專利名稱：：新穎的抗瘧疾4-氨基喹啉衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及新穎的抗瘧疾化合物，特別是帶有喹諾里西啶和吡咯里西啶環(huán)的4-氨基喹啉的衍生物。
背景技術(shù)：
：在發(fā)展中國家，瘧疾仍然是其中一種最嚴重的疾病，每年有1至3百萬人死亡，3至5億宗病例。最嚴重的瘧疾形式由惡性瘧原蟲引起。抗瘧疾的兩種最常用藥物是氯喹和磺胺多辛-乙胺嘧啶，但在大部分瘧疾已成為風(fēng)土病的地區(qū)，它們的效果變得越來越差，結(jié)果是與瘧疾相關(guān)的發(fā)病率和死亡率越來越高。該缺乏效果的主要原因與寄生蟲對常見抗瘧疾藥物普遍有了明顯的抗藥性以及結(jié)構(gòu)不相關(guān)的藥物存在交叉抗性有關(guān)。要抵抗瘧疾，極為需要新的藥物，特別是對于抗藥性惡性瘧原蟲菌株有效的新藥。理想的情況是，新的瘧疾藥物應(yīng)該對抗藥性菌株有效，在合理的時間(理想是3天或以下)內(nèi)發(fā)揮作用，獲得良好的治療效果，小孩、孕婦對其耐藥性良好，而且還要價格低廉(D.A.Fidock等，Antimalarialdrugdiscovery:efficacymodelsforcompoundscreening,NatureReviews3，509-520(2004》。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的新穎的4-氨基喹啉衍生物抗瘧疾是有效的，而且對于抗氯喹的惡性瘧原蟲株也是有活性的。本發(fā)明的化合物如以下通式表示<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage4</formula>式中，R是C1、Br、三氟甲基；M是O或者是配體中的Au、Rh、Ru;所述配體選自PR'3，其中當M是金時，R'是苯基或C2-C4烷基；當M是銠時，R'是環(huán)辛二烯；當M是釕時，R'是第二個同樣的喹啉酸基；當M是金時，可存在PFe—或NCV基團；當M是銠或釕時，可存在Cl—;X是下式所示的基團，<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage5</formula>其中R2和R3可以是相同或不同的，可以是H或者直鏈或支鏈烷基，較佳為(CH2)n-CH3，其中『0-10，較好是l-3，或者是以-CH3、-OCH3、-CF3、F、Cl、Br單取代或雙取代的苯環(huán)；Y是CH2-(NH)n-(CH2)m，其中11=0、1，m=0-10，較佳為l-3;T是下式所示的基團T也可以是下式所示的基團，T還可以是下式所示的基團，其中，R4和R5可以相同或不同，可以是H或者直鏈或支鏈烷基，較佳為(CH2)n-CH3，其中11=0-5，或者R4和R5—起形成環(huán)，例如吡咯烷類的5元環(huán)。本發(fā)明的優(yōu)選化合物是下列化合物<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage6</formula>(7-氯-喹啉-4-基)-(2,5-二甲基-3-([(四氫-吡咯里嗪-7a-基甲基)-氨基]-甲基H比咯-l-基)-胺；<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage6</formula>(7_氯_喹啉_4-基)_(2,5-二甲基-3-{[(八氫-喹嗪-1-基甲基)-氨基]-甲基}-吡咯-1-基)-<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage6</formula>(7-氯-喹啉-4-基)-[2,5-二甲基-3-(吡咯垸-1-基甲基)-吡咯-1-基]-胺，<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage7</formula>(7-氯-喹啉-4-基)-(3-二乙基氨基甲基-2,5-二甲基-吡咯-1-基)-胺；<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage7</formula>[3-(三丁基氨基-甲基)-2,5-二甲基-吡咯-1-基]-(7-氯-喹啉-4-基)-胺;<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage7</formula>(7-氯-喹啉-4-基)-(3-二乙基氨基甲基-2-甲基-5-苯基-吡咯-l-基)-胺;(7-氯-喹啉-4-萄-(3-二乙基氨基甲基-2-苯基-5-甲基-吡咯-1-基)-胺。根據(jù)本發(fā)明，上述兩種化合物(7-氯-喹啉-4-基)-(3-二乙基氨基甲基-2-甲基-5-苯基-口比咯-1-基)-胺和(7-氯-喹啉-4-基)-(3-二乙基氨基甲基-2-苯基-5-甲基-妣咯-1-基)-胺可以以混合物形式獲得，它們在混合物中的比例可以是不同的和可確定的。有利的是，上述化合物可以是單獨地使用，也可以組成可變比例的混合物而使用。7-氯-N-(2-甲基-5-苯基-3-(吡咯烷-l-基甲基)-lH-吡咯-l-基)喹啉-4-胺體外測試了本發(fā)明的化合物對于對氯喹敏感并抗氯喹的惡性瘧原蟲株的作用，它們的IC5Q值在10至200ng/ml之間。腹腔給予和口服本發(fā)明的化合物后，體內(nèi)測試了它們的作用，發(fā)現(xiàn)它們的功效與氯喹相當或者更好。此外，這些化合物在哺乳動物細胞(WEHI克隆13小鼠細胞)內(nèi)的毒性很低，其ICsoMOOOOnM。藥學(xué)上可接受的鹽，例如無機酸和有機酸、氨基酸的鹽也構(gòu)成本發(fā)明的一部分。較佳的鹽是鹽酸鹽、磷酸鹽、硫酸鹽、檸檬酸鹽和富馬酸鹽。根據(jù)需要治療的疾病的具體情況或狀態(tài)，病人接受本發(fā)明的化合物的量是治療上有效的并且耐受良好，這可由本領(lǐng)域技術(shù)人員來確定。例如，本發(fā)明的化合物曰劑量大約為l至60mg/kg，較佳為3至30mg/kg。本發(fā)明的化合物也可以以足量劑型的形式使用，使用的性質(zhì)取決于所選用的給藥方法。根據(jù)常規(guī)方法，采用可兼容的藥學(xué)上可接受的賦形劑或載體可制成藥學(xué)組合物。例如，藥學(xué)組合物包括膠囊、片劑、糖漿劑、粉劑和粒劑，制成速溶溶液、可注射的、直腸給予的、和鼻內(nèi)給予的制劑。優(yōu)選的給藥方法是口服。以下實施例是非限制的，只進一步描述本發(fā)明，供本領(lǐng)域技術(shù)人員制備和使用本發(fā)明的化合物。具體實施例方式實施例l.(7-氯-喹啉-4-基)-(2，5-二甲基-卩比咯-l-基)-胺的合成將767mg(6.72mmoles)丙酮基丙酮加入由5.6ml冰醋酸和1.084g(5.6mmoles)7-氯-4-肼基氨基喹啉(Aldrich)組成的懸液中。將該懸液加熱至65。C，保持3小時。蒸發(fā)掉醋酸，粗材料用氨水堿化的水回收。過濾分離出沉淀物，用水洗滌，硅膠快速分離色譜法純化，該色譜法采用的洗脫劑混合物是含1%甲醇的二氯甲垸。用二乙醚洗滌產(chǎn)物，其熔點是225.8-227.5。C。實施例2.(7-氯-喹啉-4-基)-(2，5-二甲基-3-{[(八氫-喹嗪-1-基甲基)-氨基1-甲基}-吡咯-l-萄-胺的合成在10ml圓底燒瓶中放入530mg(2.2mmoles)氨基羽扇豆烷二鹽酸鹽(按照F.Sparatore等人在FarmacoEd.Sci.描述的方法制作，1969，24，p.587-621)、0.19ml(2.2mmoles)37%甲醛和0.67ml冰醋酸。混合物在攪拌條件下反應(yīng)，然后轉(zhuǎn)移到含有544mg(2mmoles)(7-氯-喹啉-4-基)-(2,5-二甲基吡咯-l-基)-胺(按實施例1的方法制作)的50ml二頸圓底燒瓶中。在氮氣氣氛下，反應(yīng)混合物攪拌2小時。得到的粗材料用水回收，20%氫氧化鈉堿化，在分離漏斗中用氯仿萃取懸液。硫酸鈉脫水后，將有機相蒸發(fā)至干燥。硅膠純化固體，洗脫液為CH2Cl2、CH3OH和NH3(96:3.6:0.4)混合物。蒸發(fā)后的組分用二乙醚洗滌，得到產(chǎn)物，其熔點188-191DC。實施例3.(7-氯-喹啉-4-基)-(3-二乙基氨基甲基-2,5-二甲基-卩比咯-l-基)-胺的合成在5ml燒瓶中放入0.16ml(1.5mmoles)二乙胺、0.13ml(1.5mmoles)37%甲醛和0.5ml冰醋酸。得到的溶液在0°(:和攪拌條件下反應(yīng)，然后轉(zhuǎn)移至含有408mg(1.5mmoles)(7-氯-喹啉-4-基)-(2,5-二甲基-吡咯-1-基)-胺(按實施例1的方法制作)的50ml燒瓶中。在氮氣氣氛和25。C下攪拌2小時?；旌衔飸矣谒?N氫氧化鈉中，直至它到達堿性pH值，然后用二氯甲垸萃取。蒸發(fā)有機相后，殘留物用二氧化硅柱純化，洗脫液為CH2Cl2、CH30H和NH3(97:2，7:0，3)混合物。蒸發(fā)后的組分用二乙醚/石油醚70:30混合物洗滌，得到產(chǎn)物，其熔點為248-25^C，可分解。實施例4.[3-(三丁基氨基-甲基)-2，5-二甲基-吡咯-l-基l-(7-氯-喹啉-4-基)-胺的合成在5ml圓底燒瓶中放入0.17ml(1.65mmoles)叔丁胺、0.14ml(1.65mmoles)37%甲醛和0.5ml冰醋酸。使得到的溶液進行反應(yīng)，然后轉(zhuǎn)移至含有408mg(1.5mmoles)(7-氯-喹啉-4-基)-(2,5-二甲基-吡咯-l-基)-胺的50ml圓底燒瓶中。在氮氣氣氛和攪拌條件下反應(yīng)2小時。得到的粗材料用水回收，20%氫氧化鈉堿化。將得到的懸液轉(zhuǎn)移至分離漏斗，用二氯甲烷萃取。硫酸鈉脫水后，將有機相蒸發(fā)至干燥，得到的固體用硅膠快速分離色譜法純化，洗脫液為CH2Cl2、CH30H和NH3(96:3.6:0.4)混合物。得到的產(chǎn)物用環(huán)己烷仁乙醚50:50回收，過濾，蒸發(fā)溶液，得到產(chǎn)物，其熔點101.2-103.5°C。實施例5.(7-氯-喹啉-4-基)-[2，5-二甲基-3-(吡咯垸-1-基甲基)-吡咯-1-基卜胺在5ml燒瓶中放入0.13ml(1.5mmoles)卩比咯烷、0.13ml(1.5mmoles)37%甲醛和0.5ml冰醋酸。得到的溶液在0。C和攪拌條件下反應(yīng)，然后轉(zhuǎn)移至含有408mg(1.5mmoles)(7-氯-喹啉-4-基)-(2,5-二甲基-卩比咯並-1-基)-胺(按實施例1的方法制作)的50ml燒瓶中。在氮氣氣氛和攪拌條件下反應(yīng)2小時。向混合物加入20%氫氧化鈉，直至到達堿性pH值，然后產(chǎn)物用二氯甲烷萃取。蒸發(fā)有機相后，粗殘留物用柱純化，洗脫液為二氯甲烷在甲醇中的混合物，最高的梯度是濃度為20%。產(chǎn)物的熔點為164-166。C。實施例6.7-氯-N-(3-((二乙基氨基)甲基)-2-甲基-5-苯基-lH-吡咯-l-基)喹啉-4-胺的制備6.1.2-乙?；?4-氧代-4-苯基丁酸乙酯在三頸圓底燒瓶中放入20ml無水二乙醚和230mg(10mmoles)精細金屬鈉，所述燒瓶配有由氯化鈣閥保護的回流冷凝器。向所述溶液滴入在2ml無水二乙醚中的1.52ml(12mmoles)乙酰乙酸乙酯?；旌衔镌诘獨饬骱蛿嚢钘l件下回流加熱，直至金屬鈉完全消失。同時，形成白色固體乙酰乙酸乙酯的鈉鹽。在得到的懸液中滴入由2g(10mmoles)溴苯乙酮溶于26ml無水二乙醚中的溶液，然后冷卻至室溫。上述溶液加完之后，混合物回流加熱約2小時，然后濾出溴化鈉，有機相經(jīng)減壓蒸發(fā)。通過硅膠TLC監(jiān)測反應(yīng)過程，洗脫液采用CH2Cl2/乙酸乙酯(10:1)。粗材料用硅膠快速分離色譜法純化，洗脫液是梯度從60:40至30:70的環(huán)己垸和二氯甲烷混合物。得到2.2§無色油，其得率為88%。6.2.l-(7-氯喹啉-4-基氨基)-2-甲基-5-苯基-lH-吡咯-3-羧酸乙酯將1.2g(6.2mmoks)2-乙?；?4-氧代-4-苯基丁酸乙酯逐滴滴入由7ml冰醋酸禾口1.2g(6.2mmoles)7-氯-4-肼基喹啉組成的溶液中，所述的溶液裝在25ml配有氯化轉(zhuǎn)閥的回流二頸燒瓶中。一旦上述的加入完成后，在氮氣氣氛和攪拌條件下回流加熱溶液2小時。通過硅膠TLC監(jiān)測反應(yīng)過程，洗脫液采用乙酸乙酯/環(huán)己烷(7:3)。在反應(yīng)過程中，溶液開始是黃色的，后來轉(zhuǎn)為褐色。2小時之后，溶液用二氯甲垸回收，得到的有機相用冷凍1N氫氧化鈉溶液徹底地洗滌，直至洗滌用的水相變?yōu)閴A性。將水相重新合并，再次堿化，用大量的二氯甲烷反萃取。重新合并有機相，無水硫酸鈉脫水，蒸至干燥。得到的粗材料用硅膠快速分離色譜法純化，洗脫液為環(huán)己烷/乙酸乙酯混合物(60:40)。在二乙醚/石油醚中重結(jié)晶后，得到1.98g固體，為白色膏狀，熔點是165-168°C。反應(yīng)得率是79%。6.3.l-(7-氯喹啉-4-基氨基)-N，N-二乙基-2-甲基-5-苯基-lH-吡咯-3-羧酰胺<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage12</formula>將配有由氯化鈣閥保護回流冷凝器的三頸圓底燒瓶放在冰浴中。在燒瓶中放入6ml無水甲苯和0.081ml(0.78mmoles)二乙胺。在電磁攪拌下向冷凍溶液滴入0.4ml2M(0.8mmoles)在甲苯中的三甲基鋁。一旦上述的加入完成，讓溶液在氮氣氣氛和攪拌條件下室溫反應(yīng)大約1小時。然后，加入250mg(0.62mmoles)l-(7-氯喹啉-4-基氨基)-2-甲基-5-苯基-lH-吡咯-3-羧酸乙酯，得到的懸液在氮氣氣氛和攪拌條件下回流加熱大約24小時，其間形成黃色溶液，再轉(zhuǎn)為褐色。通過硅膠TLC監(jiān)測反應(yīng)過程，洗脫液采用二氯甲烷/甲醇(10:0.5)。過了24小時后，用大量的乙酸乙酯回收溶液，向有機相加入1N冷凍氫氧化鈉溶液，形成氫氧化鋁并濾出。與水相分離后，有機相脫水，并干燥。粗材料用硅膠快速分離色譜法純化，洗脫液是含0.5-2%甲醇的二氯甲垸的混合物。用乙醇/二乙醚(7:3)混合物洗漆后，得到135mg結(jié)晶固體，得率為51%。6.4.7-氯-N-(3-((二乙基氨基)甲基)-2-甲基-5-苯基-lH-吡咯-l-基)喹啉-4-胺(CM7/I)<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage13</formula>將120mg(0.28mmoles)l-(7-氯喹啉-4-基氨基)-N,N-二乙基-2-甲基-5-苯基-lH-吡咯-3-羧酰胺分成小部分加入到在10ml無水二乙醚中的120mg(3.16mmoles)LiAlH4的懸液中，該懸液放在配有回流冷凝器的二頸圓底燒瓶中。一旦上述的加入完成后，懸液在氮氣和攪拌條件下回流加熱大約4小時。通過硅膠TLC監(jiān)測反應(yīng)過程，洗脫液采用CH2Cl2/甲醇/NH3(10/1/0.1)。過了4小時后，反應(yīng)懸液用1N氫氧化鈉溶液處理，形成氫氧化鋁并濾出。與水相分離后，有機相脫水，并干燥。粗材料用硅膠快速分離色譜法純化，洗脫液是含1-7%甲醇的二氯甲烷的混合物。用二氯甲烷/石油醚洗滌混合物后，得到76mg固體，熔點和可分解點在156.5至160。C之間。反應(yīng)得率為65.5%。類似地，采用適當?shù)脑噭┖推鹗疾牧?，合?7-氯-喹啉-4-基)-(3-二乙基氨基甲基-2-苯基-5-甲基-吡咯-1-基)-胺(CM7/II)。實施例7.7-氯-N-(2-甲基-5-苯基-3-(吡咯垸-l-基甲基)-lH-吡咯-l-基)喹啉-4-胺的制備7.1.(l-(7-氯喹啉-4-基氨基)-2-甲基-5-苯基-lH-吡咯-3-基)(吡咯烷-l-基)美舍東(methadone)<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage14</formula>將配有由氯化鈣閥保護回流冷凝器的三頸圓底燒瓶放在冰浴中。在燒瓶中放入6ml無水甲苯和0.07ml(0.78mmoles)吡咯烷。在電磁攪拌下向冷凍溶液滴入0.4ml2M(0.8mmoles)在甲苯中的三甲基鋁。一旦上述的加入完成，讓溶液在氮氣氣氛和攪拌條件下室溫反應(yīng)大約1小時。然后，加入250mg(0.62mmoles)l-(7-氯喹啉-4-基氨基)-2-甲基-5-苯基-lH-吡咯-3-羧酸乙酯，得到的懸液在氮氣氣氛和電磁攪拌條件下回流加熱大約24小時，其間形成黃色溶液，再轉(zhuǎn)為褐色沉淀。通過硅膠TLC監(jiān)測反應(yīng)過程，洗脫液釆用二氯甲垸/甲醇(10:1)。過了24小時后，濾出固體并用大量的甲苯和二乙醚洗滌；TLC的控制確認得到所需要的產(chǎn)物。最后得到220mg酰胺，得率為86%。<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage14</formula>將200mg(0.28mmoles)(l-(7-氯喹啉-4-基氨基)-2-甲基-5-苯基-lH-吡咯-3-基)(吡咯烷-l-基)美舍東分成小部分加入到在20ml無水二乙醚中的230mg(6.06mmoles)LiAlH4的懸液中，該懸液放在配有回流冷凝器的二頸圓底燒瓶中。一旦上述的加入完成后，懸液在氮氣和攪拌條件下回流加熱大約4小時。通過硅膠TLC監(jiān)測反應(yīng)過程，洗脫液采用CH2Cl2/甲醇/NH3(10/1/0.1)。過了4小時后，反應(yīng)懸液用1N氫氧化鈉溶液處理，形成氫氧化鋁并濾出。與水相分離后，有機相脫水，并干燥。粗材料用硅膠快速分離色譜法純化，洗脫液是含1-6%甲醇的二氯甲烷的混合物。用二乙醚洗滌后，得到95mg固體，熔點在172.5至176。C之間。反應(yīng)得率為51%。實施例8.實施例2化合物的金復(fù)合物回流下，將200mg(0.4mmoles)三苯基膦氯化金溶解在20ml乙腈中，得到的溶液加入到148.8mg(0.8mmoles)六氟磷酸鉀(KPF6)中，加熱30分鐘。加入371mg(0.82mmoles)(7-氯-喹啉斗基)-(2，5-二甲基-3-{[(八氫-喹嗪-1-基甲基)-氨基]-甲基}-吡咯-l-基)-胺，混合物保持回流48小時，冷卻后，濾出得到的沉淀物。濃縮濾液，加入數(shù)滴醚，放在冷凍機內(nèi)。分離出來的固體被濾出，用無水醚/乙腈(l/3)混合物洗滌。再次濃縮溶液，用醚處理，放置在冷凍機內(nèi)。重復(fù)該程序多次，每次均過濾出沉淀物。最后，溶液蒸至干燥，用醚洗滌殘留物，并干燥。實施例9.生物數(shù)據(jù)體外測試本發(fā)明的化合物，發(fā)現(xiàn)它們對于氯喹敏感的惡性瘧原蟲株(CQ-S)D10和抗氯喹的惡性癥原蟲株(CQ-R)W2都是有效的。測試結(jié)果列于下表?；?lt;table>complextableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table>根據(jù)本發(fā)明，下面給出與實施例6和7的化合物相關(guān)并分別以CM7/I和CM8表示的數(shù)據(jù)。按照Trager和Jensen的方法(Trager，W.;Jensen,J.B,;5tie"ce1976，793，673)，但作了某些修改，保持惡性瘧原蟲培養(yǎng)基。將氯喹敏感的菌株D10和抗氯喹的菌株W2保持在含5。/。血細胞比容(A組陽性人紅血細胞)的RPMI1640(EuroClone，Celbio)和NaHC0324mM中，加入10%熱失活人血漿A組、20mMHepes、2Mm谷酰胺。培養(yǎng)物保持在含1%02、5%C02、94y。N2的37。C大氣中。將產(chǎn)物溶解在水(氯喹)或DMSO中，隨后用培養(yǎng)基稀釋至獲得所需要的濃度(DMSO的終濃度<1%，對寄生蟲無毒)。將化合物分布在扁平底小孔的96孔板(COSTAR)上。含有1-1.5%寄生蟲血癥和1%終濃度血細胞比容的異步培養(yǎng)基分布配置在小孔上，37°C培育72小時。按照Makler的修改方法(Makler，M.;Hinrichs，D.;^肌/rrap.Med/^g.1993，45(7,205;D.Monti，N.Basilico，S,Parapini，E.Pasini，P.Olliaro&D.Taramelli.i^ASZ^"e"2002，5"，3)，通過分光光度法(00650)測定寄生蟲乳酸脫氫酶(pLDH)的活性來確定寄生蟲的生長情況。抗瘧疾活性以抑制一半培養(yǎng)基的濃度(ICso)來表示；每一個ICso值都是重復(fù)進行的至少三個不同實驗的平均值。D10W2實驗l實驗2實驗3實驗4平均值SDCM7/I18.814.315.816.302.29CM812.817.926.619.106.98CQ20.414.68.68.312.985.74Vari237Vari239Vari245平均值SDCM7/I18.316.732.9422.651.13CM815.33673.1241.4714.64CQ3072.814582.6030.2權(quán)利要求1.以下式所示的化合物式中，R是Cl、Br、三氟甲基；M是0或者是配體上的其中一個Au、Rh、Ru原子；所述配體選自PR’3，其中當M是金時，R’是苯基或C2-C4烷基；當M是銠時，R’是環(huán)辛二烯；當M是釕時，R’是第二個同樣的喹啉酸基；當M是金時，任選地還存在與M連接的PF6-或NO3-基團；當M是銠或釕時，任選地還存在與M連接的Cl-；X是下式所示的基團，其中R2和R3是相同或不同的，是H或者直鏈或支鏈烷基，較佳為(CH2)n-CH3，其中n＝0-10，較好是1-3；或者是以-CH3、-OCH3、-CF3、F、Cl、Br單取代或雙取代的苯環(huán)；Y是CH2-(NH)n-(CH2)m，其中n＝0、1，m＝0-10，較佳為1-3；T是下式所示的基團或或，其中，R4和R5是相同或不同的，是H或者直鏈或支鏈烷基，較佳為(CH2)n-CH3，其中n＝0-5，或者R4和R5一起形成環(huán)。2.如權(quán)利要求l所述的化合物，其中，所述化合物是(7-氯-喹啉-4-基)-(2,5-二甲基-3-U(四氫-吡咯里嗪-7a-基甲基)-氨蜀-甲基p比咯-l-基)-胺。3.如權(quán)利要求l所述的化合物，其中，所述化合物是(7-氯-喹啉-4-基)-(2，5-二甲基-3-{[(八氫-喹嗪-1-基甲基)-氮基]-甲基}-吡咯-1-基)-胺。4.如權(quán)利要求l所述的化合物，其中，所述化合物是(7-氯-喹啉-4-基)-[2,5-二甲基-3-(吡咯垸-l-基甲萄-吡咯-1-基]-胺。5.如權(quán)利要求l所述的化合物，其中，所述化合物是(7-氯-喹啉-4-基)-(3-二乙基氨基甲基-2,5-二甲基-吡咯-1-基)-胺。6.如權(quán)利要求l所述的化合物，其中，所述化合物是[3-(叔丁基氨基-甲基)-2,5-二甲基-吡咯-1-基]-(7-氯-喹啉-4-基)-胺。7.如權(quán)利要求l所述的化合物，其中，所述化合物是(7-氯-喹啉-4-基)-(3-二乙基氨基甲基-2-甲基-5-苯基-吡咯-l-基)-胺。8.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中，所述化合物是(7-氯-喹啉-4-萄-(3-二乙基氨基甲基-2-苯基-5-甲基-妣咯-l-基)-胺。9.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中，所述化合物是7-氯-N-(2-甲基-5-苯基-3-(吡咯垸-1-基甲基)-1^1-吡咯-1-基)喹啉-4-胺。10.藥物組合物，其中所述藥物組合物含有如權(quán)利要求1至9所述的化合物作為活性成分以及藥學(xué)上可接受的賦形劑或載體。11.如權(quán)利要求1至9所述的化合物在制備治療瘧疾的藥物中的用途。12.如權(quán)利要求1至9所述的化合物在制備治療由于抗氯喹的惡性瘧原蟲株引致的瘧疾的藥物中的用途。全文摘要新穎的4-氨基喹啉衍生物以通式A-X-Y-T表示，其中A是4-氨基喹啉酸核，X和Y是間隔基，T是氮環(huán)或胺環(huán)，有需要時可被取代。這些衍生物是有效的抗瘧疾化合物，對于氯喹敏感的惡性瘧原蟲株和抗氯喹的惡性瘧原蟲株都是有效的。文檔編號A61P33/06GK101346381SQ200680048604公開日2009年1月14日申請日期2006年10月20日優(yōu)先權(quán)日2005年10月21日發(fā)明者F·斯派拉托爾申請人:尼德醫(yī)藥有限公司