*，R*)-2-(4-氟代苯基)-P，5-二羥基-5-(l-甲基乙基)-3-苯基-4-[(苯基氨基)-羰基]-lH-吡咯-l-庚酸，它是阿托伐他汀。美國(guó)專利5,003,080;5,097,045;5，103，024;5,124,482;5，149,837;5,155,251;5,216,174;5,245,047;5,248,793;5，280，126;5，397，792;5，342，952;5，298，627;5，446,054;5，470，981;5，489，690;5，489，691;5,510,488;5,998,633和6,087,511，這些專利文獻(xiàn)在此引作參考，公開了制備阿托伐他汀的各種方法和關(guān)鍵中間體。在這里引作參考的美國(guó)專利5,969，156和6,121,461中公開了阿托伐他汀鈣的晶體形式。美國(guó)專利5，686，104和6，126，971中公開了阿托伐他汀鈣的穩(wěn)定口服劑型。在這里引作參考的美國(guó)專利4,572,909中公開了氨氯地平和相關(guān)的二氫吡啶化合物是有效的抗局部缺血和抗高血壓藥物。在這里引作參考的美國(guó)專利4，879，303公開了氨氯地平苯磺酸鹽(benzenesulfonatesalt)(也稱作氨氯地平苯磺酸鹽(besylate))。氨氯地平和氨氯地平苯磺酸鹽是有效的持久的鈣通道阻滯劑.因?yàn)檫@樣，氨氯地平，氨氯地平苯磺酸鹽和氨氯地平的其它藥學(xué)可接受酸加成鹽具有作為抗高血壓藥物和抗局部缺血藥物的用途。美國(guó)專利5，155，120還公開了氨氯地平和它的藥學(xué)可接受鹽在治療充血性心臟衰竭中具有用途。氨氯地平苯磺酸鹽目前以Norvasc(氨氯地平苯磺酸鹽)出售。氨氯地平具有下式動(dòng)脈粥樣硬化是特征在于動(dòng)脈內(nèi)膜中不規(guī)則分布脂質(zhì)沉積的癥狀，包括冠狀，頸動(dòng)脈和外周動(dòng)脈。冠狀動(dòng)脈粥樣硬化心臟病(下文稱作〃CHD〃)占由于心血管疾病而死亡的全部的53%。CHD占每年全美國(guó)心血管健康護(hù)理支出的大約一半(大約$500-$600億)和全球醫(yī)療花費(fèi)的6%。雖然努力減輕繼發(fā)危險(xiǎn)因素例如，特別是，吸煙，肥胖和缺乏鍛煉，以及用飲食改變和藥物治療來治療脂血障礙，但是CHD依然是美國(guó)死亡最主要原因。高水平的血膽固醇和血脂是在動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生中涉及的癥狀。公知的是3-羥基-3-甲基戊二酰基-輔酶A還原酶(HMG-CoA還原酶)的抑制劑在降低男性血漿膽固醇水平、特別是低密度脂蛋白膽固醇(LDL—C)中是有效的(Brown和Goldstein,NewEnglandJournalofMedicine,1981;305(9):515-517)?，F(xiàn)在已經(jīng)確定降低LDL-C水平提供不犯冠狀心臟病的保護(hù)作用(參見，例如，TheScandinavianSimvastatinSurvivalStudyGro叩.4444例冠狀心臟病患者膽固醇降低的隨機(jī)試驗(yàn)斯堪的納維亞人辛伐他汀存活研究(4S)，Lancet,1994;344:1383-1389;和ShepherdJ.等，對(duì)血膽固醇過多癥男性用普伐他汀預(yù)防冠狀心臟病，NewEnglandJournalofMedicine,1995;333:1301-1307).心絞痛是胸部嚴(yán)重收縮性疼痛，經(jīng)常從心前區(qū)輻射到左肩和左臂下部。心絞痛經(jīng)常是由于心臟局部缺血并且通常是冠狀疾病引起的.目前，根據(jù)征候?qū)π慕g痛的治療國(guó)家與國(guó)家之間顯著不同。在美國(guó):出現(xiàn)癥狀的穩(wěn)定的心絞痛患者經(jīng)常用外科手術(shù)方法或者經(jīng)皮透照冠狀血管成形術(shù)(PTCA)治療。接受PTCA或者設(shè)計(jì)治療心絞痛的其它外科手術(shù)方法的患者常常發(fā)生并發(fā)癥例如再狹窄。這種再狹窄或者作為血管成形術(shù)-招致的創(chuàng)傷的短期擴(kuò)散響應(yīng)而出現(xiàn)或者作為植入血管和血管成形術(shù)搭橋段中動(dòng)脈粥樣硬化過程中長(zhǎng)期進(jìn)程而發(fā)生。根據(jù)征候處理心絞痛涉及使用各種各樣的藥物，經(jīng)常作為下面幾類中的兩種或多種的組合P阻滯劑，硝酸鹽和鈣通道阻滯劑。如果不是全部患者，那么大多數(shù)患者還需要使用降脂藥物的治療。TheNationalCholesterolEducationProgram(NCEP)承認(rèn)存在冠狀動(dòng)脈疾病的患者是需要對(duì)升高的LDL-C進(jìn)行超常規(guī)管理的特定人群。氨氯地平通過降低總的外周抗性而有助于對(duì)運(yùn)動(dòng)性心絞痛患者預(yù)防心肌缺血，或者施用后，它降低速率壓力產(chǎn)物(ratepressureproduct)，從而在任何特定水平運(yùn)動(dòng)下需要氧。對(duì)于血管痙攣心絞痛患者，已經(jīng)證明氨氯地平阻滯狹窄，因此恢復(fù)心肌氧供給。此外，已經(jīng)證明氨氯地平通過擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈而增加心肌氧供給。高血壓經(jīng)常和高脂血癥一起存在，這兩者都被認(rèn)為是發(fā)生心臟病的主要危險(xiǎn)因素，最后導(dǎo)致不利的心臟病。危險(xiǎn)因素的這種聚類可能由于共同的機(jī)理。此外，接受高血壓治療的患者一般比接受高脂血治療的患者更好。因此，接受單一療法而該療法治療這兩種癥狀，對(duì)于患者是有利的。冠心病是一種多因素疾病，其中其發(fā)生和嚴(yán)重程度受脂質(zhì)分布，糖尿病的存在以及患者性別的影響。其發(fā)生也受吸煙和左心室肥大的影響，后者是高血壓繼發(fā)癥。為了有意義地減少冠心病的危險(xiǎn)，控制整個(gè)風(fēng)險(xiǎn)范圍是重要的。例如，高血壓介入試驗(yàn)不能證明由于冠心病的心血管死亡率的完全正常化。對(duì)有和沒有冠狀動(dòng)脈疾病的患者使用膽固醇合成抑制劑治療減小心血管發(fā)病率和死亡率的風(fēng)險(xiǎn)。Framingham心臟學(xué)研究，一種成年男性和女性的不間斷預(yù)期研究:表明一些危險(xiǎn)因素能被用來預(yù)示冠心病的發(fā)展(參見Wilson等，Am.JCardiol.，1987;59(14):91G-94G)。這些因素包括年齡、性別、總膽固醇水平、高密度脂蛋白(HDL)水平、心臟收縮壓、吸煙、葡萄糖不耐性，和心臟肥大(心電圖，超聲波心動(dòng)圖顯示左心室肥大，或者胸部X-射線顯示心臟增大)。使用計(jì)算心血管疾病事件的可能性的多元對(duì)數(shù)函數(shù)容易用計(jì)算器和計(jì)算機(jī)編程。以參與Framingham研究的5，209名男性和女性的經(jīng)歷為基礎(chǔ)，這些測(cè)定在跟蹤不定期內(nèi)估計(jì)冠狀動(dòng)脈疾病危險(xiǎn)。在任意選擇的6年間隔期間，作范例的發(fā)生率范圍從小于1%至大于80%。但是，這些發(fā)生率一般小于10%并且對(duì)于男性很少超過45%，對(duì)女性來說很少超過25%。Kramsch等，JournalofHumanHypertension,1995;(增子'j1):53-59，公開了使用鈣通道阻滯劑，包括氨氯地平來治療動(dòng)脈粥樣硬化。那篇參考文獻(xiàn)進(jìn)一步提出能聯(lián)合使用氨氯地平和降脂藥來治療動(dòng)脈粥樣硬化。人體試驗(yàn)表明鈣通道阻滯劑對(duì)早期動(dòng)脈粥樣硬化損傷的治療中有有益效果(參見，例如，LichtlenP.R，等，硝苯地平對(duì)冠狀動(dòng)脈疾病血管造影術(shù)進(jìn)程的阻滯(Retardationofangiographicprogressionofcoronaryarterydiseasebynifedipine)，Lancet,1990;335:1109-1113:和WatersD.等，用于評(píng)價(jià)鈣通道阻滯劑對(duì)冠狀動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)程的影響的受控制的臨床試驗(yàn)(Acontrolledclinicaltrialtoassesstheeffectofacalciumchannelblockerontheprogressionofcoronaryatherosclerosis):Circulation.1990;82:1940-1953)。美國(guó)專利4，681,893公開了一些抑制素類，包括阿托伐他汀，是低血脂癥藥物并且用于治療動(dòng)脈粥樣硬化。Jukema等，Circulation,1995;(增刊1):1-197，公開了存在鉤通道阻滯劑與降脂藥(例如，HMG-CoA還原酶抑制劑)協(xié)同作用的證據(jù)，具體地，是普伐他汀'0rekhov等，CardiovascularDrugsandTherapy,1997;11:350,公開了氨氯地平與洛伐他汀聯(lián)合用于治療動(dòng)脈粥樣硬化。國(guó)際公開專利申請(qǐng)W099/11259公開了包括氨氯地平和阿托伐他汀的治療組合。因此，期望對(duì)需要雙重治療的患者能施用這兩種藥物。此外，甚至更希望能以單一劑量形式施用這兩種藥物。因此，本發(fā)明的一個(gè)目的是提供具有妤的生物利用率的穩(wěn)定的劑量形式。本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供具有低水平雜質(zhì)和/或降解產(chǎn)物的穩(wěn)定組合物，所述的雜質(zhì)和/或降解可能發(fā)生于組合物的制備和/或隨后的貯存期間。我們令人驚奇地和出人意料地發(fā)現(xiàn)，雖然氨氯地平和阿托伐他汀之間已知是配伍禁忌的，但是氨氯地平和阿托伐他汀能配制成單一劑量形式，它是穩(wěn)定的并且具有和與分開的劑量形式施用各自治療藥物等價(jià)的生物利用率，并且含有非常低水平的雜質(zhì)和/或降解產(chǎn)物。發(fā)明概述因此，本發(fā)明的第一方面是含有兩種成分的藥物組合物(a)—種成分包括阿托伐他汀或者其藥學(xué)可接受鹽和載體的顆粒，包括形成大于5的pH的堿化試劑；和(b)第二種成分包括氨氯地平或者其藥學(xué)可接受鹽和載體，不包括形成大于5的pH的堿化試劑，其中兩種成分混合形成固體劑量形式的最后的組合物。本發(fā)明的第二方面是制備藥物組合物的方法，包括阿托伐他汀顆?；ú襟E(1)-將表面活性劑溶解于水并且加入粘合劑并且水合化；步驟(2)-在制粒設(shè)備中混合阿托伐他汀鈣，形成大于5的pH的堿化試劑，填料/稀釋劑，填料/稀釋劑/崩解劑，和崩解劑；步驟(3)-將來自步驟(2)的粉末混合物和來自步驟(1)的溶液在制粒機(jī)i更備制粒；和步驟(4)-在干燥設(shè)備中干燥顆粒；最后的配制，包括步驟(l)-向阿托伐他汀配方加入氨氯地平苯磺酸鹽，填料/稀釋劑崩解劑，和助流劑(glidant);步驟(2)-讓粉末混合物通過碾磨機(jī)；和步驟(3)-在混合機(jī)中混合研磨的粉末混合物和潤(rùn)滑劑，提供用于固體劑量形式的的均勻混合的藥物組合物。本發(fā)明的第三方面是具有低水平的降解產(chǎn)物和/或雜質(zhì)的藥物組合物。本發(fā)明的第四方面是使用藥物組合物對(duì)患有心絞痛、動(dòng)脈粥樣硬化，高血壓和高脂血合并癥和/或血膽笛醇過多的患者治療和對(duì)包括人類對(duì)象在內(nèi)的出現(xiàn)心臟病危險(xiǎn)征兆的患者治療的方法。本發(fā)明的第五方面是適合商業(yè)出售的治療包或試劑盒，包括容器和具有低水平的降解產(chǎn)物和/或雜質(zhì)的藥物組合物。參照附圖1-18,通過非限制性實(shí)施例進(jìn)一步描述本發(fā)明，下面對(duì)附圖做出簡(jiǎn)要說明。圖1是共同施用5-mg氨氯地平和10-mg阿托伐他汀片劑(實(shí)心符號(hào))和5-mg氨氯地平/10-mg阿托伐他汀雙重治療片劑(空心符號(hào))之后的氨氯地平血漿濃度-時(shí)間曲線。上組和下組分別是線性和半-對(duì)數(shù)圖。圖2是共同施用5-mg氨氯地平和10-mg阿托伐他汀片劑(實(shí)心符號(hào))和5-mg氨氯地平/10-mg阿托伐他汀雙重治療片劑(空心符號(hào))之后的阿托伐他汀血漿濃度-時(shí)間曲線。上組和下組分別是線性和半-對(duì)數(shù)圖。圖3是共同施用5-mg氨氯地平和10-mg阿托伐他汀片劑(參比)和5-mg氨氯地平/10-mg阿托伐他汀雙重治療片劑(試驗(yàn))之后的各個(gè)氨氯地平Cmax值。圓和三角形分別代表各個(gè)受試者和平均值。圖4是共同施用5-mg氨氯地平和10-mg阿托伐他汀片劑(參比)和5-mg氨氯地平/10-mg阿托伐他汀雙重治療片劑(試驗(yàn))之后的各個(gè)氨氯地平AUC(0-w)值。圓和三角形分別代表各個(gè)受試者和平均值。圖5是共同施用5-mg氨氯地平和10-mg阿托伐他汀片劑(參比)和5-mg氨氯地平/10-mg阿托伐他汀雙重治療片劑(試驗(yàn))之后的各個(gè)阿托伐他汀Cmax值。圓和三角形分別代表各個(gè)受試者和平均值。圖6是共同施用5-mg氨氯地平和10-mg阿托伐他汀片劑(參比)和5-mg氨氯地平/10-mg阿托伐他汀雙重治療片劑(試驗(yàn))之后的各個(gè)阿托伐他汀AUC(O-w)值。圓和三角形分別代表各個(gè)受試者和平均值.圖7是共同施用10-mg氨氯地平和40-mg阿托伐他汀片劑(實(shí)心符號(hào))和10-mg氨氯地平/40-mg阿托伐他汀雙重治療片劑(空心符號(hào))之后的平均氨氯地平血漿濃度-時(shí)間曲線。上組和下組分別是線性和半-對(duì)數(shù)圖。圖8是共同施用10-mg氨氯地平和40-mg阿托伐他汀片劑(實(shí)心符號(hào))和10-mg氨氯地平/40-mg阿托伐他汀雙重治療片劑(空心符號(hào))之后的平均阿托伐他汀血漿濃度-時(shí)間曲線。上組和下組分別是線性和半-對(duì)數(shù)圖。圖9是共同施用10-mg氨氯地平和40-mg阿托伐他汀片劑(參比)和10-mg氨氯地平/40-mg阿托伐他汀雙重治療片劑(試驗(yàn))之后的各個(gè)氨氯地平Cmax值。圓和三角形分別代表各個(gè)受試者和平均值。圖10是共同施用10-mg氨氯地平和40-mg阿托伐他汀片劑(參比)和10-mg氨氯地平/40-mg阿托伐他汀雙重治療片劑(試驗(yàn))之后的各個(gè)氨氯地平AUC(0-w)值。國(guó)和三角形分別代表各個(gè)受試者和平均值。圖ll是共同施用10-mg氨氯地平和40-mg阿托伐他汀片劑(參比)和10-mg氨氯地平/40-mg阿托伐他汀雙重治療片劑(試驗(yàn))之后的各個(gè)阿托伐他汀Cmax值。圓和三角形分別代表各個(gè)受試者和平均值。圖12是共同施用10-mg氨氯地平和40-mg阿托伐他汀片劑(參比)和10-mg氨氯地平/40-mg阿托伐他汀雙重治療片劑(試驗(yàn))之后的各個(gè)阿托伐他汀AUC(0-"O值。圓和三角形分別代表各個(gè)受試者和平均值。圖13是共同施用10-mg氨氯地平和2x40-mg阿托伐他汀片劑(實(shí)心符號(hào))和10-mg氨氯地平/80-mg阿托伐他汀雙重治療片劑(空心符號(hào))之后的平均氨氯地平血漿濃度-時(shí)間曲線。上組和下組分別是線性和半-對(duì)數(shù)圖。圖14是共同施用10-mg氨氯地平和2x40-mg阿托伐他汀片劑(實(shí)心符號(hào))和10-mg氨氯地平/80-mg阿托伐他汀雙重治療片劑(空心符號(hào))之后的平均阿托伐他汀血漿濃度-時(shí)間曲線。上組和下組分別是線性和半-對(duì)數(shù)圖。圖15是共同施用10-mg氨氯地平和2x40-mg阿托伐他汀片劑(參比)和10-mg氨氯地平/80-mg阿托伐他汀雙重治療片劑(試驗(yàn))之后的各個(gè)氨氯地平Cmax值。圓和三角形分別代表各個(gè)受試者和平均值。圖16是共同施用10-mg氨氯地平和2x40-mg阿托伐他汀片劑(參比)和10-mg氨氯地平/80-mg阿托伐他汀雙重治療片劑(試驗(yàn))之后的各個(gè)氨氯地平AUC(O-w)值。圓和三角形分別代表各個(gè)受試者和平均值。圖17是共同施用10-mg氨氯地平和2x40-mg阿托伐他汀片劑(參比)和10-mg氨氯地平/80-mg阿托伐他汀雙重治療片劑(試驗(yàn))之后的各個(gè)阿托伐他汀Cmax值。圓和三角形分別代表各個(gè)受試者和平均值。圖18是共同施用10-mg氨氯地平和2x40-mg阿托伐他汀片劑(參比)和10-mg氨氯地平/80-mg阿托伐他汀雙重治療片劑(試驗(yàn))之后的各個(gè)阿托伐他汀AUC(0-w)值。圓和三角形分別代表各個(gè)受試者和平均值。本發(fā)明的詳細(xì)描述本發(fā)明的藥物組合物含有氨氯地平或者其藥學(xué)可接受酸加成鹽以及阿托伐他汀或者其藥學(xué)可接受堿加成鹽。根據(jù)美國(guó)專利4,572，909的描述可以容易地制備氨氯地平，這篇專利在此引作參考。目前以Norvasc⑧出售的氨氯地平苯磺酸鹽可以根據(jù)在這里引作參考的美國(guó)專利4,879,303的描述制備。氨氯地平和氨氯地平苯磺酸鹽是有效的長(zhǎng)效的釣通道阻滯劑。根據(jù)美國(guó)專利5,273，995和5，969，156所述可以容易地制備阿托伐他汀，這兩篇專利在此引作參考。阿托伐他汀的半鈣鹽目前以Lipitort⑧出售。本發(fā)明的化合物的藥學(xué)可接受酸加成鹽包括從沒有毒性的無機(jī)酸例如鹽酸，硝酸，磷酸，硫酸，氫溴酸，氫碘酸，氫氟酸，磷酸等等衍生的鹽，還有從沒有毒性的有機(jī)酸例如脂肪族一元酸和二元酸，苯基-取代的鏈烷酸，羥基鏈烷酸，鏈烷二酸，芳香族酸，脂肪族和芳香族磺酸等等衍生的鹽。這樣的鹽包括硫酸鹽，焦硫酸鹽，硫酸氳鹽，亞辟u酸鹽，亞發(fā)u酸氬鹽，硝酸鹽，磷酸鹽，磷酸一氫鹽，磷酸二氬鹽，偏磷酸鹽，焦磷酸鹽，鹽酸鹽，溴化物，碘化物，乙酸鹽，三氟乙酸鹽，丙酸鹽，辛酸鹽，異丁酸鹽，草酸鹽，丙二酸鹽，琥珀酸鹽，辛二酸鹽，癸二酸鹽，富馬酸鹽，馬來酸鹽，扁桃酸鹽，苯甲酸鹽，氯苯甲酸鹽，甲基苯甲酸鹽，二硝基苯甲酸鹽，鄰苯二甲酸鹽，苯磺酸鹽，甲苯磺酸鹽，苯基乙酸鹽，檸檬酸鹽，乳酸鹽，順丁烯二酸鹽，酒石酸鹽，甲笨磺酸鹽，等等。還包括氨基酸的鹽，例如精氨酸鹽等和葡萄糖酸鹽，半乳糖糖醛酸鹽(參見，例如，BergeS.M.etal.,"PharmaceuticalSalts.〃J.ofPharma.Sci.,1977;66:l)'通過使自由堿形式與足量的期望的酸接觸以常規(guī)方式制備鹽來制備所述堿性化合物的酸加成鹽。通過使鹽形式與堿接觸并且用常規(guī)方式分離游離堿可以制備自由堿。游離堿形式與它們各自的鹽形式物理性質(zhì)或多或少有所不同，例如在極性溶劑中的溶解度，另一方面，對(duì)于本發(fā)明的目的，鹽等價(jià)于它們各自的游離堿。與金屬或胺例如堿金屬和堿土金屬或有機(jī)胺形成藥學(xué)可接受堿加成鹽。用作陽離子的金屬的例子鈉，鉀，鎂，鈣等。合適的胺的例子是N，N，-二千基乙二胺，氯代普魯卡因，膽堿，二乙醇胺，二環(huán)己基胺，乙二胺，N-甲基葡糖胺，和普魯卡因(參見，例如，Berge等，上文，1977)。通過使自由酸形式與足量的期望的堿接觸以常規(guī)方式制備鹽來制備所迷酸性化合物的堿加成鹽。通過使鹽形式與酸接觸并且用常規(guī)方式分離游離酸可以制備自由酸。游離酸形式與它們各自的鹽形式物理性質(zhì)或多或少有所不同，例如在極性溶劑中的溶解度，另一方面，對(duì)于本發(fā)明的目的，鹽等價(jià)于它們各自的游離酸。另外，本發(fā)明的化合物能以不可溶劑化和溶劑化形式存在，包括水合形式。一般情況下，溶劑化形式、包括水合形式等價(jià)于不可溶劑化形式，并且也包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。由于在二氫吡啶環(huán)的4位的對(duì)稱性，氨氯地平是外消旋化合物.根據(jù)Arrowsmith等，J.Med.Chem.,1986:29:1696所述可以制備R和S對(duì)映異構(gòu)體。氨氯地平的鉤通道阻滯活性實(shí)質(zhì)上限定于S(-)異構(gòu)體和限于含有R(+)和S(-)型的外消旋混合物[參見國(guó)際專利申請(qǐng)?zhí)朠CT/EP94/02697(W095/05822)]。R(+)異構(gòu)體幾乎沒有或者沒有鈣通道阻滯活性。但是，R(+)異構(gòu)體是平滑肌細(xì)胞遷移的有效抑制劑.因此，R(+)異構(gòu)體用于治療或預(yù)防動(dòng)脈粥樣硬化[參見國(guó)際專利申請(qǐng)?zhí)朠CT/EP95/00847(W095/25722)]。在上述基礎(chǔ)上，技術(shù)人員能選擇在本發(fā)明聯(lián)合用藥中使用的R(+)異構(gòu)體，S(-)異構(gòu)體，或者R(+)異構(gòu)體和S(-)異構(gòu)體的外消旋混合物。對(duì)于從本發(fā)明的化合物制備藥物組合物，藥學(xué)可接受載體是固體。固體形式制劑包括粉末劑、片劑、丸劑、膠嚢、扁嚢劑和栓劑。固體載體可以是用作稀釋劑、矯味劑、增溶劑、潤(rùn)滑劑、懸浮劑、粘合劑、防腐劑、片劑崩解劑或包嚢材料的一種或多種物質(zhì)。例如，陰離子表面活性劑包括docusatesodium和月桂基辟u酸鈉；祐合劑包括阿拉伯膠，木炭(carbomer)，羧甲基纖維素鈉，糊精，乙基纖維素，明膠，瓜爾膠，氫化植物油(l型)，羥乙基纖維素，羥丙基纖維素，鞋丙基甲基纖維素，硅酸鎂鋁，麥芽糖糊精，甲基纖維素，聚甲基丙烯酸酯，聚乙烯吡咯酮，預(yù)凝膠化淀粉，藻酸鈉，淀粉和玉米醇溶蛋白；陽離子表面活性劑，包括苯扎氯胺，苯索氯銨，和certrimide;稀釋劑包括碳酸鉤，辟^酸釣，右旋糖，糊精，葡聚糖，二堿價(jià)磷酸鈣二水合物，棕櫚酰硬脂酰甘油酯，氯化植物油(l型)，高嶺土，碳酸鎂，氧化鎂，麥芽糖糊精，甘露糖醇，微晶纖維素，聚甲基丙烯酸酯，氯化鉀，粉末纖維素，預(yù)凝膠化淀粉，氯化鈉，山梨糖醇，淀粉，滑石和三堿價(jià)磷酸鈣；崩解劑包括羧甲基纖維素釣，羧甲基纖維素鈉，膠體二氧化珪，croscarmellosesodium,聚乙歸聚歡咯烷嗣，瓜爾膠，硅酸鎂鋁，甲基纖維素，微晶纖維素，polacrilinpotassium:粉末纖維素，預(yù)凝膠化淀粉，藻酸鈉，羥乙酸鈉淀粉和淀粉；矯味劑包括乙基麥芽糖醇，乙基香草醛，麥芽酚，薄荷醇和香草醛；助流劑包括膠體二氧化硅，三硅酸鎂，粉末纖維素，淀粉，滑石和磷酸三氫鈣；制粒劑包括阿拉伯膠，葡萄糖，明膠，聚乙烯吡咯酮，淀粉和黃蓍膠；潤(rùn)滑劑包括硬脂酸釣，一硬脂酸甘油酯，棕櫚酰硬脂酰甘油酯，氫化蓖麻油，氫化植物油(l型)，輕礦物油，lubritab，硬脂酸鎂，礦物油，聚乙二醇，苯甲酸鈉，月桂基硫酸鈉，硬脂酰延富馬酸鈉，硬脂酸，滑石和硬脂酸鋅；非離子型表面活性劑包括一油酸甘油酯，聚氧乙烯脫水山梨糖醇脂肪酸酯，聚乙烯醇，和脫水山梨糖醇酯；防腐劑包括醇，苯扎氯胺，節(jié)索氯銨，芐醇，溴硝丙二醇，對(duì)羥基苯甲酸丁酯，溴化十六烷基三甲銨，洗必太，氯丁醇，氯甲酚，甲酚，對(duì)羥基苯甲酸乙酯，甘油，imidurea，對(duì)羥基苯甲酸甲酯，苯酚，笨氧基乙醇，笨基乙基醇，乙酸苯汞，硼酸苯汞，硝酸苯汞，山梨酸鉀，丙二醇，對(duì)羥基苯甲酸丙酯，苯甲酸鈉，丙酸鈉和硫汞撒；增溶劑包括苯扎氯胺，芐索氯銨，苯甲酸芐酯，環(huán)糊精，一硬脂酸甘油酯，卵磷脂，泊咯沙姆，聚氧乙烯烷基酸，聚氧乙烯蓖麻油衍生物，聚氧乙烯脫水山梨糖醇脂肪酸酯，聚氧乙烯硬脂酸酯，脫水山梨糖醇酯和硬脂酸；懸浮劑包括阿拉伯膠，膨潤(rùn)土，木炭，羧甲基纖維素鈣，羧甲基纖維素鈉，膠體二氧化硅，糊精，明膠，瓜爾膠，羥乙基纖維素，羥丙基纖維素，羥丙基甲基纖維素，高嶺土，硅酸鎂鋁，麥芽糖醇溶液，甲基纖維素，微晶纖維素，聚乙烯吡咯酮，粉末纖維素，藻酸丙二醇酯，藻酸鈉，淀粉羥乙酸鈉，淀粉，黃蓍膠和黃原酸膠。在粉末劑中，載體是細(xì)分散固體，它是在和細(xì)分散活性成分的混合物中。在固體劑量形式中，活性成分以合適的比例與具有必要轱合性質(zhì)的載體混合并且壓制成期望的形狀和大小。粉末劑和片劑優(yōu)選含有5%至大約70%的活性成分。合適的載體是碳酸鎂，硬脂酸鎂，滑石，果膠，糊精，淀粉，明膠，黃蓍膠，甲基纖維素，羧甲基纖維素鈉，低熔點(diǎn)蠟，椰子油等等。術(shù)語,j劑"意在包括活性化合物與包嚢材料的配方，所述包嚢材料作為提供膠嚢的載體，其中活性成分有或沒有其它載體，周圍包被載體成為一體。類似地，包括扁嚢劑和錠劑。片劑，粉末劑，膠嚢，丸劑，扁嚢劑和錠劑被用作適合口服給藥的固體劑量形式。藥物制劑優(yōu)選是含有合適量的活性成分的單位劑量形式。單位劑量形式可以是包裝制劑，包裝含有制劑分散量，例如小包片劑，膠嚢，和小瓶或安瓿中的粉末劑。還有，單位劑量形式其本身可以是膠嚢，片劑，扁嚢劑或錠劑，或者它可以是適當(dāng)數(shù)目的包裝形式。具體地說，應(yīng)用下面的一般步驟制備本發(fā)明的藥物組合物如下制備阿托伐他汀顆粒劑步驟(l)-將表面活性劑例如多乙氧基醚80，十二烷基硫酸鈉等溶解于水，并且加入粘合劑，例如羥丙基纖維素，聚乙烯吡咯酮，羥丙基甲基纖維素(HPMC)，淀粉1500，淀粉等等，并且水合化；步驟(2)-在制粒設(shè)備例如流化床制粒機(jī)/干燥機(jī)，高剪切混合機(jī)/制粒機(jī)，雙壁混合機(jī)/制粒機(jī)，螺條混合制粒機(jī)等中混合阿托伐他汀鈣和形成大于5的pH的堿化試劑，例如碳酸鈣，磷酸二鈣和三鈣等，填料/稀釋劑，例如微晶纖維素，硅化微晶纖維素，淀粉，淀粉1551,山梨糖醇，甘露糖醇，等等，填料/稀釋劑/崩解劑，例如croscarmellosesodium，羥乙酸淀粉鈉,polyplasdone，淀粉，羧甲基纖維素(CMC)等；步驟(3)-將來自步驟(2)的粉末混合物和來自步驟(1)的溶液在制粒設(shè)備中制粒；和步驟(4)-在干燥設(shè)備例如流化床制粒機(jī)/干燥機(jī)，烘箱，運(yùn)輸帶干燥器，微波干燥器等中干燥顆粒；[B]如下制備最后的配方步驟(l)-向阿托伐他汀顆粒加入氨氯地平苯磺酸鹽，填料/稀釋劑例如微晶纖維素，硅化微晶纖維素，淀粉，淀粉1551，崩解劑，例如croscarmellosesodium，羥乙酸淀粉鈉，polyplasdone,淀粉，CMC等，和助流劑，例如二氧化珪，滑石，sterotex，硬脂酸，syloid，等，并且通過碾磨機(jī)例如Comil碾磨機(jī)，F(xiàn)ritz碾磨機(jī)，Oscillator碾磨機(jī)，Pin碾磨機(jī)等碾磨；步驟(2)-在例如上述的混合機(jī)中混合研磨的粉末材料和潤(rùn)滑劑，例如硬脂酸鎂，硬脂酸釣，硬脂酸鋅，滑石等，和步驟(3)-在壓片設(shè)備中將混合的顆粒壓制成片。優(yōu)選地，制備藥物組合物中使用的制粒干燥機(jī)是流化床制粒干燥機(jī)(FBGD)。因此，本發(fā)明的藥物組合物除了含有活性藥物試劑之外還含有堿化試劑，它被用作調(diào)節(jié)制劑的溶解性和生物利用率的〃生物利用率調(diào)節(jié)劑〃和用作〃穩(wěn)定增強(qiáng)劑〃。術(shù)語〃生物利用率調(diào)節(jié)劑〃意思是在配方中使用的對(duì)活性藥物試劑的溶解性有影響因此被用來調(diào)節(jié)藥物的藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)的物質(zhì)。術(shù)語〃穩(wěn)定增強(qiáng)劑〃指在本發(fā)明的藥物組合物中穩(wěn)定阿托伐他汀或者其藥學(xué)可接受鹽的堿化試劑的使用。可以以正向意義使用〃生物利用率調(diào)節(jié)劑〃，即它們的存在用于提高配方的血液水平，或者可以以反向意義使用它們，在這種情況下它們的存在抑制配方的血液水平。因此，通過使用合適量的生物利用率調(diào)節(jié)劑有可能優(yōu)化特定配方的生物利用率。如所指明的，本發(fā)明的組合物使用作為生物利用率調(diào)節(jié)劑的堿化試劑，例如碳酸釣，碳酸二釣，碳酸三鈣等。根據(jù)本發(fā)明制備的片劑中，堿化試劑作為正向意義并且用來提高阿托伐他汀成分的生物利用率。優(yōu)選地，以阿托伐他汀鈣與碳酸鈣的重量/重量之比(w/w)是大約1:1至1:4的比例使用碳酸鈣。更優(yōu)選阿托伐他汀釣與碳酸鉤之比是1:3w/w。另外，在本發(fā)明的藥物組合物中使用的其它優(yōu)選的載體包括微晶纖維素，淀粉1551，淀粉1500，croscarmellosesodium,多乙氧基醚80，羥丙基纖維素，二氧化硅，和硬脂酸鎂。本發(fā)明的藥物組合物含有大約0.25%至大約10%氨氯地平或者其藥學(xué)可接受鹽和大約2.5%至大約20%阿托伐他汀或者其藥學(xué)可接受鹽;優(yōu)選大約0.5%至大約7%氨氯地平苯磺酸鹽和大約10%至大約20%阿托伐他汀鈣。根據(jù)本發(fā)明，下面是優(yōu)選的藥物組合物中使用的固定的雙重治療劑量組合。<table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table>或雜質(zhì)的固體劑量形式給藥的如上所述活性成分的組合對(duì)例如患有心絞痛，動(dòng)脈粥樣硬化，高血壓和高脂血合并癥和/或血膽甾醇過多的患者的疾病和癥狀的治療和對(duì)出現(xiàn)心臟病危險(xiǎn)征兆的患者的治療。試劑盒包括固體劑量形式和容器。典型地，試劑盒包括劑量形式給藥說明。容器可以是本領(lǐng)域已知的任何常規(guī)形狀或形式，例如，紙盒，玻璃瓶或塑料瓶，或者根據(jù)治療方案從后面壓出的單個(gè)劑量。本發(fā)明的藥物組合物和方法全部適合用作對(duì)哺乳動(dòng)物，特別是對(duì)人治療心絞痛，動(dòng)脈粥樣硬化和特征在于出現(xiàn)高血壓和高脂血合并癥。此外，因?yàn)檫@些疾病和癥狀與心臟病的發(fā)生和不利的心臟狀況的出現(xiàn)密切相關(guān)，這些組合和方法憑借它們作為抗絞痛和抗高脂血的作用，在心臟風(fēng)險(xiǎn)處理中是有用的。這里使用的術(shù)語"心臟危險(xiǎn)"意思是患者遭受未來的不利的心臟癥狀，例如，心肌梗塞，心搏停止，心臟衰竭，心肌缺血。利用上面給出的Framingham危險(xiǎn)等式計(jì)算心臟危險(xiǎn)。術(shù)語〃心臟危險(xiǎn)管理〃意思是未來不利的心臟癥狀的危險(xiǎn)實(shí)質(zhì)上被減少。在常規(guī)試驗(yàn)和這里引作參考的國(guó)際公開專利申請(qǐng)?zhí)朩099/11259T描述的臨床方法中，本發(fā)明的化合物的活性證明本發(fā)明的化合物在治療哺乳動(dòng)物(例如人)動(dòng)脈粥樣硬化中作為藥物試劑的用途。說明書和權(quán)利要求書中提到的下面的劑量和其它地方提到的其它劑量是針對(duì)體重平均是大約65kg至大約70kg的人受試者。根據(jù)受試者的用藥歷史和受試者存在的疾病，例如糖尿病，技術(shù)人員能容易地確定體重在65kg至70kg之外的受試者需要的劑量。說明書和權(quán)利要求書中提到的所有的劑量是日劑量。一般情況下，根據(jù)本發(fā)明，一般以大約0.5mg至大約20mg活性成分的劑量施用氨氯地平苯磺酸鹽。優(yōu)選地，以大約5mg至大約10mg活性成分的劑量施用氨氯地平苯磺酸鹽。本領(lǐng)域技術(shù)人員認(rèn)識(shí)到在本發(fā)明中可以使用氨氯地平笨磺酸鹽的游離堿形式或者其它鹽形式。通過實(shí)施相對(duì)于所涉及的物質(zhì)的分子量的簡(jiǎn)單比例容易完成氨氯地平苯磺酸鹽的游離堿形式或者其它鹽形式的這些其它形式的劑量計(jì)算。一般情況下，根據(jù)本發(fā)明，以大約0.5mg至大約160mg活性成分的劑量施用阿托伐他汀。優(yōu)選地，以大約10mg至大約80mg活性成分的劑量施用阿托伐他汀。本領(lǐng)域技術(shù)人員認(rèn)識(shí)到在本發(fā)明中可以使用阿托伐他汀鈣的游離堿形式或者其它鹽形式。通過實(shí)施相對(duì)于所涉及的物質(zhì)的分子量的簡(jiǎn)單比例容易完成阿托伐他汀鈣的游離堿形式或者其它鹽形式的這些其它形式的劑量計(jì)算。生物等值研究將氨氯地平苯磺酸鹽/阿托伐他汀鈣雙重治療片劑與共同施用的氨氯地平苯磺酸鹽和阿托伐他汀鈣片劑相比較進(jìn)行單劑量生物等值研究。具體地說，在下面劑量給藥方案之間進(jìn)行比較(1)5-mg氨氯地平/10-mg阿托伐他汀雙重治療片劑對(duì)5-mg氨氯地平和10-mg阿托伐他汀片劑(2)10-mg氨氯地平/40-mg阿托伐他汀雙重治療片劑對(duì)10-mg氨氯地平和40-mg阿托伐他汀片劑(3)10-mg氨氯地平/80-mg阿托伐他汀雙重治療片劑對(duì)10-mg氨氯地平和兩片40-mg阿托伐他汀片劑在所有的情況下，雙重治療片劑與共同施用分開的氨氯地平和阿托伐他汀片劑是生物等值的。實(shí)施例2-4和表1-3描述該項(xiàng)研究的詳細(xì)情況。穩(wěn)定性研究藥物組合物在25"C/6(m相對(duì)濕度(RH)下J^存24個(gè)月之后總的雜質(zhì)和/或來自阿托伐他汀的降解產(chǎn)物不應(yīng)該超過2.0%。另外，下面具體的雜質(zhì)和/或降解產(chǎn)物不應(yīng)該超過0.5%:5-(4-氟代苯基)-9,3-二氫-P,5-二羥基-3-(l-甲基乙基)-2-氧代-4-苯基-3-[(苯基氨基)羰基]-lH-吡咯-l-庚酸；(2R-反)-5-(4-氟代苯基)-2-(1-甲基乙基)-N，4-二苯基-1-[2-(四氫-4-羥基-6-氧代-2H-吡喃-2-基)乙基-lH-吡咯-3-甲酰胺；和3-[(4-氟代苯基)羰基]-2-(2-甲基-1-氧代丙基)-N，3-二苯基-2-環(huán)氧乙烷甲跣胺。藥物組合物在25X760%RH下貯存24個(gè)月之后總的雜質(zhì)和/或來自氨氯地平的降解產(chǎn)物不應(yīng)該超過2.0%。另外，下面具體的雜質(zhì)和/或降解產(chǎn)物不應(yīng)該超過1.0%:2-(2-氨基-乙氧基甲基)-4-(2-氯-苯基)-6-甲基-吡啶-3，5-二甲酸3-乙醋5-甲酯；和6-(2-氯-苯基)-8-甲基-3,4,6，7-四氫-2H-1，4-苯并噁嗪-5，7-二甲酸5-乙酯7-甲酯。評(píng)價(jià)阿托伐他汀/氨氯地平雙重治療片劑在40XV75%RH下貯存的穩(wěn)定性。具體地，評(píng)價(jià)下面的組合(1).5mg氨氯地平/10mg阿托伐他汀(2)10mg氨氯地平/40mg阿托伐他汀(3)10mg氨氯地平/80mg阿托伐他汀表4表明40C/75%RH下穩(wěn)定3個(gè)月之后雙重治療片劑與商售Lipitor③(阿托伐他汀釣)片劑的降解產(chǎn)物分析結(jié)果。在所有的情況下，與Lipito^片劑相比，雙重治療片劑的總的降解產(chǎn)物是相當(dāng)?shù)幕蛘咔闆r更好。這項(xiàng)40€/75%RH下穩(wěn)定3個(gè)月的加速研究是判斷藥物在25匸/60%RH下穩(wěn)定24個(gè)月的貯存壽命穩(wěn)定性的標(biāo)準(zhǔn)方法。上面的結(jié)果表明本發(fā)明的藥物組合物不僅是穩(wěn)定的而且具有與以分開的劑量形式施用各自的治療藥物相當(dāng)?shù)纳锢寐?。下面的非限制性?shí)施例詳細(xì)說明制備和使用本發(fā)明的藥物組合物的發(fā)明人優(yōu)選的方法。表l.共同施用5ig氨氯地平和10-mg阿托伐他汀片劑(參比)以及5-mg氨氯地平/10-mg阿托伐他汀雙重治療片劑(試驗(yàn))之后藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)值一覽表參數(shù)_最小方差平均值比例90%置信區(qū)間共同施用分開雙重治療片劑的片劑(參比)(試驗(yàn))氨氯地平,標(biāo)準(zhǔn)分析Cmax，ng/mL2.792.7799.195.7至103加ax，hr7.418.06109不適用AUC(O-tlqc)，ng'hr/mL136、3498.194.9至101AUC(O-od)，ng-hr/mL15214998.294.8至102t'/:.hr5〗.649.596.188.8至103氨氯地平，對(duì)含量歸一化nCmax.ng/mL2.792.94105102至109nAUC(O-tlqc),ng.hr/mL13642104101至108nAUC(O-oD).ng.hr/mL152159104101至108阿托伐他汀Cmax,ng/mL2.522.3091.082.0至101加ax.hr0.6241.12180不適用AUC(O-tlqc).ng.hr/mL12.812.395.888.6至104AUC(O-w).ng-hr/mL18.418.410090.2至111t1/:.hr9.1210.2H282.0至142AUC(O-"O二時(shí)間從零外推至無窮大的血漿濃度-時(shí)間曲線下的面積。f"-終點(diǎn)半衰期(terminalhalf-life)。nCmax和nAUC=對(duì)于氨氯地平含量歸一化的值。比例=治療平均值的比例，以百分比表示(1009bx試驗(yàn)/參比)。90%置信區(qū)間=對(duì)治療平均值的比例(試驗(yàn)/參比)估計(jì)的90%置信區(qū)間，以參比平均值的百分比表示。表2.共同施用10-mg氨氯地平和40-mg阿托伐他汀片劑(參比)以及10-mg氨氯地平/40-mg阿托伐他汀雙重治療片劑(試驗(yàn))之后藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)值一覽表參數(shù)--最小方差平均值_比例90%置信區(qū)間共同施用分開雙重治療片劑的片劑(參比)(試驗(yàn))<table>tableseeoriginaldocumentpage23</column></row><table>Cmax=最大血漿濃度。tmax=達(dá)到Cmax的時(shí)間。AUC(0-tlqc)=時(shí)間從零至最后可以計(jì)量濃度的血漿濃度_時(shí)間曲線下的面積。AUC(0-)=時(shí)間從零外推至無窮大的血漿濃度-時(shí)間曲線下的面積。T^-終點(diǎn)半衰期。比例=治療平均值的比例，以百分比表示(10096x試驗(yàn)/參比)。90%置信區(qū)間=對(duì)治療平均值的比例(試驗(yàn)/參比)估計(jì)的90%置信區(qū)間，以參比平均值的百分比表示。表3.共同施用10-mg氨氯地平和2x40-mg阿托伐他汀片劑(參比)以及10-mg氨氯地平/80-mg阿托伐他汀雙重治療片劑(試驗(yàn))之后藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)值一覽表參數(shù)最小方差半詢值比例90%置信區(qū)間共同施用分開雙重治療片劑的片劑(參比)(試驗(yàn))氨氯地平Cmax,ng/mL5.085.0098.695.4至02加ax，hr7.397.44101不適用AUC(O-tlqc)，ng-hr/mL27026297.094.2至99-9AUC(O-oo),ng-hr/mL30329898.495.4至IOIt14，hr52.655.710699.9至112阿托伐他汀Cmax，ng/mL33.733.710087.8至114tma>chr1.091.58144不適用AUC(O-tlqc)'ng-hr/mL16817010195.1至108A.UC(O-co)，ng-hr/mL1771819594.8至109tl4,hr12.715.511二101至143Cmax二最大血漿濃度。tmax=達(dá)到Cmax的時(shí)間。AUC(O-tlqc)=時(shí)間從零至最后可以計(jì)量濃度的血漿濃度-時(shí)間曲線下的面積。AUC(0->)=時(shí)間從零外推至無窮大的血漿濃度-時(shí)間曲線下的面積。T1/2=終點(diǎn)半衰期。比例=治療平均值的比例，以百分比表示(10096x試驗(yàn)/參比)。90%置信區(qū)間=對(duì)治療平均值的比例(試驗(yàn)/參比)估計(jì)的90%置信區(qū)間，以參比平均值的百分比表示。表4.氨氯地平/阿托伐他汀雙重治療片劑和Lipito,片劑的穩(wěn)定性比較結(jié)果<table>tableseeoriginaldocumentpage25</column></row><table>N/A:不適用ND:未檢測(cè)到200710160107.2勢(shì)溢*被23/31:K實(shí)施例1制備阿托伐他汀鈣/氨氯地平笨磺酸鹽雙重治療片劑的一般方法阿托伐他汀制粒法步驟1.-將多乙氧基醚80溶解于50C純化水中并且加入水合羥丙基纖維素。使溶液冷卻至室溫。步驟2.-在流化床制粒機(jī)/干燥機(jī)(FBG/D)或高剪切混合機(jī)/制粒機(jī)中混合阿托伐他汀釣、碳酸釣、微晶纖維素、淀粉1500和croscarmellosesodium。步驟3.-在FBG/D或高剪切混合機(jī)/制粒機(jī)中將來自步驟2的粉末混合物和來自步驟1的溶液制粒。步驟4.-在FBG/D或其它干燥設(shè)備中干燥顆粒，使?jié)穸群?干燥失重，LOD)小于或等于2.0%。最后配制步驟l.-向步驟[A]得到的阿托伐他汀顆粒中加入氨氯地平苯磺酸鹽，微晶纖維素，croscarmellosesodium和二氧化珪。步驟2.-讓粉末混合物通過碾磨機(jī)，例如Comil研磨機(jī)。步驟3.-向來自步驟2的碾磨過的粉末混合物中加入硬脂酸鎂并且在箱式混合機(jī)、V-混合機(jī)、螺條混合機(jī)等中混合。步驟4.-使用壓片設(shè)備將最后混合的顆粒壓制成片。表5.提供氨氯地平苯磺酸鹽/阿托伐他汀鈣雙重治療片劑內(nèi)核的配方描述表5.氨氯地平苯磺酸鹽/阿托伐他汀鈣雙重治療片劑內(nèi)核(g/1000片)<table>tableseeoriginaldocumentpage27</column></row><table>實(shí)施例25-mg氨氯地平/10-mg阿托伐他汀雙重治療片劑與共同施用5-mg氨氯地平和10-mg阿托伐他汀片劑比較的單劑量生物等值研究方案對(duì)36名健康志愿者進(jìn)行隨機(jī)的單劑量雙向交叉研究。禁食一夜之后，各受試者接受單一的5-邁g氨氯地平和10-mg阿托伐他汀作為雙重治療片劑和在第1天和第15天共同施用分開的片劑。在每次給藥之前和之后連續(xù)168小時(shí)收集血樣。采集血漿樣品并且在分析之前在-70。C下冷凍貯存。通過有效方法測(cè)定血漿氨氯地平和阿托伐他汀濃度。通過非區(qū)室方法從濃度-時(shí)間曲線評(píng)價(jià)藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)值。對(duì)數(shù)轉(zhuǎn)化的Cmax和AUC值的ANOVA(方差分析)結(jié)果被用來計(jì)算最小方差處理平均值比例的90%置信區(qū)間。如果以對(duì)數(shù)轉(zhuǎn)化數(shù)值為基礎(chǔ)，氨氯地平和阿托伐他汀Cmax和AUC值之比的置信區(qū)間在80%至125%范圍內(nèi)，則是生物等值的。在該項(xiàng)研究中試驗(yàn)檢測(cè)和對(duì)雙重治療片劑的內(nèi)含物均勻性表明氨氯地平部分是標(biāo)志要求的94%。阿托伐他汀部分在95%至105%范圍內(nèi)，這是在參比治療中共同施用的市售的氨氯地平片劑和阿托伐他汀片劑。因此，將試驗(yàn)處理的氨氯地平Cmax和AUC值除以O(shè).94之后再評(píng)價(jià)生物等值，給出兩項(xiàng)分析的結(jié)果。結(jié)論評(píng)價(jià)中使用從完成研究的35名受試者以及在離開此項(xiàng)研究之前只接受分開的片劑治療的一名受試者獲得的數(shù)據(jù)。圖1和2中詳細(xì)描述了平均血漿濃度。表1中總結(jié)了藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)值。圖3和4中詳細(xì)描述了各Cmax和AUC值。氨氯地平，標(biāo)準(zhǔn)分析以氨氯地平Cmax和tmax值為基礎(chǔ)，施用5-mg氨氯地平/10-mg阿托伐他汀雙重治療片劑之后的吸收速度與共同施用分開的5-mg氨氯地平和10-mg阿托伐他汀片劑之后的類似。平均tmax值差異大約是40分鐘。施用各處理之后平均Cmax值幾乎相等，Cmax值的90%置信區(qū)間在80%至125%生物等值范圍內(nèi)。以氨氯地平AUC值為基礎(chǔ)，施用5-mg氨氯地平/10-mg阿托伐他汀雙重治療片劑之后的吸收程度與共同施用分開的5-mg氨氯地平和10-mg阿托伐他汀片劑之后的類似。平均AUC(O-w)值幾乎相等，AUC(O-~)值的90%置信區(qū)間在80%至125%生物等值范圍內(nèi)。平均氨氯地平最終消除1;1/2值是類似的，平均大約50小時(shí)。試驗(yàn)片劑中氨氯地平含量歸一化分析施用片劑之后平均氨氯地平含量-歸一化Cmax值比共同施用各片劑之后的高大約5%。歸一化-Cmax值的90%置信區(qū)間在80%至125%生物等值范圍內(nèi)。施用片劑之后平均氨氯地平含量-歸一化AUC(O-w)值比共同施用各片劑之后的高大約4%。歸一化-AUC(O-w)值的90%置信區(qū)間在80%至125%生物等值范圍內(nèi)。阿托伐他汀以阿托伐他汀Cmax和tmax值為基礎(chǔ)，施用5-mg氨氯地平/10-mg阿托伐他汀雙重治療片劑之后的吸收速度與共同施用分開的5-mg氨氯地平和10-mg阿托伐他汀片劑之后的類似。平均tmax值差異大約是30分鐘。平均Cmax值的差異大約是9%,，Cmax值的90%置信區(qū)間在80%至125%生物等值范圍內(nèi)。以阿托伐他汀AUC值為基礎(chǔ)，施用5-mg氨氯地平/10-mg阿托伐他汀雙重治療片劑之后的吸收程度與共同施用分開的5-mg氨氯地平和10-mg阿托伐他汀片劑之后的類似。平均AUC(0->)值相等，AUC(0-"O值的90%置信區(qū)間在80%至125%生物等值范圍內(nèi)。平均阿托伐他汀最終消除1:1/2值是類似的，平均大約IO小時(shí)。結(jié)論5-mg氨氯地平/10-mg阿托伐他汀雙重治療片劑與共同施用分開的5-mg氨氯地平和10-mg阿托伐他汀片劑是生物等值的。實(shí)施例310-mg氨氯地平/40-mg阿托伐他汀雙重治療片劑與共同施用10-mg氨氯地平和40-mg阿托伐他汀片劑比較的單劑量生物等值研究方案對(duì)36名健康志愿者進(jìn)行隨機(jī)的單劑量雙向交叉研究。禁食一夜之后，各受試者接受單一的10-mg氨氯地平和40-mg阿托伐他汀作為雙重治療片劑和在第1天和第15天共同施用分開的片劑。在每次給藥之前和之后連續(xù)168小時(shí)收集血樣。采集血漿樣品并且在分析之前在-70t:下冷凍貯存。通過有效方法測(cè)定血漿氨氯地平和阿托伐他汀濃度。通過非區(qū)室方法從濃度-時(shí)間曲線評(píng)價(jià)藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)值。對(duì)數(shù)轉(zhuǎn)化的Cmax和AUC值的ANOVA結(jié)果被用來計(jì)算最小方差處理平均值比例的90%置信區(qū)間。如果以對(duì)數(shù)轉(zhuǎn)化數(shù)值為基礎(chǔ)，氨氯地平和阿托伐他汀Cmax和AUC值之比的置信區(qū)間在80%至125%范圍內(nèi)，則是生物等值的。結(jié)論評(píng)價(jià)從完成研究的36名受試者獲得的數(shù)據(jù)。圖5和6中詳細(xì)描述了平均血漿濃度。表2中總結(jié)了藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)值。圖7和8中詳細(xì)描述了各Cmax和AUC值。氨氯地平以氨氯地平Cmax和tmax值為基礎(chǔ)，施用10-mg氨氯地平/40-mg阿托伐他汀雙重治療片劑之后的吸收速度與共同施用分開的10-mg氨氯地平和40-mg阿托伐他汀片劑之后的類似。平均tmax值差異小于10分鐘。平均Cmax值差異是9%，Cmax值的90%置信區(qū)間在80%至125%生物等值范圍內(nèi)。以氨氯地平AUC值為基礎(chǔ)，施用10-mg氨氯地平/40-mg阿托伐他汀雙重治療片劑之后的吸收程度與共同施用分開的10-mg氨氯地平和40-mg阿托伐他汀片劑之后的類似。平均AUC(0->)值差異是3%，AUC(0-~)值的90%置信區(qū)間在80%至125%生物等值范圍內(nèi)。平均氨氯地平最終消除1:1/2值是類似的，平均大約51小時(shí)。阿托伐他汀以阿托伐他汀Cmax和tmax值為基礎(chǔ)，施用10-mg氨氯地平/40-mg阿托伐他汀雙重治療片劑之后的吸收速度與共同施用分開的10-mg氨氯地平和40ig阿托伐他汀片劑之后的類似。平均tmax值差異小于30分鐘。平均Cmax值的差異是5%，Cmax值的90%置信區(qū)間在80%至125%生物等值范圍內(nèi)。以阿托伐他汀AUC值為基礎(chǔ)，施用10-邁g氨氯地平/40-mg阿托伐他汀雙重治療片劑之后的吸收程度與共同施用分開的10-mg氨氯地平和40-mg阿托伐他汀片劑之后的類似。平均AUC(0-~)值差異是10%，AUC(0-"O值的90%置信區(qū)間在80%至125%生物等值范圍內(nèi)。平均阿托伐他汀最終消除1:1/2值是類似的，平均大約14小時(shí)。結(jié)論10-mg氨氯地平/40-mg阿托伐他汀雙重治療片劑與共同施用分開的10-mg氨氯地平和40-mg阿托伐他汀片劑是生物等值的。實(shí)施例410-mg氨氯地平/80-mg阿托伐他汀雙重治療片劑與共同施用10-mg氨氯地平和兩片40-mg阿托伐他汀片劑比較的單劑量生物等值研究方案對(duì)36名健康志愿者進(jìn)行隨機(jī)的單劑量雙向交叉研究。禁食一夜之后，各受試者接受單一的10-mg氨氯地平和80-mg阿托伐他汀作為雙重治療片劑和在第1天和第15天共同施用分開的片劑。在每次給藥之前和之后連續(xù)168小時(shí)收集血樣。采集血漿樣品并且在分析之前在-7(TC下冷凍貯存。通過有效方法測(cè)定血漿氨氯地平和阿托伐他汀濃度。通過非區(qū)室方法從濃度-時(shí)間曲線評(píng)價(jià)藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)值。對(duì)數(shù)轉(zhuǎn)化的Cmax和AUC值的ANOVA結(jié)果被用來計(jì)算最小方差處理平均值比例的90%置信區(qū)間。如果以對(duì)數(shù)轉(zhuǎn)化數(shù)值為基礎(chǔ)，氨氯地平和阿托伐他汀Cmax和AUC值之比的置信區(qū)間在80%至125%范圍內(nèi)，則是生物等值的。結(jié)論評(píng)價(jià)從完成研究的36名受試者獲得的數(shù)據(jù)。圖9和10中詳細(xì)描述了平均血漿濃度。表3中總結(jié)了藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)值。圖11和12中詳細(xì)描述了各Cmax和AUC值。氨氯地平以氨氯地平Cmax和tmax值為基礎(chǔ)，施用10-mg氨氯地平/80-mg阿托伐他汀雙重治療片劑之后的吸收速度與共同施用分開的10-mg氨氯地平和兩片40-mg阿托伐他汀片劑之后的類似。平均tmax值差異小于5分鐘。平均Cmax值差異小于2%,Cmax值的90%置信區(qū)間在80%至125%生物等值范圍內(nèi)。以氨氯地平AUC值為基礎(chǔ)，施用10-mg氨氯地平/80-mg阿托伐他汀雙重治療片劑之后的吸收程度與共同施用分開的10-mg氨氯地平和兩片40-mg阿托伐他汀片劑之后的類似。平均AUC(0-m)值差異小于2%，AUC(0-"O值的90%置信區(qū)間在80%至125%生物等值范圍內(nèi)。平均氨氯地平最終消除？/2值是類似的，平均大約54小時(shí)阿托伐他汀以阿托伐他汀Cmax和tmax值為基礎(chǔ)，施用10-mg氨氯地平/80-mg阿托伐他汀雙重治療片劑之后的吸收速度與共同施用分開的10-mg氨氯地平和兩片40-mg阿托伐他汀片劑之后的類似。平均tmax值差異小于30分鐘。平均Cmax值是相同的，Cmax值的90%置信區(qū)間在80%至125%生物等值范圍內(nèi)。以阿托伐他汀AUC值為基礎(chǔ)，施用10-mg氨氯地平/80-mg阿托伐他汀雙重治療片劑之后的吸收程度與共同施用分開的10-mg氨氯地平和兩片40-mg阿托伐他汀片劑之后的類似。平均AUC(O-w)值差異是2%，AUC(0-~)值的90%置信區(qū)間在80%至125%生物等值范圍內(nèi)。平均阿托伐他汀最終消除V"值是類似的，平均大約14小時(shí)。結(jié)論氨氯地平10-mg/阿托伐他汀80-mg雙重治療片劑與共同施用分開的10-mg氨氯地平和兩片40-mg阿托伐他汀片劑是生物等值的。權(quán)利要求1.含有以下兩種成分的藥物組合物(a)一種成分包括阿托伐他汀或者其藥學(xué)可接受鹽和載體的顆粒，所述載體包括形成pH大于5的堿化試劑；和(b)第二種成分包括氨氯地平或者其藥學(xué)可接受鹽和載體，所述載體不包括形成pH大于5的堿化試劑，其中兩種成分混合形成用于固體劑量形式的最終組合物。全文摘要本發(fā)明描述含有兩種成分的藥物組合物(a)一種成分包括阿托伐他汀或者其藥學(xué)可接受鹽的顆粒和載體，包括形成大于5的pH的堿化試劑；和(b)第二種成分包括氨氯地平或者其藥學(xué)可接受鹽和載體，不包括形成大于5的pH的堿化試劑，其中兩種成分混合形成固體劑量形式的最后的組合物，以及制備組合物的方法，含有這樣的組合物的試劑盒，和使用治療有效量的藥物組合物治療心絞痛，動(dòng)脈粥樣硬化，高血壓和高脂血合并癥和/或血膽甾醇過多和治療心臟病危險(xiǎn)征兆。文檔編號(hào)A61K31/44GK101185646SQ20071016010公開日2008年5月28日申請(qǐng)日期2002年7月29日優(yōu)先權(quán)日2001年7月31日發(fā)明者L·阿拉尼,N·A-H·穆哈邁德,S·U·克漢,T·M·麥克奈爾申請(qǐng)人:沃尼爾·朗伯有限責(zé)任公司