專利名稱：二脂肪酰磷脂酰乙醇胺的合成新方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種脂質(zhì)體技術(shù)中使用的輔料二脂肪酰磷脂酰乙醇胺 新的合成方法。
背景技術(shù)：
脂質(zhì)體最初是由英國學(xué)者Bangham將磷脂分散在水中進行電鏡觀 察時發(fā)現(xiàn)的。磷脂分散在水中形成多層囊泡，每層均為脂質(zhì)的雙分子 層，后來將這種具有類似生物膜結(jié)構(gòu)的雙分子小囊稱為脂質(zhì)體。1971 年英國萊門等人開始將脂質(zhì)體用于藥物載體。從此脂質(zhì)體作為一種靶 向給藥系統(tǒng)新劑型，開始引起全世界的關(guān)注。磷脂在脂質(zhì)體技術(shù)中起著重要作用，磷脂包括天然磷脂與合成磷 脂。二脂肪酰磷脂酰乙醇胺(I )屬于合成磷脂中的一種，其中式(I ) 化合物中的RCOO表示飽和脂肪酸，其中R為Cn、 C13、 C15、 <:17的烷基。 目前已經(jīng)成為脂質(zhì)體技術(shù)中應(yīng)用的新輔料。在現(xiàn)有的合成式(I )化 合物的路線中，都是采用Eibl,H.的合成方法，以D-甘露醇為起始原料, 先合成異亞丙基甘油醇(m)，然后與氯化芐反應(yīng)，在分子中引入芐 基，再脫丙酮保護，生成3—芐基甘油醇(IV)。隨后進行酯化反應(yīng)得 到3 —芐基二脂肪酰甘油酯(V)。氫解脫芐后得到二脂肪酰甘油酯 (II)，最后與三氯氧磷、乙醇胺反應(yīng)，水解開環(huán)得到式(I )化合 物。<formula>formula see original document page 3</formula>、n， HO~i RCOO~iXHO--CH20HRCOO — CH2OBn LcHsOBn(in) (rv) (V)由式(n)化合物合成式(i)化合物的方法有兩種，在(Proc.Natl.Acad.Sci.USA.vol,75.1978.4074-4077)文獻中， 一種方法是采用三步反應(yīng)，式(n)化合物先與三氯氧磷反應(yīng)生成磷酰二氯，然 后與乙醇胺反應(yīng)生成環(huán)狀物，最后水解開環(huán)得到式(I)化合物。另 一種方法是采用四步反應(yīng)，也是首先與三氯氧磷反應(yīng)生成磷酰二氯， 隨后與乙二醇反應(yīng)，得到的化合物再與溴化鋰反應(yīng)，生成磷脂酸溴化 酯，最后與氨水反應(yīng)得到式(I)化合物。這兩種方法都存在反應(yīng)繁 瑣，步驟太多等不足之處。發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明目的是克服現(xiàn)有技術(shù)存在的反應(yīng)條件復(fù)雜、操作繁瑣、收 率低等不足之處，提供一種化合物二脂肪酰磷脂酰乙醇胺(I)新的 制備方法。本發(fā)明提供的技術(shù)方案是式(n)化合物經(jīng)過兩步反應(yīng)，先與三氯氧磷反應(yīng)，再與乙醇胺反應(yīng)，生成式(I )化合物。反應(yīng)式為,，P0C13^00- 1 H2NCH2CH2OI^ =_RCOO- "3 ;Lch2OH"~CH20—lj>—CI " LCH20—p—。CH2CH2NH3CI &其中R代表Cu、 C13、 C15、 Cn的烷基。在有機溶劑二氯甲烷、氯仿、三氯乙烯、四氫呋喃或者以上溶劑 的混合溶劑中，在三乙胺存在的條件下，式(II)化合物與三氯氧磷發(fā)生反應(yīng)。式(II)化合物與三氯氧磷、三乙胺之間的摩爾比最好在l :1.1 2.5 : 1.5 3.5，式(II)化合物與有機溶劑之間質(zhì)量體積比在1 :6 12，反應(yīng)溫度控制在-10 50度，以-5 35度較好， 一般在2 6小 時之間即可反應(yīng)完全。反應(yīng)完全后過濾，濾液減壓濃縮。在上述有機 溶劑中，在三乙胺存在的條件下，濃縮后的產(chǎn)品與乙醇胺反應(yīng)，式(II) 化合物與乙醇胺、三乙胺的摩爾比為1 : 1.1 3 : 2 8，與有機溶劑的 質(zhì)量體積比在l :3 10為好，控制溫度在0 20度之間，反應(yīng)10 50 分鐘， 一般在15 40分鐘即可反應(yīng)完畢，然后過濾，減壓濃縮就可得 到式(I )化合物粗品，粗品用石油醚、環(huán)己垸或者正己烷進行精制， 即可生成式(I )化合物。另外減壓濃縮得到的固體經(jīng)過水解也可得 到式(I )化合物粗品，粗品經(jīng)過重結(jié)晶，即可生成式(I )化合物。 本方法步驟簡單，簡化了工藝，降低了生產(chǎn)成本。本發(fā)明提供的式(I )化合物的制備方法具有以下突出優(yōu)點1、 本發(fā)明工藝不僅可以用于實驗室內(nèi)合成，更重要的是可以作為 工業(yè)化生產(chǎn)的技術(shù)進行大規(guī)模生產(chǎn)。2、 在由式(II)化合物制備式(I )化合物時，本工藝合成方法 簡便，步驟較少，只有兩步，極大的簡化了工藝，降低了生產(chǎn)成本。
具體實施方式
通過下述實施例將有助于理解本發(fā)明，但不應(yīng)構(gòu)成對本發(fā)明的內(nèi) 容的限制。實施例l:制備二硬脂酰磷脂酰乙醇胺將2g(0.003mol)二硬脂酰甘油酯、0.51g(0.0033mol)三氯氧磷、0.45 g(0.0045mol)三乙胺溶于12ml二氯甲烷的溶液，溫度-5度，然后反應(yīng)6 h，反應(yīng)停止后，過濾，濾液濃縮，得到濃縮液，再與0.20g(0.0033mo1) 乙醇胺、0.61g(0.006mol)三乙胺在3ml氯仿溶液中反應(yīng)，溫度0度，反 應(yīng)40min，過濾，濾液濃縮，得到粗品。粗品用正己烷進行精制，得 到二硬脂酰磷脂酰乙醇胺1.9 g。 1H-NMR(CDC13， Sppm): 0.88 (6H， t)， 1.22-1.26(56H， m)， 1,60 (4H， d)， 2.20-2.31(4H， m)， 3.21-3.23(2 H， m)， 4.0(2H， d)， 4.08-4.16(3H,m)， 4.35-4.36(lH，m)， 5.22(1H， s)，8.22 (3H， s)。實施例2:制備二棕櫚酰磷脂酰乙醇胺將2g(0.0035mol)二棕櫚酰甘油酯、1.34g(0.0087mol)三氯氧磷、1.21 g(0.012mol)三乙胺溶于24氯仿溶液中，溫度控制在35度，然后反應(yīng)2 h，反應(yīng)停止后，過濾，濾液濃縮，得到濃縮液，再與0.55g (0.009 mol)乙醇胺、2.42g(0.024mol)三乙胺在20ml四氫呋喃溶液中反應(yīng)，溫 度20度，反應(yīng)15min,過濾，濾液濃縮，得到粗品。粗品用環(huán)己垸進 行精制，得到二棕櫚酰磷脂酰乙醇胺2.1 g。 iH-NMR(CDC^， Sppm): 0.88 (6H， t)， 1.23-1.27(48H， m)， 1.64 (4H， d)， 2.27-2.32(4H， m)， 3.22-3.26(2H， m)， 4.1(2H， d),4.12-4.19(3H，m)， 4.36-4.38(lH，m)， 5.23(1 H， s)， 8.33 (3H， s)。實施例3:制備二豆寇酰磷脂酰乙醇胺將2g(0.004mo1) 二豆寇酰甘油酯、1.23g(0.008mol)三氯氧磷、1.01 g(0.01mol)三乙胺溶于14ml三氯乙烯溶液，溫度20度，然后反應(yīng)4h， 反應(yīng)停止后，過濾，濾液濃縮，得到濃縮液，再與0.49g(0.008mol)乙 醇胺、2.02g(0.02mol)三乙胺在12ml氯仿溶液中反應(yīng)，溫度15度，反 應(yīng)30min，過濾，濾液濃縮，得到粗品。粗品用石油醚進行精制，得 到二豆寇酰磷脂酰乙醇胺1.96g。 iH-NMR(CDCl3， 5ppm): 0.89 (6H， t)， 1,24誦L27(40H, m)， 1.60 (4H， d)， 2.20-2.32(4H， m), 3.21-3.23(2 H， m)， 4.0(2H， d)， 4.10-4.16(3H,m)， 4.36隱4.38(lH,m)， 5.23(1H， s)， 8.33 (3H， s)。實施例4:制備二棕櫚酰磷脂酰乙醇胺將2g(0.0035mol)二棕櫚酰甘油酯、0.97g(0.0063mol)三氯氧磷、 0.71g(0.007mol)三乙胺溶于10ml三氯乙烯溶液、4ml 二氯甲垸中，溫 度控制在0度，然后反應(yīng)5.5h，反應(yīng)停止后，過濾，濾液濃縮，得到 濃縮液，再與0.43g(0.007mol)乙醇胺和1.01g(0.01mol)三乙胺在14ml二氯甲垸溶液中反應(yīng)，溫度5度，反應(yīng)35min,過濾，濾液濃縮，得到 粗品。粗品用正己烷進行精制，得到二棕櫚酰磷脂酰乙醇胺2.08 g。 HPLC: 98.1%。實施例5:制備二棕櫚酰磷脂酰乙醇胺將2g(0.003mo1) 二硬脂酰甘油酯、1.06g(0.0069mo1)三氯氧磷、 0.91g(0.009mol)三乙胺溶于20ml四氫呋喃溶液中，溫度控制在10度， 然后反應(yīng)4.5h，反應(yīng)停止后，過濾，濾液濃縮，得到濃縮液，再與 0.49g(0.008mol)乙醇胺和1.52g(0.015mol)三乙胺在16ml四氫呋喃溶液 中反應(yīng)，溫度10度，反應(yīng)25min，將不溶物抽濾，濾液濃縮，得到粗 品。粗品用環(huán)己烷進行精制，得到二棕櫚酰磷脂酰乙醇胺1.97g。 HPLC:98.0 %。實施例6:制備二棕櫚酰磷脂酰乙醇胺將2g(0.0035mol)二棕櫚酰甘油酯、0.77g(0.005mol)三氯氧磷、 0.91g(0.009mol)三乙胺溶于12ml三氯乙烯、4ml四氫呋喃溶液中，溫 度控制在15度，然后反應(yīng)3h，反應(yīng)停止后，過濾，濾液濃縮，得到濃 縮液，再與0.31g(0.005mol)乙醇胺和1.01g(0.01mol)三乙胺在8ml氯仿 溶液中反應(yīng)，溫度20度，反應(yīng)20min，過濾，濾液濃縮，得到粗品。 粗品用正己垸進行精制，得到二棕櫚酰磷脂酰乙醇胺2.06 g。 HPLC: 98.2%。實施例7:制備二棕櫚酰磷脂酰乙醇胺將2g(0.003mol)二硬脂酰甘油酯、0.92g(0.006mol)三氯氧磷、 0.71g(0.007mol)三乙胺溶于18ml四氫呋喃、4 ml氯仿溶液中，溫度控 制在30度，然后反應(yīng)2.5h，反應(yīng)停止后，過濾，濾液濃縮，得到濃縮 液，再與0.37g(0.006mol)乙醇胺和1.21g(0.012mol)三乙胺在10ml四氫 呋喃溶液中反應(yīng)，溫度15度，反應(yīng)20min，過濾，濾液濃縮，得到粗 品。粗品用正己垸進行精制，得到二棕櫚酰磷脂酰乙醇胺2.01 g。 HPLC:98.1 %。
權(quán)利要求
1. 一種式(I)的化合物二脂肪酰磷脂酰乙醇胺的制備方法，其中R代表C11、C13、C15、C17的烷基，其特征在于在有機溶劑二氯甲烷、氯仿、三氯乙烯、四氫呋喃或者以上溶劑的混合溶劑中，在三乙胺存在的條件下，式(II)的化合物其中R如上所定義，與三氯氧磷發(fā)生反應(yīng)，反應(yīng)產(chǎn)物再與乙醇胺反應(yīng)，得到式(I)的化合物。
2、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的二脂肪酰磷脂酰乙醇胺的制備方法， 其特征在于式(II)化合物、三氯氧磷、三乙胺之間的摩爾比為1: 1.1 2.5: 1.5 3.5。
3、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的二脂肪酰磷脂酰乙醇胺的制備方法，其特征在于式(II)化合物、乙醇胺、三乙胺的摩爾比為1: 1.1 3:2 8。
4、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的二脂肪酰磷脂酰乙醇胺的制備方法， 其特征在于式(I )化合物用石油醚、環(huán)己烷或者正己烷進行精制。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種脂質(zhì)體技術(shù)中使用的輔料二脂肪酰磷脂酰乙醇胺新的制備方法。該制備方法是以二脂肪酰甘油酯為起始原料，最后與三氯氧磷、乙醇胺反應(yīng)，得到化合物二脂肪酰磷脂酰乙醇胺。
文檔編號C07F9/00GK101270129SQ200710089940
公開日2008年9月24日 申請日期2007年3月22日 優(yōu)先權(quán)日2007年3月22日
發(fā)明者劉亞英, 吳立紅, 孟程軍, 王金戌, 鄭利剛, 陳玉潔 申請人:石藥集團中奇制藥技術(shù)(石家莊)有限公司