專利名稱：乙醇胺衍生物的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及對β2-腎上腺受體有興奮作用的新穎的乙醇胺衍生物，以及它們的制備方法，藥物組合物和它們在醫(yī)療方面的應(yīng)用。
在此之前，乙醇胺衍生物被描述成對β-腎上腺受體有興奮作用的支氣管擴(kuò)張劑。
例如，英國專利說明書2140800A號描述了具有如下通式的苯乙醇胺化合物
其中R1和R2分別代表氫或C1-3烷基，m是2-8的整數(shù)，n是1-7的整數(shù)，Ar是任意取代的苯基。
英國專利說明書2162842A和歐洲專利說明書0178919A描述了具有如下通式的氨基苯酚化合物
其中R1和R2各自代表氫或C1-3烷基，X代表C1-7烷撐，C2-7烯撐或C2-7炔撐鏈;Y代表C1-6烷撐，C2-6烯撐或C2-6炔撐鏈;Ar代表被一個或多個特定取代基任意取代的苯基;O代表R3CO-基或R3NHCO-，R3R4NSO2-，R5SO2-，其中R3或R4代表氫原子或C1-3烷基，R5代表C1-4烷基。
英國專利說明書2165542A描述了具有如下通式的二氯苯胺衍生物
其中R1和R2代表氫或C1-3烷基，X代表C1-6烷撐或炔撐鏈;Y代表C1-4烷撐，C2-4烯撐或C2-4炔撐鏈，Ar代表被一種或多種特定取代基任意取代的苯基。
我們發(fā)現(xiàn)了一組新穎的化合物，其結(jié)構(gòu)不同于英國專利2140800A，2162842A，2165542A以及歐洲專利0178919A所述的化合物具有令人滿意的作用。
本發(fā)明提供了具有如下通式的化合物及其生理上可以接受的鹽及溶劑化物(如，水合物)
其中Ar代表(a)
(其中R3是直鏈的或支鏈的C1-3烷撐)，
(其中R4和R5中的一個代表羥基，另一個代表氫或鹵素或羥基)，
〔其中R6是R7CO-或R7NHCO或R7R8NSO2-或R9SO2-其中R7和R8代表氫或C1-3烷基，R9代表C1-3烷基)p是0或1的整數(shù)〕，
(其中R16和R17代表氫或C1-4烷基，或者當(dāng)R16是氫原子的時候，R17也可以代表C1-4烷氧基羧基基團(tuán))，
(其中R10是C13的烷基)
X代表一個鍵或C1-7烷撐，C2-7烯撐或C2-7炔撐鏈。
Y代表一個鍵或C1-6烷撐，C2-6烯撐或C2-6炔撐鏈，前提是X和Y的碳原子總和是2-10，R1和R2分別代表氫或C1-3烷基，其前提是R1和R2中的碳原子總和不超過4。
R18代表氫或C1-3烷基;
O代表下列基團(tuán)中的一個
其中Z代表氧原子或硫原子;
R11代表氫或鹵素或C1-3的烷基，硝基，-(CH2)tR-(CH2)rCOR13或者SO2NR14R15;
R12代表氫或C1-3的烷基，當(dāng)R11是鹵素時，R12也是鹵素;
R代表羥基，C1-3烷氧基或NR14R15基;
R13代表羥基，C1-4烷氧基或NR14R15基團(tuán);
R14和R15代表氫原子或C1-4烷基或NR14R15形成一個飽和氨基雜環(huán)基團(tuán)，該環(huán)為5-7元環(huán)，環(huán)上任意含有一個或多個選自-O-或-S-或-NH-或-N(CH3)-基團(tuán)的原子;
t是1至3的整數(shù);
r是代表0至3的整數(shù);
顯然，具有通式(Ⅰ)的化合物含一個或多個不對稱碳原子，因而本發(fā)明所述的化合物包含所有的對映體，非對映異構(gòu)體以及它們的混合物，包括外消旋體?；鶊F(tuán)
中的碳原子是R構(gòu)型的化合物是優(yōu)選化合物。
通式(Ⅰ)的定義中，術(shù)語烯撐包括順式和反式兩種結(jié)構(gòu)。
通式(Ⅰ)中的優(yōu)選的一類化合物是那些Z為O的化合物，另一類優(yōu)選化合物是Z為S的化合物，一般Q是下列兩式中的一個
在通式(Ⅰ)中，X鏈可以是一個鍵，-CH2-，-(CH2)2-(CH2)3-，-(CH2)4-，-(CH2)5-，-CH2C≡C-，-(CH2)2CH＝CH-，-(CH2)2C≡C-，-CH＝CHCH2-，-CH＝CH(CH2)2-或-CH2C≡CCH2-。Y鏈可以是一個鍵，-CH2-，-(CH2)2-，-(CH2)3-，-(CH2)4-，-(CH2)5-，-(CH2)6-，-CH＝CH-，-C≡C-，-CH2CH＝CH-或-CH2C≡C-。
X和Y鏈中的碳原子總數(shù)最好在4-10范圍內(nèi)，例如，可以是4，5，6，7，8或9，顯而易見，X和Y都是烷撐，X一般是C3或C4烷撐，通常是C1-5，例如C1或C2烷撐。
R1、R2和R18分別是氫或甲基、乙基、丙基或異丙基。如果R1和R2中的一個是丙基或異丙基，則另一個就是氫原子或甲基。R1，R2，R18最好代表氫或甲基，當(dāng)R18代表C1-3烷基時，最好R1和R2兩者都是氫。
一組優(yōu)選的化合物是式中R18代表氫原子的化合物。
另一組優(yōu)選化合物的取代情況為式中R1和R2均為氫，或者R1是氫，R2是C1-3的烷基，特別是甲基，或者R1是甲基，R2也是甲基。
最方便的是R1，R2和R3都是氫。
就通式(Ⅰ)化合物中Ar的定義而言，R3可以是-CH2-，
，-(CH2)2-或者-(CH2)3-。
R5中的“鹵素”可以是氯或氟，R7和R8分別是氫或甲基，乙基，丙基或異丙基。R9可以是甲基，乙基，丙基或異丙基。R10可以是甲基，乙基或丙基。R16和R17分別是氫，或者甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基.異丁基，仲丁基或特丁基，另外，當(dāng)R16是氫原子時，R17可以是甲酯基或乙酯基。
式(Ⅰ)化合物中的Ar可以是
(其中R6是HCO-，CH3CO-，NH2CO-，(CH3)2NSO2-或CH3SO2-)，
當(dāng)式(Ⅰ)化合物中-NR14R15代表一個飽和雜環(huán)時，這個環(huán)可以是5，6，7元環(huán)，并且，在該環(huán)中任意地含有選自-O-，-S-，-NH-或-N(CH3)-中的雜原子或基團(tuán)，這樣的-NR14R15基團(tuán)包括吡咯烷基，哌啶子基，六亞甲基亞胺基，哌嗪基，N-甲基哌嗪基，嗎啉基，高嗎啉基，硫雜嗎啉基。
基團(tuán)R11所代表的取代基是氫、氯、氟、溴原子或甲基、乙基、丙基、-CH2OH、-CH2N(CH3)2、-CH2N(CH2CH3)2、-COOH、-COOCH3、-COO(CH2)2CH3、-CONH2、-CON(CH3)2、-CON(CH2CH3)2、-CON、-SO2N(CH2CH3)2等基團(tuán)。
取代基R12可以是氫原子、甲基、乙基或丙基，或者當(dāng)R11是鹵原子時，R12可以是氯、氟或溴。
當(dāng)Z是氧原子時，基團(tuán)Q是其中R11代表氫，C1-3的烷基(例丙基)，COR13(例CO2CH3或CO2H)，CH2OH或-CONR14R15(其中R14和R15兩者都代表C1-4烷基，例如乙基)，并且，R12代表氫的那些基團(tuán)，或Q代表如下基團(tuán)
再者，當(dāng)Z是硫原子時，基團(tuán)Q是式中R11代氫、氯、烷基(例如甲基)、CONR14R15(例如CONEt2)、CH2OH、COR13(例CO2CH3，CO2H)或SO2NR14R15(例如SO2NEt2)并且R12代表氫的那些基團(tuán)，或者Q代表如下基團(tuán)
本發(fā)明提供了下列優(yōu)選化合物α′-〔〔〔6-〔〔5-(2-呋喃基)戊基〕氧基〕己基〕氨基〕甲基〕-4-羥基-1，3-苯二甲醇，N-〔5-〔2-〔〔6-〔〔6-(2-呋喃基)己基〕氧基〕己基〕氨基〕-1-羥基乙基〕-2-羥苯基〕甲磺酰胺;
5-〔3-〔〔6-〔〔2-(4-氨基-3，5-二氯苯基)-2-羥乙基〕氨基〕己基〕氧基〕丙基〕-N，N-二乙基-2-呋喃甲酰胺;
4-烴基-α′-〔〔〔6-〔3-〔3-噻吩基)丙氧基〕己基〕氨基〕甲基〕-1，3-苯二甲醇;
α′-〔〔〔6-〔2-(苯并〔b〕噻吩基)乙氧基〕己基〕氨基〕甲基〕-4-羥基-1，3-苯二甲醇;
5-〔1-羥基-2-〔〔6-〔〔4-(2-噻吩基)丁氧基〕己基〕氨基〕乙基〕-1，3-苯二醇;
α′-〔〔〔6-〔2-〔2-苯并〔b〕呋喃基)乙氧基〕己基〕氨基〕甲基〕-4-羥基-1，3-苯二甲醇;
N-〔5-〔2-〔〔6-〔4-(2-苯并〔b〕呋喃基)丁氧基〕己基〕氨基〕-1-羥乙基〕-2-羥苯基〕甲磺酰胺;
4-羥乙基-α′-〔〔〔6-〔4-(2-噻吩基)丁氧基〕己基〕氨基〕甲基〕-1，3-苯二甲醇;
α′-〔〔〔1，1-二甲基-6-〔2-(2-噻吩基)乙氧基〕己基〕氨基〕甲基〕-4-烴基-1，3苯二甲醇;
S-〔2-〔〔6-〔〔2-(4-氨基-3，5-二氯苯基)-2-羥乙基〕氨基〕乙基〕氧基〕乙基〕-N，N-二乙基-2-噻吩甲酰胺;
以及它們的生理上可以接受的鹽和溶劑化物。
通式(Ⅰ)化合物適宜的生理上可以接受的鹽包括由無機(jī)酸和有機(jī)酸制成的酸成鹽，如鹽酸鹽，溴氫酸鹽，硫酸鹽，磷酸鹽，順丁烯二酸鹽，酒石酸鹽，檸檬酸鹽，苯甲酸鹽，4-甲氧基-苯甲酸鹽，2或4-羥基苯甲酸鹽，4-氯苯甲酸鹽，對甲苯磺酸鹽，萘磺酸鹽，甲磺酸鹽，氨基磺酸鹽，抗壞血酸鹽，水楊酸鹽，乙酸鹽，二苯基乙酸鹽，三苯基乙酸鹽，反丁烯二酸鹽，丁二酸鹽，乳酸鹽，戊二酸鹽，葡萄糖酸鹽，丙三羧酸鹽，羥基萘羧酸鹽，例如，1-羥基或3-羥基-2-萘羧酸鹽或油酸鹽。這些化合物還可以與適當(dāng)?shù)膲A形成鹽，象堿金屬鹽(例如鈉鹽和鉀鹽)堿土金屬鹽(例鈣鹽或鎂鹽)，與有機(jī)堿(例三乙基胺)形成的鹽。
在水中溶解度很低的鹽的化合物特別便于用吸入法和吹入法來給藥，象這樣的鹽有二苯乙酸鹽，4，4′-亞甲基雙-3-羥基-2-萘羧酸鹽和1-羥基-3-羥基-2-羧酸鹽。
按照本發(fā)明，這些化合物具有興奮β2-腎上腺素能受體的作用，且它們具有特別有利的功能。這種興奮作用在分離的豚鼠氣管上獲得證明，顯示這些化合物可以松弛由PGF2α或電刺激所致的收縮，且還觀察到持續(xù)的作用。
本發(fā)明的這些化合物可用來治療與可逆性呼吸道阻塞有關(guān)的疾病，如氣喘和慢性支氣管炎。
本發(fā)明的這些化合物對治療炎癥和過敏性皮膚疾病，充血性心力衰竭，抑郁，早產(chǎn)，青光眼是有效的，也可用于改善胃酸過低，特別是消化性潰瘍的癥狀。
按照本發(fā)明進(jìn)一步提供的通式(Ⅰ)的化合物和它們的適合生理可接受的鹽和溶劑化合物用于治療和預(yù)防人或動物罹患的可逆性呼吸道阻塞疾病。
按照本發(fā)明的化合物可配制成以任何方便途徑給藥的配方。因而本發(fā)明還包括至少含有一種通式(Ⅰ)化合物或其適合生理上可接受的鹽或溶劑化物的組合物，后者用作人或獸藥。這些組合物與適合的生理學(xué)媒介物或賦形物，及任何補(bǔ)充藥劑一起使用。
這些化合物可配制成適合吸入或吹入法給藥的形式，或者是經(jīng)口服，口腔，非腸道，局部(包括經(jīng)鼻)或直腸給藥的形式。最好是吸入或吹入法給藥。
對于吸入法給藥，從壓力容器中，通過采用合適的推進(jìn)劑，如二氯二氟甲烷，二氯四氟乙烷，三氯氟甲烷，二氧化碳或其他合適的氣體，或從噴霧器中，以氣溶膠噴霧的形式釋放本發(fā)明的化合物。就壓力氣霧劑而言，通過釋放計量閥來確定劑量單位。
對于吸入或吹入法給藥，本發(fā)明的化合物可以采用干粉組合物的形式，例如由化合物與適合的粉基如乳糖或淀粉組成的混合粉末。粉劑組合物可以單位劑量形式存在，如膠囊或藥筒，例如明膠劑，或微粒包裝，借助于吸入劑或吹入劑服用來自上述劑型的粉劑。
對于口服給藥，藥用組合物可以采用片劑，膠囊，粉劑，溶液，糖漿或懸浮劑的形式，即按常規(guī)方法加適宜的賦形劑制得。
對于口腔給藥。藥用組合物按常規(guī)方法制成片劑，滴劑，或錠劑。
本發(fā)明的化合物也可以大丸藥注射或持續(xù)輸注經(jīng)非腸道給藥。用于注射的制劑以單位劑量存在于安瓿中，或者與防腐劑一道存在于多重劑量容器中。該組合物可以采取于油性或水性載體中的混懸液，溶液或乳液形式，且含有配制劑如懸浮劑、穩(wěn)定劑和/或分散劑。或者活性成份做成粉狀，在使用前用適當(dāng)?shù)妮d體如去熱原水重新配制。
對于局部給藥，藥物組合物用一般方法制成軟膏，洗液或奶液例如用水性或油性基質(zhì)，一般再加入適當(dāng)?shù)某砘瘎┖?或溶劑。就鼻內(nèi)給藥而言，該組合物可采用噴霧形式，例如，與適當(dāng)?shù)耐七M(jìn)劑一起制成水溶液或懸浮液，氣溶膠。
本發(fā)明的化合物也可配制成腸道給藥組合物，如含有常規(guī)的栓劑基質(zhì)如可可油或其他甘油酯的栓劑或保留灌腸劑。
就以上介紹的口服，口腔，直腸或局部給藥組合物而言，可將它們以慣用方式制成控釋劑。
建議對人體使用的活性化合物的每日劑量為0.005毫克到100毫克，這個劑量一般分一或二次給藥。根據(jù)患者的年齡和狀況和給藥方式施以正確的劑量。用吸入法給藥的適合劑量為0.005毫克至20毫克，口服為0.02毫克至100毫克，非腸道以大丸藥注射給藥注射給藥為0.01毫克至2毫克，而輸注則是0.01毫克至25毫克。
下文的描述涉及通式(Ⅰ)的化合物和用來制備它們的中間體的制備，除特別說明外，X，Y，Ar，R1，R2，R18和Q與通式(Ⅰ)的定義相同，起始原料中的羥基和/或氨基需要保護(hù)，可以在最后一步去除保護(hù)基團(tuán)。適當(dāng)?shù)谋Ｗo(hù)基團(tuán)的方法參見《有機(jī)化學(xué)中的保護(hù)基團(tuán)》(“Protective Groups in Organic chemistry”)Plenum Press，1973和《有機(jī)合成中的保護(hù)基團(tuán)》“Protective Groups in Organic Synthesis”Theodora Greene著(John Wiley和Sons Inc.1981)。因此可以用芳烷基例如苯甲基，二苯甲基或三苯甲基，或四氫吡喃基的衍生物來保護(hù)羥基。適合的氨基保護(hù)基包括苯甲基，2-甲基苯甲基，二苯甲基或三苯甲基，?；笠阴?，三氯乙?；蛉阴！？梢允褂媒?jīng)典的方法去除保護(hù)基團(tuán)，例如，在金屬催化劑(例如，載于炭上的鈀)存在下氫解可以去除芳烷基。在酸性條件下水解，可以使四氫吡喃基斷裂。用堿(如氫氧化鈉或碳酸鉀)性水解可以去除?；?，可以用鋅和乙酸通過還原去除三氯乙?；?。在通式(1)中，采用慣用的烷化方法可制得通式(1)化合物。
因而，例如，在方法(a)中，通過烷化通式(Ⅱ)胺，然后按照需要除去所有保護(hù)基，可以制得式中R1是氫原子的通式(Ⅰ)化合物。
烷基化可以用通式(Ⅲ)代表的烷化劑來實現(xiàn)
(其中L代表離去基團(tuán)，例如鹵素，如，氯、溴或碘，或烴基磺酰氧基，例如甲磺酰氧基，對甲苯磺酰氧基)。
在合適的去酸劑，如碳酸鈉，碳酸鉀這樣的無機(jī)堿，或三乙胺，二異丙基乙胺，吡啶這樣的有機(jī)堿，或環(huán)氧乙烷，環(huán)氧丙烷這樣的環(huán)氧化物存在下，烷基化反應(yīng)更容易進(jìn)行，反應(yīng)很容易在以下溶劑中進(jìn)行，如乙腈，醚，如四氫呋喃或二氧六環(huán)，酮，如丁酮或甲基異丁基酮，取代酰胺，如，二甲基甲酰胺，或氯代烷烴，如，氯仿。反應(yīng)還可在環(huán)境溫度至溶劑回流溫度這一區(qū)間進(jìn)行。
根據(jù)烷化方法的另一個例子(b)，通式(Ⅰ)化合物(其中R1代表氫原子)可用通式(Ⅱ)胺和通式(Ⅳ)化合物，在還原劑的存在下進(jìn)行烷化，隨后需再去除所有保護(hù)基團(tuán)而制得，
當(dāng)Z是氧原子時，合適的還原劑包括催化劑加氫，這些催化劑可以是附著在炭上的鉑、氧化鉑、鈀、阮尼鎳或銠。反應(yīng)溶劑包括醇(如乙醇)或酯(如乙酸乙酯)或醚(如四氫呋喃)或水，或兩種或多種上述溶劑的混合物。反應(yīng)可在常溫常壓或稍高的溫度壓力下進(jìn)行，如溫度為20-100°，壓力1-10個大氣壓。另一方面，當(dāng)Z是氧或硫原子時，還原劑可以是氫化物，如乙硼或金屬氫化物，如硼氫化鈉，氰基硼氫化鈉，或氫化鋁鋰，使用這些還原劑時，溶劑合適與否取決于所用氫化物的種類，但不外乎是醇，如甲醇或乙醇，或醚，如二乙醚或特丁基醚，或四氫呋喃。
用式(Ⅳ)化合物烷化式(Ⅱ)胺形成式(Ⅴ)亞胺中間體
在上述條件下還原亞胺，得到式(Ⅰ)化合物。
就另一通法(2)而言，通過還原反應(yīng)可以制得通式(Ⅰ)化合物。例如，將通式(Ⅵ)中間體還原，然后根據(jù)需要除去所有保護(hù)基，可以制得通式(Ⅰ)化合物，式(Ⅵ)為
(其中X1代表可還原基團(tuán)和/或Ar和/或Q含有可還原基團(tuán)，其它符號的意義如下所述，即X1是-CH(OH)-，Ar和Q的意義與式(Ⅰ)的定義相同)。
合適的可還原基團(tuán)包括那些其中X1是＞C＝0基團(tuán)，Ar含有-CHO或-CO2R19的取代基〔其中R19代表氫原子或烷基(如C13)基團(tuán)〕。
可以用那些通常用來還原羧酸、醛，酯以及酮的還原劑進(jìn)行該還原反應(yīng)。
比如，當(dāng)式(Ⅵ)中的X1代表＞C＝0基團(tuán)和/或Ar含有-CHO或CO2R19取代基時，可用氫化鋁鋰這樣的復(fù)合金屬氫化物分別還原成-CH(OH)-或-CH2OH基團(tuán)，反應(yīng)可在醚(如二乙醚或四氫呋喃)或鹵代烷烴(如二氯甲烷)中進(jìn)行，反應(yīng)溫度區(qū)間為0℃至溶劑的回流溫度。另一方面，當(dāng)Z是氧原子時，X1代表＞C＝0基團(tuán)時，在有前述方法(Ⅰ)，(b)部分所述的催化劑存在下用氫還原成-CH(OH)-。
采用將某一式(Ⅰ)化合物轉(zhuǎn)化為另一式(Ⅰ)化合物的方法，也可以制得式(Ⅰ)化合物。
例如，一個符合式(Ⅰ)的化合物，其中R11代表-(CH2)rCOR13，R13是羥基，可通過相應(yīng)化合物的水解而得到，相應(yīng)化合物的R13代表C1-4烷氧基，水解可在堿性條件(如氫氧化鈉)下進(jìn)行。
按照相互轉(zhuǎn)換法的另一實施，將相應(yīng)的式中R11代表-(CH2)rNR14R15(其中r代表0，1或2)的式(Ⅰ)化合物還原，可以制得式中R11代表-(CH2)rNR14R15的式(Ⅰ)化合物。在適當(dāng)溶劑(比如二乙醚或四氫呋喃這樣的醚)存在下用氫化鋁鋰這樣的氫化物還原劑可進(jìn)行該還原反應(yīng)。
在以上所述的通法中，得到的式(Ⅰ)化合物是可能是以鹽的形式存在。這種鹽一般是生理上可以接受的，需要的話，可用經(jīng)典的方法將這種鹽轉(zhuǎn)換成相應(yīng)的游離酸。
式(Ⅰ)化合物的生理上可接受的鹽是通過式(Ⅰ)化合物與適當(dāng)?shù)乃峄驂A在適當(dāng)溶劑存在下進(jìn)行反應(yīng)制得的，這些溶劑是乙腈，丙酮，氯仿，乙酸乙酯或醇(如甲醇，乙醇或異丙醇)。
生理上可以接受的鹽也可以用慣用方法通過式(Ⅰ)化合物的其它鹽(包括其它生理上可接受的鹽)來制備。
當(dāng)需要式(Ⅰ)化合物特定對映體時，可用經(jīng)典的方法拆分式(Ⅰ)化合物的外消旋體即得。
舉例來說，合適的具有光學(xué)活性的酸可用來與式(Ⅰ)化合物的外消旋體生成鹽，這樣得到的同分異構(gòu)鹽可用分步結(jié)晶的方法分離成非對映異構(gòu)鹽，從中分離出式(Ⅰ)的對映體，分離的方法是將鹽轉(zhuǎn)換成所需的游離堿。
再者，用本文所述方法中任何一種方法，通過合適的光學(xué)活性中間體合成得到式(Ⅰ)的對映體化合物。
式(Ⅰ)表示的化合物中的特定非對映異構(gòu)體可以通過經(jīng)典的方法得到，比如，使用本文所描述的任何一種方法，以合適的非對稱起始原料進(jìn)行合成，或者通過使式(Ⅰ)化合物的同分異構(gòu)體的混合物轉(zhuǎn)變成合適的非對映異構(gòu)體的衍生物，如，鹽，該鹽可以通過經(jīng)典的分步結(jié)晶等方法來進(jìn)行分離。
式中X1表示＞C＝0基團(tuán)的通式(Ⅵ)中間體化合物可由式(Ⅶ)
鹵代酮(這里Hal表示鹵原子，Ar基中的任何羥基和/或氨基都可以選擇性地加以保護(hù))與通式(Ⅷ)胺反應(yīng)制得，式(Ⅷ)為
(這里R20是氫原子，或當(dāng)Z是氧原子時，R20是通過催化氫化可以轉(zhuǎn)變?yōu)闅涞幕鶊F(tuán))。
該反應(yīng)可在堿(如，二異丙基乙胺)存在下，在冷的或者熱的溶劑中實現(xiàn)，溶劑有二甲基甲酰胺，乙酸乙酯之類的酯，四氫呋喃之類的醚。
式(Ⅱ)的胺和形如(Ⅶ)式的鹵代酮，可以是已知化合物，也可以由類似于制備這些已知化合物的方法制備得到。
式(Ⅲ)，(Ⅳ)和(Ⅷ)中間體可以通過類似于那些制備已知化合物的方法制備得到，適當(dāng)?shù)姆椒ò切┰谟鴮＠f明書2140800A中描述的方法和在下文中作為實施例介紹的方法。
以下實施例對本發(fā)明作了說明，溫度為℃，除作特別說明外，“干的”指用硫酸鎂或硫酸鈉進(jìn)行干燥。薄層色譜(t.l.C)在SiO2上進(jìn)行。閃柱色譜(FCC)在硅膠(Merck 9385)上進(jìn)行，除特別說明外，使用下列溶劑體系中的一種A-甲苯乙醇0.88。B-乙酸乙酯甲醇三乙胺。省略形式表示如下DMF-二甲基甲酰胺;DEA-N，N-二異丙基乙胺;TAB-四-正丁基胺酸式硫酸鹽。
中間體1參見下列α′-(氨甲基)-4-羥基-1，3-苯二甲醇。
中間體22-〔(4-(6-溴己基)氧基〕丁基〕噻吩將由1，6-二溴己烷(9.5克)，2-噻吩丁醇(2.0克)，TAB(0.25克)以及50%的NaOH水溶液(8毫升)組成的混合物在23℃下激烈攪拌18小時。該混合物用50毫升水稀釋，二乙醚(2×20毫升)萃取，萃取物先后用水(50毫升)和鹽水(50毫升)洗滌，然后在真空條件下干燥和揮發(fā)，得到一種黃色的油(11克)。用在硅膠上的FCC純化，分別用環(huán)己烷和環(huán)己烷-乙酸乙酯(41)洗脫，如此得到的產(chǎn)品(5.2克)經(jīng)真空蒸餾后，得到無色油狀的標(biāo)題化合物(3.6克)，b.p.185-195℃/0.8torr.T.L.c.(乙酸乙酯-環(huán)乙烷14)Rf0.73。
中間體32-〔2-(6-溴己基)氧基〕乙基〕苯并〔b〕噻吩將由2-苯并〔b〕噻吩乙醇(2.20克)，1，6-二溴己烷(2.59毫升)，TAB(0.25克)，1.25M的氫氧化鈉水溶液(9毫升)和乙醚(20毫升)組成的混合物在室溫下攪拌過夜。該混合物用水(50毫升)稀釋，乙醚(3×50毫升)萃取，將合并、干燥后的萃取物進(jìn)行蒸發(fā)。殘油用FCC純化，環(huán)己烷-二乙醚(1000→982)作洗脫劑，得到無色的油狀的標(biāo)題化合物(2.73克)。
元素分析C16H31BrOS實測值C，56.55;H，6.3;Br，23.8;S，9.4。
計算值C，56.3;H，6.2;Br，23.4;S，9.4%。
實例1N-〔5-〔2-〔〔6-〔4-(2-苯并〔b〕呋喃基)丁氧基〕己基〕氨基〕-1-羥乙基〕-2-羥苯基〕甲磺酰胺苯甲酸(鹽)將2-〔4-〔(6-溴己基)氧基〕丁基〕苯并〔b〕呋喃(790毫克)、〔5-〔2氨基-1-羥乙基〕-2-羥苯基〕甲磺酰胺(1.07克)和DEA(1.2克)溶于DMF(20毫升)的溶液在100℃下攪拌3小時，溶劑在真空下?lián)]發(fā)，殘留物(2.2克)呈淡棕色，該殘留物用FCC純化，系統(tǒng)A(90101→80201)作洗脫液，得到淡黃色油狀游離堿(45毫克)。將該堿溶于甲醇(10毫升)中，用苯甲酸(11毫克)進(jìn)行處理，溶劑揮發(fā)后的殘渣經(jīng)乙醚(10毫升)研制后得到標(biāo)題化合物(55毫克)，其外觀呈淡棕色固體。m.p.79-80°。
元素分析C27H38N2O6S。C7H6O20。85H2O實測值C，62.3;H，7.1;N，4.5;S，5.0。
計算值C，62.2;H，7.0;N，4·3;S，4.9%實例2N-〔5-〔2-〔〔6-〔4-(2-苯并〔b〕呋喃基)丁氧基〕己基〕氨基〕-1-羥乙基〕-2-羥苯基〕甲磺酰胺4，4′-亞甲基雙〔3-羥基-2-萘羧酸〕鹽(21)將由2-〔4-〔(6-溴乙基)氧基〕丁基〕苯并〔b〕呋喃(2.0克)，N-〔5-(2-氨基-1-羥乙基)-2-羥苯基〕甲磺酰胺(3.48克)以及DEA(1.0毫升)溶于DMF(25毫升)形成的溶液在氮氣氛下、80℃加熱4小時，真空揮發(fā)溶劑后留下一深棕色油狀物，用FCC純化，系統(tǒng)A(90101)作洗脫液，得到不流動的黃色油狀游離堿(1.2克)，將一部分于甲醇(20毫升)中的游離堿(34毫克)在甲醇(5毫升)中的Pamoic酸(170毫克)一道加熱回流0.5小時，蒸發(fā)清液后得到標(biāo)題化合物(521毫克)，其外觀呈黃色泡沫狀，m.p.99-101℃元素分析C27H38N2O6S.1/2C23H16O6.0。5H2O實測值C，63.9;H，6.5;N，3.7;S，4.25計算值C，64.1;H，6.6;N，3.9;S，4.4%實例3α′-〔〔〔6-〔2-苯并〔b〕噻吩基)乙氧基〕己基〕氨基〕甲基〕-4-羥基-1，3-苯二甲醇將中間體3(1.55克)，中間體1(1.00克)，DEA(1.20毫升)與DMF(14毫升)在氮氣氛下于95;100℃下攪拌1小時，冷卻的混合物進(jìn)行蒸發(fā)(1 Torr)，用碳酸氫鈉的飽和水溶液(50毫升)處理，再用乙酸乙酯(3×540毫升)萃取，將萃取物合并，干燥后在硅膠(Merck 7734 5克)上蒸發(fā)，所得硅膠施于FCC柱。用提供的系統(tǒng)B(9451→89101)洗脫，再經(jīng)過乙醚制劑得到白色固體狀的標(biāo)題化合物(414毫克)m.p111-114.5℃，T.L.c.(NEt3去活性SiO2，系統(tǒng)B89101)Rf0.06
實例45-〔1-羥基-2-〔〔6-〔4-(2-噻吩基)丁氧基〕己基〕氨基〕乙基〕-1，3-苯二醇，(E)-2-丁烯二酸(21)(鹽)將中間體2(800毫克)溶于干燥的DMF(1毫升)形成的溶液在100℃，攪拌下，加入由5-(2-氨基-1-羥乙基)-1，3-苯二醇(700毫克)和DEA(1.29克)溶于干燥的DMF(15毫升)形成的溶液中，100℃下攪拌2小時，將溶劑蒸發(fā)掉，殘留物用FCC純化，用系統(tǒng)A(80201)洗提，得一淡黃的油(550毫克)。在油和甲醇(5毫升)溶液中加入呋喃酸(100毫克)的甲醇(5毫升)溶液，將甲醇蒸發(fā)掉，殘油與干燥的乙醚研制得到米色粉狀的標(biāo)題化合物(550毫克)，m.p.123-124°T.L.c.(系統(tǒng)A80201)Rf0.25。
實例5α′-〔〔〔6-〔2-〔2-苯并〔b〕噻吩基〕乙氧基〕己基〕氨基〕甲基〕-4-羥基-1，3-苯二甲醇，4，4′-亞甲基雙(3-羥基-2-萘羧酸)鹽(21)將由α′-〔〔〔6-〔2-(2-苯并〔b〕噻吩基)乙氧基〕己基〕氨基〕甲基〕-4-羥基-1，3-苯二甲醇(0.378克)溶于甲醇(20毫升)的溶液經(jīng)4，4′-亞甲基雙(3-羥基-2-萘羧酸)(165毫克)處理后加熱回流1小時，混合物冷至室溫，過濾后在真空下蒸發(fā)，用于乙醚研制后得到黃色泡沫狀的標(biāo)題化合物(380毫克)m.p.86-93℃。
元素分析C25H38NO4S.0.5.C23H16O6.0.4H2O實測值C，67.9;H，6.8;N，2.15;S，4.9。
計算值C，68.0;H，6.5;N，2.2;S，5.0%以下是本發(fā)明化合物的配方實例，術(shù)語“活性組分”此處代表本發(fā)明的化合物片劑(直接壓縮)毫克/片活性組分 2.0微晶纖維素USP 196.5硬酯酸鎂BP 1.5壓片重量 200.0將活性組分經(jīng)合適的篩子過篩，與賦形劑混合，用直徑為7毫米的沖床壓片。
其它強(qiáng)度的片劑可以通過改變活性組分與微晶纖維素的比例或改變壓片重量的方法來制備。
藥片可以用適當(dāng)?shù)某赡の镔|(zhì)通過常規(guī)技術(shù)在其表面復(fù)蓋上一層膜，比如用羥丙基甲基纖維素，或者用糖包裹。
計量加壓氣溶膠(懸浮氣溶膠)毫克/次 每筒細(xì)粉活性組分 0.100 26.40毫克油酸Bp 0.010 2.64毫克三氯氟甲烷Bp 23.64 5.67毫克二氯二氟甲烷Bp 61.25 14.70克活性組分用流體能磨磨成非常細(xì)小的顆粒，將油酸與三氯氟甲烷在10-15℃混合，然后在高剪切的混合器中，將藥物與該溶液混合。該懸浮液定量加入鋁制的氣溶膠筒中，適當(dāng)?shù)哪茌斔?5毫克懸浮體的定量閥門被擰在筒上，通過該閥將二氟二氯甲烷加壓擠入筒中。
吸入藥筒毫升/每筒細(xì)粉活性組分 0.200乳糖BP 25.0在與通常的制片級乳糖在高能混合器中混合前，活性組分需在流體能磨中研磨成非常細(xì)小的顆粒，通過適當(dāng)?shù)陌覚C(jī)將粉狀混合物注入到3號硬明膠膠囊。藥筒的含量用諸如Glaxo Rotahalex類的細(xì)粉吸入機(jī)控制。
權(quán)利要求
1.式(Ⅰ)化合物及其生理上可接受的鹽的制備方法
式中，R1和R2各代表氫原子；
其中R3是亞甲基，R4和R5各是羥基；X代表含4個碳原子的亞烷基；Y代表C1-3亞烷基鏈；R18代表氫原子；Q代表
這里Z代表硫；R11和R12各代表氫；該方法的特征在于，(a)以式(Ⅲ)烷基化劑烷基化式(Ⅱ)胺，所說式(Ⅱ)和式(Ⅲ)分別為
其中Ar，R2，R18，Q，X和Y的定義同上，而L代表鹵原子；若需要，緊接著除去任何保持性基團(tuán)；當(dāng)?shù)玫降氖?Ⅰ)化合物是對映的混合物時，可選擇地將該混合物拆分以得到所需對映體；根據(jù)需要，將所得式(Ⅰ)化合物或其鹽轉(zhuǎn)化成生理上可接受的鹽。
2.按照權(quán)利要求1所述的方法，其中，式(Ⅰ)化合物選自α′-[[[6-[2-(苯并[b]噻吩基)乙氧基]己基]氨基]甲基]-4-羥基-1，3-苯二甲醇;5-[1-羥基-2-[[6-[[4-(2-噻吩基)丁氧基]己基]氨基]乙基]-1，3-苯二醇;以及上述化合物的生理上可接受的鹽。
全文摘要
本發(fā)明涉及通式(I)化合物及其生理上可接受的鹽和溶劑化合物，它們的制備方法以及含有這些衍生物的藥物組合物。本發(fā)明化合物對β
文檔編號C07D333/16GK1086816SQ9310940
公開日1994年5月18日 申請日期1993年7月31日 優(yōu)先權(quán)日1993年7月31日
發(fā)明者伊安·弗雷德里克·斯基德摩爾, 艾倫·內(nèi)勒, 查爾斯·威爾比, 哈里·芬奇, 勞倫斯·亨利·查爾斯·倫特斯, 戴維·米德爾米斯 申請人:格拉克索公司