專(zhuān)利名稱(chēng)：：二硫雜環(huán)戊烯并吡咯酮類(lèi)化合物及其制備方法和應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一類(lèi)新化合物及其制備方法和應(yīng)用，具體的涉及二硫雜環(huán)戊烯并吡咯酮類(lèi)化合物及其制備方法，以及其在醫(yī)藥領(lǐng)域中的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
：白細(xì)胞減少癥是臨床上常見(jiàn)的疾病，重度白細(xì)胞減少癥可導(dǎo)致嚴(yán)重感染的發(fā)生，甚至死亡。因此臨床上對(duì)白細(xì)胞減少癥，特別是對(duì)重度白細(xì)胞減少癥都給予充分的重視。白細(xì)胞減少癥可以是原發(fā)性、遺傳性、也可以繼發(fā)于感染等因素，但是在臨床上化學(xué)物質(zhì)、藥物，特別是細(xì)胞毒類(lèi)藥物以及放射治療等引起的白細(xì)胞減少癥較為常見(jiàn)。惡性腫瘤是影響人類(lèi)健康和生命的最主要的疾病之一?；煛⒎暖熍c手術(shù)治療并用，是目前治療惡性腫瘤的主要手段。惡性腫瘤的化學(xué)治療藥物中，在現(xiàn)階段仍舊是細(xì)胞毒類(lèi)藥物占主要地位。由于該類(lèi)藥物的選擇性不強(qiáng)，絕大多數(shù)對(duì)骨髓都有著不同程度的抑制作用。目前，惡性腫瘤大劑量沖擊化療以及多周期多藥聯(lián)合化療廣泛應(yīng)用，使得骨髓抑制現(xiàn)象十分常見(jiàn)。據(jù)統(tǒng)計(jì)，90%的化療病人都有程度不等的白細(xì)胞減少現(xiàn)象。白細(xì)胞減少成為眾多化療藥物劑量的限制性毒性，這也是許多患者化療劑量不能增加，從而直接影響化療指數(shù)提高的重要原因。而放療引起的骨髓抑制造成外周血白細(xì)胞減少是目前放療中最常見(jiàn)、6最嚴(yán)重的合并癥。上述因素引起外周血白細(xì)胞減少，其發(fā)病機(jī)制主要是造血干細(xì)胞或祖細(xì)胞及分裂期的早期細(xì)胞受到直接損傷，以及粒細(xì)胞的增殖周期受到干擾。由于粒細(xì)胞半衰期短，更新快，故對(duì)骨髓抑制的藥物首先表現(xiàn)的是粒細(xì)胞減少。此外，某些因素尚可引起干細(xì)胞或祖細(xì)胞的成熟障礙，也可通過(guò)免疫性因素或非免疫性因素引起粒細(xì)胞的破壞或消耗過(guò)多，還有少數(shù)疾病造成粒細(xì)胞邊緣池?cái)U(kuò)大或釋放障礙等機(jī)制從而產(chǎn)生粒細(xì)胞減少的現(xiàn)象。臨床上對(duì)白細(xì)胞減少癥的治療，除了一般的強(qiáng)壯療法，控制感染，必要時(shí)輸注粒細(xì)胞外，最主要的是應(yīng)用藥物防治骨髓抑制，促進(jìn)外周血白細(xì)胞升高。因此，該類(lèi)藥物長(zhǎng)期以來(lái)是全世界新藥研究的熱點(diǎn)內(nèi)容。臨床上刺激白細(xì)胞生長(zhǎng)的藥物種類(lèi)很多，例如維生素B4，維生素B6，碳酸鋰，利血生，鯊肝醇，肌酐和輔酶A等等。但是，大量臨床實(shí)踐證明該類(lèi)藥物療效不肯定，且多數(shù)屬暫時(shí)性的，對(duì)于放療、化療引起的重度白細(xì)胞減少，幫助甚小。目前認(rèn)為療效確切，作用迅速的升白藥物中，唯有粒細(xì)胞集落刺激因子(G-CSF)和粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子(GM-CSF)在腫瘤的放療化療中發(fā)揮巨大的作用。但是G-CSF和GM-CSF是通過(guò)基因工程方法生產(chǎn)的蛋白多肽類(lèi)藥物。其儲(chǔ)藏、運(yùn)輸不便，容易失活而影響療效，同時(shí)其半衰期較短，有時(shí)甚至要一日注射兩次，這給某些患者造成了極大的不便，并且其價(jià)格也較為昂貴。因此，積極研制具有防治骨髓抑制，促進(jìn)白細(xì)胞升高，療效確切，作用迅速的小分子化合物，具有重要的意義。二硫雜環(huán)戊烯并吡咯酮類(lèi)化合物是一類(lèi)含有1，2-二硫雜環(huán)戊烯[4，3-b]吡咯-5(4H)-酮環(huán)的化合物。天然存在的二硫雜環(huán)戊烯并吡咯酮類(lèi)化合物被證明具有抗菌活性以及治療癌癥活性。具有改進(jìn)結(jié)構(gòu)特征的化合物己有文獻(xiàn)報(bào)道。Webster等(US6020360,WO99/12543)、Godfrey和Dell(GB2170498)、川田修司等(JP63曙284181，JP11-279179)、Stachel等(HelveticaChimicaActa2002,85,4453),以及Webster等(WO2003/080624)報(bào)道了一些化學(xué)合成的二硫雜環(huán)戊烯并吡咯酮類(lèi)化合物以及它們的抗菌和抗癌活性。本發(fā)明所要解決的技術(shù)問(wèn)題是為了克服目前促進(jìn)白細(xì)胞升高的大多數(shù)藥物效果不好，而少數(shù)的藥效較好的G-CSF和GM-CSF等蛋白多肽類(lèi)藥物儲(chǔ)藏運(yùn)輸不便，易失活，半衰期較短，使用不方便且價(jià)格昂貴的問(wèn)題，而提供一類(lèi)新型的小分子藥物活性物及其藥物組合物、制備方法和在升高白細(xì)胞的醫(yī)藥領(lǐng)域中的應(yīng)用。本發(fā)明的小分子藥物活性物涉及如式I所示的二硫雜環(huán)戊烯并吡咯酮類(lèi)化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽其中，X為O、NR4或者S;Ri選自未被取代或任選被取代的下述基團(tuán)C3-Q的環(huán)烷基、CVd()的芳基或者含有1-3個(gè)獨(dú)立地選自N、O或者S的雜原子的3-10元的雜環(huán)基；
發(fā)明內(nèi)容R2選自氫或者Crdo烷基；R3選自氫或者未被取代或任選被取代的下述基團(tuán)的垸基、C2-C1()的烯基、C2-do的炔基、C3-Cu)的環(huán)烷基、帶C5-C1Q的芳基的CrC1Q的垸基、C5-C化的芳基或者含有1-3個(gè)獨(dú)立地選自N、0或者S的雜原子的3-10元的雜環(huán)基；R4為氫或者CVCu)的烷基。其中，在上述任選被取代的基團(tuán)上所帶的一個(gè)或多個(gè)取代基可選自下述基團(tuán)CVC6的烷基、d-C6的烷氧基、Q-C6的烷硫基、鹵素、d-C6的垸氧基羰基、Q-Q的垸氧基甲基、氨基甲基、NH2、NH(CrC6的垸基)、N(CrC6的烷基)2和硝基。其中，^優(yōu)選未被取代或任選被取代的下述基團(tuán)C5-C1()的芳基或含有1-3個(gè)獨(dú)立地選自N、O或者S的雜原子的5-10元芳雜環(huán)基，更加優(yōu)選未被取代或任選取代的苯基，進(jìn)一步優(yōu)選2,4位被Q-C6烷基或者d-C6垸氧基取代的苯基，最優(yōu)選R,為2,4-二甲氧基苯基或者2-甲基苯基。其中，R2優(yōu)選氫。其中，R3優(yōu)選未被取代或任選被取代的下述基團(tuán)CVd。的垸基、C2-C1()的烯基、帶苯基的d-Ci。的烷基、苯基、C3-d。的環(huán)垸基或者含有l(wèi)-3個(gè)獨(dú)立地選自N、O或者S的雜原子的5-10元的芳雜環(huán)基；更加優(yōu)選吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、帶呋喃基的Q-Ch)院基、帶噻吩基的Q-Cu)烷基、帶吡咯基的CrC6烷基或者帶吡喃基的CrCu)烷基。除非另有說(shuō)明，在本發(fā)明說(shuō)明書(shū)和權(quán)利要求書(shū)中出現(xiàn)的以下術(shù)語(yǔ)具有下述含義在此使用的"烷基"意指包括具有指定碳原子數(shù)目的支鏈和直鏈的飽和脂族烴基。例如，CrC1()，如在"d-do垸基"中定義為包括在直鏈或者支鏈結(jié)構(gòu)中具有1、2、3、4、5、6、7、8、9或者10個(gè)碳原子的基團(tuán)。例如，"C廣do垸基"具體包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、叔丁基、異丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基和癸基等等。術(shù)語(yǔ)"烷氧基"表示通過(guò)氧橋連接的具有所述碳原子數(shù)目的環(huán)狀或者非環(huán)狀垸基。由此，"烷氧基"包含以上垸基和環(huán)烷基的定義。術(shù)語(yǔ)"烯基"是指含有指定數(shù)目碳原子和至少一個(gè)碳碳雙鍵的直鏈、支鏈或者環(huán)狀非芳香烴基。優(yōu)選存在一個(gè)碳碳雙鍵，并且可以存在高達(dá)四個(gè)非芳香碳碳雙鍵。由此，"C2-Cu)烯基"是指具有2-10個(gè)碳原子的烯基。"C2-C6烯基"是指具有2-6個(gè)碳原子的烯基，包括乙烯基、丙烯基、丁烯基、2-甲基丁烯基和環(huán)己烯基。烯基的直鏈、支鏈或者環(huán)部分可以含有雙鍵，并且如果表明為取代烯基，那么可以被取代。術(shù)語(yǔ)"炔基"是指含有指定數(shù)目碳原子和至少一個(gè)碳碳三鍵的直鏈、支鏈或者環(huán)狀烴基。其中可以存在高達(dá)三個(gè)碳碳三鍵。由此，"C2-do炔基"是指具有2-10個(gè)碳原子的炔基。"CrCV炔基"是指具有2-6個(gè)碳原子的炔基，包括乙炔基、丙炔基、丁炔基和3-甲基丁炔基等等。術(shù)語(yǔ)"環(huán)垸基"是指飽和或者部分不飽和單環(huán)、多環(huán)或者橋接碳環(huán)取代基。具有3-20個(gè)碳原子的環(huán)可以表示為Cr2o環(huán)烷基；具有5-15個(gè)碳原子的環(huán)可以表示為(:5-15環(huán)垸基；具有3-8個(gè)碳原子的環(huán)可以表示為&-8環(huán)垸基，等等。該術(shù)語(yǔ)包括但不限于環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基、1H-茚基、2，3-二氫化茚基、1,2,3,4-四氫-萘基、5，6，7，8-四氫-萘基、8，9-二氫-7H-苯并環(huán)庚烯-6-基、6，7,8,9-四氫-5H-苯并環(huán)庚烯基、5，6,7，8，9，10-六氫-苯并環(huán)辛烯基、芴基、二環(huán)[2.2.1]庚基、二環(huán)[2.2.1]庚烯基、二環(huán)[2.2,2]辛基、二環(huán)[3丄1]庚基、二環(huán)[3丄1]辛基、二環(huán)[2.2,2]辛烯基、二環(huán)[3.2.1]辛烯基、金剛烷基、八氫-4，7-亞甲基-lH-茚基和八氫-2,5-亞甲基-并環(huán)戊二烯基等等。環(huán)烷基取代基可以經(jīng)任何適宜的碳原子連接在中心分子上，并且當(dāng)允許時(shí)可以對(duì)其進(jìn)行進(jìn)一步取代。在此使用的"芳基"是指任何穩(wěn)定的在各環(huán)中可高達(dá)7個(gè)原子的單環(huán)或者雙環(huán)碳環(huán)，其中至少一個(gè)環(huán)是芳香環(huán)。上述芳基單元的實(shí)例包括苯基、萘基、四氫萘基、2,3-二氫化茚基、聯(lián)苯基、菲基、蒽基或者苊基(acenaphthyl)?？梢岳斫?，在芳基取代基是二環(huán)取代基，且其中一個(gè)環(huán)是非芳香環(huán)的情況中，連接是通過(guò)芳環(huán)進(jìn)行的。在此使用的術(shù)語(yǔ)"芳雜基"表示各環(huán)中可高達(dá)7個(gè)原子的穩(wěn)定單環(huán)或者二環(huán)，其中至少一個(gè)環(huán)是芳香環(huán)并且含有l(wèi)-4個(gè)選自0、N、和S的雜原子。在此定義范圍內(nèi)的雜芳基包括但不限于吖啶基、咔唑基、噌啉基、喹喔啉基、吡唑基、吲哚基、苯并三唑基、呋喃基、噻吩基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、喹啉基、異喹啉基、噁唑基、異噁唑基、噴哚基、吡嗪基、魅嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、四氫喹啉。正如以下雜環(huán)的定義一樣，"雜芳基"還應(yīng)當(dāng)理解為包括任何含氮雜芳基的N-氧化物衍生物。在其中雜芳基取代基是二環(huán)取代基并且一個(gè)環(huán)是非芳香環(huán)或者不包含雜原子的情況下，可以理解，連接分別通過(guò)芳環(huán)或者通過(guò)包含環(huán)的雜原子進(jìn)行。在此使用的術(shù)語(yǔ)"雜環(huán)"或者"雜環(huán)基"表示含有1-4個(gè)選自O(shè)、N和S的雜原子的5-10元芳香或者非芳香雜環(huán)，并且包括二環(huán)基團(tuán)。因此，"雜環(huán)基"包括上述雜芳基以及其二氫或者四氫類(lèi)似物。"雜環(huán)基"的其它實(shí)例包括但不限于以下苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并呋咱基、苯并吡唑基、苯并三唑基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、咔唑基、咔啉基、噌啉基、呋喃基、咪唑基、二氫吲哚基、吲哚基、吲唑基、異苯并呋喃基、異氮雜茚基、異喹啉基、異噻唑基、異噁唑基、萘嘧啶基、噁二唑基、噁唑基、噁唑啉、異噁唑啉、氧環(huán)丁基、吡喃基、吡嗪基、吡唑基、噠嗪基、吡啶并吡啶基、魅嗪基、吡啶基、嘧淀基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、喹喔啉基、四氫吡喃基、四唑基、四唑并吡啶基、噻二唑基、噻唑基、噻吩基、三唑基、氮雜環(huán)丁垸基、1，4-二噁垸基、六氫氮雜草基、哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基、嗎啉基、硫代嗎啉基、二氫苯并咪唑基、二氫苯并呋喃基、二氫苯并噻吩基、二氫苯并噁唑基、二氫呋喃基、二氫咪唑基、二氫吲哚基、二氫異噁唑基、二氫異噻唑基、二氫噁二唑基、二氫噁唑基、二氫吡嗪基、二氫吡唑基、二氫吡啶基、二氫嘧啶基、二氫吡咯基、二氫喹啉基、二氫四唑基、二氫噻二唑基、二氫噻唑基、二氫噻吩基、二氫三唑基、二氫氮雜環(huán)丁烷基、亞甲基二氧基苯甲?；?、四氫呋喃基和四氫噻吩基及其N(xiāo)-氧化物。雜環(huán)基取代基可以經(jīng)碳原子或者雜原子進(jìn)行連接。本發(fā)明中，所述的藥學(xué)上可接受的鹽較佳的為本發(fā)明的二硫雜環(huán)戊烯并吡咯酮類(lèi)化合物與藥學(xué)上可接受的酸進(jìn)行反應(yīng)制得的酸加成鹽，或者其中具有酸性基團(tuán)的二硫雜環(huán)戊烯并吡咯酮類(lèi)化合物和堿性化合物反應(yīng)生成的鹽。其中，所述的酸較佳的選自無(wú)機(jī)酸(如鹽酸、硫酸、磷酸或氫溴酸等)，和有機(jī)酸(如草酸、馬來(lái)酸、富馬酸、蘋(píng)果酸、酒石酸、檸檬酸或苯甲酸等)；所述的堿性化合物較佳的選自氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈣、碳酸鈉或碳酸氫鉀等。舉例如6-氨基-4-(2-甲基苯基)-4氫-[l，2]二硫雜環(huán)戊烯[4,3-b]-5-吡咯酮鹽酸鹽。上述藥學(xué)上可接受的鹽容易分離，可采用常規(guī)分離方法提純，如溶劑萃取、稀釋、重結(jié)晶、柱色譜和制備薄層色譜等。本發(fā)明還涉及本發(fā)明的如式I所示的二硫雜環(huán)戊烯并吡咯酮類(lèi)化合物的兩種制備方法。方法一非質(zhì)子性溶劑中，在有機(jī)堿的作用下，將如式I-6所示的化合物與氯甲酸酯或氯甲酰胺進(jìn)行反應(yīng)即可；其中，X、R。R2、R3和R4同前述定義。其中，所述的如式I-6所示的化合物與氯甲酸酯(XK))或氯甲酰胺(X-NR4，R4二氫或者垸基)的摩爾t匕較佳的為l:11:10，更佳的為l:1.2~h1.5;所述的有機(jī)堿可選用本領(lǐng)域常規(guī)的叔胺，如三乙胺、吡啶和N，N-二甲基苯胺等，較佳的為三乙胺和/或吡啶；有機(jī)堿與I-6的摩爾比較佳的為24:1;所述的非質(zhì)子性溶劑可選用本領(lǐng)域常規(guī)非質(zhì)子性溶劑，如鹵代烴，如二氯甲垸，1，2-二氯乙烷，氯仿；酮，如丙酮，丁酮；酰胺，如N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺；醚，如四氫呋喃；較佳的為四氫呋喃，非質(zhì)子性溶劑的用量較佳的為I-6重量的1~100倍；所述的反應(yīng)的溫度較佳的為-205(TC，更佳的為-52(TC。反應(yīng)時(shí)間可采用薄層層析控制。(1)非質(zhì)子性溶劑中，在有機(jī)堿的作用下，將如式1-6所示的化合物與二氯化碳酰(光氣)或二(三氯甲基)碳酸酯(三光氣)反應(yīng)，制得如式II所示的化合物；方法二:(2)非質(zhì)子性溶劑中，在有機(jī)堿的作用下，將如式II所示的化合物與R3XH反應(yīng)即可。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula>其中，X、R,、R2、R3和R4同前述定義。其中，步驟1中所述的如式I-6所示的化合物與二氯化碳酰(光氣)或二(三氯甲基)碳酸酯(三光氣)的摩爾比較佳的為l:1h10，更佳的為l:1.2~1:1.5;所述的R3XH的用量較佳的為如式I-6所示的化合物摩爾量的l-10倍，更佳的為1.22倍；步驟(1)和/或步驟(2)中，所述的有機(jī)堿可選用本領(lǐng)域常規(guī)叔胺，如三乙胺、吡啶和N,N-二甲基苯胺等，較佳的為三乙胺和/或吡啶；有機(jī)堿可在步驟(1)中一次性加入，也可在步驟(2)時(shí)再補(bǔ)加，總的用量可為如式I-6所示的化合物摩爾量的1:1~1:10倍；所述的非質(zhì)子性溶劑可選用本領(lǐng)域常規(guī)非質(zhì)子性溶劑，如鹵代烴，如二氯甲烷，1，2-二氯乙烷，氯仿；酮，如丙酮，丁酮；酰胺，如N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺；醚，如四氫呋喃；較佳的為四氫呋喃，非質(zhì)子性溶劑的用量較佳的為1-6重量的1~100倍；步驟(1)和/或步驟(2)中，所述的反應(yīng)的溫度較佳的為-2050'C，更佳的為-520°C。反應(yīng)時(shí)間可采用薄層層析控制。上述兩個(gè)方法中，所述的如式1-6所示的化合物可采用GB2170498中描述的方法來(lái)制備。這里列舉一實(shí)例在極性非質(zhì)子性溶劑(例如丙酮)中，在堿(例如碳酸鉀)的作用下，以1，3-二氯丙酮為起始原料，與叔丁硫醇發(fā)生親核取代反應(yīng)生成化合物1-1。然后，在酸(例如對(duì)甲苯磺酸)的催化下，化合物1-1與胺(例如2,4-二甲氧基苯胺)反應(yīng)，生成西弗堿，不經(jīng)純化直接與草酰氯和三乙胺反應(yīng)生成化合物1-2。之后，在非反應(yīng)性的有機(jī)酸(如丁酸)中，化合物l-2與所需的胺(例如甲胺)經(jīng)高溫(例如150°C)氨化得到化合物1-3。接著，化合物1-3用三氟乙酐保護(hù)氨基得化合物1-4。在極性溶劑(如乙腈)中，化合物l-4再經(jīng)汞鹽(例如醋酸汞)脫保護(hù)，通硫化氫脫汞，用氧化劑(例如碘)氧化反應(yīng)得到化合物l-5，最后，在極性溶劑(例如甲醇)中，化合物l-5用酸(例如鹽酸)水解三氟乙酰基，即可制得如式I-6所示的化合物。反應(yīng)流程圖如下<formula>formulaseeoriginaldocumentpage15</formula>方法一中，所述的氯甲酸酯或氯甲酰胺可按下述常規(guī)方法制得在非質(zhì)子性溶劑(例如四氫呋喃)中，加入有機(jī)堿(如三乙胺)，在-20。C至5(TC條件下，將R3XH與等摩爾或稍過(guò)量的光氣或者三光氣反應(yīng)即可。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage15</formula>其中，n4或3，X和R3同前述定義。氯甲酸酯也可市售購(gòu)得。本發(fā)明還涉及含有本發(fā)明的如式I所示的二硫雜環(huán)戊烯并吡咯酮類(lèi)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的藥物組合物。本發(fā)明的化合物可與藥學(xué)上各種常用添加劑(如稀釋劑和賦形劑等)制成藥物組合物。根據(jù)治療目的，可將藥物組合物制成各種類(lèi)型的給藥單位劑型，如片劑、丸劑、粉劑、液體、懸浮液、乳液、顆粒劑、膠囊、栓劑和針劑(溶液及懸浮液)等。為了使片劑形式的藥物組合物成形，可使用本領(lǐng)域任何已知的并廣泛使用的賦形劑。例如，載體，如乳糖、白糖、氯化鈉、葡萄糖、尿素、淀粉、碳酸鈣、高嶺土、結(jié)晶纖維素和硅酸等；粘合劑，如水、乙醇、丙醇、普通糖漿、葡萄糖溶液、淀粉溶液、明教溶液，羧甲基纖維素、紫膠、甲基纖維素和磷酸鉀、聚乙烯吡咯烷酮等；崩解劑，如干淀粉、藻酸鈉、瓊脂粉和海帶粉，碳酸氫鈉、碳酸鈣、聚乙烯脫水山梨醇的脂肪酸酯、十二垸基硫酸鈉、硬脂酸單甘酯、淀粉和乳糖等；崩解抑制劑，如白糖、甘油三硬脂酸酯、椰子油和氫化油；吸附促進(jìn)劑，如季胺堿和十二烷基硫酸鈉等；潤(rùn)濕劑，如甘油、淀粉等；吸附劑，如淀粉、乳糖、高嶺土、膨潤(rùn)土和膠體硅酸等；以及潤(rùn)滑劑，如純凈的滑石，硬脂酸鹽、硼酸粉和聚乙二醇等。如果需要的話(huà)，還可以用通常的涂漬材料使片劑作為糖衣片劑、涂明膠膜片劑、腸衣片劑、涂膜片劑、雙層膜片劑及多層片劑。為了使丸劑形式的藥物組合物成形，可使用本領(lǐng)域任何已知的并廣泛使用的賦性劑，例如，載體，如乳糖，淀粉，椰子油，硬化植物油，高嶺土和滑石等；粘合劑，如阿拉伯樹(shù)膠粉，黃著膠粉，明膠和乙醇等；崩解劑，如瓊脂和海帶粉等。為了使栓劑形式的藥物組合物成形，可使用本領(lǐng)域任何已知并廣泛使用的賦性劑，例如，聚乙二醇，椰子油，高級(jí)醇，高級(jí)醇的酯，明膠和半合成的甘油酯等。為了制備針劑形式的藥物組合物，可將溶液和懸浮液消毒，并最好加入適量的氯化鈉，葡萄糖或甘油等，制成與血液等滲壓的針劑。在制備針劑時(shí)，也可使用本領(lǐng)域內(nèi)任何常用的載體。例如，水，乙醇，丙二醇，乙氧基化的異硬脂醇，聚氧基化的異硬脂醇和聚乙烯脫水山梨醇的脂肪酸酯等。此外，還可加入通常的溶解劑、緩沖劑和止痛劑等。根據(jù)需要，在治療精神分裂癥期間，也可加入著色劑、防腐劑、香料、調(diào)味劑、香化劑和其它藥物等。本發(fā)明的如式I所示的二硫雜環(huán)戊烯并吡咯酮類(lèi)化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽在藥物組合物中的含量無(wú)特殊限制，可在很寬的范圍內(nèi)進(jìn)行選擇，通?？蔀橘|(zhì)量百分比170%，較佳的為質(zhì)量百分比1~30%。本發(fā)明中，所述的藥物組合物的給藥方法沒(méi)有特殊限制。可根據(jù)病人年齡、性別和其它條件及癥狀，選擇各種劑型的制劑給藥。例如，片劑、丸劑、溶液、懸浮液、乳液、顆粒劑和膠囊是口服給藥；針劑可以單獨(dú)給藥，或者和注射用輸送液(如葡萄糖溶液及氨基酸溶液)混合進(jìn)行靜脈注射，如有必要可以單純用針劑進(jìn)行肌肉、皮內(nèi)、皮下或腹內(nèi)注射；栓劑為給藥到直腸。本發(fā)明中，可以根據(jù)服藥方法、病人年齡、性別和其它條件以及癥狀適當(dāng)?shù)剡x擇用藥劑量。通常的給藥劑量可為約0.1300mg藥物活性成分/kg體重/天。一般來(lái)說(shuō)，每個(gè)給藥單位劑型可含l200mg的藥物活性成分。本發(fā)明進(jìn)一步涉及本發(fā)明的二硫雜環(huán)戊烯并吡咯酮類(lèi)化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽在制備升高外周血白細(xì)胞藥物中的應(yīng)用，以及在制備放療或化療中抑制外周血白細(xì)胞減少的輔助藥物中的應(yīng)用。本發(fā)明中，所述的白細(xì)胞尤其指中性粒細(xì)胞。本發(fā)明的化合物在促進(jìn)骨髓成熟和分化，迅速而較持久的升高外周血白細(xì)胞方面有顯著的效果，參見(jiàn)效果實(shí)施例。本發(fā)明所用試劑及原料除特別說(shuō)明外均市售可得。本發(fā)明的積極進(jìn)步效果在于本發(fā)明的小分子藥物活性物二硫雜環(huán)戊烯并吡咯酮類(lèi)化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽在促進(jìn)骨髓成熟和分化，并迅速而較持久升高外周血白細(xì)胞方面有顯著的效果，且儲(chǔ)藏運(yùn)輸方便，避免了現(xiàn)有蛋白多肽類(lèi)藥物易失活，半衰期較短和使用不方便的缺點(diǎn)，并且其制備方法簡(jiǎn)單，成本較低，因而價(jià)格便宜。具體實(shí)施例方式以下實(shí)施例用于說(shuō)明本發(fā)明，不應(yīng)當(dāng)將其視為以任何方式限制本發(fā)明。本發(fā)明的范圍通過(guò)附屬權(quán)利要求進(jìn)行限定。制備本發(fā)明化合物的數(shù)種方法圖解說(shuō)明于以下方案和實(shí)施例中。原料可以市場(chǎng)購(gòu)買(mǎi)到或者可以通過(guò)文獻(xiàn)中已知的方法或者如圖解所示進(jìn)行制備。本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)理解，也可以利用其它合成路線(xiàn)合成本發(fā)明化合物。盡管在下文中己經(jīng)對(duì)合成路線(xiàn)中的具體原料和條件進(jìn)行了說(shuō)明，但是，可以很容易地將其替換為其它類(lèi)似的原料和條件，這些對(duì)本發(fā)明制備方法的變型或者變體都包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。另外，如下所述方法制備方法可以按照本發(fā)明公開(kāi)內(nèi)容、使用本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的常規(guī)化學(xué)方法進(jìn)行進(jìn)一步修飾，例如，在反應(yīng)過(guò)程中對(duì)適當(dāng)?shù)幕鶊F(tuán)進(jìn)行保護(hù)等等。以下提供的方法實(shí)施例用于促進(jìn)對(duì)本發(fā)明的制備方法的進(jìn)一步了解。使用的具體物質(zhì)、種類(lèi)和條件確定為是對(duì)本發(fā)明的進(jìn)一步說(shuō)明，并不是對(duì)其合理范圍的限制。在下表中表明的合成化合物中使用的試劑或者可以市場(chǎng)購(gòu)買(mǎi)到，或者可以由本領(lǐng)域普通技術(shù)人員輕易制備得到。其中核磁共振氫譜操作條件如下:'H-NMR由INOVA-400核磁共振儀測(cè)定，TMS為內(nèi)標(biāo)，質(zhì)譜由HP5989A質(zhì)譜參考實(shí)施例I-6化合物的制備1，3-二叔丁巰基丙酮(1-1)的制備將叔丁硫醇(95.0g，l.lmol)、丙酮(1L)、無(wú)水碳酸鉀(304.0g，2.2mol)投入2L四頸反應(yīng)瓶中，l(TC下，滴加1當(dāng)量的1,3-二氯丙酮(63.5g，0.5mol)的丙酮溶液，保持滴速5ml/min，滴畢，室溫?cái)嚢柽^(guò)夜，過(guò)濾，濾餅用丙酮洗滌(100mlx2)，濾液減壓蒸除溶劑，殘留物減壓蒸餾，收集110。C(8咖)餾分，得淡黃色油狀物I-1(107.6g，92.1%)。4-叔丁巰基-5-叔丁巰基次甲基-1-(2，4-二甲氧基苯基)-3-羥基-1，5-二氫吡咯酮(I-2)的制備將2,4-二甲氧基苯胺(68.9g，0.45mol)、化合物I-1(105.8g，0.45mol)、對(duì)甲苯磺酸(8.6g，0.05mol)、甲苯(1.2L)投入到帶分水裝置的2L四頸反應(yīng)瓶中，回流分水8h，然后將反應(yīng)液冷卻并維持在-l(TC，滴加草酰氯(57.2g，0.45mol)，滴畢，繼續(xù)攪拌2h，滴加三乙胺(91g，0.9mol)，滴畢，自然升溫至室溫并攪拌過(guò)夜，減壓蒸除甲苯，殘留物加入二氯甲垸(500ml)，用水洗(300mlx3)，有機(jī)相用無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，減壓蒸除溶劑，殘留物用異丙醇重結(jié)晶，得淡黃色固體I-2(128g，67.4%)，熔點(diǎn)165°C-167°C。4-叔丁巰基-5-叔丁巰基次甲基-1-(2，4-二甲氧基苯基)-3-氨基-1，5-二氫吡咯酮(I-3)的合成將化合物1-2(10.2g，0.24mol)、正丁酸(140ml)、甲苯(20ml)投入到250ml帶分水裝置的四頸反應(yīng)瓶中，通入氨氣至飽和，回流分水6h，回流過(guò)程中持續(xù)通入氨氣，反應(yīng)完畢后，將反應(yīng)液倒入0'C的2M氫氧化鈉水溶液(450ml)中，用乙酸乙酯提取(200mlx2)，有機(jī)相水洗(300mlx2)，用無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，減壓蒸干溶劑，殘留物用乙酸乙酯/石油醚重結(jié)晶，得類(lèi)白色固體I-3(5.2g，50%),熔點(diǎn)140°C-143°C。4-叔丁巰基-5-叔丁巰基次甲基-1-(2，4-二甲氧基苯基)-3-三氟乙酰氨基-1，5-二氫吡咯酮(I-4)的制備將化合物I-3(5g，U.8mmol)溶于二氯甲垸(20ml)，滴入三氟乙酸酐(3.7g，17.8mmo0，室溫?cái)嚢?0min，減壓蒸除溶劑，加入正己垸(50ml)沉淀產(chǎn)物，過(guò)濾，千燥，得到黃色粉末狀固體4(5.8g，95%),熔點(diǎn)180°C-18rC。N-[4-(2，4-二甲氧基苯基)-5-氧代-4，5-二氫-[l，2二硫雜環(huán)戊烯[4，3-bl吡咯基-2，2，2-三氟-乙酰胺(I-5)的制備將化合物I-4(5.8g，11.2mmol)溶于三氟乙酸(20ml)中，加入醋酸汞(3.2g，11.2mmo1)，室溫?cái)嚢?0min，減壓蒸除溶劑，加入乙醇(20ml)沉淀產(chǎn)物，過(guò)濾，干燥，得到黃色固體(6.4g,95%)，熔點(diǎn)270。C以上。將上述化合物(6.4g,10.8mmo1)，乙腈(100ml)投入到150ml四頸反應(yīng)瓶中，室溫下通入硫化氫氣體，直至體系不再吸收硫化氫為止，然后通入氮?dú)鈱堄嗔蚧瘹錃怏w吹走，加入碘(2.7g，10.8mmo1)的二氯甲烷(20ml)溶液，繼續(xù)攪拌lh后，減壓蒸除溶劑，加入甲醇(20ml)沉淀產(chǎn)物，過(guò)濾，干燥，得黃色固體I-5(0.8g，20%)，熔點(diǎn)188°C-190°C。6-氨基-4-(2，4-二甲氧基苯基)-4氫-[l，2二硫雜環(huán)戊烯[4，3-b-5-吡咯酮鹽酸鹽(I-6)的制備將化合物I-5(1.9g，4.7mmo1)、甲醇(20ml)、濃鹽酸(5ml)投入到50ml單口瓶中，加熱回流3h，然后趁熱過(guò)濾不溶物，母液室溫下攪拌過(guò)夜，過(guò)濾，干燥得固體I-6(1.3g，80%)，熔點(diǎn)23(TC-232。C。6-氨基-4-(2-二甲基苯基)-4氫-[l,2]二硫雜環(huán)戊烯[4，3-b]-5-吡咯酮鹽酸鹽的制備方法同上。'H-NMR(DMS0-d6):2.16(3H，s)，4.41(2H，s)，6.56(1H，s)，7.19-7.37(4H，m)m/z:262.02本發(fā)明式I化合物的制備表1給出了由上述方法制得的6-氨基-4-(2，4-二甲氧基苯基)-4氫-[l，2]二硫雜環(huán)戊銜4，3-b]-5-吡咯酮(I-6)為原料，按本發(fā)明的方法制得的一系列式I化合物001~033。表1本發(fā)明的二硫雜環(huán)戊烯并吡咯酮類(lèi)化合物<image>imageseeoriginaldocumentpage21</image><table>tableseeoriginaldocumentpage22</column></row><table>001的制備將中間體6-氨基-4-(2，4-二甲氧基苯基)-4氫-[l，2]二硫雜環(huán)戊烯[4,3-b]-5-吡咯酮鹽酸鹽(I-6)(300mg，0.9mmol)溶于四氫呋喃(20ml)，加入三乙胺(200mg，2mmo1)，-20°(:下滴加氯甲酸苯酯(281mg，1.8mmo1)，攪拌5h，減壓蒸除溶劑，加入二氯甲烷(20ml)，用水(20mlx3)洗，有機(jī)相用無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓蒸除溶劑，得到的固體用氯仿/甲醇柱層析得到001(273mg)。m.p204。C畫(huà)206。C'H-固R(DMSO-d6):3.75(3H，s)，3.84(3H，s)，6.63-6.83(3H，m)，7.20-7.46(6H，m)，IO.即H，s)m/z:428.05002的制備將中間體6-氨基-4-(2，4-二甲氧基苯基)-4氫-[l，2]二硫雜環(huán)戊烯[4,3-b]-5-吡咯酮鹽酸鹽(I-6)(300mg，0.9mmol)溶于四氫呋喃(20ml)，加入三乙胺(300mg，3mmo1)，(TC下滴加氯甲酸異丁酯(1.2g，2.7mmo0，攪拌L5h，減壓蒸除溶劑，加入二氯甲垸(20ml)，用水(20mlx3)洗，有機(jī)相用無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓蒸除溶劑，得到的固體用氯仿/甲醇柱層析得到002(248mg)。m.p226。C-227。C'H國(guó)NMR(DMS0-d6):0.92(6H，d)，1.91(1H，m)，3.74(3H,s)，3.82(3H，s)，3.89(2H，d)，6.60隱6.75(3H，m)，7.19(1H，d)，9.35(1H，s)m/z:408.08003的制備將中間體6-氨基-4-(2，4-二甲氧基苯基)-4氫-[l，2]二硫雜環(huán)戊烯[4,3-b]-5-吡咯酮鹽酸鹽(I-6)(300mg，0.9mmol)溶于四氫呋喃(20ml)，加入三乙胺(181mg，1.8mmo1)，2(TC下滴加氯甲酸芐酯(1.53g，4.5mmo1),攪拌lh，減壓蒸除溶劑，加入二氯甲垸(20ml)，用水(20mlx3)洗，有機(jī)相用無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓蒸除溶劑，得到的固體用氯仿/甲醇柱層析得到003(260mg)。m.p165。C掘。C"H隱NMR(DMSO-d6):3.74(3H，s)，3.82(3H，s)，3.89(2H，s)6.60-6.75(3H，m)，7.10-7.90(6H，m),9.35(1H，s)m/z:442.07004的制備將中間體6-氨基-4-(2,4-二甲氧基苯基)-4氫-[l，2]二硫雜環(huán)戊烯[4，3-b]-5-吡咯酮鹽酸鹽(I-6)(300mg，0.9mmol)溶于四氫呋喃(20ml)，加入三乙胺(181mg，1.8mmo1)，50。C下滴加氯甲酸乙酯(97mg，0.9mmo1),攪拌lh，減壓蒸除溶劑，加入二氯甲烷(20ml)，用水(20mlx3)洗，有機(jī)相用無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓蒸除溶劑，得到的固體用氯仿/甲醇柱層析得到004(228mg)。m.p208。C國(guó)210。C'H-畫(huà)R(DMSO-d6):1.25(3H，m)，3.74(3H，s)，3.84(3H，s)，4.17(2H，m)，6.62-6.76(3H，m)，7.72(1H，d)，9.31(1H，s)m/z:380.05005的制備將中間體6-氨基-4-(2,4-二甲氧基苯基)-4氫-[l,2]二硫雜環(huán)戊烯[4，3-b]-5-吡咯酮鹽酸鹽(I-6)(500mg，1.5mmol)溶于四氫呋喃(30ml)，加入三乙胺(272mg，2.7mmo1)30。C下滴加氯甲酸甲酯(1.42g，15mmo1)，攪拌30min，減壓蒸除溶劑，加入二氯甲垸(30ml)，用水(20mlx3)洗，有機(jī)相用無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓蒸除溶劑，得到的固體用氯仿/甲醇柱層析得到005(380mg)。m.p186。C誦188。C'H隱畫(huà)R(DMSO-d6):3.68(3H，s)，3.72(3H，s)，5.82(3H，s)，6.37-6.80(3H，m)，7.23(1H，d)，9.4(1H，s)m/z:366.03006的制備將中間體6-氨基-4-(2,4-二甲氧基苯基)-4氫-[l，2]二硫雜環(huán)戊烯[4,3-b]-5-吡咯酮鹽酸鹽(I-6)(400mg，1.2mmol)溶于四氫呋喃(20ml)，加入三光氣(234mg，0.8mmo1)，滴加三乙胺(272mg，2.7mmo1)室溫?cái)嚢鑜h，減壓蒸除80%的溶劑，加入濃鹽酸(lml)，攪拌5min，減壓蒸除剩余溶劑，加入二氯甲垸(20ml)，用水(20mlx3)洗，有機(jī)相用無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓蒸除溶劑，得到的固體用氯仿/甲醇柱層析得到006(240mg)。m.p245°C-248°C'H-薩R(DMSO-d6):3.73(3H，s)，3.82(3H，s)6.22曙6.73(4H，m)，7.18(1H，d)，8.31(1H，s)m/z:351.03007的制備將異丙醇(36mg，0.6mmol)、三乙胺(61mg，0.6mmo1)溶于二氯甲垸(20ml)中，0'C滴入溶于二氯甲烷(5ml)的三光氣(180mg，0.6mmo1)，自然升溫至室溫，攪拌30min，用水(20mlx3)洗，有機(jī)相用無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓蒸除溶劑，加入二氯甲烷(20ml)，加入中間體6-氨基-4-(2，4-二甲氧基苯基)-4氫-[l,2]二硫雜環(huán)戊烯[4,3-b]-5-吡咯酮鹽酸鹽(1-6)(300mg,0.9mmo1)，室溫?cái)嚢?h，用水(20mlx3)洗，有機(jī)相用無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓蒸除溶劑，得到的固體用氯仿/甲醇柱層析得到007(260mg)。m.p230。C-232°C'H-薩R(DMSO-d6):1.24(6H，d)，3.72(3H，s)，3.81(3H，s)，4.87(1H，s)，6.59-7.18(4H，m)，9.14(1H，s)m/z:394.09008的制備將中間體6-氨基-4-(2，4-二甲氧基苯基)-4氫-[l，2]二硫雜環(huán)戊烯[4,3-b]-5-吡咯酮鹽酸鹽(1-6)(300mg，0.9mmo1)溶于氯仿(20ml)，加入三乙胺(181mg，1.8mmo1)，室溫下滴加氯甲酸烯丙酯(216mg，1.8mmo1)，室溫?cái)嚢?.5h，用水(20mlx3)洗，有機(jī)相用無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓蒸除溶劑，得到的固體用氯仿/甲醇柱層析得到008(290mg)。m.p210。C-212。C'H-畫(huà)R(DMSO-d6):3.73(3H，s)，3.即H，s)，4.61(2H，d)，5.23(1H，dd)，5.39(1H，dd)，5.95(2H，m)，6.60-7.19(4H，m)，9.48(1H，s)m/z:392.06009的制備將正丙醇(36mg，0.6mmo1)、三乙胺(61mg，0.6mmo1)溶于四氫呋喃(20ml)中，O'C滴入溶于四氫呋喃(5ml)的三光氣(180mg，0.6mmo1)，自然升溫至室溫，攪拌30min，加入中間體6-氨基-4-(2,4-二甲氧基苯基)-4氫-[l,2]二硫雜環(huán)戊烯[4,3-b]-5-吡咯酮鹽酸鹽(1-6)(300mg，0.9mmo1)，室溫?cái)嚢?.5h，減壓蒸除剩余溶劑，加入二氯甲垸(20ml)，用水(20mlx3)洗，有機(jī)相用無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓蒸除溶劑，得到的固體用氯仿/甲醇柱層析得到009(285mg)。m.p202°C-204。C'H-NMR(DMS0-d6):0.96(3H，t),1.61(2H，m)，3.18(2H，t)，3.78(3H.s)，3.84(3H，s)，6.28隱7.50(4H.m)，9.31(1H.s)m/z:394.06010的制備將對(duì)甲氧基苯酚(74.4mg，0.6mmo1)、三乙胺(61mg，0.6mmo1)溶于四氫呋喃(20ml)中，(TC滴入溶于四氫呋喃(5ml)的三光氣(180mg，0.6mmo1)，滴加完之后，40'C下攪拌1.5h，加入中間體6-氨基-4-(2,4-二甲氧基苯基)-4氫-[1，2]二硫雜環(huán)戊烯[4,3-b]-5-吡咯酮鹽酸鹽(1-6)(300mg，(K9mmo1)，室溫?cái)嚢?.5h，減壓蒸除剩余溶劑，加入二氯甲烷(20ml)，用水(20mlx3)洗，有機(jī)相用無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓蒸除溶劑，得到的固體用氯仿/甲醇柱層析得到010(180mg)。m.p204。C-207。C^-NMR(DMS0-d6):3.73(3H，s)，3.74(3H，s)，3.83(3H，s)，6.62畫(huà)7.23(8H，m)，9.99(1H，s)m/z:458.06011的制備將正戊醇(53mg，0.6mmo1)、三乙胺(61mg，0.6mmo1)溶于四氫呋喃(20ml)中，0。C滴入溶于四氫呋喃(5ml)的三光氣(180mg，0.6mmo1)，自然升溫至室溫，攪拌lh，加入中間體6-氨基-4-(2，4-二甲氧基苯基)-4氫-[l，2]二硫雜環(huán)戊烯[4，3-b]-5-吡咯酮鹽酸鹽(1-6)(300mg，0.9mmo1)，室溫?cái)嚢?.5h，減壓蒸除剩余溶劑，加入二氯甲垸(20ml)，用水(20mlx3)洗，有機(jī)相用無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓蒸除溶劑，得到的固體用氯仿/甲醇柱層析得到011(240mg)。m.p178。C-179°CiH-NMR(DMS0國(guó)d6):0.89(3H，t)，1.34(4H，m)，1.61(2H，t)，3.74(3H，s)，3'83(3H，s)，4.09(2H，t)，6.61-7.21(4H,m)，9.33(1H，s)m/z:422.10012的制備將四氫糠醇(61mg，0.6mmo1)、三乙胺(61mg，0.6mmo1)溶于四氫呋喃(20ml)中，(TC滴入溶于四氫呋喃(5ml)的三光氣(180mg，0.6mmo1)，自然升溫至室溫，攪拌30min，加入中間體6-氨基-4-(2,4-二甲氧基苯基)-4氫-[1,2]二硫雜環(huán)戊烯[4，3-b]-5-吡咯酮鹽酸鹽(1-6)(300mg，0.9mmo1)，室溫?cái)嚢?h，減壓蒸除剩余溶劑，加入二氯甲垸(20ml)，用水(20mlx3)洗，有機(jī)相用無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓蒸除溶劑，得到的固體用氯仿/甲醇柱層析得到012(243mg)。m.p156。C-158。C^-畫(huà)R(DMS0-d6):1.95(4H，m)，3,77(3H，s)，3.87(3H，s)，3.91(1H，m)，3.93(2H，d)，4.25(2H，t)，6.28-6.58(3H，m)，6.97(1H，s)，7.18(1H，d)m/z:436.08013的制備將正丁醇(44mg,0.6mmo1)、三乙胺(61mg，0.6mmo1)溶于四氫呋喃(20ml)中，Ot:滴入溶于四氫呋喃(5ml)的三光氣(180mg，0.6mmo1)，自然升溫至室溫，攪拌lh，加入中間體6-氨基-4-(2,4-二甲氧基苯基)-4氫-[l,2]二硫雜環(huán)戊烯[4,3陽(yáng)b]-5-吡咯酮鹽酸鹽(1-6)(300mg，0.9mmo1),室溫?cái)嚢?h，減壓蒸除剩余溶劑，加入二氯甲垸(20ml)，用水(20mlx3)洗，有機(jī)相用無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓蒸除溶劑，得到的固體用氯仿/甲醇柱層析得到013(280mg)。m.p177°C-178°C^國(guó)NMR(DMS0畫(huà)d6):0.91(3H，t)，1.38(2H，m)，1.59(2H，m)，3.73(3H，28s)，3.82(3H,s)，4.11(2H，t)，6.61-7.20(4H，m),9.31(1H,s)m/z:408.08014的制備將環(huán)戊醇(78mg，0.9mmo1)、三乙胺(90mg，0.9mmo1)溶于四氫呋喃(20ml)中，O'C滴入溶于四氫呋喃(5ml)的三光氣(270mg,0.9mmo1)，自然升溫至室溫，攪拌1.5h，加入中間體6-氨基-4-(2,4-二甲氧基苯基)-4氫-[l，2]二硫雜環(huán)戊烯[4，3-b]-5-吡咯酮鹽酸鹽(1-6)(500mg，1.5mmo1)，室溫?cái)嚢?h，減壓蒸除剩余溶劑，加入二氯甲垸(20ml)，用水(20mlx3)洗，有機(jī)相用無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓蒸除溶劑，得到的固體用氯仿/甲醇柱層析得到014(300mg)。m.p228。C-230。C'H-NMR(DMS0-d6):1.56(2H，s)，1.69(2H，s)，1.85(2H，t)，3.72(3H，s)，3.82(3H，s)，5.07(1H，s)，6.61畫(huà)7.19(4H，m)，9.16(1H，s)m/z:420.08015的制備將正庚醇(70mg，0.6mmo1)、三乙胺(61mg，0.6mmo1)溶于四氫呋喃(20ml)中，0'C滴入溶于四氫呋喃(5ml)的三光氣(180mg，0.6mmo1)，自然升溫至室溫，攪拌1.5h，加入中間體6-氨基-4-(2，4-二甲氧基苯基)-4氫-[l，2]二硫雜環(huán)戊烯[4，3-b]-5-吡咯酮鹽酸鹽(1-6)(300mg，0.9mmo1)，室溫?cái)嚢?h，減壓蒸除剩余溶劑，加入二氯甲垸(20ml)，用水(20mlx3)洗，有機(jī)相用無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓蒸除溶劑，得到的固體用氯仿/甲醇柱層析得到015(220mg)。m.p144。C-146。C'H-NMR(DMSO-d6):0.87(3H,t)，1.31(8H，t)，1.59(2H，t)，3.72(3H，s)，3.82(3H，s)，楊(2H，t)，6.61-7.20(4H，m)，9.31(1H，s)m/z:450.13016的制備將氯乙醇(48mg，0.6mmol)、三乙胺(61mg，0.6mmo1)溶于四氫呋喃(20ml)中，0。C滴入溶于四氫呋喃(5ml)的三光氣(180mg，0.6mmo1)，自然升溫至室溫，攪拌30min，加入中間體6-氨基-4-(2,4-二甲氧基苯基)-4氫-[l,2]二硫雜環(huán)戊烯[4，3-b]-5-吡咯酮鹽酸鹽(1-6)(300mg，0.9mmo1)，室溫?cái)嚢鑜h，減壓蒸除剩余溶劑，加入二氯甲烷(20ml)，用水(20mlx3)洗，有機(jī)相用無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓蒸除溶劑，得到的固體用氯仿/甲醇柱層析得到016(260mg)。m.p211°C-214°C'H-畫(huà)R(DMSO-d6):3.72(3H，s)，3.82(3H，s)，4.37(2H，t)，6.61-7.21(4H，m)，9.61(1H，s)m/z:414.01017的制備將對(duì)氯苯酚(77mg，0.6mmo1)、三乙胺(61mg，0.6mmo1)溶于四氫呋喃(20ml)中，(TC滴入溶于四氫呋喃(5ml)的三光氣(180mg，0.6mmo1)，滴完后，4CTC下攪拌1.5h，加入中間體6-氨基-4-(2，4-二甲氧基苯基)-4氫-[1,2]二硫雜環(huán)戊烯[4，3-b]-5-吡咯酮鹽酸鹽(1-6)(300mg，0.9mmo1)，室溫?cái)嚢?.5h，減壓蒸除剩余溶劑，加入二氯甲垸(20ml)，用水(20mlx3)洗，有機(jī)相用無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓蒸除溶劑，得到的固體用氯仿/甲醇柱層析得到017(200mg)。m.p233。C-236。C'H-NMR(DMSO畫(huà)d6):3.75(3H，s)，3.84(3H，s)，6.48國(guó)7.70(8H，m)，9.53(1H，s)m/z:462.01018的制備將對(duì)甲基苯酚(65mg，0.6mmo1)、三乙胺(61mg，0.6mmo1)溶于四氫呋喃(20ml)中，(TC滴入溶于四氫呋喃(5ml)的三光氣(180mg，0.6mmo1)，滴完后，4(TC下攪拌lh，加入中間體6-氨基-4-(2,4-二甲氧基苯基)-4氫-[l,2]二硫雜環(huán)戊烯[4,3-b]-5-吡咯酮鹽酸鹽(1-6)(300mg，0.9mmo1)，室溫?cái)嚢?h，減壓蒸除剩余溶劑，加入二氯甲烷(20ml)，用水(20mlx3)洗，有機(jī)相用無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓蒸除溶劑，得到的固體用氯仿/甲醇柱層析得到018(210mg)。m.p260。C腦262。C'H-畫(huà)R(DMS0-d6):2.20(3H，s)，3.75(3H，s)，3.84(3H，s),6.61-7.77(8H，m)，9.43(1H，s)m/z:442.04019的制備將2-呋喃甲醇(59mg，0.6mmo1)、吡錠(56mg，0.7mmo1)溶于四氫呋喃(20ml)中，0。C滴入溶于四氫呋喃(5ml)的三光氣(180mg，0.6mmo1)，自然升溫至室溫，攪拌30mim加入中間體6-氨基-4-(2,4-二甲氧基苯基)-4氫-[1，2〗二硫雜環(huán)戊烯[4，3-b]-5-吡咯酮鹽酸鹽(1-6)(300mg，0.9mmo1)，室溫?cái)嚢鑜h，減壓蒸除剩余溶劑，加入二氯甲垸(20ml)，用水(20mlx3)洗，有機(jī)相用無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓蒸除溶劑，得到的固體用氯仿/甲醇柱層析得到019(235mg)。m.p190°C-191°C'H-NMR(DMSO-d6):3.73(3H，s)，3.83(3H，s)，5.14(2H,s)，6.47曙7.68(7H，m)，9.52(1H，s)m/z:432.01020的制備將a-苯乙醇(73mg，0.6mmo1)、三乙胺(61mg，0.6mmo1)溶于四氫呋喃(20ml)中，0。C滴入溶于四氫呋喃(5ml)的三光氣(180mg，0.6mmo1)，自然升溫至室溫，攪拌1.5h，加入中間體6-氨基-4-(2,4-二甲氧基苯基)-4氫-[1，2]二硫雜環(huán)戊烯[4,3-b]-5-吡咯酮鹽酸鹽(1-6)(300mg，0.9mmo1)，50'C下攪拌lh,減壓蒸除剩余溶劑，加入二氯甲烷(20ml)，用水(20mlx3)洗，有機(jī)相用無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓蒸除溶劑，得到的固體用氯仿/甲醇柱層析得到020(200mg)。m.p200。C-203。C化畫(huà)R(DMSO-d6):2.94(2H，t)，3.73(3H，s)，3.83(3H，s)，4.30(2H，t)，6.61-7.31(9H，m)，9.41(1H，s)m/z:456.08021的制備將2』塞吩甲醇(68mg，0.6mmo1)、三乙胺(61mg，0.6mmo1)溶于四氫呋喃(20ml)中，-2(TC滴入溶于四氫呋喃(5ml)的三光氣(180mg，0.6mmo1)，自然升溫至室溫，攪拌lh，加入中間體6-氨基-4-(2,4-二甲氧基苯基)-4氫-[1，2]二硫雜環(huán)戊烯[4,3-b]-5-吡咯酮鹽酸鹽(1-6)(300mg，0.9mmo1)，室溫?cái)嚢鑜h,減壓蒸除剩余溶劑，加入二氯甲烷(20ml)，用水(20mlx3)洗，有機(jī)相用無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓蒸除溶劑，得到的固體用氯仿/甲醇柱層析得到021(225mg)。m.p225。C畫(huà)226。C'H-畫(huà)R(DMSO-d6):3.73(3H，s)，3.82(3H，s)，5.34(2H，s)，6.61-7.57(7H，m)，9.56(1H，s)m/z:448.01022的制備將3-羥基吡啶(114mg，1.2mmo1)、三乙胺(120mg，1.2mmo1)溶于四氫呋喃(30ml)中，-15"C滴入溶于四氫呋喃(5ml)的三光氣G60mg，1.2mmo1)，滴完后，4(TC下攪拌1.5h，加入中間體6-氨基-4-(2,4-二甲氧基苯基)-4氫-[1,2]二硫雜環(huán)戊烯[4,3-b]-5-吡咯酮鹽酸鹽(1-6)(600mg，1.8mmo1)，5(TC下攪拌3h，TLC檢測(cè)，反應(yīng)完成；減壓蒸除剩余溶齊U，加入二氯甲垸(40ml),用水(20mlx3)洗，有機(jī)相用無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓蒸除溶劑，得到的固體用氯仿/甲醇柱層析得到022(300mg)。m.p176。C畫(huà)178。C'H-畫(huà)R(DMSO-d6):3.73(3H，s)，3.82(3H，s)，6.23國(guó)7.42(8H，m)，10.23(1H，s)m/z:429.05023的制備將嗎啉(52mg，0.6mmo1)、三乙胺(61mg，0.6mmo1)溶于四氫呋喃(20ml)中，Or滴入溶于四氫呋喃(5ml)的三光氣(180mg，0.6mmo1)，自然升溫至室溫，攪拌lh，加入中間體6-氨基-4-(2，4-二甲氧基苯基)-4氫-[l,2]二硫雜環(huán)戊烯[4，3-b]-5-吡咯酮鹽酸鹽(1-6)(300mg，0.9mmo1)，室溫?cái)嚢鑜h，TLC檢測(cè)，反應(yīng)完成；減壓蒸除剩余溶劑，加入二氯甲垸(20ml)，用水(20mlx3)洗，有機(jī)相用無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓蒸除溶劑，得到的固體用氯仿/甲醇柱層析得到33023(238mg)。m.p226。C國(guó)227。C^-醒R(DMSO-d6):3.43(4H，t)，3.58(4H,t)，3.72(3H，s)，3.82(3H，s)，6.60-7.20(4H，m)，8.23(1H，s)m/z:421.08024的制備四氫呋喃(10ml)冷至-2(TC，通入光氣(88.2mg，0.9mmo1)，滴入中間體6-氨基-4-(2，4-二甲氧基苯基)-4氫-[l,2]二硫雜環(huán)戊烯[4,3-b]-5-吡咯酮鹽酸鹽(I國(guó)6)(300mg，0.9mmo1)、三乙胺(200mg，2mmo1)的四氫呋喃(20ml)溶液，-20。C攪拌lh，加入節(jié)胺(94.5mg，0.9mmo1)，-20。C攪拌6h，TLC檢測(cè)，反應(yīng)完成；減壓蒸除剩余溶劑，加入二氯甲烷(20ml)，用水(20mlx3)洗，有機(jī)相用無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓蒸除溶劑，得到的固體用氯仿/甲醇柱層析得到024(320mg)。m.p249。C陽(yáng)250。C!H國(guó)NMR(DMSO-d6):3.72(3H，s)，3.即H，s)，4.31(2H，s),6.61-7.37(9H，m)，8.39(1H，s)m/z:441,08025的制備三光氣(1.35g，4.5mmo1)溶于四氫呋喃(10ml)，冷至0°C，滴入中間體6-氨基-4-(2，4-二甲氧基苯基)-4氫-[l，2]二硫雜環(huán)戊烯[4，3-b]-5-吡咯酮鹽酸鹽(1-6)(300mg，0.9mmo1)、三乙胺(200mg，2mmo1)的四氫呋喃(20ml)溶液，自然升溫至室溫，攪拌lh，加入正丁胺(0.56g，9mmo1)，室溫?cái)嚢?h，TLC檢測(cè)，反應(yīng)完成；減壓蒸除剩余溶劑，加入二氯甲烷(20ml)，用水(20mlx3)洗，有機(jī)相用無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓蒸除溶劑，得到的固體用氯仿/甲醇柱層析得到025(270mg)m.p247°C-249。C'H誦NMR(DMS0國(guó)d6):0.91(3H，t)，1.38(4H，m)，3.08(2H，t)，3.74(3H，s)，3.83(3H，s)，6.61-7.21(4H，m)，8.22(1H，s)m/z:407.10026的制備三光氣(2.7g，9mmo1)溶于四氫呋喃(10ml)，冷至0°C，滴入中間體6-氨基_4-(2，4-二甲氧基苯基)-4氫-[l，2]二硫雜環(huán)戊烯[4，3-b]-5-吡咯酮鹽酸鹽(1-6)(300mg，0.9mmo1)、吡啶(160mg，2mmo1)的四氫呋喃(20ml)溶液，升溫至5(TC，攪拌lh，加入苯胺(418mg，4.5mmo1)，5(TC攪拌lh，減壓蒸除剩余溶劑，加入二氯甲垸(20ml)，用水(20mlx3)洗，有機(jī)相用無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓蒸除溶劑，得到的固體用氯仿/甲醇柱層析得到026(300mg)。m.p220。C畫(huà)222。C!H國(guó)NMR(DMSO-d6):3.74(3H，s)，3.83(3H，s)，6.70-7.50(9H，m)，8.58(1H，s)，9.18(1H，s)m/z:427.10027的制備將乙硫醇(37mg，0.6mmo1)、三乙胺(61mg，0.6mmo1)溶于四氫呋喃(20ml)中，0。C滴入溶于四氫呋喃(5ml)的三光氣(180mg,0.6mmo1)，自然升溫至室溫，攪拌30min，加入中間體6-氨基-4-(2，4-二甲氧基苯基)-4氫-[l,2]二硫雜環(huán)戊烯[4，3-b]-5-吡咯酮鹽酸鹽(1-6)(300mg，0.9mmo1)，50。C下攪拌lh，減壓蒸除剩余溶劑，加入二氯甲烷(20ml)，用水(20mlx3)洗，有機(jī)相用無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓蒸除溶劑，得到的固體用氯仿/甲醇柱層析得到027(220mg)。m.p200°C-202°C^-畫(huà)R(DMS0國(guó)d6):1.23(3H，t)，2.87(2H,m)，3.74(3H，s)，3.84(3H，s)，6.62-7.72(4H，m)，10.39(1H，s)m/z:396.01028的制備將中間體6-氨基-4-(2-甲基苯基)-4氫-[l，2]二硫雜環(huán)戊烯[4，3-b]-5-吡咯酮鹽酸鹽(1-6)(300mg，0.9mmo1)溶于四氫呋喃(20ml)，加入三乙胺(181mg，1.8mmo1)，室溫下滴加氯甲酸乙酯(194mg，1.8mmo1)，室溫?cái)嚢鑜h，減壓蒸除溶劑，加入二氯甲垸(20ml)，用水(20mlx3)洗，有機(jī)相用無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓蒸除溶劑，得到的固體用氯仿/甲醇柱層析得到028(228mg)。m.pl72。C-174。C'H-醒R(CDCl3):1.32(3H，t)，2.15(3H,s)，4.26(2H，m)，6.30(1H，s)，6.90(1H，s)，7,20-7.35(4H，m)m/z:334.04029的制備將中間體6-氨基-4-(2-甲基苯基)-4氫-[l,2]二硫雜環(huán)戊烯[4,3-b]-5-吡咯酮鹽酸鹽(I誦6)(300mg，0.9mmo1)溶于四氫呋喃(20ml)，加入三乙胺(200mg，2mmo1)，室溫下滴加氯甲酸苯酯(281mg，1.8mmo1)，室溫?cái)嚢?h，減壓蒸除溶劑，加入二氯甲垸(20ml)，用水(20mlx3)洗，有機(jī)相用無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓蒸除溶劑，得到的固體用氯仿/甲醇柱層析得到029(273mg)。m.pl74。C-176。CiH-畫(huà)R(CDCl3):2.即H，s)，6.36(1H，s)，7.23(1H，s)，7.19-7.40(9H，m)m/z:382.04030的制備將中間體6-氨基-4-(2-甲基苯基)-4氫-[l,2]二硫雜環(huán)戊烯[4,3-b]-5-吡咯酮鹽酸鹽(I-6)(300mg，0.9mmol)溶于氯仿(20ml)，加入三乙胺(181mg,1.8mmo1)，室溫下滴加氯甲酸烯丙酯(216mg，1.8mmo1)，室溫?cái)嚢?.5h，用水(20mK3)洗，有機(jī)相用無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓蒸除溶劑，得到的固體用氯仿/甲醇柱層析得到030(290mg)^-NMR(CDCl3):2.17(3H，s)，4.69(2H，d)，5.32(2H，m)，5.96(1H，m)，6.32(1H，s)，7.03(1H，s)，7.19-7.34(4H，m)m/z:346.04031的制備三光氣(540mg，1.8mmo1)溶于四氫呋喃(10ml)，冷至0。C,滴入中間體6-氨基-4-(2，4-二甲氧基苯基)-4氫-[l，2]二硫雜環(huán)戊烯[4，3-b]-5-吡咯酮鹽酸鹽(1-6)(300mg，0.9mmo1)、三乙胺(200mg，2mmo1)的四氫呋喃(20ml)溶液，自然升溫至室溫，攪拌lh，加入N，N-二甲胺基乙醇(176mg，2.8mmo1)，室溫?cái)嚢?h，減壓蒸除剩余溶劑，加入二氯甲烷(20ml)，用水(20mlx3)洗，有機(jī)相用無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓蒸除溶劑，得到的固體用氯仿/甲醇柱層析得到031(270mg)，200mg產(chǎn)物加入20ml乙醇，通入干的HC1氣體至pH到2,減壓蒸去溶劑，即得031的鹽酸鹽。'H-NMR(CDCl3):2.34(6H，s)，2,71(2H，t)，3.72(3H，s)，3.82(3H，s)，4.23(2H，t)，6.58(1H，s)，6.74-7.20(3H，m)m/z:423.05口服制劑實(shí)施例處方一0025mg交聯(lián)羧甲基纖維素鈉10mg淀粉20mg甘露醇80mg十二烷基硫酸鈉4mg30%乙醇(1.4%吐溫80)適量硬脂酸鎂lmg處方二0045mg羧甲基纖維素鈉15mg淀粉20mg乳糖75mg十二烷基硫酸鈉5mg40%乙醇適量硬脂酸鎂lmg處方三0055mg糊精22mg乳糖80mg十二烷基硫酸鈉7mg50%乙醇適量硬脂酸鎂lmg處方四0085mg羥丙甲纖維素15mg乳糖85mg十二烷基硫酸鈉7mg30%乙醇(1%吐溫80)適量硬脂酸鎂lmg按上述配方，按常規(guī)方法制得膠囊或片劑等。效果實(shí)施例1二硫雜環(huán)戊烯并吡咯酮類(lèi)系列化合物對(duì)正常小鼠外周血白細(xì)胞的影響1.實(shí)驗(yàn)樣品及設(shè)備樣品二硫雜環(huán)戊烯并吡咯酮類(lèi)系列化合物，配制時(shí)用吐溫(用量小于4%)研磨后用0.5Q/。CMC—Na配置成混懸液。賽格力(G-CSF)，上海三維技術(shù)有限公司，產(chǎn)品批號(hào)051001動(dòng)物血液分析儀，型號(hào)HEMAVET9502.試驗(yàn)方法將小鼠分為空白對(duì)照組、陽(yáng)性對(duì)照組和二硫雜環(huán)戊烯并吡咯酮類(lèi)系列組，每組10只小鼠。陽(yáng)性對(duì)照組給予賽格力(G-CSF)(22.5ug/kg)皮下注射，每天一次；二硫雜環(huán)戊烯并吡咯酮類(lèi)組給予(20mg/kg)，每天一次(0.5ml)灌服；空白對(duì)照組小鼠灌服等量O.5呢CMC—Na溶液。分別于給藥前和給藥后的第3、5天，按常規(guī)方法小鼠眼眶靜脈取血，測(cè)外周血血常規(guī)，分析二硫雜環(huán)戊烯并吡咯酮類(lèi)系列化合物對(duì)正常小鼠外周血白細(xì)胞的影響情況。3.試驗(yàn)結(jié)果表3二硫雜環(huán)戊烯并吡咯酮類(lèi)系列化合物對(duì)正常小鼠外周血白細(xì)胞的影響情況(白細(xì)胞數(shù)xl()9/L)<table>tableseeoriginaldocumentpage40</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage41</column></row><table>注WBC白細(xì)胞NE%中性粒細(xì)胞占白細(xì)胞總數(shù)的百分比結(jié)果表明，該類(lèi)化合物有不同程度的升高外周血白細(xì)胞的作用。對(duì)紅細(xì)胞和血小板無(wú)明顯影響。效果實(shí)施例2二硫雜環(huán)戊烯并吡咯酮類(lèi)化合物系列化合物對(duì)模型小鼠外周血白細(xì)胞的影響1.實(shí)驗(yàn)樣品及設(shè)備樣品二硫雜環(huán)戊烯并吡咯酮類(lèi)化合物系列化合物，配制時(shí)用吐溫(用量小于4%)研磨后用0.5n/。CMC—Na配置成混懸液。注射用環(huán)磷酰氨(CTX)，上海華聯(lián)制藥有限公司，產(chǎn)品批號(hào)050606，配制時(shí)用生理鹽水溶解。賽格力(G-CSF)，上海三維技術(shù)有限公司，產(chǎn)品批號(hào)051001動(dòng)物血液分析儀，型號(hào)HEMAVET9502.試驗(yàn)方法取BALB/c小鼠40只，隨機(jī)分為5組，分別為空白對(duì)照組、陽(yáng)性對(duì)照(G-CSF)組(22.5ug/kg)、二硫雜環(huán)戊烯并吡咯酮類(lèi)化合物系列衍生物2組(分別為化合物001和004，20mg/kg)、CTX模型組(100mg/kg),每組8只?？瞻讓?duì)照組未做任何處理，其他4組均給予CTX腹腔注射，100mg/kg,每天一次。連續(xù)給藥3天后用動(dòng)物血液分析儀測(cè)定各組小鼠的血常規(guī)，結(jié)果白細(xì)胞總數(shù)和中性粒細(xì)胞的百分比均明顯下降，提示CTX誘導(dǎo)小鼠造血功能障礙模型建立成功。G-CSF組在注射CTX結(jié)束后一天給予G-CSF(22.5ug/kg)皮下注射，每天一次。二硫雜環(huán)戊烯并吡咯酮類(lèi)化合物系列衍生物組在注射CTX結(jié)束后一天給予二硫雜環(huán)戊烯并吡咯酮類(lèi)化合物系列衍生物(20mg/kg)，每天一次(0.5ml)灌服。模型組和空白對(duì)照組小鼠灌服等量O.5%CMC—Na溶液。以開(kāi)始給CTX為第一天，在第0、4、6、8天，按常規(guī)方法小鼠眼眶靜脈取血，測(cè)外周血血常規(guī)，分析二硫雜環(huán)戊烯并吡咯酮類(lèi)化合物系列衍生物對(duì)模型小鼠外周血白細(xì)胞的影響。3.試驗(yàn)結(jié)果以化合物001和004為例考察升白活性，以G-CSF為對(duì)照藥物，結(jié)果見(jiàn)表4:表4二硫雜環(huán)戊烯并吡咯酮類(lèi)化合物系列化合物對(duì)模型小鼠外周血白細(xì)胞的影響情況(白細(xì)胞數(shù)xl(f/L)<table>tableseeoriginaldocumentpage42</column></row><table>注WBC白細(xì)胞NE%中性粒細(xì)胞占白細(xì)胞總數(shù)的百分比由表4數(shù)據(jù)可見(jiàn)，本發(fā)明的化合物對(duì)于化療引起的白細(xì)胞減少癥具有顯著升高白細(xì)胞的療效，對(duì)紅細(xì)胞和血小板無(wú)明顯影響。將上述小鼠進(jìn)行骨髓涂片，鏡檢結(jié)果顯示001、004、G-CSF組粒細(xì)胞系增生明顯，分化成熟加快。CTX組給藥后粒細(xì)胞系中到重度抑制，空白對(duì)照組骨髓涂片均無(wú)特殊。權(quán)利要求1.一類(lèi)如式I所示的二硫雜環(huán)戊烯并吡咯酮類(lèi)化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽，式I其中，X為O、NR4或者S；R1選自未被取代或任選被取代的下述基團(tuán)C3-C8的環(huán)烷基、C5-C10的芳基或者含有1-3個(gè)獨(dú)立地選自N、O或者S的雜原子的3-10元的雜環(huán)基；R2選自氫或者C1-C10烷基；R3選自氫或者未被取代或任選被取代的下述基團(tuán)C1-C10的烷基、C2-C10的烯基、C2-C10的炔基、C3-C10的環(huán)烷基、帶C5-C10的芳基的C1-C10的烷基、C5-C10的芳基或者含有1-3個(gè)獨(dú)立地選自N、O或者S的雜原子的3-10元的雜環(huán)基；R4選自氫或者C1-C10的烷基。2.如權(quán)利要求1所述的如式I所示的二硫雜環(huán)戊烯并吡咯酮類(lèi)化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于所述的任選被取代的基團(tuán)上所帶的取代基選自下述基團(tuán)中一個(gè)或多個(gè)CrC6的垸基、d-Q的烷氧基、d-C6的烷硫基、鹵素、C廣C6的烷氧基羰基、C廣C6的垸氧基甲基、氨基甲基、NH2、NH(C廣C6的烷基)、N(Q-C6的垸基)2和硝基。3.如權(quán)利要求1所述的如式I所示的二硫雜環(huán)戊烯并吡咯酮類(lèi)化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于所述的&選自未被取代或任選被取代的下述基團(tuán)C5-d。的芳基或含有l(wèi)-3個(gè)獨(dú)立地選自N、O或者S的雜原子的5-10元芳雜環(huán)基。4.如權(quán)利要求3所述的如式I所示的二硫雜環(huán)戊烯并吡咯酮類(lèi)化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于所述的C5-do的芳基為苯基。5.如權(quán)利要求1所述的如式I所示的二硫雜環(huán)戊烯并吡咯酮類(lèi)化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于所述的R2為氫。6.如權(quán)利要求1所述的如式I所示的二硫雜環(huán)戊烯并吡咯酮類(lèi)化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于所述的R3選自未被取代或任選被取代的下述基團(tuán)Q-d。的烷基、C2-C1()的烯基、帶苯基的Q-d。的烷基、苯基、CrC10的環(huán)垸基或者含有1-3個(gè)獨(dú)立地選自N、O或者S的雜原子的5-10元的芳雜環(huán)基。7.如權(quán)利要求6所述的如式I所示的二硫雜環(huán)戊烯并吡咯酮類(lèi)化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于所述的R3選自吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、帶呋喃基的Q-do垸基、帶噻吩基的CVCH)烷基、帶吡咯基的d-C6烷基或者帶吡喃基的Crd。烷基。8.如權(quán)利要求1所述的如式I所示的二硫雜環(huán)戊烯并吡咯酮類(lèi)化合物的制備方法，其特征在于包括如下步驟非質(zhì)子性溶劑中，在有機(jī)堿的作用下，將如式1-6所示的化合物與氯甲酸酯或氯甲酰胺進(jìn)行反應(yīng)即可；其中，X、R,、R2和R3同權(quán)利要求1中定義。9.如權(quán)利要求8所述的制備方法，其特征在于所述的如式1-6所示的化合物與氯甲酸酯或氯甲酰胺的摩爾比為1:1~1:10。10.如權(quán)利要求8所述的制備方法，其特征在于所述的有機(jī)堿為三乙胺和/或吡啶。11.如權(quán)利要求8所述的制備方法，其特征在于所述的反應(yīng)的溫度為-2050'C。12.如權(quán)利要求1所述的如式I所示的二硫雜環(huán)戊烯并吡咯酮類(lèi)化合物的制備方法，其特征在于包括如下步驟(1)非質(zhì)子性溶劑中，在有機(jī)堿的作用下，將如式1-6所示的化合物與二氯化碳?；蚨?三氯甲基)碳酸酯反應(yīng)，制得如式II所示的化合物；(2)非質(zhì)子性溶劑中，在有機(jī)堿的作用下，將如式II所示的化合物與R3XH反應(yīng)即可。^^C廠(chǎng)TV^-^R，Xi"1其中，X、R。R2和R3同權(quán)利要求1中定義。13.如權(quán)利要求12所述的制備方法，其特征在于步驟1中，所述的如式I-6所示的化合物與二氯化碳?；蚨?三氯甲基)碳酸酯的摩爾比為1:1~1:10。14.如權(quán)利要求12所述的制備方法，其特征在于步驟2中，所述的R3XH的用量為如式I-6所示的化合物的摩爾量的1~10倍。15.如權(quán)利要求12所述的制備方法，其特征在于步驟(1)和/或步驟(2)中，所述的反應(yīng)的溫度為-2050"C。16.如權(quán)利要求12所述的制備方法，其特征在于步驟(1)和/或步驟(2)中，所述的有機(jī)堿為三乙胺和/或吡啶。17.含有如權(quán)利要求1所述的如式I所示的二硫雜環(huán)戊烯并吡咯酮類(lèi)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的藥物組合物。18.如權(quán)利要求1所述的如式I所示的二硫雜環(huán)戊烯并吡咯酮類(lèi)化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽在制備升高外周血白細(xì)胞藥物中的應(yīng)用。19.如權(quán)利要求18所述的應(yīng)用，其特征在于所述的白細(xì)胞為中性粒細(xì)胞。20.如權(quán)利要求1所述的如式I所示的二硫雜環(huán)戊烯并吡咯酮類(lèi)化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽在制備放療或化療中抑制外周血白細(xì)胞減少的輔助藥物中的應(yīng)用。21.如權(quán)利要求20所述的應(yīng)用，其特征在于所述的白細(xì)胞為中性粒細(xì)胞。全文摘要一類(lèi)如式I所示的二硫雜環(huán)戊烯并吡咯酮類(lèi)化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽；其中X＝O、NR₄或S；R₁選自未被取代或任選被取代的下述基團(tuán)C₃-C₈的環(huán)烷基、C₅-C₁₀的芳基或含有1-3個(gè)獨(dú)立地選自N、O或S的雜原子的3-10元的雜環(huán)基；R₂選自氫或C₁-C₁₀烷基；R₃選自氫或未被取代或任選被取代的下述基團(tuán)C₁-C₁₀的烷基、C₂-C₁₀的烯基、C₂-C₁₀的炔基、C₃-C₁₀的環(huán)烷基、帶C₅-C₁₀的芳基的C₁-C₁₀的烷基、C₅-C₁₀的芳基或含有1-3個(gè)獨(dú)立地選自N、O或者S的雜原子的3-10元的雜環(huán)基；R₄選自氫或C₁-C₁₀的烷基。本發(fā)明還公開(kāi)了上述化合物的制備方法以及其在制備升高外周血白細(xì)胞藥物和在制備放療或化療中抑制外周血白細(xì)胞減少的輔助藥物中的應(yīng)用。本發(fā)明的化合物具有迅速而較持久的升高外周血白細(xì)胞的顯著功效。文檔編號(hào)A61K31/407GK101381371SQ200710045600公開(kāi)日2009年3月11日申請(qǐng)日期2007年9月5日優(yōu)先權(quán)日2007年9月5日發(fā)明者建侯,劉全海,劉珉宇,渭吳,吳學(xué)軍,林姚,孫海燕,飛李,李春剛,王國(guó)平,帥趙申請(qǐng)人:上海醫(yī)藥工業(yè)研究院;上?，F(xiàn)代制藥股份有限公司