專利名稱：：孟魯司特鈉的穩(wěn)定藥物制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及穩(wěn)定的包含孟魯司特(montelukast)或其鹽的藥物組合物以及制備該組合物的方法。優(yōu)選地，所述鹽為鈉鹽。特別地，本發(fā)明涉及薄膜包衣片劑形式的藥物組合物以及咀嚼片劑。
背景技術(shù)：
：孟魯司特公知是一種可選的、具有口服活性的白三烯受體拮抗劑，其能抑制半胱氨酰白三烯CysLTi受體。孟魯司特鈉的化學(xué)名稱是[R-(E)]-l-[[[l-[3-[2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基]苯基]-3-[2-(1-羥基-1-曱基乙基)苯基]丙基]硫代]曱基]環(huán)丙烷乙酸單鈉鹽。孟魯司特鈉鹽可由如下結(jié)構(gòu)通式表示在FDA的橙皮書(FDA，sOrangeBook)中列出了與孟魯司特鈉有關(guān)的美國專利No.5,565,473("473專利")。該，473專利詳細(xì)描述了一大類由化學(xué)通式表示的白三烯拮抗劑如"平喘藥、抗變應(yīng)性藥、抗炎藥和環(huán)狀保護(hù)藥劑"。見，473號(hào)專利第2欄1.3至第4欄1.4。孟魯司特為由上述通式表示的眾多化合物中的一種。，473號(hào)專利還涉及含有由上述通式表示的白三烯類拮抗劑的藥學(xué)組合物，該組合物還含有藥學(xué)上可接受的載體。見473號(hào)專利的第10、ll欄，42-46。目前，市場上可購得的孟魯司特鈉為Merck公司出售的商品名為Singulai^的薄膜包衣片劑和咀嚼片劑。據(jù)報(bào)道，上述薄膜包衣片劑包含孟魯司特鈉和如下非活性成分微晶纖維素、乳糖單水合物、交聯(lián)羧曱基纖維素納、羥丙基纖維素、硬脂酸鎂、二氧化鈦、氧化鐵紅、氧化鐵黃和卡那巴蠟。據(jù)報(bào)道，咀嚼片劑包含孟魯司特鈉和如下非活性成分甘露醇、微晶纖維素、羥丙基纖維素、氧化鐵紅、交聯(lián)羧甲基纖維素納、櫻桃香精、阿斯巴甜和硬脂酸鎂。參見Physicians'DeskReference,第59版(2005年)，第2141頁。然而，物的穩(wěn)定性，
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案包含藥物學(xué)組合物，該組合物包含孟魯司特或其鹽以及藥學(xué)上可接受的賦形劑，該賦形劑選自稀釋劑、粘合劑、崩解劑、潤滑劑、潤濕劑以及助流劑(glidant)中的至少一種，前提是上述藥學(xué)上可接受的賦形劑不是微晶纖維素，其中所述孟魯司特包含其相應(yīng)的亞砜(sulfoxide),而且在溫度約40°C、相對(duì)濕度約為75%的條件下儲(chǔ)存3個(gè)月后，相對(duì)于原孟魯司特初始量，其相應(yīng)亞砜增加的量不超過lwt。/。。優(yōu)選地，在溫度約40。C、相對(duì)濕度約為75%的條件下儲(chǔ)存3個(gè)月后，相對(duì)于原孟魯司特初始量，其相應(yīng)亞砜增加的量不超過0.5wt。/。。更為優(yōu)選地，在溫度40。C、相對(duì)濕度約為75%的條件下儲(chǔ)存3個(gè)月后，相對(duì)于原孟魯司特初始量，其相應(yīng)亞砜增加的量不超過0.3wt。/。。最為優(yōu)選地，在溫度約4(TC、相對(duì)濕度約為75%的條件下儲(chǔ)存3個(gè)月后，相對(duì)于原孟魯司特初始量，其相應(yīng)亞砜增加的量不超過0.1wt。/。。在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，上述藥物學(xué)組合物包含孟魯司特鈉。在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，制備所述藥物組合物后即刻測量時(shí)，在該藥物組合物中相應(yīng)亞砜的量不超過孟魯司特初始劑量的0.2wt%。在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，本發(fā)明所述的穩(wěn)定組合物包含固態(tài)藥物劑型。優(yōu)選地，該固態(tài)藥物劑型為薄膜包衣片劑或咀嚼片劑。薄膜包衣片劑可以包含所述藥物組合物和包衣劑，條件是該包衣劑不是微晶纖維素。優(yōu)選地，所述薄膜包衣片劑包含孟魯司特鈉、乳糖單水合物、羥丙基纖維素、淀粉、羥乙酸淀粉鈉、硬脂酸鎂和包衣。該包衣可以由市售的用于制備包衣懸浮物如Opadry的粉末混合物制得。Opadry(由Colorcon出售)含有羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素(hypromellose)、二氧化鈦和氧化鐵。更為優(yōu)選地，上述薄膜包衣片劑包含約5wt。/。孟魯司特鈉、約62wt。/。乳糖、約2wt。/。羥丙基纖維素、約18wt。/()淀粉、約9wty。羥乙酸淀粉鈉、約lwt。/。硬脂酸鎂和約3wt%Opadry。本領(lǐng)域的技術(shù)人員知道所述包衣可以由各成分制備得到，而無需購買預(yù)混合的制劑來制備。本發(fā)明所述的咀嚼片劑可以包含所述的藥學(xué)組合物和甜p未劑、香味劑或著色劑中的至少一種，前提是該片劑不含微晶纖維素。優(yōu)選地，該咀嚼片劑包含孟魯司特鈉、羥丙基纖維素、羥乙酸淀粉鈉、甘露醇、著色劑(如氧化鐵)、附加的甜味劑如阿斯巴甜、香味劑和硬脂酸鎂。更為優(yōu)選地，所述咀嚼片劑包含約2wt。/。孟魯司特鈉、約2wt。/。羥丙基纖維素、約5wt。/。羥基乙酸淀粉鈉、約87wt。/。甘露醇、約0.5wt0/。有色氧化鐵、約0.5wt。/。阿斯巴甜、約2wt。/。香味劑和約1wt。/。硬脂酸鎂。發(fā)明詳述孟魯司特組合物在生產(chǎn)和儲(chǔ)存過程中往往會(huì)降解。一般認(rèn)為孟魯司特會(huì)降解成其相應(yīng)的亞砜。該亞砜是一種非活性雜質(zhì)，其給藥至患者后會(huì)降低孟魯司特的有效劑量。本發(fā)明公開的對(duì)該降解穩(wěn)定的孟魯司特組合物克服了上述問題。在本發(fā)明中，除非給出其它說明，術(shù)語"相應(yīng)的亞砜"的意思是孟魯司特或其鹽中相對(duì)于環(huán)丙烷基團(tuán)處于P-位的硫化基團(tuán)被氧化成亞砜基團(tuán)。本發(fā)明中關(guān)于藥物組合物，除非給出相反說明，術(shù)語"穩(wěn)定"的意思是在約40。C、相對(duì)濕度約為75%的條件下儲(chǔ)存3個(gè)月后，相對(duì)于原孟魯司特初始量，在封裝的藥物組合物內(nèi)的孟魯司特中相應(yīng)亞砜增加的量不超過lwt。/。。優(yōu)選地，在約40。C、相對(duì)濕度約為75%的條件下儲(chǔ)存3個(gè)月后，相對(duì)于原孟魯司特初始量，其相應(yīng)的亞砜含量增加不超過0.5wt。/。。更為優(yōu)選地，在約40。C、相對(duì)濕度約為75%的條件下儲(chǔ)存3個(gè)月后，相對(duì)于原孟魯司特初始量，其相應(yīng)的亞砜含量增加不超過0.3wty。。最為優(yōu)選地，在約40。C、相對(duì)濕度約為75%的條件下儲(chǔ)存3個(gè)月后，相對(duì)于原孟魯司特初始量，其相應(yīng)的亞砜含量增加不超過0.1wt%。本發(fā)明中，除非給出相反說明，術(shù)語"加速(accelerated)存儲(chǔ)條件"的意思是在約40°C、相對(duì)濕度約為75%的條件下儲(chǔ)存孟魯司特3個(gè)月。這里所給出的存儲(chǔ)溫度和相對(duì)濕度均為近似值，這是因?yàn)楸绢I(lǐng)域技術(shù)人員知道用于控制存儲(chǔ)環(huán)境的設(shè)備會(huì)在實(shí)驗(yàn)誤差范圍內(nèi)波動(dòng)，不可能在很長一段時(shí)間內(nèi)保持完全一致的條件。本發(fā)明中，除非給出相反說明，當(dāng)術(shù)語"制備完成后即刻"用于配制劑(formulation)時(shí)是指從配制劑制備完成后算起不超過48小時(shí)。為測定導(dǎo)致孟魯司特鈉降解成相應(yīng)亞砜的條件，對(duì)孟魯司特鈉進(jìn)行了對(duì)比測試。制備孟魯司特鈉與現(xiàn)有技術(shù)片劑中采用的各個(gè)賦形劑形成的組合物，并將其放置于逆境(stressed)存儲(chǔ)條件中。在存儲(chǔ)前后，通過高效液相色譜法("HPLC")對(duì)每種組合物中相應(yīng)亞^風(fēng)的量進(jìn)行測定。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在微晶纖維素存在的情況下，組合物中相應(yīng)亞砜的量在存儲(chǔ)存期內(nèi)增加了250%以上。并不受限于理論，人們認(rèn)為現(xiàn)有技術(shù)中公開的孟魯司特組合物較差的穩(wěn)定性可歸因于微晶纖維素的存在。微晶纖維素可能含有過氧化物，該物質(zhì)可以催化孟魯司特轉(zhuǎn)化為其相應(yīng)的亞^6風(fēng)。例如，孟魯司特鈉會(huì)降解成具有通式(I)的亞砜。本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案包含藥物組合物，該組合物包含孟魯司特或其鹽以及藥學(xué)上可接受的賦形劑，該賦形劑選自稀釋劑、粘合劑、崩解劑或潤滑劑中的至少一種，前提是所述藥學(xué)上可接受的賦形劑不是微晶纖維素。任選地，本發(fā)明所述的藥物組合物還可以含有包衣劑、甜味劑、香味劑、著色劑或助流劑中的至少一種。稀釋劑會(huì)使固體藥物組合物的體積增大，可以使得病人和護(hù)理者更容易把握包含該組合物的藥物劑量形式。在該組合物中使用的稀釋劑包括通常在固體藥物組合物中使用的稀釋劑。稀釋劑包括，但不局限于，碳酸4丐、磷酸4丐(二堿式或三堿式)、硫酸鈣、葡萄糖結(jié)合劑、糊精、葡萄糖賦形劑、果糖、高嶺土、乳糖醇(lactitol)、無水乳糖、乳糖單水合物、麥芽糖、甘露醇、山梨糖醇、蔗糖、淀粉、預(yù)膠化淀粉或滑石。優(yōu)選地，所用稀釋劑為乳糖單水合物、淀粉或甘露醇中的至少一種。典型地，所述稀釋劑占組合物總重量的約60%至約95%。粘合劑有助于將活性成分與其它賦形劑粘合在一起。在所述組合物中使用的粘合劑包含常用在固體藥物組合物中的粘合劑。粘合劑包括，但不局限于，阿拉伯樹膠、藻酸、卡波姆、羧曱基纖維素鈉、糊精、乙基纖維素、明膠、葡萄糖、瓜爾膠、羥丙基纖維素、麥芽糖、曱基纖維素、聚維酮、淀粉、甲基纖維素或聚環(huán)氧乙烷。優(yōu)選地，所用粘合劑為羥丙基纖維素。典型地，粘合劑占組合物重量的約1%至約5%。崩解劑加速固體藥物組合物在病人體內(nèi)的溶解。在本發(fā)明所述組合物中使用的崩解劑包括常用在固體藥物組合物的崩解劑。崩解劑包括，但不局限于，藻酸、交聯(lián)羥曱基纖維素鈉、交聯(lián)聚維酮、波拉克林(polacrilin)鉀、羥基乙酸淀粉鈉和淀粉。優(yōu)選地，所用崩解劑為羥基乙酸淀粉鈉或淀粉中的至少一種。典型地，崩解劑占組合物總重量的約5%至約15%。為操作簡便，向藥物組合物加入潤滑劑，以防止在制備過程中組合物附著到所用設(shè)備上。在本發(fā)明所述組合物中使用的潤滑劑包括常用在藥物組合物中的潤滑劑。在所述組合物中使用的潤滑劑包括，但不局限于，硬脂酸鈣、山茶酸甘油酯、硬脂酸鎂、礦物油、聚乙二醇、硬脂基富馬酸鈉、硬脂酸、滑石、植物油、十二烷基硫酸鈉或硬脂酸鋅。優(yōu)選地，所用潤滑劑為硬脂酸鎂。典型地，潤滑劑占組合物總重量的約0.5%至約2%。包衣劑有利于病人服用固體藥物組合物，使病人吞服該組合物更容易。本發(fā)明所述組合物中使用的包衣劑包括通常用在藥物組合物中的包衣劑。包衣劑包括，但不局限于，羧曱基纖維素鈉、乙酸纖維素、乙酸纖維素、鄰苯二曱酸酯、乙基纖維素、明膠、要用釉料(pharmaceuticalglaze)、羥丙基纖維素、羥丙基曱基纖維素、羥丙曱基纖維素鄰苯二曱酸酯、曱基丙烯酸共聚物、甲基纖維素、聚乙二醇、聚乙烯基醋酸酞酸酯、紫膠(shellac)、蔗糖、二氧化鈦、乳糖或卡那巴蠟。該包衣材料還可以包含著色劑。優(yōu)選地，所用包衣劑為Opadry,其為由Colorcon制備的市售包衣材料，包含羥丙基纖維素、羥丙基曱基纖維素、二氧化鈦和氧化鐵。技術(shù)人員會(huì)知道所用的包衣劑可以由這些成分制得，而不必購買預(yù)混合的0口3(1^@制劑，而這也在本發(fā)明保護(hù)的范圍之內(nèi)。典型地，所用包衣劑占組合物總重量的約1%至約3%。甜味劑用于使藥物組合物具有甜味。本發(fā)明所述組合物中使用的甜味劑包括通常用在固體藥物組合物中的甜味劑。甜味劑包括，但不局限于，阿斯巴甜、葡萄糖結(jié)合劑、葡萄糖、果糖、甘露醇、糖精、山梨糖醇、三氯蔗糖、蔗糖、食糖或糖漿。優(yōu)選地，所用甜味劑為阿斯巴甜或甘露醇的至少一種。當(dāng)使用阿斯巴甜時(shí)，應(yīng)注意使用最小劑量以便于其不與本發(fā)明中咀嚼片劑中活性成分之間發(fā)生相互影響，因此每片中的甜味劑的量應(yīng)為約1mg或更少。典型地，甜味劑占組合物總重量的約0.5%至約90%。香味劑使得藥物組合物具有更符合病人服用的口味。本發(fā)明所述組合物中使用的香味劑包括通常用在固體藥物組合物中的香味劑。本發(fā)明組合物中使用的香味劑包括，但不局限于，麥芽酚、香蘭素、乙基香蘭素、薄荷醇、檸檬酸、反丁烯二酸、乙基麥芽酚、酒石酸、薄荷油、人造的或天然水果香味劑。典型地，香味劑占組合物總重量的約1%至約3%。著色劑改善藥物組合物的外觀，和/或使得病人更容易辨認(rèn)該組合物。本發(fā)明所述組合物中使用的著色劑包括通常用在固體藥物組合物中的著色劑。本發(fā)明組合物中使用的著色劑包括，但不局限于，焦糖、氧化鐵(紅色、黃色或黑色)、或天然的或合成的有機(jī)著色劑和色淀(lakes)。優(yōu)選地，所用著色劑為氧化鐵。典型地，著色劑占組合物總重量的約0.1%至約1%。為了有利于加工，向藥物組合物中加入潤濕劑。本發(fā)明所述組合物中使用的潤濕劑包括通常用在固體藥物組合物中的潤濕劑。本發(fā)明藥物組合物中使用的潤濕劑包括，但不局限于，十二烷基硫酸鈉。一般情況下，可通過下述實(shí)施例1中描述的方法來選擇合適的潤濕劑，以確保所選潤濕劑對(duì)孟魯司特的穩(wěn)定性沒有過大的副作用。助流劑改善非緊實(shí)固態(tài)組合物的流動(dòng)性以及提高給藥劑量的精確程度。本發(fā)明所述組合物中使用的助流劑包括通常用在固體藥物組合物中的助流劑。本發(fā)明中藥物組合物中使用的助流劑包括，但不局限于，膠狀二氧化硅、三硅酸鎂、淀粉、滑石或磷酸三鈣。優(yōu)選地，所用助流劑為膠狀二氧化硅。典型地，助流劑占組合物總重量的約0.3%至約1.5%。在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，所述藥物組合物包含孟魯司特鈉和藥物學(xué)上可接受的賦形劑，該賦形劑選自稀釋劑、粘合劑、崩解劑或潤滑劑中的至少一種，前提是該藥學(xué)上可接受的賦形劑不是微晶纖維素。任選地，所述藥物組合物還包含包衣材料、甜味劑、香味劑、著色劑或助流劑中的至少一種。在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，所述藥物組合物被配制成固體藥物劑型。固體藥物劑型包括那些本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的劑型。固體藥物劑型包括，但不局限于，片劑、膠嚢、粉末、顆粒、栓劑、散劑(sachet)或錠劑(troch)。優(yōu)選地，所述固體藥物劑型為片劑或膠嚢。更為優(yōu)選地，所述固體藥物劑型為片劑。在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，所述固體藥物劑型為薄膜包衣片劑。優(yōu)選地，該薄膜包衣片劑包含孟魯司特鈉、稀釋劑、粘合劑、崩解劑、潤滑劑和包衣劑，前提是該片劑不含微晶纖維素。更為優(yōu)選地，該薄膜包衣片劑包含孟魯司特鈉、乳糖單水合物、羥丙基纖維素、淀粉、羥基乙酸淀粉鈉、硬脂酸鎂和Opadry。最為優(yōu)選地，所述薄膜包衣片劑包含約5wt。/。孟魯司特鈉、約62wt。/。乳糖單水合物、約2wto/。羥丙基纖維素、約18wt。/。淀粉、約9wtyo羥基乙酸淀粉鈉、約1wt%硬脂酸鎂和約3wt%Opadry在本發(fā)明的另一優(yōu)選實(shí)施方案中，所述固體藥物劑型為咀嚼片劑。優(yōu)選地，該咀嚼片劑包含孟魯司特鈉、稀釋劑、粘合劑、崩解劑、潤滑劑、香味劑、甜味劑和著色劑，前提是該片劑不含微晶纖維素。更為優(yōu)選地，該咀嚼片劑包含孟魯司特鈉、羥丙基纖維素、羥基乙酸淀粉鈉、甘露醇、有色氧化鐵、阿斯巴甜、香味劑和硬脂酸鎂。最優(yōu)選地，該咀嚼片劑包含約2wt。/。孟魯司特鈉、約2wt。/o羥丙基纖維素、5wt。/。羥基乙酸淀粉鈉、約87wt。/。甘露醇、約0.5wt。/。有色氧化鐵、約0.5wt。/。阿斯巴甜、約2wtQ/o香味劑和約1wt。/。硬脂酸鎂。盡管使用所述建議的賦形劑能得到穩(wěn)定組合物，然而也可以在市售的不同等級(jí)和類型的賦形劑范圍內(nèi)進(jìn)行選擇，其中賦形劑中可能含有來自特定來源的雜質(zhì)?？梢杂妙愃朴趯?shí)施例1中描述的方案來測定某一特定賦形劑是否會(huì)導(dǎo)致組合物不穩(wěn)定。本發(fā)明所述的固體藥物劑型可以使用本領(lǐng)域內(nèi)公知的常用方法制得，包括，但不局限于，濕法制粒、千法制粒如強(qiáng)擊(slugging)或壓縮、或直接將配制劑壓縮成片劑或灌入至膠嚢中。從穩(wěn)定性的角度來考慮，盡管從最終片劑的物理屬性方面考慮可能要求使用濕法制粒，但不涉及濕法制粒的制備工藝是優(yōu)選的。當(dāng)使用濕法制粒時(shí)，仔細(xì)選擇賦形劑特別重要。典型地，薄膜包衣片劑通過干混法制備。例如，可以將活性成分與賦形劑的共混組合物壓縮成小塊或薄片，然后研碎成細(xì)微顆粒。然后將所得細(xì)微顆粒壓縮成片劑，通常在該過程中加入潤滑劑。優(yōu)選地，將孟魯司特鈉與稀釋劑和粘合劑共混形成共混物。然后向所得共混物中加入崩解劑，進(jìn)行共混。然后再向其中加入潤滑劑，繼續(xù)共混。將所得共混物壓縮成片，用包衣劑包衣得薄膜包衣的片劑。通常，所述咀嚼片劑通過濕法制粒制備。在濕法制粒過程中，將部分或所有的活性成分和賦形劑以粉末形式共混，然后進(jìn)一步在液體存在下混合，所述液體典型地為水，液體致使粉末聚成小顆粒。所得小顆粒可以經(jīng)篩選和/或研磨、干燥，然后經(jīng)篩選和/或研磨至所希望的粒徑。干燥的小顆?？梢詨褐瞥善?，或在壓制成片前加入其它賦形劑。優(yōu)選地，使用純水作為?；后w將孟魯司特鈉、粘合劑、崩解劑、稀釋劑、甜味劑、香味劑和賦形劑?；尚☆w粒。然后將所得小顆粒干燥、研碎并與潤滑劑形成共混物。然后將所得共混物壓縮成咀嚼片劑。通過上面針對(duì)本發(fā)明某些優(yōu)選實(shí)施方案的描述，說明書中的其它實(shí)施方案對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員來說是顯而易見的。進(jìn)一步通過如下實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)行描述，這些實(shí)施例詳細(xì)描迷了制備并測試孟魯司特藥物組合物的方法。本領(lǐng)域技術(shù)人員清楚知道對(duì)原料和方法的變動(dòng)在本發(fā)明保護(hù)的范圍之內(nèi)。實(shí)施例實(shí)施例1:制備包含孟魯司特鈉和每一種賦形劑的各樣品混合物。每種樣品的組合物列于表la和lb中。每種樣品在55。C溫度下存儲(chǔ)48小時(shí)。使用HPLC分別在第0小時(shí)和第48小時(shí)測量每種樣品中具有通式(I)的亞^e風(fēng)相對(duì)于孟魯司特鈉的重量百分比。HPLC在用直徑為5jim顆粒(ThermoElectionCorporation)裝柱的Beta-BasicCI8分析柱(l50x4.6mml.D.)上進(jìn)行。流動(dòng)相為乙腈和20mMKH2PO4(60:40)的混合物，流速為1.5mL/min。紫外線探測儀設(shè)定在225nm和281nm，柱溫40°C。結(jié)果列于表1中。表1:對(duì)具有不同賦形劑的孟魯司特鈉組合物的分析<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>如表1所示，所述組合物中存在的微晶纖維素使得具有通式(I)的亞砜的含量隨存儲(chǔ)時(shí)間而顯著增加。盡管從味覺角度考慮，在所述咀嚼片劑中可以包含少量的阿斯巴甜，但如果組合物中含有阿斯巴甜，具有通式(I)的亞砜的含量也會(huì)增加。典型地，為獲得所期望的穩(wěn)定性，每片中阿斯巴甜的含量應(yīng)不超過約1mg。也可以用甘露醇代替阿斯巴甜以改善穩(wěn)定性，并保持良好的味道。在含有其它賦形劑的樣品中，具有通式(I)的亞砜的含量隨存儲(chǔ)時(shí)間的增加未有顯著改變。實(shí)施例2:使用濕法制粒制備孟魯司特鈉組合物的10mg片劑。將孟魯司特鈉(39.52g)、羥丙基纖維素(15.2g)、交聯(lián)聚維酮(76.0g)和乳糖(659.68g)混合。用純水作為?；后w將該混合物?；瞥尚☆w粒。將所得小顆粒干燥、研碎并與硬脂酸鎂(7.6g)共混形成最終共混物。將所得最終共混物壓縮成10mg片劑。實(shí)施例3:通過干混法制備孟魯司特鈉藥物組合物。制備孟魯司特鈉(1352g)、乳糖單水合物(17303g)和羥丙基纖維素(520g)的混合物。攪拌所得混合物20分鐘形成共混物。將淀粉(5200g)和羥基乙酸淀粉鈉(2600g)加入到共混物中，攪拌10分鐘。然后向共混物中加入硬脂酸鎂(325g)，再繼續(xù)共混5分鐘。將所得共混物壓縮成片劑。所得片劑用Opadry⑧(780g)包衣。實(shí)施例4:使用濕法制粒制備孟魯司特鈉藥物組合物的咀嚼片劑。制備孟魯司特鈉(41.6g)、羥丙基纖維素(40g)、羥基乙酸淀粉鈉(80g)、甘露醇(1490.4g)、有色氧化鐵(4g)、阿斯巴甜(8g)和香料(32g)的混合物。然后用純水作為粒化液體將所得混合物?；尚☆w粒。將所得小顆粒干燥、研磨并與硬脂酸鎂(24g)共混以形成共混物。將該共混物壓縮成咀嚼片劑。實(shí)施例5:使用干混法制備孟魯司特鈉的藥物組合物。制備孟魯司特鈉(52g)、乳糖單水合物(634g)及羥丙基纖維素(20g)的混合物。將該混合物共混20分鐘形成共混物。然后向共混物中加入淀粉(200g)、十二烷基硫酸鈉(31.5g)和羥基乙酸淀粉鈉(100g),并共混10分鐘。然后向共混物中加入硬脂酸鎂(12.5g)，再共混5分鐘。將所得共混物壓縮成片劑。通過在不同時(shí)間點(diǎn)監(jiān)^L具有通式(I)的亞石風(fēng)所占的百分比來測試所得片劑的穩(wěn)定性。在O時(shí)刻，亞砜的量占0.1wt0/0。72小時(shí)后，55°C溫度下，亞石風(fēng)的量為0.1wt%。因此，片劑中亞砜的含量并未增加。實(shí)施例6:使用干混直接壓縮的方法制備孟魯司特鈉藥物組合物的咀嚼片劑。制備孟魯司特鈉(23.4g)、羥丙基纖維素(22.5g)、羥基乙酸淀粉鈉(45g)、阿斯巴甜(4.5g)、色料(color)(4.5g)、甘露醇(858.6g)和櫻桃香料(18g)的混合物，將該混合物共混15分鐘。然后向所得共混物中加入硬脂酸鎂(13.5g),再繼鎮(zhèn)共混5分鐘。將共混物壓縮成咀嚼片劑。實(shí)施例7:將實(shí)施例3和4中制得的藥物組合物置于加速存儲(chǔ)條件(acceleratedstorageconditions)下，即在約40。C、約75%相對(duì)濕度中存儲(chǔ)。在組合物制備完成即刻和置于加速存儲(chǔ)條件1、2和3個(gè)月后，使用HPLC測定每種樣品中具有通式(I)的亞砜相對(duì)于孟魯司特鈉的重量百分比。HPLC在直徑3|im顆粒(YMCSEPARATIONTECHNOLOGY)裝柱的YMC畫PackODS-AQ分析柱(100x4,6mmI.D.)上進(jìn)行。流動(dòng)相為乙腈與pH值2.0的20mMKH2P04(60:40)的混合物，流速為1.0mL/min。UV檢測儀設(shè)定在285nm，柱溫30。C。還在相同條件下對(duì)Singulai^的樣品進(jìn)行了分析。結(jié)果列于表2中。表2:加速條件下孟魯司特鈉組合物的穩(wěn)定性。<table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table>在組合物制備完成后，使用HPLC即刻測定實(shí)施例2和6中制備的藥物組合物中具有通式(I)的亞砜相對(duì)于孟魯司特鈉的重量百分比。HPLC在直徑3pm顆粒(YMCSEPARATIONTECHNOLOGY)裝柱的YMC-PackODS-AQ分析柱(100x4.6mmI.D.)上進(jìn)行。流動(dòng)相為乙腈與pH值2.0的20mMKH2P04(60:40)的混合物，流速為1.0mL/min。UV檢測儀設(shè)定在285nm,柱溫30。C。結(jié)果列于表3中。表3:孟魯司特鈉組合物的穩(wěn)定性<table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table>從上面給出的數(shù)據(jù)可以看出，通過濕法制粒(實(shí)施例2和4)制得的配制劑的穩(wěn)定性比用成分干混法制得的(實(shí)施例3和6)的配制劑的穩(wěn)定性差。然而，從物理加工過程考慮，生產(chǎn)咀嚼片劑的優(yōu)選方法為濕法制粒。當(dāng)采用濕法制粒時(shí)，為降低造成不穩(wěn)定的可能性而仔細(xì)選擇賦形劑是特別重要的。實(shí)施例8:使用濕法制粒制備孟魯司特鈉藥物組合物的咀嚼片劑。制備孟魯司特鈉(42.1g)、羥丙基纖維素(40g)、羥基乙酸淀粉鈉(96g)、甘露醇粒狀物(512g)、有色氧化鐵(4g)、阿斯巴甜(4g)、十二烷基硫酸鈉(14.4g)和香料(32g)的混合物。然后用純水作為?；后w將所得混合物?；尚☆w粒。將所得小顆粒干燥、研磨并與硬脂酸鎂(16g)共混得共混物。將該共混物壓縮成咀嚼片劑。權(quán)利要求1.一種穩(wěn)定的藥物組合物，該組合物包含孟魯司特或其鹽以及藥學(xué)上可接受的賦形劑，該賦形劑選自稀釋劑、粘合劑、崩解劑、潤滑劑、潤濕劑或助流劑中的至少一種，前提是所述藥學(xué)上可接受的賦形劑不是微晶纖維素，其中所述孟魯司特包含其相應(yīng)的亞砜，而且在約40℃和約75％相對(duì)濕度下儲(chǔ)存3個(gè)月后，相對(duì)于孟魯司特初始量，相應(yīng)亞砜的量增加不超過1wt％。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其中所述的鹽為孟魯司特鈉，而相應(yīng)的亞^風(fēng)為具有通式(I)的亞石風(fēng)。3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其中在約4(TC和約75%相對(duì)濕度下儲(chǔ)存3個(gè)月后，相對(duì)于孟魯司特初始量，相應(yīng)亞砜的量增加不超過0.5wt%。4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其中在約4(TC和約75%相對(duì)濕度下儲(chǔ)存3個(gè)月后，相對(duì)于孟魯司特初始量，相應(yīng)亞砜的量增加不超過0.3wt%。5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其中在約40'C和約75%相對(duì)濕度下儲(chǔ)存3個(gè)月后，相對(duì)于孟魯司特初始量，相應(yīng)亞砜的量增加不超過0.1wt%。6.—種藥物組合物，該組合物包含孟魯司特或其鹽以及藥學(xué)上可接受的賦形劑，前提是該藥學(xué)上可接受的賦形劑不是微晶纖維素，其中所述孟魯司特包含其相應(yīng)的亞^5風(fēng)，且其中在制備完成后即刻，相應(yīng)亞砜的存在量不超過孟魯司特或其鹽的初始量的0.2wt%。7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的藥物組合物，其中的鹽為孟魯司特鈉，而亞砜為具有通式(I)的亞砜。8.根據(jù)權(quán)利要求6所述的藥物組合物，其中孟魯司特或其鹽中亞砜的存在量在制備完成后的即刻不超過孟魯司特初始量的0.1wt%。9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的藥物組合物，其中所述鹽為孟魯司特鈉，而相應(yīng)的亞^風(fēng)為具有通式(I)的亞石風(fēng)。10.根據(jù)權(quán)利要求6所述的藥物組合物，該組合物通過直接壓縮由干混合物制備。11.根據(jù)權(quán)利要求6所述的藥物組合物，該組合物通過濕法制粒制備。12.根據(jù)權(quán)利要求6所述的藥物組合物，其中所述組合物為固體劑型。13.根據(jù)權(quán)利要求12所述的藥物組合物，其中所述固體劑型為片劑或膠嚢。14.包含權(quán)利要求1所述的藥物組合物和包衣劑的薄膜包衣片劑，前提是所用包衣劑不是微晶纖維素。15.根據(jù)權(quán)利要求14所述的薄膜包衣片劑，該片劑包含孟魯司特鈉、乳糖單水合物、羥丙基纖維素、淀粉、羥基乙酸淀粉鈉、硬脂酸鎂和包衣劑。16.根據(jù)權(quán)利要求15所述的薄膜包衣片劑，其中孟魯司特鈉的存在量為約5wt。/。、乳糖單水合物的存在量為約62wt%、羥丙基纖維素的存在量為約2wt。/。、淀粉的存在量為約18wt%、羥基乙酸淀粉鈉的存在量為約9wt%、硬脂酸鎂的存在量為約1wt。/。和包衣劑的存在量為約3wt%。17.包含權(quán)利要求1所述藥物組合物和至少一種附加的藥學(xué)上可接受的賦形劑的咀嚼片劑，該賦形劑選自甜味劑、香味劑或著色劑中的至少一種，前提是該附加的藥學(xué)上可接受的賦形劑不是微晶纖維素。18.根據(jù)權(quán)利要求17所述的咀嚼片劑，該片劑包含孟魯司特鈉、羥丙基纖維素、羥基乙酸淀粉鈉、甘露醇、有色氧化鐵、阿斯巴甜、香味劑和硬脂酸鎂。19.根據(jù)權(quán)利要求18所述的咀嚼片劑，其中孟魯司特鈉的存在量為約2wt0/。、羥丙基纖維素的存在量為約2wt%、羥基乙酸淀粉鈉的存在量為5wt%、甘露醇的存在量為約87wt%、有色氧化鐵的存在量為約0.5wt%、阿斯巴甜的存在量為約0.5wt%、香味劑的存在量為約2wt。/o和硬脂酸鎂的存在量為約1wt%。20.根據(jù)權(quán)利要求18所述的咀嚼片劑，該片劑進(jìn)一步包含十二烷基硫酸鈉。21.—種制備權(quán)利要求1所述的藥物組合物的方法，包括使孟魯司特或其藥學(xué)上可接受的鹽與藥學(xué)上可接受的賦形劑組合，其中所述賦形劑選自稀釋劑、崩解劑、潤濕劑、潤滑劑或助流劑中的至少一種，前提是該藥學(xué)上可接受的賦形劑不是微晶纖維素。22.根據(jù)權(quán)利要求21所述的方法，其中，為評(píng)估每種藥學(xué)上可接受的賦形劑在穩(wěn)定的孟魯司特藥物組合物中的適用性，首先對(duì)所述賦型劑進(jìn)行測試。23.根據(jù)權(quán)利要求21所述的方法，其中所述藥物組合物通過濕法制粒制備。24.根據(jù)權(quán)利要求21所述的方法，該方法包含用干混法將孟魯司特鈉、乳糖單水合物、羥丙基纖維素、淀粉、十二烷基硫酸鈉、羥基乙酸淀粉鈉和硬脂酸鎂共混，然后將共混的成分壓縮成片劑形式。25.根據(jù)權(quán)利21所述的方法，該方法包含制備孟魯司特鈉、羥丙基纖維素、羥基乙酸淀粉鈉、甘露醇、有色氧化鐵、阿斯巴甜、十二烷基硫酸鈉和香味劑的混合物；用濕法制粒方法?；龌旌衔铮粚⒘；幕旌衔锱c硬脂酸鎂共混以形成共混物；將所述共混物壓縮成咀嚼片劑。全文摘要本發(fā)明涉及包含孟魯司或其鹽的穩(wěn)定藥物組合物以及制備該組合物方法。文檔編號(hào)A61K9/20GK101365450SQ200680052529公開日2009年2月11日申請(qǐng)日期2006年5月9日優(yōu)先權(quán)日2006年2月9日發(fā)明者G·博戈莫爾尼,J·赫拉科夫斯基,R·特南戈策,Y·多利茨基申請(qǐng)人:特瓦制藥工業(yè)有限公司