專利名稱:取代的穿心蓮內(nèi)酯衍生物的用途的制作方法
技術領域:
本發(fā)明涉及取代的穿心蓮內(nèi)酯衍生物,其用于制備藥品的用途,具體的說是制備COX-2表達抑制劑、TNF-α抑制劑和IL-6抑制劑的用途。
背景技術:
TNF-α是一種前體炎癥細胞因子,主要由單核細胞和巨噬細胞產(chǎn)生,參與許多炎癥反應過程。內(nèi)毒素(LPS)是TNF-α的誘導劑。研究發(fā)現(xiàn),TNF-α具有多種生物活性(1)殺傷或抑制腫瘤細胞;(2)提高中性粒細胞的吞噬能力,增加過氧化物陰離子產(chǎn)生,參與炎癥反應;(3)抗感染等。據(jù)文獻報道,TNF-α抑制劑可用于類風濕性關節(jié)炎、幼年型類風濕關節(jié)炎、骨性關節(jié)炎、脊柱關節(jié)炎、炎性腸病(克隆病和潰瘍性結腸炎)、心力衰竭、糖尿病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、硬皮病、結節(jié)病、皮肌炎、銀屑病、多發(fā)性骨髓瘤、骨髓增生異常綜合征、急性髓型白血病、帕金森氏病、艾滋病癡呆綜合征、早老性癡呆、抑郁癥、膿毒癥、敗血癥、感染性休克、白塞氏病、移植物抗宿主病、葡萄膜炎、Wegener’s肉芽腫、休格連氏干燥癥、慢性阻塞性肺病、哮喘、急性胰腺炎、牙周病、惡病質、癌癥、中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷、呼吸道病毒感染、肥胖等多種病癥的治療。(Ogata H,Hibi T.et al.Curr Pharm Des.2003,9(14)1107-1113;Moller DR.et al.J Intern Med.2003 Jan,253(1)31-40;Taylor PC.et al.CurrPharm Des.2003,9(14)1095-1106;Wilkinson N.et al.Arch Dis Child.2003,88(3)186-191;Nishimura F.et al.J Periodontol.2003 Jan,74(1)97-102;Weinberg JM.et al.Cutis.2003,71(1)41-45;Burnham E.et al.Crit Care Med.2001 Mar,29(3)690-691;Sack M.et al.PharmacolTher.2002,94(1-2)123-135;Barnes PJ.et al.Annu Rev Pharmacol Toxicol.2002,4281-98;Mageed RA.et al.Lupus.2002,11(12)850-855)IL-6又名B細胞刺激因子,多種細胞都能自發(fā)或在其它因素刺激下產(chǎn)生IL-6。許多細胞因子如IL-1、TNF、干擾素和血清中的聚胞苷酸都能增強不同細胞IL-6基因的表達,IL-6在外周和中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育、分化、再生和變性中起重要作用。研究發(fā)現(xiàn),IL-6抑制劑可用于阿爾茨海默病、精神分裂癥、癌癥、痛風性關節(jié)炎、強直性脊柱病、糖尿病、抑郁癥等多種病癥的治療。(Handraskar B,Mitchell DH.Hepatograstroenterology.1998,45(23)1807-1812;Rosler N,Wichart I,Jollinger KA.Acta Neurol Scand.2001,103(2)126-130;Castrili G,Tatone D,Dioduro MG,et al.Br J Cancer.1997,75(6)855-859;Punzi L,Calo L,Plobani M.Crit Rev ClinLab Sci.2002,39(1)63-88;Maes M,et al.AmJ Psychiatry.1993,1501189-1193;Jahromi MM,Millward BA,Demaine AG.J Interferon Cytokine Res.2000,20885-888;許明智,等.中國神經(jīng)精神疾病雜志.1999,25(2)98)環(huán)氧合酶(COX)是催化花生四烯酸轉化為前列腺素的關鍵酶。COX是膜結合蛋白,存在于核膜和微粒體膜,它有2種同工酶COX-1和COX-2。COX-2被認為是“早期即刻基因”,在正常生理狀態(tài)下雖然有些組織如腦、腎、妊娠后期的胎盤表達COX-2,但多數(shù)組織內(nèi)檢測不到,只有當細胞受到刺激才能迅速誘導表達COX-2。這些刺激因素主要包括各種生長因子如表皮生長因子(EGF)、血小板衍生生長因子(PDGF)、轉化生長因子(TGF)、肝細胞生長因子(HGF)、細胞因子(如ET-1,內(nèi)皮素1)、血清、脂多糖(LPS)、致癌劑(如佛波酯二醇)及高滲狀態(tài)等。(Sano H,Kawahito Y,Wilder RI,et al.Cancer Res,1995,55(17)3785-3789;Sugiyama T,Yoshimoto T,Sato R,et al.J Cardiovasc Pharmacol,2004,44(1)S332-335)近年來流行病學、動物學實驗以及細胞學實驗等多方面的研究表明,COX-2在多種腫瘤中普遍存在過度表達現(xiàn)象,Masferrer等在150多種各類腫瘤中檢測到COX-2的表達,而且在大多數(shù)腫瘤新生血管中可以清楚地檢測到COX-2的存在。這表明COX-2有可能在腫瘤誘導的新生血管和隨之而來的轉移性疾病中起到了相應的作用。這些現(xiàn)象提示COX-2在腫瘤的發(fā)生和發(fā)展及轉移中有重要的生理功能,其表達的增加可能是腫瘤發(fā)生的一個早期事件,檢測COX-2的水平可能有助于腫瘤的早期診斷,抑制COX-2的表達可能有助于腫瘤的治療。此外,研究發(fā)現(xiàn)COX-2有可能通過PKC或PKA途徑調(diào)節(jié)P-gp表達,從而參與腫瘤多藥耐藥的病理過程。因此,COX-2可能成為新的安全有效的逆轉P-gp介導的腫瘤多藥耐藥藥物研發(fā)的新靶點。(Masferrer JL,Leahy KM,Koki AT,et al.Cancer Res,2000,60(4)1306-1311;Zhang H,Sun XF.Am J Gastro,2002,97(4)1037-1041;Williams CS.Smalley W,DuBois RN.JClin Invest,1997,100(6)1325-1329;Kinoshita T,Takahashi Y,Sakashita T,et al.Biochim-Biophys Acta,1999,1438(1)120-130;Kojima M,Morisaki T,Lzubara K,et al.Oncogene,2000,19(9)1225-1231;Patel VA,Dunn MJ,Sorokin A.J Biol Chem,2002,27738915-38920;DraperMP,Martell RL,Levy SB.Br J Cancer,1997,75810-815;Negishi M,Sugimoto Y,Ichikawa A.Prog Lipid Res,1993,32417-434.)有文獻報道,COX-2在心血管疾病如動脈粥樣硬化、血栓形成、心肌缺血缺氧、心力衰竭等病理過程中發(fā)揮作用,抑制COX-2的表達及選擇性COX-2抑制劑可能成為治療上述疾病的新方法。(Linton MF,F(xiàn)azio S.Curr Opin L ipidol,2002,13(5)497-504;JacksonSP,Schoen-waelder SM.Nat Rev Drug Discov,2003,2(10)775-789;Schmedtje JF Jr,Ji YS,Liu WL,et al.JBiol Chem,1997,272(1)601-608;Wong SC,F(xiàn)ukuchi M,Melnyk P,et al.Circulation,1998,98(2)100-103.)有文獻報道,COX-2參與神經(jīng)系統(tǒng)的許多生理和病理過程,如興奮性神經(jīng)元的突觸傳遞、炎性過程、痛覺過敏和各種腦損傷(TBI,腦血管病和癲癇);也參與神經(jīng)變性病如阿爾茨海默病和帕金森病的病理過程。抑制COX-2的表達及選擇性COX-2抑制劑可能成為治療上述疾病的新方法。(汪丙昂,李改麗.中國臨床康復,2005,9(33)133-135.)穿心蓮內(nèi)酯(Andrographolide)為爵床科植物穿心蓮Andrographis paniculata(Burm.f.)Nees的主要有效成分之一。具有解熱、抗炎(鄧文龍,等.藥學學報,1980,15(10)590)、鎮(zhèn)痛、抗菌(徐珞珊等,中國藥材學(下冊).北京中國醫(yī)藥科技出版社,19961580)、降血糖、抗動脈粥樣硬化等廣泛的生理活性,臨床上主要用于治療上呼吸道感染等疾病。隨著對穿心蓮內(nèi)酯藥理作用研究的不斷深入,其在免疫調(diào)節(jié)、抗病毒、抗腫瘤等方面顯示了誘人的應用前景。(戴桂馥,王俊峰,何帥偉,等.中成藥,2006,28(7)1032-1035.)有文獻報道,穿心蓮內(nèi)酯可以增加TNF-α的表達,是一種非特異性的免疫功能刺激劑(Rajagopal S.et al,Journal of Experimental Therapeutics and Onlology,2003(3)147-158)。
有文獻報道,穿心蓮內(nèi)酯可以抑制由TNF-α誘導的細胞間粘附分子-1(ICAM-1)的表達和內(nèi)皮細胞與單核細胞之間的粘附,推測穿心蓮內(nèi)酯的抗炎作用和ICAM-1病理途徑有關(Habtemariam S.Phytotherapy Research 1998,1237-40),研究者推測穿心蓮內(nèi)酯對炎癥病理過程的下游因子有作用,但沒有揭示穿心蓮內(nèi)酯對上游的前體炎癥因子TNF-α的直接抑制作用。
有文獻報道,穿心蓮內(nèi)酯可抑制脂多糖(LPS)誘導的巨噬細胞中TNF-α,IL-12的表達,推測穿心蓮內(nèi)酯是通過抑制ERK的激活從而抑制LPS誘導的巨噬細胞中TNF-α的表達,但這一路徑與IL-12無關,穿心蓮內(nèi)酯可能是通過作用于AKt,蛋白激酶C,Ets-2等中的一個或多個分子來調(diào)控IL-12的表達。(Lin HQ,Ling Kong,Guo JS,et al.Biol.Pharm.Bull.2006,29(2)220-224.)另有文獻報道,脫水穿心蓮內(nèi)酯琥珀酸單鉀鹽可直接破壞內(nèi)毒素結構,并通過抑制其所介導釋放的大量炎性因子如TNF-α、IL-1、IL-6的活性而起到拮抗內(nèi)毒素的作用。
現(xiàn)有文獻中未見有關穿心蓮內(nèi)酯衍生物具有抑制COX-2、TNF-α和IL-6表達的活性報道。
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種新的取代的穿心蓮內(nèi)酯衍生物的用途。具體的說是制備COX-2表達抑制劑和/或TNF-α抑制劑和/或IL-6抑制劑的用途。
詳細發(fā)明內(nèi)容如下本發(fā)明合成了一系列通式(I)化合物及其藥學上可接受的鹽 R1代表氫,羥基,C1~C8的直鏈或支鏈的烷氧基,C1~C8的直鏈或支鏈的烷?;?,C1~C8的直鏈或支鏈的鹵烷氧基,C1~C8的直鏈或支鏈的鹵烷?;〈蛭慈〈姆枷阊趸?,取代或未取代的芳香酰基,取代或未取代的芳雜氧基,取代或未取代的芳雜?;?;R2代表氫,或R1與R2一起代表=N-R7;R3代表羥基,C1~C8的直鏈或支鏈的烷氧基,C1~C8的直鏈或支鏈的烷?;?,C1~C8的直鏈或支鏈的鹵烷氧基,C1~C8的直鏈或支鏈的鹵烷?;?,取代或未取代的芳香氧基,取代或未取代的芳香?;?,取代或未取代的芳雜氧基,取代或未取代的芳雜?;騌1、R2與R3一起形成含有碳與氧的六元環(huán)或七元環(huán);R4代表氫;R5代表C1~C8的直鏈或支鏈的烷基,或R4與R5一起代表“=CH2”, R6代表 R7代表氫,羥基,C1~C8的直鏈或支鏈的烷氧基,C1~C8的直鏈或支鏈的烷?;?,C1~C8的直鏈或支鏈的鹵烷氧基,C1~C8的直鏈或支鏈的鹵烷?;?,取代或未取代的芳香氧基,取代或未取代的芳香酰基,取代或未取代的芳雜氧基,取代或未取代的芳雜?;籖8代表氫,羥基,C1~C8的直鏈或支鏈的烷氧基,C1~C8的直鏈或支鏈的烷酰基,C1~C8的直鏈或支鏈的鹵烷氧基,C1~C8的直鏈或支鏈的鹵烷酰基,取代或未取代的芳香氧基,取代或未取代的芳香?;?,取代或未取代的芳雜氧基,取代或未取代的芳雜?;籜代表氧,硫,NR9;R9代表氫,C1~C8的直鏈或支鏈的烷基,C1~C8的直鏈或支鏈的烷氧基,C1~C8的直鏈或支鏈的烷酰基,C1~C8的直鏈或支鏈的鹵烷基,C1~C8的直鏈或支鏈的鹵烷氧基,C1~C8的直鏈或支鏈的鹵烷?;〈蛭慈〈姆蓟?,取代或未取代的芳香氧基,取代或未取代的芳香?;?,取代或未取代的芳雜基,取代或未取代的芳雜氧基,取代或未取代的芳雜?;?br>
上述C1~C8的烷基是指1~8個碳的直鏈或支鏈的烷基。例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、仲丁基、戊基、新戊基、己基、庚基、辛基等。
上述C1~C8的烷氧基是指1~8個碳的直鏈或支鏈的烷氧基。例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基、戊氧基、新戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基等。
上述C1~C8的烷?;侵?~8個碳的直鏈或支鏈的烷酰基。例如甲?;⒁阴;?、丙?;?、異丙?;⒍□;惗□;⑹宥□;⒅俣□;⑽祯;⑿挛祯;?、己?;?、庚?;?、辛?;取?br>
上述C1~C8的鹵烷基是指含有鹵素的1~8個碳的直鏈或支鏈的烷基。例如氯甲基、1-氯乙基、1-氯丙基、1-氯異丙基、1-氯丁基、1-氯異丁基、氯叔丁基、1-氯仲丁基、1-氯戊基、1-氯新戊基、1-氯己基、1-氯庚基、1-氯辛基等。
上述C1~C8的鹵烷氧基是指含有鹵素的1~8個碳的直鏈或支鏈的烷氧基。例如1-氯乙氧基、1-氯丙氧基、1-氯異丙氧基、1-氯丁氧基、1-氯異丁氧基、氯叔丁氧基、1-氯仲丁氧基、1-氯戊氧基、1-氯新戊氧基、1-氯己氧基、1-氯庚氧基、1-氯辛氧基等。
上述C1~C8的鹵烷?;侵负宣u素的1~8個碳的直鏈或支鏈的烷酰基。例如氯乙酰基、1-氯丙酰基、1-氯異丙酰基、1-氯丁?;?、1-氯異丁?;?、氯叔丁?;?、1-氯仲丁?;?-氯戊?;?-氯新戊?;?、1-氯己?;?、1-氯庚?;?、1-氯辛?;取?br>
上述取代的芳基是指含有1~5個取代基的芳環(huán)。這些取代基可以為氯,硝基,甲氧基,甲基,甲?;?。
上述取代的芳香氧基是指含有1~5個取代基的芳香氧環(huán)。這些取代基可以為氯,硝基,甲氧基,甲基,甲?;取?br>
上述取代的芳香?;侵负?~5個取代基的芳香酰環(huán)。這些取代基可以為氯,硝基,甲氧基,甲基,甲?;?。
上述取代的芳雜基是指含有1~5個取代基的芳雜環(huán)。這些取代基可以為氯,硝基,甲氧基,甲基,甲?;?。
上述取代的芳雜氧基是指含有1~5個取代基的芳雜氧環(huán)。這些取代基可以為氯,硝基,甲氧基,甲基,甲?;取?br>
上述取代的芳雜?;侵负?~5個取代基的芳雜酰環(huán)。這些取代基可以為氯,硝基,甲氧基,甲基,甲?;?。
優(yōu)選的化合物為 其中R1代表羥基,R2代表氫,R3代表羥基,R8代表C1~C8的直鏈或支鏈的烷?;?,取代或未取代的芳香?;?br>
其中R1與R2一起代表=N-R7,R7代表羥基,C1~C8的直鏈或支鏈的烷氧基,C1~C8的直鏈或支鏈的烷?;?,取代或未取代的芳香?;?,R3代表羥基,C1~C8的直鏈或支鏈的烷酰基,取代或未取代的芳香氧基,取代或未取代的芳香?;騌1、R2與R3一起形成含有碳與氧的七元環(huán)。
其中R1代表羥基,R2代表氫,R3代表羥基,R9代表氫,C1~C8的直鏈或支鏈的烷基,取代或未取代的芳基。
其中R1代表羥基,R2代表氫,R3代表羥基,R4代表氫,R5代表甲基,或R4與R5一起代表“=CH2”,R9代表氫,C1~C8的直鏈或支鏈的烷基,取代或未取代的芳基。
部分化合物的結構為
R3R7IB1OH OHIB2OHOCH3
R9IC1HIC2CH3IC3CH2CH2CH3IC4CH2CH2CH2CH3
R9ID1HID2CH3ID3CH2CH2CH3ID4CH2CH2CH2CH3 R9IE1HIE2CH3IE3CH2CH2CH3IE4CH2H2CH2CH3根據(jù)本發(fā)明,藥學上可接受的鹽包括與下列無機堿形成的堿加成鹽與金屬、特別是堿金屬、堿土金屬和過渡金屬(例如鉀、鈉、鎂、鋁、鈣等)形成的鹽。
通式I化合物制備方法,方法如下IA類化合物穿心蓮內(nèi)酯(1)的3,19-羥基進行縮酮保護制得2,2與PDC在二氯甲烷中回流,生成3,3與酸、酸酐、酰氯發(fā)生?;磻?,生成4,4用乙酸與水(V∶V=7∶3)脫除保護基得目的物IA。
具體反應步驟為 IB類化合物穿心蓮內(nèi)酯(1)在吡啶中回流脫水生成5,5與三苯基氯甲烷反應生成6,6經(jīng)PDC氧化生成7,7與鹽酸羥胺反應生成8,8與甲酸反應生成IB1,IB1與酸、酸酐、酰氯反應,得目的物IB。
具體反應步驟為
IC類化合物穿心蓮內(nèi)酯(1)用硼氫化鈉,六水合氯化鎳還原生成9,9與氯化氫氣體反應生成10,10與胺反應,得到目的物IC。同樣該方法,穿心蓮內(nèi)酯(1)用硼氫化鈉,六水合氯化鎳還原生成11,11與氯化氫氣體反應生成12,12與胺反應,得到目的物ID。
具體反應步驟為
IE類化合物穿心蓮內(nèi)酯(1)在吡啶中回流脫水生成5,5在鈀碳催化下用氫氣還原生成13,13與氯化氫氣體反應生成14,14與胺反應,得到目的物IE。
具體反應步驟為
其中化合物2與3的制備為參考文獻方法獲得(Srinivas Nanduri,Sriram Rajagopal,enkateswarlu Akella.US 6576662B2.2003)化合物5的制備為參考文獻方法獲得(劉宏民,徐海偉,王會芳.以糖和穿心蓮內(nèi)酯為原料合成1,2-和1,3-二醇環(huán)磷酸酯.鄭州大學學報,2004,36(2)67-70);化合物9與11的制備為參考文獻方法獲得(王新楊,黃文龍,吳曉明,等.穿心蓮內(nèi)酯的選擇性還原.中國藥物化學雜志,2003,13(5)291-293)。
以下是本發(fā)明部分化合物的藥理學實驗數(shù)據(jù)1、化合物對小鼠巨噬細胞中正常COX-2表達和脂多糖(LPS)誘導的COX-2表達的抑制作用蛋白質印跡免疫分析取小鼠J774A.1的巨噬細胞,加入20μM的待試化合物、穿心蓮內(nèi)酯、溶劑對照孵化24h。按慣例制備細胞溶解液。Bio-Rad蛋白分析試劑測定蛋白濃度。將該蛋白(10μg)再溶解到10%Bis-Tris凝膠并轉移至硝酸纖維素膜上。4℃下,將該膜置于含5%無脂牛奶的TBS緩沖液中免疫印跡封閉,與COX-1,COX-2或肌動蛋白抗體孵化過夜。再用辣根過氧化酶偶聯(lián)的二級抗體進行二抗結合并加入Western Lightning Chemiluminesence試劑顯色。最后用Image J計算軟件計算印跡密度?;衔飳π∈缶奘杉毎姓OX-2表達和脂多糖(LPS)誘導的COX-2表達的抑制作用如表1,結果表明化合物均顯示有對COX-2表達的抑制作用,其中IA3、IB8對LPS誘導的COX-2表達的抑制作用超過了穿心蓮內(nèi)酯。
表1.化合物對小鼠巨噬細胞中正常COX-2表達和LPS誘導的COX-2表達的抑制作用
2、化合物對小鼠巨噬細胞中正常IL-6/TNF-α表達和脂多糖(LPS)誘導的IL-6/TNF-α表達的抑制作用IL-6和TNF-α的酶聯(lián)免疫吸附實驗分析(ELISA)取小鼠J774A.1的巨噬細胞,加入20μM的待試化合物、穿心蓮內(nèi)酯、溶劑對照孵化24h。收集培養(yǎng)基,離心五分鐘(14000rpm)。取上清液分組于-70℃保存。以小鼠TNF-α和IL-6的ELISA試劑盒檢測培養(yǎng)基中TNF-α和IL-6的含量?;罴毎M的蛋白總濃度用Bio-Rad蛋白分析試劑測定。根據(jù)蛋白總量得培養(yǎng)基中TNF-α和IL-6的總量?;衔飳π∈缶奘杉毎姓L-6表達和LPS誘導的IL-6表達的抑制作用如表2,結果表明化合物均顯示有對IL-6表達的抑制作用,其中IA2、IA3、IA4、IA5這4個化合物的對LPS誘導的IL-6表達的抑制作用超過了穿心蓮內(nèi)酯,IA6的抑制作用與穿心蓮內(nèi)酯相當。化合物對小鼠巨噬細胞中正常TNF-α表達和LPS誘導的TNF-α表達的抑制作用如表3,結果表明化合物均顯示有對TNF-α表達的抑制作用,其中IA3、IA4、IA5這3個化合物的對LPS誘導的TNF-α表達的抑制作用超過了穿心蓮內(nèi)酯,IA6的抑制作用與穿心蓮內(nèi)酯相當。
表2.化合物對小鼠巨噬細胞中正常IL-6表達和LPS誘導的IL-6表達的抑制作用
表3.化合物對小鼠巨噬細胞中正常TNF-α表達和LPS誘導的TNF-α表達的抑制作用
以上藥理學數(shù)據(jù)顯示,本發(fā)明通式(I)化合物具有較強的抑制COX-2表達、抑制TNF-α表達、抑制IL-6表達的作用。
本發(fā)明還包括藥物制劑,該制劑包含作為活性劑的通式(I)化合物或其藥用鹽或藥學上可接受的載體。
上述藥學上可接受的載體是指藥學領域常規(guī)的藥物載體,是指一種或幾種惰性的、非毒性的固體或液體填充物、稀釋劑,助劑等,它們不逆向與活性化合物或病人發(fā)生作用。
本發(fā)明組合物的劑型可以是片劑、膠囊、丸劑、栓劑、軟膠囊、口服液、混懸劑、注射液等藥劑學上常用的劑型。
口服用藥片和膠囊含有傳統(tǒng)的賦形劑如填充物、稀釋劑、潤滑劑、分散劑以及粘合劑。
本發(fā)明藥物組合物的各種劑型可以按照藥學領域中熟知的方法進行制備。
以上活性劑的劑量將因配方而異。
一般地,已證明有利的量,為達到所需結果,每千克每24小時給藥的式(1)化合物的總量為約0.01-800mg,優(yōu)選的總量為0.1-800mg/kg。如果必要,以幾次單劑量的形式給藥。
然而,如果必要,也可以偏離上述用量,即這取決于待治療的受試者的類型和體重、個體對藥物的行為、疾病的性質和嚴重性、制劑和給藥的類型、以及給藥時間和間隔。
以下通過實施例對本發(fā)明作進一步描述。
具體實施例方式實施例13,19-異亞丙基穿心蓮內(nèi)酯(2)的制備在500ml圓底燒瓶中加入15.0g穿心蓮內(nèi)酯(1)(42.9mmol),20ml 2,2-二甲氧基丙烷,催化量對甲苯磺酸吡啶鹽(PPTs),300ml苯,40ml DMSO,加熱回流30min,反應畢。反應液冷至室溫,加入三乙胺(約10ml)調(diào)PH=8,加入200ml苯稀釋反應液,飽和食鹽水(300ml×3)洗滌,無水硫酸鈉干燥,過濾濃縮,有固體析出,過濾得白色固體15.0g,收率90%,mp194-196℃(文獻mp194.5℃)。
實施例23,19-異亞丙基-12-羥基-穿心蓮內(nèi)酯(3)的制備100ml圓底燒瓶中加入4.0g2(10.3mmol),5.0gPDC(13.3mmol),60ml二氯甲烷,加熱回流,TLC監(jiān)測反應。反應畢,停止加熱,冷至室溫,柱層析分離(石油醚∶乙酸乙酯=3∶2)得白色固體2.8g,收率70%。
實施例312-丙酰氧基-14-脫氧穿心蓮內(nèi)酯(IA1)的制備50ml圓底燒瓶中加入1.0g3(2.6mmol),2ml丙酸酐(21.2mol),催化量DMAP,25ml二氯甲烷,25℃下反應12h,減壓蒸去溶劑,殘余物用150ml乙酸乙酯溶解,飽和食鹽水洗,無水硫酸鈉干燥,蒸去溶劑,得淺色油狀物4,加入乙酸7ml,水3ml,25℃下反應1h,反應液用100ml乙酸乙酯溶解,飽和食鹽水,飽和碳酸氫鈉溶液洗滌至pH約為7,無水硫酸鈉干燥,蒸去溶劑,得淺色油狀物,柱層析分離(石油醚∶乙酸乙酯=3∶2),得白色固體0.63g,收率60%,mp141-142℃。
IR(KBr)v3342,3133,2939,2864,1754,1730,1646,1446,1341,11185,1031.
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ7.35(s,1H,14-H),5.69(t,1H,12-H),4.90(s,1H,17-H),4.83(s,2H,15-H),4.76(s,1H,17-H),4.14(d,1H,3-H),3.46(t,1H,19-H),3.29(t,1H,19-H),2.42(brs,-OH),2.38(q,2H,-CH2-C=O),1.24(s,3H,18-CH3),1.17(t,3H,CH3CH2C=O),0.64(s,3H,20-CH3);MS(ESI,m/z)429.1(M+Na)+(base peak).
12-正己酰氧基-14-脫氧穿心蓮內(nèi)酯(IA2)的制備參照IA1的制備方法,由3與正己酸酐制得IA2,柱層析分離(石油醚∶乙酸乙酯=3∶1),得白色固體,收率60%,mp98-103℃。
IR(KBr)v3413,3316,2929,2853,1766,1719,1643,1450,1244,1040.
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ7.32(s,1H,14-H),5.67(t,1H,12-H),4.89(s,1H,17-H),4.81(s,2H,15-H),4.74(s,1H,17-H),4.17(d,1H,3-H),3.46(t,1H,19-H),3.43(t,1H,19-H),2.80(brs,-OH),2.30(t,2H,-CH2-C=O),1.23(s,3H,18-CH3),0.91(t,3H,CH3(CH2)4C=O),0.62(s,3H,20-CH3);MS(ESI,m/z)471.2(M+Na)+(base peak).
12-苯酰氧基-14-脫氧穿心蓮內(nèi)酯(IA3)的制備參照IA1的制備方法,由3與苯甲酰氯制得IA3,柱層析分離(石油醚∶乙酸乙酯=2∶1),得白色固體,收率57%,mp177-180℃。
IR(KBr)v3524,3482,2943,2866,1749,1702,1452,1270,1037.
1H-NMR(CDCl3,300MHzδ8.05(d,2H,Ph),7.59(t,1H,Ph),7.50-7.42(t,3H,Ph,14-H),5.93(t,1H,12-H),4.94-4.85(d,4H,17-H,15-H),4.15(t,1H,3-H),3.47(t,1H,19-H),3.31(t,1H,19-H),2.03(brs,-OH),1.27(s,3H,18-CH3),0.66(s,3H,20-CH3);MS(ESI,m/z)493.2(M+K)+(base peak).
實施例412-對硝基苯酰氧基-14-脫氧穿心蓮內(nèi)酯(IA4)的制備50ml圓底燒瓶中加入1.0g3(2.6mmol),0.47g對硝基苯甲酸(2.8mmol),25ml二氯甲烷,DMAP催化量,室溫攪拌30min。冰浴下加入0.66gDCC(3.2mmol),繼續(xù)攪拌10h,過濾,濾液蒸去溶劑,殘余物用25ml乙酸乙酯溶解,置冰箱中過夜,過濾,濾液蒸去溶劑得淺色油狀物4,加入乙酸7ml,水3ml,25℃下反應1h,反應液用100ml乙酸乙酯溶解,飽和食鹽水,飽和碳酸氫鈉溶液洗滌至pH約為7,無水硫酸鈉干燥,蒸去溶劑,得淺色油狀物,柱層析分離(石油醚∶乙酸乙酯=1∶1),得白色固體0.64g,收率50%,mp119-122℃。
IR(KBr)v3409,3111,2950,2873,1729,1625,1545,1452,1279,897,724.
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ9.25-9.14(d,4H,Ph),7.50(s,1H,14-H),6.00(t,1H,12-H),4.98(s,1H,17-H),4.91(s,2H,15-H),4.86(s,1H,17-H),4.18(m,1H,3-H),3.43(t,1H,19-H),3.30(t,1H,19-H),1.23(s,3H,18-CH3),0.68(s,3H,20-CH3);MS(ESI,m/z)475(M-NO2+Na)+(base peak).
12-對甲基苯酰氧基-14-脫氧穿心蓮內(nèi)酯(IA5)的制備參照IA4的制備方法,由3與對甲基苯甲酸制得IA5,柱層析分離(石油醚∶乙酸乙酯=1∶1),得白色固體,收率47%,mp176-178℃。
IR(KBr)v3472,2938,2866,1744,1700,1636,1445,1200,1037,828.
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ7.85(d,2H,Ph),7.41(m,3H,Ph,14-H),5.92(t,1H,12-H),4.93(s,1H,17-H),4.84(s,2H,15-H),4.18(d,1H,3-H),3.49(t,1H,19-H),3.31(d,1H,19-H),1.23(s,3H,18-CH3),0.65(s,3H,20-CH3);MS(ESI,m/z)491(M+Na)+(base peak).
12-(3,4-亞甲二氧基肉桂酰氧基)-14-脫氧穿心蓮內(nèi)酯(IA6)的制備參照IA4的制備方法,由3與3,4-二甲氧基肉桂酸制得IA6,柱層析分離(石油醚∶乙酸乙酯=3∶2),得白色固體,收率50%,mp158-161℃。
IR(KBr)v3413,2938,1754,1704,1495,1445,1250,1160,1034,926.
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ7.62(d,1H,Ph),7.57(s,1H,Ph),7.02(d,2H,Ph,14-H),6.83(d,1H,Ph-CH=CH-),6.28(d,1H,Ph-CH=CH-),6.02(s,2H,-O-CH2-O-),5.81(t,1H,12-H),4.92(s,1H,17-H),4.84(m,3H,15-H,17-H),4.18(m,1H,3-H),3.47(t,1H,19-H),3.32(t,1H,19-H),1.22(s,3H,18-CH3),0.65(s,3H,20-CH3);MS(ESI,m/z)547(M+Na)+(base peak).
12-(3,4-亞甲二氧基-6-硝基苯酰氧基)-14-脫氧穿心蓮內(nèi)酯(IA8)的制備參照IA4的制備方法,由3與3,4-亞甲二氧基-6-硝基苯甲酸制得IA8,柱層析分離(石油醚∶乙酸乙酯=3∶2),得白色固體,收率40%,mp166-169℃。
IR(KBr)v3404,2938,2873,1733,1636,1614,1527,1434,1329,1102,1034,922,634.
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ7.46(s,1H,Ph),7.38(s,1H,Ph),7.03(s,1H,14-H),6.18(s,2H,-O-CH2-O-),5.88(t,1H,12-H),4.92(s,1H,17-H),4.87(s,2H,15-H),4.80(s,1H,17-H),4.17(d,1H,3-H),3.45(s,1H,19-H),3.32(t,1H,19-H),1.22(s,3H,18-CH3),0.64(s,3H,20-CH3);MS(ESI,m/z)566(M+Na)+(basepeak).
12-鄰甲氧基苯?;?14-脫氧穿心蓮內(nèi)酯(IA11)的制備參照IA4的制備方法,由3與鄰甲氧基苯甲酸制得IA11,柱層析分離(石油醚∶乙酸乙酯=1∶1),得白色固體,收率45%,mp166-169℃。
IR(KBr)v3488,2945,2866,1733,1639,1610,1509,1290,1254,1034.
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ8.00(d,2H,Ph),7.39(s,1H,Ph),6.94(d,2H,Ph,14-H),5.90(t,1H,12-H),4.92(s,1H,17-H),4.83(s,3H,15-H,17-H),4.18(d,1H,3-H),3.89(s,3H,-OCH3)3.48(t,1H,19-H),3.31(d,1H,19-H),1.26(s,3H,18-CH3),0.65(s,3H,20-CH3);MS(ESI,m/z)507(M+Na)+(base peak).
實施例511,12-脫水穿心蓮內(nèi)酯(5)的制備25ml圓底燒瓶中加入3.0g1(8.6mmol),0.6gAl2O3(5.9mmol),8ml吡啶,加熱回流12h,冷至室穩(wěn),過濾除去Al2O3,用氯仿洗滌濾餅,母液減壓蒸干,得黃色油狀物,柱層析分離(石油醚∶乙酸乙酯=1∶1),得白色固體2.5g,收率88%。
實施例619-三苯基-3-肟-11,12-脫水穿心蓮內(nèi)酯(IB3)的制備50ml圓底燒瓶中加入2.0g5(6.0mmol),1.7g三苯基氯甲烷(7.8mmol),二氯甲烷30ml。攪拌溶解,加入0.73ml N-甲基嗎啉(6.6mmol),室溫攪拌12h,蒸去溶劑,殘余物用150ml乙酸乙酯溶解,飽和食鹽水洗,無水硫酸鈉干燥,蒸去溶劑,得黃色油狀物,乙酸乙酯-石油醚重結晶,得6,白色固體2.87g,收率83%。
50ml圓底燒瓶中加入2.0g6(3.5mmol),2.0gPDC(5.2mmol),25ml二氯甲烷,加熱回流,TLC監(jiān)測反應。反應畢,停止加熱,冷至室溫,柱層析分離(石油醚∶乙酸乙酯=2∶1)得7,白色固體1.0g,收率50%。
25ml圓底燒瓶中加入1.0g7(1.7mmol),0.15g鹽酸羥胺(2.1mmol),5ml吡啶,40℃反應5h,蒸去溶劑,殘余物用150ml乙酸乙酯溶解,飽和食鹽水洗,無水硫酸鈉干燥,蒸去溶劑,得白色固體,乙酸乙酯重結晶得白色固體0.6g,收率58%。mp163℃(dec.)。
IR(KBr)v3419,3075,2938,2859,1754,1639,1488,1383,1077.
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ8.05(s,1H,N-OH),7.42-7.11(m,16H,Ph,14-H),6.90(q,1H,11-H),6.15(d,1H,12-H),4.79(s,2H,15-H),4.72(s,1H,17-H),4.49(s,1H,17-H),3.33(d,1H,19-H),3.15(d,1H,19-H),2.98(d,1H,9-H),1.36-1.24(d,6H,18-CH3,20-CH3);MS(ESI,m/z)610(M+Na)+(base peak).
實施例73-肟-11,12-脫水穿心蓮內(nèi)酯(IB1)的制備50ml圓底燒瓶中加入0.5g IB3(0.85mmol),10ml二氯甲烷,5ml甲酸,25℃下攪拌30min,蒸去溶劑,殘余物用100ml乙酸乙酯溶解,飽和食鹽水,飽和碳酸氫鈉溶液洗滌至pH約為7,無水硫酸鈉干燥,蒸去溶劑,得淺粉色固體,乙醇重結晶得白色固體0.2g,收率68%。mp131-134℃。
IR(KBr)v3436,3083,2945,1837,1751,1639,1448,1383,1272,1091,1001.
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ7.18(s,1H,14-H),6.93(q,1H,11-H),6.15(d,1H,12-H),4.82(s,3H,15-H,17-H),4.58(s,1H,17-H),3.80(d,1H,19-H),3.46(d,1H,19-H),3.02(d,1H,9-H),1.26(s,3H,18-CH3),0.93(s,3H,20-CH3);13C-NMR(CDCl3,75MHz)δ164.9,147.7,143.1,135.7,129.2,127.9,121.4,109.6,69.6,65.2,60.9,54.9,45.5,38.7,36.7,36.5,23.6,22.9,18.1,15.0;MS(ESI,m/z)368.2(M+Na)+(base peak).
實施例83-乙酰肟-19-乙?;?11,12-脫水穿心蓮內(nèi)酯(IB4)的制備25ml圓底燒瓶中加入0.2g IB1(0.58mmol),0.2ml乙酸酐(2.1mol),催化量DMAP,10ml二氯甲烷,25℃下反應12h,減壓蒸去溶劑,殘余物用100ml乙酸乙酯溶解,飽和食鹽水洗,無水硫酸鈉干燥,蒸去溶,柱層析分離(石油醚∶乙酸乙酯=2∶1),得淺黃色油狀物0.15g,收率60%。
IR(KBr)v3083,2938,2859,1740,1643,1445,1372,1236,1081,1041.
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ7.18(s,1H,14-H),6.94(q,1H,11-H),6.15(d,1H,12-H),4.83(s,3H,15-H,17-H),4.66(d,1H,19-H),4.60(s,1H,17-H),3.85(d,1H,19-H),3.18(d,1H,9-H),2.17(s,3H,CH3C=O),2.02(s,3H,CH3C=O),1.36(s,3H,18-CH3),1.05(s,3H,20-CH3);MS(ESI,m/z)452.2(M+Na)+(basepeak).
3-丙酰肟-19-丙?;?11,12-脫水穿心蓮內(nèi)酯(IB5)的制備參照IB4的制備方法,由IB1與丙酸酐制得IB5,柱層析分離(石油醚∶乙酸乙酯=2∶1),得淺黃色油狀物,收率62%。
IR(KBr)v3083,2931,2859,1733,1639,1455,1380,1347,1196,1077.
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ7.18(s,1H,14-H),6.93(q,1H,11-H),6.15(d,1H,12-H),4.83(s,1H,15-H),4.83(s,2H,15-H,17-H),4.73(d,1H,19-H),4.60(s,1H,17-H),3.85(d,1H,19-H),3.19(d,1H,9-H),2.43(q,2H,CH3CH2C=O),2.30(q,2H,CH3CH2C=O),1.37(s,3H,18-CH3),1.17(s,3H,20-CH3),1.07(s,3H,CH3CH2C=O),1.05(s,3H,CH3CH2C=O);MS(ESI,m/z)480.2(M+Na)+(base peak).
3-正己酰肟-19-正己?;?11,12-脫水穿心蓮內(nèi)酯(IB6)的制備參照IB4的制備方法,由IB1與正己酸酐制得IB6,柱層析分離(石油醚∶乙酸乙酯=3∶1),得淺黃色油狀物,收率48%。
IR(KBr)v3080,2956,2931,2871,1736,1643,1455,1378,1242,1164,1098.
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ7.18(s,1H,14-H),6.95(q,1H,11-H),6.15(d,1H,12-H),4.83(s,3H,15-H,17-H),4.72(d,1H,19-H),4.60(s,1H,17-H),3.84(s,1H,19-H),3.18(d,1H,9-H),2.38(t,2H,-CH2C=O),2.25(t,2H,-CH2C=O),1.34(s,3H,18-CH3),1.06(s,3H,20-CH3),0.99(d,6H,CH3(CH2)4C=O);MS(ESI,m/z)564.3(M+Na)+(base peak).
3-苯甲酰肟-19-苯甲?;?11,12-脫水穿心蓮內(nèi)酯(IB7)的制備參照IB4的制備方法,由IB1與苯甲酰氯制得IB7,柱層析分離(石油醚∶乙酸乙酯=2∶1),得淺黃色油狀物,收率40%。
IR(KBr)v3075,2978,2937,2866,1748,1720,1601,1450,1270,1059,896,710.
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ8.04(m,4H,Ph),7.57(m,2H,Ph),7.47(m,4H,Ph),7.18(s,1H,14-H),6.96(q,1H,11-H),6.15(d,1H,12-H),4.82(t,4H,15-H,17-H,19-H),4.63(s,1H,17-H),4.22(d,1H,19-H),3.37(d,1H,9-H),1.28(s,3H,18-CH3),1.14(s,3H,20-CH3);MS(ESI,m/z)576.2(M+Na)+(base peak).
實施例93-對氯苯甲酰肟-11,12-脫水穿心蓮內(nèi)酯(IB8)的制備50ml圓底燒瓶中加入0.5g IB3(0.85mmol),0.15g對氯苯甲酸(0.g4mmol),25ml二氯甲烷,DMAP催化量,室溫攪拌30min。冰浴下加入0.22gDCC(1.1mmol),繼續(xù)攪拌10h,過濾,濾液蒸去溶劑,殘余物用25ml乙酸乙酯溶解,置冰箱中過夜,過濾,濾液蒸去溶劑得淺色油狀物4,加入二氯甲烷10ml,甲酸5ml,25℃下反應30min,蒸除溶劑,反應液用100ml乙酸乙酯溶解,飽和食鹽水,飽和碳酸氫鈉溶液洗滌至pH約為7,無水硫酸鈉干燥,蒸去溶劑,得淺色油狀物,柱層析分離(石油醚∶乙酸乙酯=2∶1),得白色固體0.12g,收率30%,mp123-125℃。
IR(KBr)v3480,3299,3075,2960,2851,1751,1744,1664,1441,1351,1167,1021.
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ7.99(d,2H,Ph),7.46(d,2H,Ph),7.18(s,1H,14-H),6.92(q,1H,11-H),6.12(d,1H,12-H),4.82(d,3H,15-H,17-H),4.60(d,1H,17-H),3.92(d,1H,19-H),3.60(m,1H,19-H),2.99(m,1H,9-H),2.80(brs,1H,-OH),1.33(s,3H,18-CH3),0.96(s,3H,20-CH3);MS(ESI,m/z)506.1(M+Na)+(base peak).
3-苯乙酰肟-11,12-脫水穿心蓮內(nèi)酯(IB9)的制備參照IB8的制備方法,由IB3與苯乙酸制得IB9,柱層析分離(石油醚∶乙酸乙酯=2∶1),得白色固體,收率35%,mp154-155℃。
IR(KBr)v3503,3090,2929,2854,1748,1642,1596,1346,1104,1050.
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ7.31(s,5H,Ph),7.19(s,1H,14-H),6.91(q,1H,11-H),6.15(d,1H,12-H),4.83(s,3H,15-H,17-H),4.58(s,1H,17-H),3.79(m,3H,19-H,Ph-CH2-),3.48(d,1H,19-H),2.84(m,1H,9-H),1.33(s,3H,18-CH3),0.91(s,3H,20-CH3);MS(ESI,m/z)486.2(M+Na)+(base peak).
3-肉桂酰肟-19-肉桂酰基-11,12-脫水穿心蓮內(nèi)酯(IB10)的制備參照IB8的制備方法,由IB1與肉桂酸制得IB10,柱層析分離(石油醚∶乙酸乙酯=3∶1),得淺黃色固體,收率50%,mp77-80℃。
IR(KBr)v2931,2851,1748,1708,1634,1448,1308,1159,983.
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ7.78(d,1H,Ph-CH=CH-),7.70(d,1H,Ph-CH=CH-),7.53(m,4H,Ph),7.36(m,6H,Ph),7.18(s,1H,14-H),6.95(q,1H,11-H),6.54(d,1H,Ph-CH=CH-),6.38(d,1H,Ph-CH=CH-),6.17(d,1H,12-H),4.86(s,1H,17-H),4.82(s,2H,15-H),4.75(d,1H,19-H),4.62(s,1H,17-H),4.12(d,1H,19-H),3.27(d,1H,9-H),1.26(s,3H,18-CH3),1.07(s,3H,20-CH3);MS(ESI,m/z)628.3(M+Na)+(basepeak).
實施例103-甲基肟-11,12-脫水穿心蓮內(nèi)酯(IB2)的制備25ml圓底燒瓶中加入1.0g7(1.7mmol),0.18g甲氧基胺鹽酸鹽(2.1mmol),5ml吡啶,40℃反應5h,蒸去溶劑,殘余物用150ml乙酸乙酯溶解,飽和食鹽水洗,無水硫酸鈉干燥,蒸去溶劑,得淺黃色油狀物,加入二氯甲烷10ml,甲酸5ml,25℃下反應30min,蒸除溶劑,反應液用100ml乙酸乙酯溶解,飽和食鹽水,飽和碳酸氫鈉溶液洗滌至pH約為7,無水硫酸鈉干燥,蒸去溶劑,得淺黃色固體,乙醇重結晶得白色固體0.34g,收率55%。mp163℃(dec.)。
IR(KBr)v3439,3083,2974,2945,1747,1636,1441,1351,1297,1048.
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ7.18(s,1H,14-H),6.91(q,1H,11-H),6.14(d,1H,12-H),4.82(t,3H,15-H,17-H),4.57(s,1H,17-H),3.84(s,3H,-OCH3),3.78(d,1H,19-H),3.46(t,1H,19-H),1.27(s,3H,18-CH3),0.88(s,3H,20-CH3)C13-NMR(CDCl3.75MHz)δ172.5,163.8,147.7,143.0,135.7,129.2,121.4,109.5,69.5,65.2,61.6,60.8,54.7,44.9,38.6,36.6,36.3,23.7,19.0,14.9;MS(ESI,m/z)360(M+H)+(basepeak).
實施例1112,13-二氫穿心蓮內(nèi)酯(9)與14-脫氧-12,13-二氫穿心蓮內(nèi)酯(11)的制備將1.0g(2.9mmol)1加入帶有攪拌器、溫度計、回流冷凝管的三頸瓶中,加入30ml甲醇,水浴加熱使完全溶解。撤除水浴,待溫度降至40℃,加入0.22g(0.93mmol)六水合氯化鎳,攪拌溶解形成淺綠色溶液。改用冰鹽浴,控制溫度在-5-5℃下,分批加入0.25g(6.6mmol)硼氫化鈉,約30min內(nèi)加完。加畢,在該溫度下繼續(xù)攪拌反應30min(TLC跟蹤反應)。加入40ml冰冷的飽和食鹽水,攪拌20min,乙酸乙酯(50ml×4)萃取,合并有機層,飽和食鹽水洗,無水硫酸鈉干燥,過濾濃縮,即析出12,13-二氫穿心蓮內(nèi)酯結晶,抽濾,烘干,得90.6g,濾液經(jīng)柱層析,石油醚-乙酸乙酯(v∶v=1∶1)洗脫得110.15g,白色固體,收率10%,mp156-158℃。石油醚-乙酸乙酯(v∶v=2∶3)洗脫得90.1g,白色固體,收率70%,mp168-170℃。
實施例1215-氯-12,13-二氫穿心蓮酸甲酯(10)的制備
在50ml二頸瓶中加入1.0g 9(2.8mmol)、25ml絕對甲醇,其中一瓶口為帶有干燥管的回流冷凝管,另一瓶口加塞,置于70℃油浴中,加熱至甲醇回流,通入干燥的氯化氫氣體約6個小時,撤除油浴,冷至室溫,乙酸乙酯(50ml×3)萃取,合并有機層,飽和食鹽水洗,飽和碳酸氫鈉溶液洗至中性,再飽和食鹽水洗,無水硫酸鈉干燥,過濾濃縮,經(jīng)硅膠柱層析,石油醚∶乙酸乙酯洗脫(v∶v=1∶1)得白色固體0.4g,收率35%,mp110-114℃。
IR(KBr)v3430,3328,2931,1747,1639,1448,1380,1207,1084,10271H-NMR(CDCl3,300MHz)δ4.77(s,2H,17-H),4.19(t,1H,14-H),4.10(q,1H,19-H),3.74(q,1H,19-H),3.46(m,2H,15-H),2.95(d,1H,3-H),2.03(s,3H,-OCH3),1.22(s,3H,18-CH3),0.86(s,3H,20-CH3);MS(ESI,m/z)425(M+Na)+(base peak).
15-氯-14-脫氧-12,13-二氫穿心蓮酸甲酯(12)的制備參照10的制備方法,由11制得12,柱層析分離(石油醚∶乙酸乙酯=2∶1),得無色的油,收率48%。
IR(KBr)v3459,2937,2866,1765,1450,1420,1235,1046.
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ4.33(d,1H,17-H),4.15(d,1H,17-H),3.67(s,3H,-OCH3),3.58-3.20(m,5H,3-H,15-H,19-H),2.31(m,1H,13-H),1.18(s,3H,18-CH3),0.87(s,3H,20-CH3);13C-NMR(CDCl3,75MHz)δ178.5,139.0,126.1,81.7,65.3,53.2,52.0,47.3,42.9,41.9,41.8,40.1,37.6,34.5,33.6,28.9,27.8,26.0,25.5,21.4,18.3;MS(ESI,m/z)409(M+Na)+(base peak).
實施例1312,13-二氫穿心蓮內(nèi)酰胺(IC1)的制備25ml圓底燒瓶中加入0.5g 10(1.2mmol),5ml甲醇,攪拌溶解后,加入5ml濃氨水,攪拌過夜。置40℃油浴中繼續(xù)反應,TLC跟蹤反應,反應畢,減壓蒸除甲醇,乙酸乙酯(50ml×3)萃取,合并有機層,飽和食鹽水洗,10%鹽酸洗,飽和碳酸氫鈉溶液洗至pH約為7,再飽和食鹽水洗,無水硫酸鈉干燥,過濾濃縮,經(jīng)C-18柱層析,75%甲醇洗脫,得白色固體0.15g,收率34%,mp88-91℃。
IR(KBr)v3486,3249,2931,1672,1618,1445,1376,1272,1034.
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ7.43(s,1H,-NH),5.01(q,2H,17-H),4.27(q,1H,14-H),4.04(dd,1H,15-H),3.85(dd,1H,15-H),3.29(m,1H,19-H),3.22(m,1H,19-H),2.98(d,1H,J=10.5Hz,3-H),1.07(s,3H,18-H),0.86(s,3H,20-H);13C-NMR(DMSO-d6,75MHz)δ177.5,140.4,125.7,79.1,67.8,63.2,51.9,50.7,47.3,42.6,38.6,34.9,34.2,28.2,26.5,25.0,23.4,20.7,19.6,19.4;MS(ESI,m/z)352(M+H)+(base peak).
N-甲基-12,13-二氫穿心蓮內(nèi)酰胺(IC2)的制備參照IC1的制備方法,由10與甲胺制得IC2,經(jīng)C-18柱層析,70%甲醇洗脫,得白色固體,收率40%,mp70-75℃。
IR(KBr)v3402,2933,2869,1751,1669,1491,1443,1401,1207,1106,1038.
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ4.24-4.21(m,2H,17-H),3.49-3.23(m,6H,14-H,15-H,3-H,19-H),2.88(s,3H,-NCH3),2.30(s,1H,13-H),1.21(s,3H,18-CH3);13C-NMR(CDCl3,75MHz)δ174.4,139.1,126.1,80.7,66.9,64.2,57.2,51.8,48.1,42.7,38.4,34.7,33.9,29.7,28.1,26.3,24.8,22.1,20.8,19.4,18.8;MS(ESI,m/z)366(M+H)+(base peak).
N-正丙基-12,13-二氫穿心蓮內(nèi)酰胺(IC3)的制備參照IC1的制備方法,由10與正丙胺制得IC3,經(jīng)C-18柱層析,60%甲醇洗脫,得白色固體,收率30%,mp90-95℃。
IR(KBr)v3537,3378,2938,1751,1661,1632,1445,1380,1196,1037.
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ4.45(s,1H,17-H),4.24(d,1H,17-H),3.58(dd,1H,14-H),3.50(m,1H,15-H),3.32(m,4H,15-H,3-H,-NCH2-),3.00(m,2H,19-H),2.40(m,1H,13-H),1.58(s,3H,18-CH3),1.23(s,3H,20-CH3),0.91(s,3H,-NCH2CH2CH3);13C-NMR(CDCl3,75MHz)δ174.3,139.2,126.6,80.7,67.0,64.2,54.9,51.8,48.4,44.1,42.7,38.4,34.7,33.9,28.1,26.3,24.7,22.5,20.8,20.5,19.4,18.8,11.2;MS(ESI,m/z)416(M+Na)+(base peak).
14-脫氧-12,13-二氫穿心蓮內(nèi)酰胺(ID1)的制備參照IC1的制備方法,由12與氨水制得ID1,柱層析分離(石油醚∶乙酸乙酯=1∶1),得白色固體,收率46%,mp90-92℃。
IR(KBr)v3413,2937,2866,1688,1448,1369,1243,1200,1036.
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ5.70(brs,1H,-NH),4.13(m,2H,17-H),3.33(m,5H,3-H,15-H,19-H),2.88(brs,-OH),1.22(s,3H,18-CH3),0.78(s,3H,20-CH3);13C-NMR(CDCl3,75MHz)δ180.1,138.9,126.7,80.7,64.2,51.8,42.7,41.2,40.3,38.5,33.9,31.4,28.1,27.4,25.8,22.4,20.8,19.4,18.5;MS(ESI,m/z)336(M+H)+(base peak).
N-甲基-14-脫氧-12,13-二氫穿心蓮內(nèi)酰胺(ID2)的制備
參照IC1的制備方法,由12與甲胺制得ID2,柱層析分離(石油醚∶乙酸乙酯=3∶2),得無色油狀物,收率30%。
IR(KBr)v3413,2937,2866,1688,1448,1369,1243,1200,1036.
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ4.23(m,2H,17-H),3.46-3.28(m,5H,3-H,15-H,19-H),2.83(s,3H,-NCH3),1.23(s,3H,18-CH3),0.83(s,3H,20-CH3);13C-NMR(CDCl3,75MHz)δ177.0,138.9,126.0,80.6,64.4,51.8,47.7,42.7,42.2,42.0,37.7,34.9,33.9,31.7,29.7,28.1,25.7,24.6,22.5,20.8,18.8;MS(ESI,m/z)372(M+Na)+(base peak).
權利要求
1.下述通式(I)化合物、混旋體、光學異構體及其藥學上可接受的鹽在制備COX-2表達抑制劑和/或TNF-α抑制劑和/或IL-6抑制劑中的用途 其中R1代表氫,羥基,C1~C8的直鏈或支鏈的烷氧基,C1~C8的直鏈或支鏈的烷?;珻1~C8的直鏈或支鏈的鹵烷氧基,C1~C8的直鏈或支鏈的鹵烷酰基,取代或未取代的芳香氧基,取代或未取代的芳香?;?,取代或未取代的芳雜氧基,取代或未取代的芳雜?;籖2代表氫,或R1與R2一起代表=N-R7;R3代表羥基,C1~C8的直鏈或支鏈的烷氧基,C1~C8的直鏈或支鏈的烷酰基,C1~C8的直鏈或支鏈的鹵烷氧基,C1~C8的直鏈或支鏈的鹵烷?;〈蛭慈〈姆枷阊趸?,取代或未取代的芳香?;?,取代或未取代的芳雜氧基,取代或未取代的芳雜酰基,或R1、R2與R3一起形成含有碳與氧的六元環(huán)或七元環(huán);R4代表氫;R5代表C1~C8的直鏈或支鏈的烷基,或R4與R5一起代表“=CH2”, R6代表 R7代表氫,羥基,C1~C8的直鏈或支鏈的烷氧基,C1~C8的直鏈或支鏈的烷?;?,C1~C8的直鏈或支鏈的鹵烷氧基,C1~C8的直鏈或支鏈的鹵烷?;〈蛭慈〈姆枷阊趸?,取代或未取代的芳香酰基,取代或未取代的芳雜氧基,取代或未取代的芳雜?;?;R8代表氫,羥基,C1~C8的直鏈或支鏈的烷氧基,C1~C8的直鏈或支鏈的烷?;?,C1~C8的直鏈或支鏈的鹵烷氧基,C1~C8的直鏈或支鏈的鹵烷?;?,取代或未取代的芳香氧基,取代或未取代的芳香?;?,取代或未取代的芳雜氧基,取代或未取代的芳雜?;籜代表氧,硫,NR9;R9代表氫,C1~C8的直鏈或支鏈的烷基,C1~C8的直鏈或支鏈的烷氧基,C1~C8的直鏈或支鏈的烷?;?,C1~C8的直鏈或支鏈的鹵烷基,C1~C8的直鏈或支鏈的鹵烷氧基,C1~C8的直鏈或支鏈的鹵烷酰基,取代或未取代的芳基,取代或未取代的芳香氧基,取代或未取代的芳香?;〈蛭慈〈姆茧s基,取代或未取代的芳雜氧基,取代或未取代的芳雜?;?。上述取代或未取代的芳基中,取代的基團選自羥基,C1~C8的直鏈或支鏈的烷基,C1~C8的直鏈或支鏈烷氧基,C1~C8的直鏈或支鏈烷酰基,C1~C8的直鏈或支鏈的鹵烷基,C1~C8的直鏈或支鏈的鹵烷氧基,C1~C8的直鏈或支鏈的鹵烷?;?,鹵素,硝基,氨基。上述取代或未取代的芳香氧基中,取代的基團選自羥基,C1~C8的直鏈或支鏈的烷基,C1~C8的直鏈或支鏈烷氧基,C1~C8的直鏈或支鏈烷?;?,C1~C8的直鏈或支鏈的鹵烷基,C1~C8的直鏈或支鏈的鹵烷氧基,C1~C8的直鏈或支鏈的鹵烷?;?,鹵素,硝基,氨基。上述取代或未取代的芳香?;?,取代的基團選自羥基,C1~C8的直鏈或支鏈的烷基,C1~C8的直鏈或支鏈烷氧基,C1~C8的直鏈或支鏈烷?;?,C1~C8的直鏈或支鏈的鹵烷基,C1~C8的直鏈或支鏈的鹵烷氧基,C1~C8的直鏈或支鏈的鹵烷?;?,鹵素,硝基,氨基。上述取代或未取代的芳雜基中,取代的基團選自羥基,C1~C8的直鏈或支鏈的烷基,C1~C8的直鏈或支鏈烷氧基,C1~C8的直鏈或支鏈烷?;珻1~C8的直鏈或支鏈的鹵烷基,C1~C8的直鏈或支鏈的鹵烷氧基,C1~C8的直鏈或支鏈的鹵烷?;?,鹵素,硝基,氨基。上述取代或未取代的芳雜氧基中,取代的基團選自羥基,C1~C8的直鏈或支鏈的烷基,C1~C8的直鏈或支鏈烷氧基,C1~C8的直鏈或支鏈烷?;?,C1~C8的直鏈或支鏈的鹵烷基,C1~C8的直鏈或支鏈的鹵烷氧基,C1~C8的直鏈或支鏈的鹵烷?;?,鹵素,硝基,氨基。上述取代或未取代的芳雜?;校〈幕鶊F選自羥基,C1~C8的直鏈或支鏈的烷基,C1~C8的直鏈或支鏈烷氧基,C1~C8的直鏈或支鏈烷?;?,C1~C8的直鏈或支鏈的鹵烷基,C1~C8的直鏈或支鏈的鹵烷氧基,C1~C8的直鏈或支鏈的鹵烷酰基,鹵素,硝基,氨基。
2.按照權利要求1的通式(I)化合物及其藥用鹽其中R1代表氫,羥基,C1~C8的直鏈或支鏈的烷氧基,C1~C8的直鏈或支鏈的烷?;?,C1~C8的直鏈或支鏈的鹵烷氧基,C1~C8的直鏈或支鏈的鹵烷?;〈蛭慈〈姆枷阊趸?,取代或未取代的芳香?;?,取代或未取代的芳雜氧基,取代或未取代的芳雜?;籖2代表氫,或R1與R2一起代表=N-R7;R3代表羥基,C1~C8的直鏈或支鏈的烷氧基,C1~C8的直鏈或支鏈的烷?;?,C1~C8的直鏈或支鏈的鹵烷氧基,C1~C8的直鏈或支鏈的鹵烷?;〈蛭慈〈姆枷阊趸?,取代或未取代的芳香?;?,取代或未取代的芳雜氧基,取代或未取代的芳雜酰基,或R1、R2與R3一起形成含有碳與氧的六元環(huán)或七元環(huán);R4代表氫;R5代表C1~C8的直鏈或支鏈的烷基,或R4與R5一起代表“=CH2”, R6代表 R7代表氫,羥基,C1~C8的直鏈或支鏈的烷氧基,C1~C8的直鏈或支鏈的烷?;?,C1~C8的直鏈或支鏈的鹵烷氧基,C1~C8的直鏈或支鏈的鹵烷酰基,取代或未取代的芳香氧基,取代或未取代的芳香?;?,取代或未取代的芳雜氧基,取代或未取代的芳雜?;籖8代表氫,羥基,C1~C8的直鏈或支鏈的烷氧基,C1~C8的直鏈或支鏈的烷酰基,C1~C8的直鏈或支鏈的鹵烷氧基,C1~C8的直鏈或支鏈的鹵烷酰基,取代或未取代的芳香氧基,取代或未取代的芳香?;?,取代或未取代的芳雜氧基,取代或未取代的芳雜?;琗代表氧,硫。
3.按照權利要求1的通式(I)化合物及其藥用鹽其中R1代表氫,羥基,C1~C8的直鏈或支鏈的烷氧基,C1~C8的直鏈或支鏈的烷?;?,C1~C8的直鏈或支鏈的鹵烷氧基,C1~C8的直鏈或支鏈的鹵烷?;?,取代或未取代的芳香氧基,取代或未取代的芳香?;?,取代或未取代的芳雜氧基,取代或未取代的芳雜?;?;R2代表氫,或R1與R2一起代表=N-R7;R3代表羥基,C1~C8的直鏈或支鏈的烷氧基,C1~C8的直鏈或支鏈的烷?;?,C1~C8的直鏈或支鏈的鹵烷氧基,C1~C8的直鏈或支鏈的鹵烷?;?,取代或未取代的芳香氧基,取代或未取代的芳香?;〈蛭慈〈姆茧s氧基,取代或未取代的芳雜?;?,或R1、R2與R3一起形成含有碳與氧的六元環(huán)或七元環(huán);R4代表氫;R5代表C1~C8的直鏈或支鏈的烷基,或R4與R5一起代表“=CH2”, R6代表 X代表NR9;R7代表氫,羥基,C1~C8的直鏈或支鏈的烷氧基,C1~C8的直鏈或支鏈的烷?;珻1~C8的直鏈或支鏈的鹵烷氧基,C1~C8的直鏈或支鏈的鹵烷?;〈蛭慈〈姆枷阊趸?,取代或未取代的芳香?;?,取代或未取代的芳雜氧基,取代或未取代的芳雜酰基;R9代表氫,C1~C8的直鏈或支鏈的烷基,C1~C8的直鏈或支鏈的烷氧基,C1~C8的直鏈或支鏈的烷?;?,C1~C8的直鏈或支鏈的鹵烷基,C1~C8的直鏈或支鏈的鹵烷氧基,C1~C8的直鏈或支鏈的鹵烷?;?,取代或未取代的芳基,取代或未取代的芳香氧基,取代或未取代的芳香酰基,取代或未取代的芳雜基,取代或未取代的芳雜氧基,取代或未取代的芳雜?;?。
4.按照權利要求2的通式(I)的化合物及其藥用鹽其中R1代表羥基;R2代表氫;R3代表羥基;R4與R5一起代表“==CH2”;R6代表 R8代表C1~C8的直鏈或支鏈的烷酰基,取代或未取代的芳香?;?,X代表氧。R1與R2一起代表=N-R7;R3代表羥基,C1~C8的直鏈或支鏈的烷?;?,取代或未取代的芳香氧基,取代或未取代的芳香酰基,或R1、R2與R3一起形成含有碳與氧的七元環(huán);R4與R5一起代表“==CH2”;R6代表 R7代表羥基,C1~C8的直鏈或支鏈的烷氧基,C1~C8的直鏈或支鏈的烷酰基,取代或未取代的芳香酰基;X代表氧。
5.按照權利要求3的通式(I)的化合物及其藥用鹽R1代表羥基;R2代表氫;R3代表羥基;R4與R5一起代表“==CH2”;R6代表 X代表NR9,R9代表氫,C1~C8的直鏈或支鏈烷基,取代或未取代的芳基。R1代表羥基;R2代表氫;R3代表羥基;R4代表氫;R5代表甲基,或R4與R5一起代表“==CH2”;R6代表 X代表氮,NR9,R9代表氫,C1~C8的直鏈或支鏈烷基,取代或未取代的芳基。
6.按照權利要求4的化合物,其中化合物可以是下列任一化合物及其藥用鹽12-丙酰氧基-14-脫氧穿心蓮內(nèi)酯(IA1)12α-丙酰氧基-14-脫氧穿心蓮內(nèi)酯12β-丙酰氧基-14-脫氧穿心蓮內(nèi)酯12-正己酰氧基-14-脫氧穿心蓮內(nèi)酯(IA2)12α-正己酰氧基-14-脫氧穿心蓮內(nèi)酯12β-正己酰氧基-14-脫氧穿心蓮內(nèi)酯12-苯酰氧基-14-脫氧穿心蓮內(nèi)酯(IA3)12α-苯酰氧基-14-脫氧穿心蓮內(nèi)酯12β-苯酰氧基-14-脫氧穿心蓮內(nèi)酯12-對硝基苯酰氧基-14-脫氧穿心蓮內(nèi)酯(IA4)12α-對硝基苯酰氧基-14-脫氧穿心蓮內(nèi)酯12β-對硝基苯酰氧基-14-脫氧穿心蓮內(nèi)酯12-對甲基苯酰氧基-14-脫氧穿心蓮內(nèi)酯(IA5)12α-對甲基苯酰氧基-14-脫氧穿心蓮內(nèi)酯12β-對甲基苯酰氧基-14-脫氧穿心蓮內(nèi)酯12-(3,4-亞甲二氧基肉桂酰氧基)-14-脫氧穿心蓮內(nèi)酯(IA6)12α-(3,4-亞甲二氧基肉桂酰氧基)-14-脫氧穿心蓮內(nèi)酯12β-(3,4-亞甲二氧基肉桂酰氧基)-14-脫氧穿心蓮內(nèi)酯12-(3,4-二甲氧基苯酰氧基)-14-脫氧穿心蓮內(nèi)酯(IA7)12α-(3,4-二甲氧基苯酰氧基)-14-脫氧穿心蓮內(nèi)酯12β-(3,4-二甲氧基苯酰氧基)-14-脫氧穿心蓮內(nèi)酯12-(3,4-亞甲二氧基-6-硝基苯酰氧基)-14-脫氧穿心蓮內(nèi)酯(IA8)12α-(3,4-亞甲二氧基-6-硝基苯酰氧基)-14-脫氧穿心蓮內(nèi)酯12β-(3,4-亞甲二氧基-6-硝基苯酰氧基)-14-脫氧穿心蓮內(nèi)酯12-苯乙酰氧基-14-脫氧穿心蓮內(nèi)酯(IA9)12α-苯乙酰氧基-14-脫氧穿心蓮內(nèi)酯12β-苯乙酰氧基-14-脫氧穿心蓮內(nèi)酯12-(α-萘酰氧基)-14-脫氧穿心蓮內(nèi)酯(IA10)12α-(α-萘酰氧基)-14-脫氧穿心蓮內(nèi)酯12β-(α-萘酰氧基)-14-脫氧穿心蓮內(nèi)酯12-鄰甲氧基苯酰基-14-脫氧穿心蓮內(nèi)酯(IA11)12α-鄰甲氧基苯?;?14-脫氧穿心蓮內(nèi)酯12β-鄰甲氧基苯?;?14-脫氧穿心蓮內(nèi)酯3-肟-11,12-脫水穿心蓮內(nèi)酯(IB1)3-甲基肟-11,12-脫水穿心蓮內(nèi)酯(IB2)19-三苯基-3-肟-11,12-脫水穿心蓮內(nèi)酯(IB3)3-乙酰肟-19-乙?;?11,12-脫水穿心蓮內(nèi)酯(IB4)3-丙酰肟-19-丙酰基-11,12-脫水穿心蓮內(nèi)酯(IB5)3-正己酰肟-19-正己?;?11,12-脫水穿心蓮內(nèi)酯(IB6)3-苯甲酰肟-19-苯甲?;?11,12-脫水穿心蓮內(nèi)酯(IB7)3-對氯苯甲酰肟-11,12-脫水穿心蓮內(nèi)酯(IB8)3-苯乙酰肟-11,12-脫水穿心蓮內(nèi)酯(IB9)3-肉桂酰肟-19-肉桂酰基-11,12-脫水穿心蓮內(nèi)酯(IB10)
7.按照權利要求5的化合物,其中化合物可以是下列任一化合物及其藥用鹽12,13-二氫穿心蓮內(nèi)酰胺(IC1)13α-12,13-二氫穿心蓮內(nèi)酰胺13β-12,13-二氫穿心蓮內(nèi)酰胺N-甲基-12,13-二氫穿心蓮內(nèi)酰胺(IC2)N-甲基-13α-12,13-二氫穿心蓮內(nèi)酰胺N-甲基-13β-12,13-二氫穿心蓮內(nèi)酰胺N-正丙基-12,13-二氫穿心蓮內(nèi)酰胺(IC3)N-正丙基-13α-12,13-二氫穿心蓮內(nèi)酰胺N-正丙基-13β-12,13-二氫穿心蓮內(nèi)酰胺N-正丁基-12,13-二氫穿心蓮內(nèi)酰胺(IC4)N-正丁基-13α-12,13-二氫穿心蓮內(nèi)酰胺N-正丁基-13β-12,13-二氫穿心蓮內(nèi)酰胺14-脫氧-12,13-二氫穿心蓮內(nèi)酰胺(ID1)14-脫氧-13α-12,13-二氫穿心蓮內(nèi)酰胺14-脫氧-13β-12,13-二氫穿心蓮內(nèi)酰胺N-甲基-14-脫氧-12,13-二氫穿心蓮內(nèi)酰胺(ID2)N-甲基-14-脫氧-13α-12,13-二氫穿心蓮內(nèi)酰胺N-甲基-14-脫氧-13β-12,13-二氫穿心蓮內(nèi)酰胺N-正丙基-14-脫氧-12,13-二氫穿心蓮內(nèi)酰胺(ID3)N-正丙基-14-脫氧-13α-12,13-二氫穿心蓮內(nèi)酰胺N-正丙基-14-脫氧-13β-12,13-二氫穿心蓮內(nèi)酰胺N-正丁基-14-脫氧-12,13-二氫穿心蓮內(nèi)酰胺(ID4)N-正丁基-14-脫氧-13α-12,13-二氫穿心蓮內(nèi)酰胺N-正丁基-14-脫氧-13β-12,13-二氫穿心蓮內(nèi)酰胺14-脫氧-12,13-二氫-17-甲基穿心蓮內(nèi)酰胺(IE1)14-脫氧-13α/β-12,13-二氫-17α/β-甲基穿心蓮內(nèi)酰胺N-甲基-14-脫氧-12,13-二氫-17-甲基穿心蓮內(nèi)酰胺(IE2)N-甲基-14-脫氧-13α/β-12,13-二氫-17α/β-甲基穿心蓮內(nèi)酰胺N-正丙基-14-脫氧-12,13-二氫-17-甲基穿心蓮內(nèi)酰胺(IE3)N-正丙基-14-脫氧-13α/β-12,13-二氫-17α/β-甲基穿心蓮內(nèi)酰胺N-正丁基-14-脫氧-12,13-二氫-17-甲基穿心蓮內(nèi)酰胺(IE4)N-正丁基-14-脫氧-13α/β-12,13-二氫-17α/β-甲基穿心蓮內(nèi)酰胺
8.權利要求1-10任意一種化合物在制備TNF-α抑制劑中的用途,其中所述的TNF-α抑制劑可用于治療選自下組病癥中的一種或多種類風濕性關節(jié)炎、幼年型類風濕關節(jié)炎、骨性關節(jié)炎、脊柱關節(jié)炎、炎性腸病(克隆病和潰瘍性結腸炎)、心力衰竭、糖尿病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、硬皮病、結節(jié)病、皮肌炎、銀屑病、多發(fā)性骨髓瘤、骨髓增生異常綜合征、急性髓型白血病、帕金森氏病、艾滋病癡呆綜合征、早老性癡呆、抑郁癥、膿毒癥、敗血癥、感染性休克、白塞氏病、移植物抗宿主病、葡萄膜炎、Wegener’s肉芽腫、休格連氏干燥癥、慢性阻塞性肺病、哮喘、急性胰腺炎、牙周病、惡病質、癌癥、中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷、呼吸道病毒感染、肥胖。
9.權利要求1-10任意一種化合物在制備IL-6抑制劑中的用途,其中所述的IL-6抑制劑可用于治療選自下組病癥中的一種或多種阿爾茨海默病、精神分裂癥、癌癥、痛風性關節(jié)炎、強直性脊柱病、糖尿病、抑郁癥。
全文摘要
本發(fā)明涉及通式(I)化合物及其藥學上可接受的鹽在用于制備藥品中的用途,具體地說是用于制備COX-2表達抑制劑和/或TNF-α抑制劑和/或IL-6抑制劑的用途。
文檔編號A61P1/18GK101028263SQ20071001998
公開日2007年9月5日 申請日期2007年2月6日 優(yōu)先權日2007年2月6日
發(fā)明者黃文龍, 張惠斌, 李晶, 周慧萍 申請人:中國藥科大學