專利名稱：抗瘧新藥復(fù)方雙氫青蒿素的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種治療瘧疾的新藥，特別是由雙氫青蒿素(Dihydroartemisinin)和咯萘啶(Pyronaridine)組成的復(fù)方，用于治療多種抗藥性瘧疾。
瘧疾是熱帶、亞熱帶最為常見的疾病之一，目前世界上每年約有2-5億瘧疾病例，約100-200萬人死于瘧疾，我國(guó)瘧疾發(fā)病人數(shù)也有10-20萬。更為嚴(yán)峻的是多重抗藥性惡性瘧正在全球蔓延，，以與我國(guó)相鄰的東南亞地區(qū)更為嚴(yán)重，世界衛(wèi)生組織原寄予厚望的甲氟喹(Mefloquine)及其與法西達(dá)組成的復(fù)方法西密(Fansimef)，也由于其抗藥性迅速出現(xiàn)而療效不佳。因而，尋找一個(gè)對(duì)多重抗藥性惡性瘧療效好的藥物甚為緊迫。
該復(fù)方抗瘧新藥中的雙氫青蒿素對(duì)多重抗藥性惡性瘧無交叉抗藥性，且具“高效、速效、低毒”的特點(diǎn)，被認(rèn)為是當(dāng)前青蒿素類藥物之優(yōu)選者，咯萘啶是吖啶類抗瘧藥，它與4-氨基喹啉類、嘧啶類、胍類及磺胺類也無交叉抗藥性，且價(jià)格便宜。目前國(guó)內(nèi)外還未見報(bào)道吖啶類與青蒿素類組成復(fù)方的藥物。
本發(fā)明的目的在于提供一種療程短，治愈率高，殺蟲更迅速，不易產(chǎn)生抗性，毒副反應(yīng)小及對(duì)多重抗藥性瘧疾能治愈的抗瘧新藥。
本發(fā)明是基于這樣的事實(shí)而完成的本發(fā)明人在發(fā)明了青蒿素和雙氫青蒿素二個(gè)抗瘧新藥的基礎(chǔ)上，又進(jìn)行復(fù)方抗瘧新藥的研究。經(jīng)實(shí)驗(yàn)研究，發(fā)現(xiàn)雙氫青蒿素或其它青蒿素類藥物和咯萘啶按合適比例組方，能起到二藥的協(xié)同和增效作用。
本發(fā)明提出的抗瘧藥復(fù)方，包含青蒿素類藥物與咯萘啶的組合，特別是雙氫青蒿素與咯萘啶的組合療效更為顯著，其適合配比的劑量范圍為雙氫青蒿素為0．5-4．0mg／kg，咯萘啶為1．0-4．0mg／kg，在此劑量范圍配伍后，對(duì)伯氏瘧原蟲K173株的抑制作用高于單藥。實(shí)驗(yàn)證明二藥作用類型為協(xié)同作用，但表現(xiàn)在咯萘啶上為增效作用。二藥配伍的最佳比為4∶1，其增效指數(shù)高達(dá)7．6，二藥各自的增效指數(shù)均≥2。
青蒿素類藥物是指青蒿素(Artemisinin)及青蒿素的衍生物，包括青蒿琥酯(Artesunate)、蒿甲醚(Artemether)、蒿乙醚(Arteether)、雙氫青蒿素(Dihydroartemisinin)等。
本發(fā)明提出的抗瘧藥復(fù)方可由上述抗瘧有效成分加藥用輔料配制成各種固體制劑，例如片劑、膠囊、粉劑、顆粒劑、栓劑等。藥物的制備方式是本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員所共知的。
以下通過實(shí)驗(yàn)例對(duì)本發(fā)明進(jìn)行更進(jìn)一步的說明。但應(yīng)該理解的是，本發(fā)明的實(shí)驗(yàn)例只是用于說明而不是限制本發(fā)明。
雙氫青蒿素伍用咯萘啶鼠瘧藥效實(shí)驗(yàn)1．實(shí)驗(yàn)材料1．1動(dòng)物 瑞士種昆明遠(yuǎn)交系小白鼠1．2藥物 雙氫青蒿素磷酸咯萘啶1．3瘧原蟲伯氏瘧原蟲(Plasmodium berghei)K173株2．實(shí)驗(yàn)方法2．1抑制性實(shí)驗(yàn)采用Peters 4天抑制實(shí)驗(yàn)法。以給藥組與對(duì)照組原蟲寄生率之比計(jì)算原蟲抑制率，并用直線回歸法求出ED50和ED90。
2．2配伍實(shí)驗(yàn)采用Peters正交設(shè)計(jì)法2．3合適比實(shí)驗(yàn)以單藥的ED50和ED90與組方各藥的ED50和ED90之比求出增效指數(shù)。
3．實(shí)驗(yàn)結(jié)果3．1配伍劑量探索實(shí)驗(yàn)經(jīng)二藥藥效實(shí)驗(yàn)結(jié)果證明，雙氫青蒿素8mg／kg+咯萘啶4mg／kg為二藥配伍最大劑量。
3．2藥物配伍實(shí)驗(yàn) 實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，二藥配伍的劑量范圍是雙氫青蒿素0．5-4mg／kg，咯萘啶1-4mg／kg。在這個(gè)劑量范圍配伍后，對(duì)鼠瘧原蟲K173株的抑制作用高于單藥，其ED50和ED90均小于單藥。
3．3藥物間作用類型在二藥配伍的劑量范圍伍用后，ED90的點(diǎn)均在相加線附近或以下，證明其作用類型為協(xié)同作用，但表現(xiàn)在咯萘啶上為增效作用。
3．4二藥配伍的合適比實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，二藥配伍的最佳比為4∶1，其增效指數(shù)高達(dá)7．6，二藥各自的增效指數(shù)均≥2。
權(quán)利要求
1．一種抗瘧藥復(fù)方，其特征在于該復(fù)方由青蒿素類藥物和咯萘啶組合而成。
2．根據(jù)權(quán)利1要求的抗瘧藥復(fù)方，其特征在于青蒿素類藥物是指青蒿素及青蒿素的衍生物，包括青蒿琥酯、蒿甲醚、蒿乙醚、雙氫青蒿素等。
3．根據(jù)權(quán)利1要求的抗瘧藥復(fù)方，其特征在于該復(fù)方由其有效成分加藥用輔料配制成各種固體制劑。
4．根據(jù)權(quán)利1要求的抗瘧藥復(fù)方，其特征在于該復(fù)方適合配比的劑量范圍為雙氫青蒿素為0．5-4．0mg／kg，咯萘啶為1．0-4．0mg／kg。
5．根據(jù)權(quán)利1要求的抗瘧藥復(fù)方，其特征在于該復(fù)方由4份重量的雙氫青蒿素和1份重量的咯萘啶組合而成。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種抗瘧藥復(fù)方,該復(fù)方由青蒿素類藥物(如雙氫青蒿素)和咯萘啶組合而成,具有療程短,治愈率高,殺蟲更迅速,毒副反應(yīng)小、廉價(jià)等特點(diǎn)。該復(fù)方可制成各種常用的固體劑型,用于治療多重抗藥性瘧疾。
文檔編號(hào)A61P33/06GK1283458SQ99109669
公開日2001年2月14日 申請(qǐng)日期1999年7月5日 優(yōu)先權(quán)日1999年7月5日
發(fā)明者屠呦呦, 楊嵐 申請(qǐng)人:屠呦呦, 楊嵐