專利名稱：聚乙二醇－磷脂酰乙醇胺聚合物或它的藥用酸加成鹽及在制藥中的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于聚乙二醇(PEG)和磷脂酰乙醇胺的聚合物、其藥用酸加成鹽，及其制備方法，以及作為藥物載體在制備藥物中的應(yīng)用，屬于納米藥物制備的技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
脂質(zhì)體具有靶向性、較長(zhǎng)的血液滯留時(shí)間和較高的器官分布選擇性，能提高藥物的療效和減少毒副作用。
脂質(zhì)體主要作為靜脈給藥藥物的載體，然而，網(wǎng)狀內(nèi)皮組織(簡(jiǎn)稱RES)細(xì)胞可快速清除脂質(zhì)體，嚴(yán)重限制了其作為血管給藥載體的使用選擇范圍。一般一次靜脈注射后，RES系統(tǒng)可在一小時(shí)之內(nèi)清除80％-95％的脂質(zhì)體，遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于預(yù)定的靶部位對(duì)它的攝取速度。因此，脂質(zhì)體對(duì)病變組織的治療被主要限制在對(duì)病變的RES系統(tǒng)的治療。
聚乙二醇修飾的長(zhǎng)循環(huán)脂質(zhì)體，增加了脂質(zhì)體的血液循環(huán)時(shí)間，不但能夠逃避網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)的捕獲，還能提高脂質(zhì)體的被動(dòng)靶向性。聚乙二醇價(jià)廉易得、可大規(guī)模生產(chǎn)，制備使用聚乙二醇—磷脂衍生物，使藥物制劑工藝相對(duì)簡(jiǎn)單，目前已成為高分子修飾脂質(zhì)體的研究重點(diǎn)。
聚乙二醇修飾的脂質(zhì)體阿霉素(doxorubicin)已于1995年在美國(guó)上市，商品名為Doxil，用于治療與AIDS相關(guān)的Kaposi肉瘤(KS)，其他臨床研究的適應(yīng)癥有晚期乳腺癌、子宮癌、頭頸部惡性腫瘤和小細(xì)胞肺癌。
STEALTH是Doxil的脂質(zhì)體載體，其主要成分為甲氧基聚乙二醇-全氫大豆卵磷脂膽堿(MPEG-DSPE)，結(jié)構(gòu)式如下
即甲氧基聚乙二醇(MPEG分子量約為2000)與全氫大豆卵磷脂膽堿(DSPE)之間，通過(guò)羰基相聯(lián)。PEG和DSPE都分別是已批準(zhǔn)的藥物敷料或載體，它們中間通過(guò)羰基相聯(lián)所得到的產(chǎn)物，在毒副作用等方面都有較大的可靠性，奠定了MPEG-DSPE最終被美國(guó)FDA批準(zhǔn)的物質(zhì)基礎(chǔ)。
STEALTH脂質(zhì)體作為抗腫瘤藥物阿霉素的載體，其優(yōu)越的載藥性能、納米粒子表面穩(wěn)定性能以及降低藥物毒副作用和提高藥物穩(wěn)定性作用，使藥品Doxil得到廣泛認(rèn)可。但其在中國(guó)的售價(jià)非常昂貴，約為6000元人民幣/支，大大限制了其使用。同時(shí)，STEALTH脂質(zhì)體在體內(nèi)停留時(shí)間過(guò)長(zhǎng)(在人體的半衰期約為55小時(shí))。

發(fā)明內(nèi)容
技術(shù)問(wèn)題本發(fā)明的目的是為解決上述問(wèn)題，提供一類聚乙二醇-磷脂酰乙醇胺聚合物或它的藥用酸加成鹽及在制藥中的應(yīng)用。該聚合物可作為藥物載體，尤其是制備抗腫瘤藥物脂質(zhì)體制劑時(shí)，能使抗腫瘤藥物在腫瘤部位主動(dòng)或被動(dòng)靶向濃集。本發(fā)明的另一目的在于提供通式(I)的聚合物或其藥用酸加成鹽在制備治療腫瘤、心腦血管疾病、炎癥感染、哮喘等疾病的藥物中的應(yīng)用。
技術(shù)方案本發(fā)明以常用藥物敷料聚乙二醇和磷脂酰乙醇胺為起始原料，引入前藥原理和抗腫瘤主動(dòng)靶向性設(shè)計(jì)(pH)原理(利用腫瘤細(xì)胞的pH值較一般正常細(xì)胞低、酸性更強(qiáng)的特點(diǎn)，在聚乙二醇結(jié)構(gòu)和磷脂酰乙醇胺結(jié)構(gòu)的結(jié)合部位插入酸敏感結(jié)合基團(tuán)，如縮醛或縮酮在酸性條件下易水解；席夫氏堿在酸性條件下易水解)，改變聚乙二醇和磷脂酰乙醇胺之間的化學(xué)鍵連接方式，所制備的聚乙二醇-磷脂酰乙醇胺聚合物，作用機(jī)制與MPEG-DSPE相似，進(jìn)入腫瘤細(xì)胞后，由于較酸的pH環(huán)境，聚乙二醇與磷脂酰乙醇胺之間的化學(xué)鍵相對(duì)容易斷裂，抗腫瘤藥物釋放出來(lái)。而在正常組織細(xì)胞中該化學(xué)鍵相對(duì)穩(wěn)定，抗腫瘤藥物不會(huì)釋放出來(lái)，從而達(dá)到抗腫瘤藥物靶向性的目的。
本發(fā)明的目的可通過(guò)以下措施來(lái)達(dá)到本發(fā)明的聚乙二醇-磷脂酰乙醇胺聚合物或它的藥用酸加成鹽由下述通式(I)表示，即在甲氧基聚乙二醇與磷脂酰乙醇胺之間，通過(guò)連接拉手“l(fā)ink”相聯(lián)，拉手“l(fā)ink”為取代亞甲基或?qū)ρ趺鸦〈郊撞婊虿蒗；?其中，n為10-100的整數(shù)，m或ml為3-20的整數(shù)，P為磷原子。
拉手“l(fā)ink”為取代亞甲基，由下述通式(II)表示， 其中，R或R1為H或C1-C6的烷基或相連的烷基；n為10-100的整數(shù)；m或ml為3-20的整數(shù)，P為磷原子。
拉手“l(fā)ink”為對(duì)氧醚基取代苯甲叉基，由下述通式(III)表示 其中，R為H或C1-C4的烷基或C1-C4的烷氧基；n為10-100的整數(shù)；m或ml為3-20的整數(shù)，P為磷原子。
拉手“l(fā)ink”為草酰基，由下述通式(IV)表示
其中，n為10-100的整數(shù)；m或ml為3-20的整數(shù)，P為磷原子。
該聚合物或它的藥用酸加成鹽用作藥物組合物或藥物載體制備藥物脂質(zhì)體。
該聚合物或它的藥用酸加成鹽用作抗腫瘤藥物脂質(zhì)體制劑時(shí)，抗腫瘤藥物被包裹在脂質(zhì)體中，平均粒徑在70-160納米之間，能使抗腫瘤藥物在腫瘤部位主動(dòng)或被動(dòng)靶向濃集。
本發(fā)明的聚乙二醇-磷脂酰乙醇胺聚合物或它的藥用酸加成鹽在制藥中的應(yīng)用有以下幾方面該聚合物或其藥用酸加成鹽作為藥物載體用于制備治療腫瘤疾病的藥物中的應(yīng)用；該聚合物或其藥用酸加成鹽作為藥物載體用于制備治療心腦血管疾病的藥物中的應(yīng)用。
該聚合物或其藥用酸加成鹽作為藥物載體用于制備治療炎癥感染疾病的藥物中的應(yīng)用；該聚合物或其藥用酸加成鹽作為藥物載體用于制備治療哮喘疾病的藥物中的應(yīng)用；本發(fā)明的聚乙二醇-磷脂酰乙醇胺聚合物通式(II)或它的藥用酸加成鹽的制備方法采用縮醛或縮酮的常規(guī)制備方法，催化劑為質(zhì)子酸或路易斯酸，無(wú)水條件控制得好壞是至關(guān)重要的。如實(shí)施例1所示。
本發(fā)明的聚乙二醇-磷脂酰乙醇胺聚合物通式(III)或其藥用酸加成鹽的制備方法是先將取代對(duì)羥基苯甲醛的醛基與磷脂酰乙醇胺的氨基部分脫水形成席夫氏堿亞胺，再在強(qiáng)酸酐(優(yōu)選三氟甲磺酸酐)的作用下，有機(jī)或無(wú)機(jī)堿作為催化劑或縛酸劑，取代對(duì)羥基苯甲醛的酚羥基與聚乙二醇的醇羥基脫水形成苯醚鍵，同時(shí)制得通式(III)的聚合物。如實(shí)施例2所示。
本發(fā)明的聚乙二醇-磷脂酰乙醇胺聚合物通式(IV)或其藥用酸加成鹽的制備方法有兩種，一種是草酸酐與聚乙二醇反應(yīng)得到聚乙二醇草酸酯，后者在氯化劑(優(yōu)選氯化亞砜)作用下，制得酰氯，酰氯再在磷脂酰乙醇胺的氨基上發(fā)生?；磻?yīng)，制得通式(IV)的聚合物。如實(shí)施例3方法一所示。另一種是用草酰氯先酯化聚乙二醇，再酰胺化磷脂酰乙醇胺制得通式(IV)的聚合物。如實(shí)施例3方法二所示。
本發(fā)明的聚乙二醇-磷脂酰乙醇胺聚合物或它的藥用酸加成鹽用作藥物組合物或藥物載體制備藥物脂質(zhì)體時(shí)，該脂質(zhì)體的組成包括藥物(優(yōu)選抗腫瘤藥物)；本發(fā)明的聚乙二醇-磷脂酰乙醇胺聚合物或其藥用酸加成鹽；卵磷脂或大豆卵磷脂；膽固醇；維生素E；組氨酸；檸檬酸；檸檬酸鈉；無(wú)水碳酸鈉；硫酸銨；海藻糖或蔗糖；注射用水。
包裹在脂質(zhì)體中的藥物優(yōu)選蒽醌類抗腫瘤藥物如阿霉素、表阿霉素等；鉑類抗腫瘤藥物如順鉑、草酸鉑等。
包裹在脂質(zhì)體中的藥物可選擇心腦血管藥物如尼莫地平、氨氯地平、非洛地平、維拉帕米、頡沙坦、洛沙坦等。
包裹在脂質(zhì)體中的藥物還可選擇抗生素如兩性霉素B，萬(wàn)古霉素，阿昔洛韋，氟康唑，青霉素類，頭孢菌素類等。
該脂質(zhì)體的優(yōu)選制備方法為該脂質(zhì)體被制成均一的大小在70-160納米之間的脂質(zhì)體。該范圍內(nèi)的脂質(zhì)體可以穿過(guò)血管進(jìn)入腫瘤組織，適合于藥物在體內(nèi)的傳輸，也適于濾過(guò)除菌。小于70納米的脂質(zhì)體可以輕易穿過(guò)血管進(jìn)入組織，但其包裹藥物的能力太差；上限160納米并不是可穿過(guò)血管囊泡的最大尺度，而是注射前過(guò)濾除菌步驟要求的最大上限尺寸。
控制脂質(zhì)體大小的方法是將脂質(zhì)體的水懸浮液積壓通過(guò)孔徑大小均一的聚碳酸酯膜。孔徑大小一般在30-200納米之間，常見(jiàn)的有50、80、100納米。膜的孔徑大小與通過(guò)這個(gè)膜的脂質(zhì)體的最大大約尺寸一致。也可使用高壓壓擠和脂質(zhì)體均一化方法。
藥物的包封可采用被動(dòng)和主動(dòng)方法。
被動(dòng)方法如常規(guī)脂質(zhì)體制備方法。
主動(dòng)方法是在較高濃度的硫酸銨溶液中制備脂質(zhì)體。在“裁減”好脂質(zhì)體的大小后，用硫酸銨溶液處理脂質(zhì)體懸浮液從而在脂質(zhì)體的膜表面制造出從內(nèi)到外的銨離子濃度梯度。通過(guò)不含銨的介質(zhì)(如等滲的葡萄糖介質(zhì))的透析或透析過(guò)濾，或是凝膠層析(0.15M的NaCl或是KCl飽和的SG-50柱)的方法制造出銨離子梯度。這樣可以用鈉離子或鉀離子或非電解質(zhì)置換出表層的硫酸銨?；蛘?，也可以用不含銨離子的溶液稀釋脂質(zhì)體懸浮液，這樣也可減少表面的銨離子濃度。脂質(zhì)體內(nèi)部的銨離子濃度要比外部的濃度大至少10倍，最好的有100-1000倍。
脂質(zhì)體的硫酸銨濃度梯度制造出了一種化學(xué)梯度，使得其易于捕獲未電離的胺，這樣藥物就被脂質(zhì)體內(nèi)部的親水相所捕獲。將20-200mg/ml濃度的脂質(zhì)體懸浮液與藥物的水溶液混合，攪拌幾小時(shí)使其均勻。溫度可保持在室溫到60度之間(取決于脂質(zhì)轉(zhuǎn)變到脂質(zhì)體所需的相轉(zhuǎn)移溫度)。
常規(guī)通用的方法是，將濃度為50μmol/ml的脂質(zhì)體懸浮液與同體積的濃度在5-8mg/ml的藥物相混合。最后，除去游離的藥物。除去游離的藥物的方法優(yōu)選通過(guò)離子交換樹(shù)脂，如Dowex 50wx-4，它可以與游離的藥物結(jié)合，但不與脂質(zhì)體包封的藥物結(jié)合。
制得的藥物脂質(zhì)體包封率在90％以上。制得的藥物脂質(zhì)體可以在低溫下(8℃以下)保存。
使用本發(fā)明的載體制備脂質(zhì)體包封阿霉素的優(yōu)選處方如下阿霉素20克，本發(fā)明的聚合物(II)(m＝ml＝12，n＝45，R＝R1＝H)3.4克，大豆卵磷脂9.5克，膽固醇3.2克，維生素E8毫克，硫酸銨2克，組氨酸3克，蔗糖80克，注射用水1000ml，用HCl和NaOH調(diào)節(jié)pH為6.5。
采用硫酸銨梯度法制備上述阿霉素脂質(zhì)體的方法如下旋轉(zhuǎn)真空蒸發(fā)形成透明脂膜；脂膜水化后，形成脂質(zhì)體粗混懸液；擠壓法使較大粒徑的脂質(zhì)體變成較小粒徑的脂質(zhì)體；透析法使脂質(zhì)體膜內(nèi)外形成硫酸銨梯度；空白脂質(zhì)體裝載阿霉素。
本發(fā)明制備的阿霉素脂質(zhì)體凍干后，產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定。
有益效果本發(fā)明制備的阿霉素脂質(zhì)體用于治療腫瘤的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)將小鼠100只稱重，隨機(jī)分成10組，每組10只；H22從傳代小鼠腹腔中抽出，計(jì)數(shù)，稀釋至5×106個(gè)·ml-1，接種于小鼠右側(cè)腋皮下(0.2ml·只-1)。為平行對(duì)照起見(jiàn)，本發(fā)明阿霉素脂質(zhì)體、阿霉素普通脂質(zhì)體和普通阿霉素注射液(陽(yáng)性對(duì)照藥)都使用相同劑量，為5mg·kg-1，空白對(duì)照組注射等體積的生理鹽水。給藥次數(shù)為單次給藥。給藥時(shí)間分別為接種后第2天和接種后第5天。給藥部位為尾靜脈注射給藥。接種兩周后，將小鼠拉斷頸錐處死，剝離瘤體，稱重。
結(jié)果腫瘤細(xì)胞接種后第2天給予本發(fā)明阿霉素脂質(zhì)體5mg·kg-1劑量治療，其瘤重抑制率達(dá)67％，顯著高于普通脂質(zhì)體和普通阿霉素給藥組；普通脂質(zhì)體給藥組的瘤重抑制率約為43％，顯著高于普通阿霉素給藥組的瘤重抑制率(31％)。本發(fā)明阿霉素脂質(zhì)體治療組與空白對(duì)照組及普通阿霉素治療組相比，兩組之間小鼠的瘤重有顯著性差異；與普通脂質(zhì)體治療組相比，兩組小鼠的瘤重有顯著性差異。
腫瘤細(xì)胞接種后第5天給予本發(fā)明阿霉素脂質(zhì)體5 mg·kg-1劑量治療，其瘤重抑制率達(dá)70％，顯著高于普通脂質(zhì)體給藥組的瘤重抑制率(57％)；顯著高于普通阿霉素給藥組的瘤重抑制率(37％)。本發(fā)明阿霉素脂質(zhì)體治療組與空白對(duì)照組、普通阿霉素治療組分別相比，兩組之間小鼠的瘤重有顯著性差異；與普通脂質(zhì)體治療組相比，兩組小鼠的瘤重有顯著性差異。
研究結(jié)果表明，本發(fā)明的藥物載體可明顯提高藥物在腫瘤部位的濃度，明顯提高藥物的抗腫瘤治療效果。
具體實(shí)施例方式
本發(fā)明的聚乙二醇-磷脂酰乙醇胺聚合物或它的藥用酸加成鹽由下述通式(I)表示，即在甲氧基聚乙二醇與磷脂酰乙醇胺之間，通過(guò)連接拉手“l(fā)ink”相聯(lián)，拉手“l(fā)ink”為取代亞甲基或?qū)ρ趺鸦〈郊撞婊虿蒗；?其中，n為10-100的整數(shù)，m或ml為3-20的整數(shù)，P為磷原子。
拉手“l(fā)ink”為取代亞甲基，由下述通式(II)表示
其中，R或R1為H或C1-C6的烷基或相連的烷基；n為10-100的整數(shù)；m或ml為3-20的整數(shù)，P為磷原子。
拉手“l(fā)ink”為對(duì)氧醚基取代苯甲叉基，由下述通式(III)表示 其中，R為H或C1-C4的烷基或C1-C4的烷氧基；n為10-100的整數(shù)；m或ml為3-20的整數(shù)，P為磷原子。
拉手“l(fā)ink”為草酰基，由下述通式(IV)表示 其中，n為10-100的整數(shù)；m或ml為3-20的整數(shù)，P為磷原子。
該聚合物或其藥用酸加成鹽可用作藥物組合物或藥物載體制備藥物脂質(zhì)體。
該聚合物及其藥用酸加成鹽用作抗腫瘤藥物脂質(zhì)體制劑時(shí)，抗腫瘤藥物被包裹在脂質(zhì)體中，平均粒徑在70-160納米之間，能使抗腫瘤藥物在腫瘤部位主動(dòng)或被動(dòng)靶向濃集。
實(shí)施例1聚乙二醇-磷脂酰乙醇胺聚合物通式(II)的制備通法在1000ml三頸瓶中，加入MPEG-2000(20g；0.01mol)，二硬脂酰磷脂酰乙醇胺(0.01mol)及氯仿500ml，再加入多聚甲醛(3g，0.1mol)，攪拌下，加熱回流，慢慢滴入濃鹽酸10ml，繼續(xù)反應(yīng)，TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)進(jìn)程，展開(kāi)劑為2-丁酮/醋酸/水＝40/25/5，v/v/v，碘顯色，二硬脂酰磷脂酰乙醇胺的Rf值為0.68，10小時(shí)后，二硬脂酰磷脂酰乙醇胺已大部分反應(yīng)完全，將反應(yīng)液蒸干，殘留物用10ml二氯甲烷溶解，進(jìn)行剃度柱層析，洗脫液為二氯甲烷及甲醇。合并產(chǎn)物組分，濃縮得11g無(wú)色蠟狀甲氧基聚乙二醇2000-亞甲基-二硬脂酰磷脂酰乙醇胺。
實(shí)施例2聚乙二醇-磷脂酰乙醇胺聚合物通式(III)的制備通法在1000ml三頸瓶中，加入腦磷脂(0.01mol)、對(duì)羥基苯甲醛(1.22g，0.01mol)及無(wú)水甲苯300ml，回流帶水至蒸出的甲苯澄清，TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)進(jìn)程，待用。
在500ml三頸瓶中，加入MPEG-1900(19g；0.01mol)及無(wú)水氯仿300ml，用冰鹽浴冷卻，慢慢加入三乙胺10ml和三氟甲磺酸酐3ml，惰性氣體保護(hù)，攪拌過(guò)夜。次日，將反應(yīng)液慢慢滴入上述反應(yīng)液中，逐漸升溫蒸去氯仿，于110℃反應(yīng)16小時(shí)，將反應(yīng)液蒸干，殘留物用10ml二氯甲烷溶解，進(jìn)行剃度柱層析，洗脫液為二氯甲烷及甲醇。合并產(chǎn)物組分，濃縮得3g無(wú)色蠟狀甲氧基聚乙二醇1900-氧基苯甲叉-腦磷脂。
實(shí)施例3聚乙二醇-磷脂酰乙醇胺聚合物通式(IV)的制備通法方法一在500ml三頸瓶中，加入MPEG-1500(15g；0.01mol)及無(wú)水苯300ml，攪拌下，慢慢滴入草酸酐(1.4g，0.02mol)，繼續(xù)回流反應(yīng)4小時(shí)，冷卻至室溫，加入新蒸二氯亞砜10ml，繼續(xù)回流反應(yīng)4小時(shí)，逐漸升溫蒸發(fā)至干，加無(wú)水苯帶酸3次，用無(wú)水苯300ml溶解待用。
在1000ml三頸瓶中，加二硬脂酰磷脂酰乙醇胺或腦磷脂(0.01mol)、三乙胺10ml及無(wú)水苯300ml，攪拌下，冰鹽浴中，慢慢滴加上述溶液，滴畢，繼續(xù)回流反應(yīng)6小時(shí)，將反應(yīng)液蒸干，殘留物用10ml二氯甲烷溶解，進(jìn)行剃度柱層析，洗脫液為二氯甲烷及甲醇。合并產(chǎn)物組分，得8g無(wú)色蠟狀甲氧基聚乙二醇1500-草酰-腦磷脂或5g無(wú)色蠟狀甲氧基聚乙二醇1500-草酰-二硬脂酰磷脂酰乙醇胺。
方法二在1000ml三頸瓶中，加草酰氯(1.26g；0.01mol)及無(wú)水苯100ml，冰鹽浴中，慢慢滴入MPEG-1500(15g；0.01mol)在無(wú)水苯200ml的溶液，滴畢，繼續(xù)室溫反應(yīng)1小時(shí)，再慢慢滴入腦磷脂(0.01mol)在無(wú)水苯200ml的溶液，繼續(xù)回流反應(yīng)2小時(shí)，將反應(yīng)液蒸干，殘留物用10ml二氯甲烷溶解，進(jìn)行剃度柱層析，洗脫液為二氯甲烷及甲醇。合并產(chǎn)物組分，得2g無(wú)色蠟狀甲氧基聚乙二醇1500-草酰-腦磷脂。
實(shí)施例4阿霉素脂質(zhì)體的制備一在500ml磨口梨形瓶中，精密稱取卵磷脂、膽固醇和本發(fā)明的聚乙二醇-磷脂酰乙醇胺聚合物或其藥用酸加成鹽(摩爾比為1∶0.18∶0.15)溶于氯仿200ml，恒溫水浴中，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀減壓蒸除有機(jī)溶劑氯仿，形成均勻類脂薄膜，冷卻至室溫，加乙醚150ml溶解，制得類脂溶液。將阿霉素0.2g溶于無(wú)水乙醇10ml中，加入類脂溶液，然后再加入pH6.8的磷酸緩沖液，超聲分散，恒溫35℃下減壓除去有機(jī)溶劑，加適量的水合介質(zhì)，超聲3min，100nm微孔濾膜過(guò)濾整粒，用SephadexG50葡聚糖凝膠層析分離游離藥物，分裝到西林瓶?jī)?nèi)，冷凍干燥，即得本發(fā)明阿霉素脂質(zhì)體成品。
阿霉素脂質(zhì)體的制備二在500ml磨口梨形瓶中，精密稱取卵磷脂、本發(fā)明的聚乙二醇-磷脂酰乙醇胺聚合物或其藥用酸加成鹽(摩爾比為1∶0.18∶0.15)溶于氯仿200ml，恒溫水浴中，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀減壓蒸除有機(jī)溶劑氯仿，形成均勻類脂薄膜，冷卻至室溫，將濃度為100mmol·L-1(NH4)2SO4溶液200ml加入類脂膜中，超聲10min，得空白脂質(zhì)體混懸液，將此混懸液過(guò)合適的微孔濾膜過(guò)濾整粒，即得粒徑70-160nm的空白脂質(zhì)體。將空白脂質(zhì)體置透析袋中透析3次，透析液為5％葡萄糖溶液，取出后重新放入500ml磨口梨形瓶中，另精密稱取阿霉素0.2g，溶于水中，將此溶液加入至空白脂質(zhì)體混懸液，于60℃放置30min，不時(shí)振搖，用SephadexG50葡聚糖凝膠層析分離游離藥物，分裝到西林瓶?jī)?nèi)，冷凍干燥，即得本發(fā)明阿霉素脂質(zhì)體成品。普通脂質(zhì)體的制備同阿霉素脂質(zhì)體的制備一或二，僅在膜材中不加本發(fā)明的聚乙二醇-磷脂酰乙醇胺聚合物或其藥用酸加成鹽。
權(quán)利要求
1.一種聚乙二醇-磷脂酰乙醇胺聚合物或它的藥用酸加成鹽，其特征在于該聚合物或它的藥用酸加成鹽由下述通式(I)表示，即在甲氧基聚乙二醇與磷脂酰乙醇胺之間，通過(guò)連接拉手“l(fā)ink”相聯(lián)，拉手“l(fā)ink”為取代亞甲基或?qū)ρ趺鸦〈郊撞婊虿蒗；?其中，n為10-100的整數(shù)，m或ml為3-20的整數(shù)，P為磷原子。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的聚乙二醇-磷脂酰乙醇胺聚合物或它的藥用酸加成鹽，其特征在于拉手“l(fā)ink”為取代亞甲基，由下述通式(II)表示 其中，R或R1為H或C1-C6的烷基或相連的烷基；n為10-100的整數(shù)；m或ml為3-20的整數(shù)，P為磷原子。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的聚乙二醇-磷脂酰乙醇胺聚合物或它的藥用酸加成鹽，其特征在于拉手“l(fā)ink”為對(duì)氧醚基取代苯甲叉基，由下述通式(III)表示 其中，R為H或C1-C4的烷基或C1-C4的烷氧基；n為10-100的整數(shù)；m或ml為3-20的整數(shù)，P為磷原子。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的聚乙二醇-磷脂酰乙醇胺聚合物或它的藥用酸加成鹽，其特征在于拉手“l(fā)ink”為草?；?，由下述通式(IV)表示 其中，n為10-100的整數(shù)；m或ml為3-20的整數(shù)，P為磷原子。
5.根據(jù)權(quán)利要求1或2或3或4所述的聚乙二醇-磷脂酰乙醇胺聚合物或它的藥用酸加成鹽，其特征在于該聚合物或其藥用酸加成鹽用作藥物組合物或藥物載體制備藥物脂質(zhì)體。
6.根據(jù)權(quán)利要求1或2或3或4所述的聚乙二醇-磷脂酰乙醇胺聚合物或它的藥用酸加成鹽，其特征在于該聚合物及其藥用酸加成鹽用作抗腫瘤藥物脂質(zhì)體制劑時(shí)，抗腫瘤藥物被包裹在脂質(zhì)體中，平均粒徑在70-160納米之間，能使抗腫瘤藥物在腫瘤部位主動(dòng)或被動(dòng)靶向濃集。
7.一種如權(quán)利要求1或2或3或4所述的聚乙二醇-磷脂酰乙醇胺聚合物或它的藥用酸加成鹽在制藥中的應(yīng)用，其特征在于該聚合物或其藥用酸加成鹽作為藥物載體用于制備治療腫瘤疾病的藥物中的應(yīng)用。
8.一種如權(quán)利要求1或2或3或4所述的聚乙二醇-磷脂酰乙醇胺聚合物或它的藥用酸加成鹽在制藥中的應(yīng)用，其特征在于該聚合物或其藥用酸加成鹽作為藥物載體用于制備治療心腦血管疾病的藥物中的應(yīng)用。
9.一種如權(quán)利要求1或2或3或4所述的聚乙二醇-磷脂酰乙醇胺聚合物或它的藥用酸加成鹽在制藥中的應(yīng)用，其特征在于該聚合物或其藥用酸加成鹽作為藥物載體用于制備治療炎癥感染疾病的藥物中的應(yīng)用。
10.一種如權(quán)利要求1或2或3或4所述的聚乙二醇-磷脂酰乙醇胺聚合物或它的藥用酸加成鹽在制藥中的應(yīng)用，其特征在于該聚合物或其藥用酸加成鹽作為藥物載體用于制備治療哮喘疾病的藥物中的應(yīng)用。
全文摘要
聚乙二醇－磷脂膽堿聚合物或它的藥用酸加成鹽及在制藥中的應(yīng)用屬于納米藥物制備的技術(shù)領(lǐng)域，聚乙二醇－磷脂膽堿聚合物或它的藥用酸加成鹽，由下述通式(I)表示，即在甲氧基聚乙二醇與磷脂膽堿之間，通過(guò)連接拉手“l(fā)ink”相聯(lián)，拉手“l(fā)ink”為取代亞甲基或?qū)ρ趺鸦〈郊撞婊虿蒗；摼酆衔锟勺鳛樗幬镙d體，尤其是制備抗腫瘤藥物脂質(zhì)體制劑時(shí)，能使抗腫瘤藥物在腫瘤部位主動(dòng)或被動(dòng)靶向濃集。提供通式(I)的聚合物或其藥用酸加成鹽在制備治療腫瘤、心腦血管疾病、炎癥感染、哮喘等疾病的藥物中的應(yīng)用。
文檔編號(hào)A61P11/06GK101015699SQ20071001933
公開(kāi)日2007年8月15日 申請(qǐng)日期2007年1月17日 優(yōu)先權(quán)日2007年1月17日
發(fā)明者吉民, 顧寧, 蔡進(jìn), 夏強(qiáng), 吳曉晴, 張瑛, 余佳 申請(qǐng)人:東南大學(xué)