專利名稱：含阿伐他汀的降血脂組合物及其用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種血中脂質(zhì)改善劑組合物，尤其涉及含有阿伐他汀、泛硫乙胺、黃酮類的組合物，并在制備改善血中膽固醇含量等調(diào)血脂的藥物中應(yīng)用。
背景技術(shù)：
以低密度脂蛋白和極低密度脂蛋白升高為特征的高脂血癥能引起動脈粥樣硬化的內(nèi)皮細胞障礙、血小板凝集亢進、泡沫細胞形成等，是人類早發(fā)冠心病的主要危險因子之一，因此血液脂質(zhì)改善劑具有廣闊的市場前景。
阿伐他汀(atorvastatin)為一種全合成的新型羥甲戊二酰輔酶A還原酶抑制劑。是目前最為有效的調(diào)血脂藥物之一。其體內(nèi)半衰期(t1/2)時間較長，原藥約4小時，活性代謝產(chǎn)物對還原酶抑制作用t1/2長達20～30小時，是目前降低密度脂蛋白膽固醇最強的調(diào)脂藥。它對甘油三脂也有一定的降低作用。對于低密度脂蛋白膽固醇和甘油三脂均升高的混合型高脂血癥，阿伐他汀的作用尤為明顯。但病人大劑量使用可引起肝轉(zhuǎn)氨酶升高，引起肌痛和肌炎。若與其他降脂藥物如煙酸或貝特類合用需特別小心，以防肌炎和橫紋肌溶解而發(fā)生急性腎功能衰竭。另外，雖然阿伐他汀是安全閾高的藥物，但由于是長期服用的藥物，因而希望以更少的服用量降低血中總膽固醇量。
泛硫乙胺為泛酸的類似物，比泛酸更近似于輔酶A，可降低血中膽固醇，改善脂質(zhì)代謝，還可抑制血小板減少，促進血小板恢復(fù)作用。臨床主要用于降血脂，效果不如它汀類，但副作用小，偶有胃腸不適反應(yīng)。
另一方面，從銀杏、葛根、大豆等為代表的植物中提取的黃酮類成分能通過多種途徑發(fā)揮降脂作用，對預(yù)防和治療高脂血癥具有一定的意義。
迄今尚無同類組合物藥上市。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種降血脂藥物組合物，主要含有阿伐他汀、泛硫乙胺、黃酮類。阿伐他汀是指[R-(R*，R*)]-2-(4-氟苯基)-β，δ-二羥基-5-(1-甲基乙基)-3-苯基-4-[苯基氨基]羰基]-1H-吡咯-1-庚酸及其鹽(特別是鈣鹽)；泛硫乙胺是指2，4-二羥基-N-[3-[(2-巰基乙基)氨基]-3-氧代丙基]-3，3-二甲基丁酰胺；黃酮類是指大豆異黃酮或銀杏總黃酮。
本發(fā)明的組合物，與藥劑學(xué)允許的敷料或添加劑可在制備改善血中膽固醇含量的藥物中應(yīng)用。也可在制備血中脂質(zhì)改善劑中應(yīng)用。
本發(fā)明的血中脂質(zhì)改善劑的“改善”是指臨床上有意義的改善，即能降低膽固醇、甘油三脂、低密度脂蛋白，并能上調(diào)高密度脂蛋白。
本發(fā)明組合物制備的藥物制劑的形式為固體制劑和液體制劑。
本發(fā)明的組合物在固體制劑的場合，含有的阿伐他汀的重量百分比通常為0.005％～3％，優(yōu)選0.03～2％，泛硫乙胺通常為0.3～47％，優(yōu)選1.0～20％，黃酮類通常為0.3～50％，優(yōu)選1～25％。
本發(fā)明的組合物在液體制劑的場合，含有的阿伐他汀的重量體積百分比通常為0.03％～0.1％(g/ml)，優(yōu)選0.005％～0.05％(g/ml)，泛硫乙胺通常為0.05％～2％(g/ml)，優(yōu)選0.1％～1％(mg/ml)，黃酮類通常為0.1％～5％(g/ml)，優(yōu)選0.2％～3.5％(g/ml)。
作為本發(fā)明組合物的固體制劑包括片劑、顆粒劑、散劑、膠囊等。
給予本發(fā)明的組合物時，可以采用同時分別給予組合物的各種成分，或者間隔一定時間分別給予組合物的各種成分的方式。
上述“同時”給藥，只要是能夠在幾乎同時的時間給藥的方式即可，沒有特別的限定，優(yōu)選作為單一的組合物給藥。
另外，上述“間隔一定時間分別”給藥，只要是能夠在不同的時間分別給藥的給藥方式即可，沒有特別的限定，例如給予1種成分，接著在經(jīng)過確定的時間后，給予其它成分的方法。包括同時給予所有這些成分的方法，分別間隔一定時間各自獨立給藥的方法，同時給予2種，間隔一定時間給予剩余藥物的方法。
本發(fā)明組合物經(jīng)調(diào)血脂作用的實驗研究，證實能夠顯著降低血中膽固醇、甘油三脂、低密度脂蛋白，并能上調(diào)高密度脂蛋白含量。其效果比各組分單用效果更好，且由于阿伐他汀用量減少，從而可顯著降低服藥的不良反應(yīng)。
具體實施例方式
下面例舉實施案例進一步詳細說明本發(fā)明，但本發(fā)明并不受這些實施例的限定。
實施例1 片劑(1) 成分大豆異黃酮銀杏總黃酮4片中(1400mg) 4片中1400mg)阿伐他汀 20mg 20mg泛硫乙胺 500mg500mg大豆異黃酮225mg-銀杏黃酮 -225mg結(jié)晶纖維素120mg120mg偏硅酸鋁酸鎂 - -蔗糖脂肪酸酯 140mg140mg羥丙基纖維素 48mg 48mg硬脂酸鎂 24mg 24mg交聯(lián)聚維酮48mg 48mg乳糖 適量 適量(2)制法按上述各成分的量，量取上述成分，按照中國藥典制劑總則“顆粒劑”一項制備顆粒劑。
實施例2顆粒劑(1)成分大豆異黃酮銀杏總黃酮4包(5g) 4包(5g)阿伐他汀20mg 20mg泛硫乙胺1000mg1000mg大豆異黃酮 300mg -銀杏總黃酮 -300mg精制蔗糖1600mg1600mg淀粉1200mg1200mg聚山梨醇酯8048mg 48mg偏硅酸鋁酸鎂- -硬脂酸鎂24mg 24mg
乳糖 適量 適量(2)制法按上述各成分的量，量取上述成分，按照中國藥典制劑總則“顆粒劑”一項制備顆粒劑。
實施例3膠囊劑(1)成分大豆異黃酮 銀杏總黃酮4膠囊中 4膠囊中阿伐他汀 20mg20mg泛硫乙胺 500mg 500mg大豆異黃酮 300 -銀杏總黃酮 - 300淀粉 960mg 960mg聚山梨醇酯80 48mg48mg偏硅酸鋁酸鎂 - -硬脂酸鎂 24mg24mg乳糖 適量適量(2)制法按上述各成分的量，量取上述成分，按照中國藥典制劑總則“膠囊劑”一項制備顆粒劑。
實施例4液體制劑(口服液)(1)成分大豆異黃酮銀杏總黃酮100mL中 100mL中阿伐他汀 20mg 20mg泛硫乙胺 500mg 500mg大豆異黃酮300 -銀杏總黃酮- 300D-山梨醇液6g6g
蜂蜜 8g 8g乙二胺四乙酸鈉20mg20mg乙醇 2mL 2mL硬脂酸聚氧乙烯硬化100mg 100mg蓖麻油60苯甲酸鈉 60mg60mg香料 微量微量蒸餾水適量適量(2)制法按上述各成分的量，量取上述成分，按照中國藥典制劑總則“液體制劑”一項制備口服液。
實施例5阿伐他汀、泛硫乙胺和大豆異黃酮的藥物組合物改善血脂藥效學(xué)試驗(1)實驗?zāi)康挠^察阿伐他汀、泛硫乙胺合用大豆異黃酮或魚油對食餌性高脂大鼠模型的預(yù)防療效。
(2)實驗用藥物阿伐他汀，為浙江瑞邦藥業(yè)有限公司產(chǎn)品，批號20040502。
泛硫乙胺，為杭州鑫富藥業(yè)有限公司產(chǎn)品，批號20040401。
大豆異黃酮為浙江欣欣生化科技有限公司產(chǎn)品，批號20040611。
(3)實驗動物SD大鼠60只，雄性，體重150-170g，由浙江大學(xué)實驗動物中心提供，合格證浙醫(yī)動字20010014號。
(4)實驗方法SD大鼠60只，雄性，體重150-170g，先在實驗的環(huán)境下給普通飼料，觀察5天，然后禁食不禁水12h，剪尾取血1.0～1.5ml，離心5000rpm，10min，取血清0.3～0.5ml，分別測定其總膽固醇(TC)、甘油三脂(TG)、低密度脂蛋白(LDL)、高密度脂蛋白(HDL)的正常值，并根據(jù)血脂水平，采用分層隨機法，將動物分成6組，每組10只。分組如下①溶劑組(0.8％羧甲基纖維素鈉，CMC-Na)；②阿伐他汀組10mg/kg(A)；③泛硫乙胺組90mg/kg(B)；④阿伐他汀5mg/kg+泛硫乙胺67.5mg/kg；⑤阿伐他汀5mg/kg+泛硫乙胺67.5mg/kg+魚油180mg/kg；⑥阿伐他汀5mg/kg+泛硫乙胺67.5mg/kg+大豆異黃酮30mg/kg。
自正式實驗開始，各組動物換用高脂飼料喂養(yǎng)，分別給藥。給藥容量1ml/100g，給藥周期一個月。給藥末同上法取血測定。
(5)實驗結(jié)果連續(xù)30天高脂飼料喂養(yǎng)，各組大鼠血清的脂質(zhì)水平顯著升高，與溶劑組相比，阿伐他汀5mg/kg+泛硫乙胺67.5mg/kg+大豆異黃酮30mg/kg組方可預(yù)防總膽固醇、低密度脂蛋白、極低密度脂蛋白膽固醇水平的升高，有顯著性差異(P＜0.05)。同時，與阿伐他汀組比較總膽固醇、低密度脂蛋白、極低密度脂蛋白膽固醇水平、總膽固醇和高密度脂蛋白比值也有顯著性差異(P＜0.05)，并對抗阿伐他汀的肝毒性，結(jié)果見表1。
表1 阿伐他汀、泛硫乙胺合用大豆異黃酮或魚油對大鼠血脂水平及毒性的影響(n＝8～10)血清脂質(zhì)升高值(mg/dl)毒性(U/L)天冬氨酸組別丙氨酸氨氨基轉(zhuǎn)移甘油三 高密度 低密度 極低密 總膽固醇/高 基轉(zhuǎn)移酶酶酶總膽固醇 脂 脂蛋白 脂蛋白 度脂蛋白 密度脂蛋白 (ALT)肌酸激酶 (AST)溶劑 204±55 61±21 12±19 180±65 21±19 2.23±0.82 42±9609±150 175±35阿伐他汀5187±25 62±17 17±15 168±23 23±13 2.23±0.59 62±28*611±203 174±32mg/kg泛硫乙胺198±88 63±26 21±13 174±78 26±13 1.94±0.76 46±9633±234 194±3567.5mg/kg阿伐他汀5mg/kg+泛硫166±126 63±29 16±13 154±62 15±14 1.99±0.81 56±28 629±162 183±27乙胺67.5mg/kg
阿伐他汀5mg/kg+泛硫乙胺 67.5 206±85 59±21 24±22 187±69 30±21 2.62±0.83 53±18606±183 188±48mg/kg+魚油180mg/kg阿伐他汀5mg/kg+泛硫乙胺67.5 132±37*47±18*21±7 125±40*#8±8*#1.54±0.31#45±11#602±133 177±32mg/kg+大豆##異黃酮30mg/kg*P＜0.05，vs溶劑組，t檢驗#P＜0.05，##P＜0.01，vs阿伐他汀組，t檢驗(6)實驗結(jié)論按每日阿伐他汀5mg/kg+泛硫乙胺67.5mg/kg+大豆異黃酮30mg/kg組方的藥物組合物口服給藥，預(yù)防大鼠血脂升高較本實驗中其它組更有效。
根據(jù)本實驗結(jié)果，本發(fā)明阿伐他汀、泛硫乙胺與黃酮類組合而成的組合物(即0.05％(g/ml)的阿伐他汀，0.675％(g/ml)的泛硫乙胺，0.3％(g/ml)的大豆異黃酮)具有優(yōu)良的調(diào)血脂等作用，因此可在制備改善血中膽固醇含量的藥物中應(yīng)用，也可在制備作為血脂改善劑中應(yīng)用。
無需進一步詳細闡述，相信采用前面所公開的內(nèi)容，本領(lǐng)域技術(shù)人員可最大限度地應(yīng)用本發(fā)明。因此，前面的實施方案應(yīng)理解為僅是舉例說明，而非以任何方式限制本發(fā)明的范圍。
本發(fā)明涉及的部分參考文獻1、刑旺興.調(diào)血脂新藥阿伐他汀的藥理作用與臨床應(yīng)用.《國外醫(yī)學(xué)藥學(xué)分冊》1998年12月第25卷第6期.
2、戴偉，陳學(xué)智，王小莉，劉海波，李楠.杏提取物及銀杏黃酮調(diào)節(jié)大鼠血脂的效果研究.《上海預(yù)防醫(yī)學(xué)雜志》.Sh J Prev Med，Vol 15，No.6.
3、任靜，何家慶，陳勤魔芋葡苷聚糖與銀杏黃酮復(fù)配物對高脂血癥的實驗研究.《中山大學(xué)學(xué)報(自然科學(xué)版)》Vol.42 Suppl Jun.2003.
4、PANG Xiao-yun，YAO Ming-hui，LU Ying-qing，GONG Qin-yan.Effectof soy isoflavones on malondialdehyde and superoxide dismutase of bloodand liver in hypercholesterolemia rats.中國新藥與臨床雜志(Chin J NewDrugs Clin Rem)，2002年5月，第21卷，第5期257-262.
權(quán)利要求
1.一種含阿伐他汀的降血脂組合物，含有阿伐他汀、泛硫乙胺、黃酮類，阿伐他汀為[R-(R*，R*)]-2-(4-氟苯基)-β，δ-二羥基-5-(1-甲基乙基)-3-苯基-4-[苯基氨基]羰基]-1H-吡咯-1-庚酸及其鹽(特別是鈣鹽)；泛硫乙胺為2，4-二羥基-N-[3-[(2-巰基乙基)氨基]-3-氧代丙基]-3，3-二甲基丁酰胺；黃酮類為大豆異黃酮或銀杏總黃酮。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的含阿伐他汀的降血脂組合物，其特征是組合物與藥劑學(xué)允許的敷料或添加劑制備的藥物劑型為固體制劑。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的降血脂藥物組合物，其特征是制備固體制劑的組合物含有的阿伐他汀的重量百分比為0.005％～3％，泛硫乙胺為0.3～47％，黃酮類為0.3～50％。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的降血脂藥物組合物，其特征是組合物與藥劑學(xué)允許的敷料或添加劑制備的藥物劑型為液體制劑。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的降血脂藥物組合物，其特征是制備液體制劑的組合物含有g(shù)/ml的阿伐他汀重量體積百分含量為0.03～0.1％，泛硫乙胺為0.05～2％，黃酮類為0.1～5％。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的降血脂藥物組合物，在制備改善血中膽固醇含量的藥物中應(yīng)用。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的降血脂藥物組合物，在制備血中脂質(zhì)改善劑中中的應(yīng)用。
全文摘要
一種降血脂藥物組合物，含有阿伐他汀、泛硫乙胺、黃酮類，加入藥劑學(xué)允許的敷料或添加劑可在制備改善血中膽固醇含量的藥物中應(yīng)用，也可在制備血中脂質(zhì)改善劑中應(yīng)用。本發(fā)明組合物經(jīng)研究證實，能夠顯著降低血中膽固醇含量，其效果比各組分單用效果更好，且阿伐他汀的用量可減少，從而可大大降低因長期、大量服藥引起的副作用，為臨床提供療效確切的治療高血脂的藥物。
文檔編號A61P3/00GK1650858SQ200410084430
公開日2005年8月10日 申請日期2004年11月17日 優(yōu)先權(quán)日2004年11月17日
發(fā)明者過鑫富, 樓宜嘉 申請人:杭州鑫富藥業(yè)有限公司