專利名稱：外用沸石抗菌止血劑及其制備工藝的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種外用止血藥劑及其制備方法，特別涉及一種用于治療常規(guī)止血措施無法控制的致命性大血管出血的沸石抗菌止血劑及其制備工藝。
背景技術(shù)：
無法控制的出血歷來是傷員在入院前死亡的主要原因。統(tǒng)計資料顯示，美軍在越戰(zhàn)中的傷員50％是死于出血；在抗美援朝戰(zhàn)爭期間，我軍陣亡人員中死于出血的占32.4％，均為來不及救治而死于陣地上或死于后送途中。此外，出血也是和平時期平民創(chuàng)傷的主要致死原因之一。據(jù)美國丹佛市和平時期創(chuàng)傷資料報道，1992年289名因創(chuàng)傷死亡的平民中，39％是由出血造成的。因此，早期、有效地控制出血能夠幫助我們拯救更多的生命。
目前使用的傳統(tǒng)止血方法包括紗布填塞，加壓包扎和止血帶等。這些方法對于一些輕度或中度出血有一定效果，但美軍在索馬里和阿富汗沖突中的經(jīng)驗表明，止血帶或是加壓包扎根本無法用于復(fù)雜性的腹股溝損傷。而止血帶雖然對于四肢損傷有確切的止血效果，但是由于其阻斷了受傷部位上游的血流，從而造成了遠(yuǎn)端組織的缺血和代謝異常，引起肢體壞死。
我國止血劑和止血敷料的研究大多為一般性創(chuàng)面出血治療，主要集中在殼聚糖敷料，膠原海綿和一些進(jìn)口的止血成分的研究，而對于控制致命性大血管出血的研究比較少。
目前國外出現(xiàn)了十幾種新型的止血劑或止血敷料，有的已經(jīng)通過FDA認(rèn)證，在市場上銷售，有的已經(jīng)在海灣戰(zhàn)爭和伊拉克戰(zhàn)爭中試用，效果不一。經(jīng)過專家組的評估，發(fā)現(xiàn)其中大多數(shù)止血劑和止血敷料對于輕到中度的出血有效，只有RDH敷料，F(xiàn)SD敷料和沸石止血劑對于控制大血管出血的止血效果獲得認(rèn)可。RDH敷料生產(chǎn)工藝復(fù)雜，目前產(chǎn)品性能尚不穩(wěn)定；FSD敷料價格過于昂貴，且主要成分為人血來源，微生物滅活技術(shù)要求較高。結(jié)合國內(nèi)外資料以及我國國情，沸石止血劑具有止血效果確切，成本低廉，便于儲存運輸，使用方便的優(yōu)點，符合戰(zhàn)地止血劑的性能要求。
研究表明沸石止血劑止血效果出眾，但存在吸水放熱的副作用。沸石在吸水過程中釋放電子，轉(zhuǎn)化為熱能的形式，釋放出熱量。國外研究顯示，沸石止血劑吸水放熱的最高溫度能達(dá)到100℃左右，對實驗動物創(chuàng)傷周圍皮膚，肌肉，神經(jīng)，血管和脂肪組織造成明顯熱損傷。并有報導(dǎo)在伊拉克戰(zhàn)爭中，美軍傷員使用沸石止血劑造成肢體II度燒傷。并且由于沸石吸水發(fā)熱的問題，在清創(chuàng)的時候需要先將干燥的沸石顆粒除去，然后將創(chuàng)面用大量的清水(遠(yuǎn)多于平常的清創(chuàng)用水量)沖洗，以除去沸石和降低發(fā)熱量，對于止血后進(jìn)一步治療很不方便。研發(fā)和改進(jìn)新的沸石止血劑，對于提高我軍戰(zhàn)時的后勤保障能力和平時平民創(chuàng)傷的急救能力都具有非常重要的意義。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于克服上述現(xiàn)有的缺點，提供能有效地控制大血管出血，提高創(chuàng)傷后的生存率，且對機(jī)體無熱損傷副作用的沸石抗菌止血劑及其制備工藝。
為達(dá)到上述目的，本發(fā)明采用的技術(shù)方案是1)沸石加工將5A沸石研磨成直徑為0.50mm～0.75mm的顆粒；
2)沸石改型將研磨后的5A沸石與質(zhì)量濃度為20％的硝酸鈉溶液按1g/10mL的固液比混合，在100℃下反應(yīng)2h，傾去上層清液，重復(fù)3次，制得Na型沸石；3)沸石改性將改型后的Na型沸石與濃度為0.1mol/L的硝酸銀和硝酸鋅的混合溶液按1g/10mL的固液比混合，用硝酸調(diào)節(jié)混合溶液的PH為5～7，在60℃下反應(yīng)4h，用無離子水洗滌至溶液內(nèi)無Ag+和Zn2+，并烘干至無結(jié)晶水殘留得到改性的Ag-Zn沸石，所述的硝酸銀和硝酸鋅摩爾濃度比為1∶1；4)沸石復(fù)合物的構(gòu)成取重量為80％～85％干燥脫水的Ag-Zn沸石與重量為15％～20％的藻酸鹽材料混合，輻射滅菌即可。
按照本發(fā)明的制備工藝得到的外用沸石抗菌止血劑，含有重量比為80％～85％的Ag-Zn沸石和重量比為15％～20％的藻酸鹽材料。
本發(fā)明制備工藝簡單，應(yīng)用方便。沸石加載銀鋅金屬離子后能顯著減少其吸水放熱反應(yīng)產(chǎn)生的熱量，因此對機(jī)體無熱損傷副作用，并且具有一定的抗菌能力，更適于火器傷污染創(chuàng)面的治療；加入藻酸鹽材料后能改善和提高改性沸石的止血能力，減少再次出血發(fā)生率。本發(fā)明對于提高我軍戰(zhàn)時的后勤保障能力和平時平民創(chuàng)傷的急救能力都具有非常重要的意義。
使用本發(fā)明的動物試驗報告如下一.沸石抗菌止血劑的止血實驗方法清潔級健康家豬24只，雌雄不限，體重15.50±2.23Kg，隨機(jī)分為實驗組和對照組。空白對照為不使用止血劑，對照組使用紗布壓迫和云南白藥，實驗組使用沸石抗菌止血劑，每組動物6只。實驗前1d，動物禁食，不禁水。動物麻醉后，仰臥固定于實驗臺，顯露氣管和右側(cè)頸動脈。行氣管切開，插管，接呼吸機(jī)；頸動脈插管套管連接至GY-6328三十二道生理記錄儀，并建立靜脈輸液通道。
在左腹股溝韌帶下方做10cm縱行切口，顯露股、動靜脈。當(dāng)動脈血壓平穩(wěn)后，于腹股溝韌帶下方以利刃橫斷股動、靜脈和周圍部分肌肉，立即開始止血，于出血處灑上止血劑，并以紗布加壓，直至創(chuàng)面不再有新鮮血液滲出。實施止血后15min開始自靜脈通道緩慢輸入250mL乳酸鈉平衡鹽液復(fù)蘇。實驗終止點為動物死亡，記錄3h內(nèi)動物生存率。
結(jié)果血管切斷后，出血呈噴射狀，未用止血劑止血的實驗組動物在數(shù)分鐘內(nèi)迅速死亡，以紗布加壓止血的實驗組動物生存率為16.7％；使用云南白藥后動物的生存率為33.3％；而使用沸石抗菌止血劑的動物生存率為100％。
表1實驗組和對照組動物生存率

結(jié)論沸石抗菌止血劑對于致命性大血管出血具有高效、可靠的止血效果。
二.沸石抗菌止血劑的放熱反應(yīng)實驗方法實驗動物同前。對照組使用云南白藥和未改性的干燥脫水的5A沸石，實驗組使用沸石抗菌止血劑。實驗前1d，動物禁食，不禁水。動物麻醉后，仰臥固定于實驗臺，使用同前的方法建立豬致死性腹股溝動靜脈復(fù)合傷模型。將霍尼維爾溫度傳感器探頭緊貼于欲行橫斷血管處下方。當(dāng)動脈血壓平穩(wěn)后，利刃橫斷股動、靜脈和周圍部分肌肉，立即于出血處灑上止血劑，并以紗布加壓，直至創(chuàng)面不再有新鮮血液滲出。實施止血后15min開始自靜脈通道緩慢輸入250mL乳酸鈉平衡鹽液復(fù)蘇。記錄止血時創(chuàng)面局部的最高溫度。實驗結(jié)束后處死動物，切取創(chuàng)傷部位組織，福爾馬林固定，石蠟包埋，切片，HE染色鏡檢。
結(jié)果5A沸石接觸血液后放熱明顯，最高溫度達(dá)94.6℃。血管損傷處血管內(nèi)皮脫落，管壁出現(xiàn)局部壞死，管腔內(nèi)出現(xiàn)血栓；肌纖維出現(xiàn)片狀壞死，條紋消失，壞死肌肉內(nèi)有炎細(xì)胞浸潤。使用沸石抗菌止血劑實驗組中，創(chuàng)面局部的最高溫度為42.2℃，切片檢查未發(fā)現(xiàn)血管，肌肉有明顯的熱損傷表現(xiàn)。
表2不同止血劑接觸血液后的溫度變化(單位℃)

結(jié)論沸石抗菌止血劑無熱損傷副作用，對機(jī)體無不良反應(yīng)，可以廣泛使用。
三.沸石抗菌止血劑的抗菌能力的實驗方法將乙型溶血性鏈球接種于10％兔血清湯中，并將金黃色葡萄球菌、大腸桿菌、綠膿桿菌接種于普通肉湯中，37℃溫箱培養(yǎng)6h，按照K-B藥敏試驗標(biāo)準(zhǔn)涂布試驗菌，調(diào)整菌液濃度為0.5麥?zhǔn)蠘?biāo)準(zhǔn)比濁管。用無菌生理鹽水將抗菌沸石作1∶2稀釋，無菌濾紙片(直徑為6mm)分別沾取樣液并貼在涂布有細(xì)菌的平板表面。將上述平板于37℃溫箱孵育24h，取出測量抑菌環(huán)的直徑。
結(jié)果沸石抗菌止血劑對于金黃色葡萄球菌、乙型溶血性鏈球、大腸桿菌和綠膿桿菌具有良好的抗菌作用。
結(jié)論因為加載有銀、鋅金屬離子，故沸石抗菌止血劑有一定的抗菌能力，對革蘭氏陽性，陰性細(xì)菌菌和綠膿桿菌有較強的抑制作用，適合用于火器傷污染創(chuàng)面的止血治療，具有軍事應(yīng)用價值。
表3沸石抗菌止血劑的抗菌能力試驗(單位mm)

具體實施方式
實施例1將5A沸石研磨成直徑為0.50mm～0.75mm的顆粒；將研磨后的5A沸石與質(zhì)量濃度為20％的硝酸鈉溶液按1g/10mL的固液比混合，在100℃下反應(yīng)2h，傾去上層清液，重復(fù)3次，制得Na型沸石；將改型后的Na型沸石與濃度為0.1mol/L的硝酸銀和硝酸鋅的混合溶液按1g/10mL的固液比混合，用硝酸調(diào)節(jié)混合溶液的PH為5～7，在60℃下反應(yīng)4h，用無離子水洗滌至溶液內(nèi)無Ag+和Zn2+，并烘干至無結(jié)晶水殘留得到改性的Ag-Zn沸石，所述的硝酸銀和硝酸鋅摩爾濃度比為1∶1；取重量為80％干燥脫水的Ag-Zn沸石與重量為20％的藻酸鹽材料混合，輻射滅菌即可。取本實施例的外用沸石抗菌止血劑，動物麻醉后，在腹股溝韌帶下方做10cm縱行切口，顯露股、動靜脈，在腹股溝韌帶下方用利刃橫斷股動、靜脈和周圍部分肌肉，見大量血液噴射而出。充分暴露創(chuàng)面出血部位，以紗布輕拭創(chuàng)面積血，灑上抗菌止血劑，然后以紗布覆蓋并加壓，約1.5min后，創(chuàng)面不再有新鮮血液滲出，止血成功。止血劑與血液接觸后形成凝塊，與創(chuàng)面結(jié)合牢固?；顒觿游锵轮?，無明顯再次出血。
實施例2取重量為83％干燥脫水的Ag-Zn沸石與重量為17％的藻酸鹽材料混合，輻射滅菌即可，其它步驟同實施例1。
實施例3取重量為81％干燥脫水的Ag-Zn沸石與重量為19％的藻酸鹽材料混合，輻射滅菌即可，其它步驟同實施例1。
實施例4取重量為85％干燥脫水的Ag-Zn沸石與重量為15％的藻酸鹽材料混合，輻射滅菌即可，其它步驟同實施例1。
實施例5取重量為82％干燥脫水的Ag-Zn沸石與重量為18％的藻酸鹽材料混合，輻射滅菌即可，其它步驟同實施例1。
權(quán)利要求
1.一種外用沸石抗菌止血劑的制備工藝，其特征在于1)沸石加工將5A沸石研磨成直徑為0.50mm～0.75mm的顆粒；2)沸石改型將研磨后的5A沸石與質(zhì)量濃度為20％的硝酸鈉溶液按1g/10mL的固液比混合，在100℃下反應(yīng)2h，傾去上層清液，重復(fù)3次，制得Na型沸石；3)沸石改性將改型后的Na型沸石與濃度為0.1mol/L的硝酸銀和硝酸鋅的混合溶液按1g/10mL的固液比混合，用硝酸調(diào)節(jié)混合溶液的PH為5～7，在60℃下反應(yīng)4h，用無離子水洗滌至溶液內(nèi)無Ag+和Zn2+，并烘干至無結(jié)晶水殘留得到改性的Ag-Zn沸石，所述的硝酸銀和硝酸鋅摩爾濃度比為1∶1；4)沸石復(fù)合物的構(gòu)成取重量為80％～85％干燥脫水的Ag-Zn沸石與重量為15％～20％的藻酸鹽材料混合，輻射滅菌即可。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備工藝得到的外用沸石抗菌止血劑，其特征在于含有重量比為80％～85％的Ag-Zn沸石和重量比為15％～20％的藻酸鹽材料。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種外用沸石抗菌止血劑及其制備工藝，它是將顆粒直徑為0.50mm～0.75mm的5A沸石改性，加載適量的銀鋅金屬離子后，干燥脫水，再在改性沸石顆粒中加入適量的藻酸鹽材料粉末混合即可。其制備工藝為首先將5A沸石加工成0.50mm～0.75mm的顆粒，然后將其制成鈉型沸石，再通過離子交換法加載上適量的銀鋅離子，制成含銀鋅離子的沸石，干燥脫水后與適量的藻酸鹽材料混合，經(jīng)輻射滅菌即可。本發(fā)明具有高效、可靠的止血能力，尤其能有效地控制大血管損傷引起的大量失血，顯著提高創(chuàng)傷后的存活率，對機(jī)體無副作用，并具有一定的抗菌能力。本發(fā)明制備工藝簡單，應(yīng)用方便，具有較大的軍事和民用價值。
文檔編號A61K31/734GK101028284SQ20071001756
公開日2007年9月5日 申請日期2007年3月27日 優(yōu)先權(quán)日2007年3月27日
發(fā)明者陳紹宗, 蔣立, 李靖, 李學(xué)擁 申請人:中國人民解放軍第四軍醫(yī)大學(xué)