專利名稱：二羧酸衍生物及其用途的制作方法
專利說(shuō)明二羧酸衍生物及其用途 本申請(qǐng)涉及新型二羧酸衍生物，用于制備它們的方法，它們用于治療和/或預(yù)防疾病的用途，及其用于制造用來(lái)治療和/或預(yù)防疾病的藥物的用途，特別是用于治療和/或預(yù)防心血管病癥。
哺乳動(dòng)物細(xì)胞中最重要的細(xì)胞傳遞系統(tǒng)之一是環(huán)鳥(niǎo)苷酸(cGMP)。連同從內(nèi)皮釋放并傳輸激素和機(jī)械信號(hào)的一氧化氮(NO)，其形成NO/cGMP體系。鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶催化來(lái)自鳥(niǎo)苷三磷酸(GTP)的cGMP的生物合成。迄今為止公開(kāi)的該類的代表可以按照結(jié)構(gòu)特征并按照配位體的類型分為兩組可以由鈉尿肽激發(fā)的粒狀鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶，以及可以由NO激發(fā)的可溶性鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶?？扇苄曾B(niǎo)苷酸環(huán)化酶由兩個(gè)亞單元組成并且很可能每個(gè)異二聚體含有一個(gè)血紅素，其是調(diào)節(jié)中心的一部分。后者是活化機(jī)理的中心環(huán)節(jié)。NO能夠結(jié)合至血紅素的鐵原子并因此顯著增加酶的活性。相反，不含血紅素的制劑不能由NO激發(fā)。一氧化碳(CO)也能夠連接至血紅素的中心鐵原子，但由CO帶來(lái)的激發(fā)作用明顯地小于NO。
通過(guò)cGMP的產(chǎn)生，以及從其中所得的磷二酯酶、離子通道和蛋白質(zhì)激酶的調(diào)整，鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶在多種生理學(xué)過(guò)程中起到關(guān)鍵作用，特別是在平滑肌細(xì)胞的舒張和增生中，在血小板凝聚和粘連中以及在神經(jīng)元的信號(hào)傳送中，和在由上述過(guò)程的損傷所引起的病癥中。在病理生理學(xué)條件下，NO/cGMP系統(tǒng)可以受到抑制，這可導(dǎo)致例如高血壓、血小板活化、增加的細(xì)胞增殖、內(nèi)皮機(jī)能障礙、動(dòng)脈粥樣硬化、心絞痛、心力衰竭、血栓形成、中風(fēng)和心肌梗死。
治療此類病癥(其與NO無(wú)關(guān)并關(guān)于在生物體中影響cGMP信號(hào)通道)的可能方式因?yàn)槠淇深A(yù)期的高效率和很少副作用而成為有希望的途徑。
化合物例如有機(jī)硝酸鹽的作用是基于NO的，其至今已經(jīng)被專有地用于可溶性鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶的治療性激發(fā)作用。NO由生物轉(zhuǎn)化產(chǎn)生并通過(guò)連接至血紅素的中心鐵原子而活化可溶性鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶。除副作用之外，耐受性的發(fā)展也是該治療方法的關(guān)鍵缺點(diǎn)之一。
直接激發(fā)可溶性鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶，即不會(huì)預(yù)先釋放NO的一些物質(zhì)近年來(lái)已經(jīng)進(jìn)行了描述，例如3-(5′-羥甲基-2’-呋喃基)-1-芐基吲唑[YC-1，Wu等人，Blood 84(1994)，4226；Mülsch等人，Br.J. Pharmacol.120(1997)，681]、脂肪酸[Goldberg等人，J.Biol.Chem.252(1977)，1279]、二苯基六氟磷酸碘鎓鹽[Pettibone等人，Eur.J.Pharmacol.116(1985)，307]，異甘草素(isoliquiritigenin)[Yu等人，Br.J.Pharmacol.114(1995)，1587]以及各種取代的吡唑衍生物(WO 98/16223，WO 98/16507和WO 98/23619)。
以上描述的可溶性鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶的刺激物經(jīng)由血紅素基團(tuán)(一氧化碳、一氧化氮或者二苯基六氟磷酸碘鎓)通過(guò)與血紅素基團(tuán)的鐵中心相互作用以及從其中獲得的導(dǎo)致酶活力的增加的構(gòu)造改變而直接激發(fā)酶[Gerzer等人，F(xiàn)EBS Lett.132(1981)，71]或者經(jīng)由與NO無(wú)關(guān)但導(dǎo)致NO或CO的激發(fā)效果增強(qiáng)的血紅素依賴性機(jī)制而激發(fā)酶[例如YC-1，Hoenicka等人，J.Mol.Med. 77(1999)14；或者WO 98/16223，WO98/16507和WO 98/23619中所述的吡唑衍生物]。
在文獻(xiàn)中宣稱的異甘草素和脂肪酸(例如花生四烯酸、前列腺素內(nèi)過(guò)氧化物(Endoperoxide)和脂肪酸-氫過(guò)氧化物)對(duì)可溶性鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶的激發(fā)效果尚不能證實(shí)[例如參見(jiàn)Hoenicka等人，J. Mol.Med.77(1999)，14]。
如果從可溶性鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶除去血紅素基團(tuán)，所述酶仍然顯示可探測(cè)出的基本催化活性，即仍然產(chǎn)生cGMP。不含血紅素的酶保留的基本催化活性不能通過(guò)上述任何的已知刺激物激發(fā)。
已經(jīng)描述了通過(guò)原卟啉IX進(jìn)行的不含血紅素的可溶性鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶的刺激作用[Ignarro等人，Adv.Pharmacol.26(1994)，35]。但是，原卟啉IX可以被視作NO-血紅素加合物的模擬物，這是為什么原卟啉IX對(duì)可溶性鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶應(yīng)當(dāng)導(dǎo)致相當(dāng)于通過(guò)NO激發(fā)的含有血紅素的可溶性鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶的酶結(jié)構(gòu)的原因。這也通過(guò)原卟啉IX的激發(fā)效果通過(guò)以上所述的NO無(wú)關(guān)的但血紅素依賴性的刺激物YC-1增加而得到驗(yàn)證[Mülsch等人，Naunyn Schmiedebergs Arch.Pharmacol.355，R47]。
與以上描述的可溶性鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶的刺激物不同，本發(fā)明的化合物既能夠活化含有血紅素形式的可溶性鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶又能夠活化不含血紅素形式的可溶性鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶。因此，通過(guò)這些新型激活劑，酶經(jīng)由與血紅素?zé)o關(guān)的通道激發(fā)，這也通過(guò)所述新型激活劑一方面與含有血紅素的酶上的NO沒(méi)有顯示出協(xié)同效應(yīng)，以及其次通過(guò)這些新型激活劑不能由可溶性鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶的血紅素依賴性抑制劑1H-1，2，4-噁二唑-(4，3-a)-喹喔啉-1-酮(ODQ)阻滯的效果得到驗(yàn)證。
EP 0 341 551-A1公開(kāi)了鏈烯酸衍生物作為用于治療循環(huán)及呼吸系統(tǒng)病癥的白細(xì)胞三烯拮抗劑。WO 01/19355、WO 01/19776、WO01/19778、WO 01/19780、WO 02/070462和WO 02/070510描述了二羧酸衍生物和氨基二羧酸衍生物作為可溶性鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶的刺激物用于治療心臟-循環(huán)病癥。但是，這些化合物顯示出與它們的藥物動(dòng)力學(xué)性質(zhì)有關(guān)的缺點(diǎn)，例如特別是，口服之后低的生物利用率和/或僅僅短時(shí)期的作用。
因此本發(fā)明的目的是提供充當(dāng)可溶性鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶的激活劑但不具有現(xiàn)有技術(shù)化合物的上述缺點(diǎn)的新型化合物。
該目的通過(guò)本發(fā)明中所述的化合物實(shí)現(xiàn)。這些化合物通過(guò)作為核結(jié)構(gòu)的3-芐基-1，5-二苯基戊-1-烯而與現(xiàn)有技術(shù)化合物在結(jié)構(gòu)上區(qū)別開(kāi)來(lái)。
具體地，本發(fā)明涉及通式(I)的化合物
其中 A是氫或者是式-O-A1-A2的基團(tuán)，其中 A1是鍵或者(C1-C7)-烷二基，(C2-C6)-烷二基-O-#，(C2-C7)-鏈烯二基或者(C2-C7)-炔二基，其中每個(gè)可以被氟取代一次或多次，且其中#表示鍵合至基團(tuán)A2的位點(diǎn)， 和 A2是氫、三氟甲基或者下式的基團(tuán)
其中*是鍵合至基團(tuán)A1的位點(diǎn)，和 D是鍵、CH2、-CH2-CH2-或者-CH＝CH-， R1、R2、R3、R5和R6彼此獨(dú)立地是選自鹵素、(C1-C6)-烷基、三氟甲基、(C1-C6)-烷氧基、三氟甲氧基、氰基和硝基的取代基， R4是選自鹵素、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷氧基、氰基和硝基的取代基，其中烷基和烷氧基在每一情況下可被氟取代一次或多次， 和 n、o、p、q、r和s在每一情況下彼此獨(dú)立地是0、1、2、3或者4的數(shù)字， 其中在R1、R2、R3、R4、R5或者R6出現(xiàn)多次的情況中，它們的含義在每一情況下可以相同或不同， 和其鹽、溶劑合物和其鹽的溶劑合物。
本發(fā)明的化合物是具有式(I)的化合物及其鹽、溶劑化物和鹽的溶劑化物，式(I)所包括的具有下面所述式的化合物及其鹽、溶劑化物和鹽的溶劑化物以及式(I)所包括的以下作為示例性實(shí)施例提及的化合物及其鹽、溶劑化物和鹽的溶劑化物，只要式(I)所包括的以下提及的化合物不是已經(jīng)為鹽、溶劑化物和鹽的溶劑化物即可。
本發(fā)明的化合物根據(jù)它們的結(jié)構(gòu)可以以立體異構(gòu)形式(對(duì)映體、非對(duì)映體)存在。本發(fā)明因此涉及其對(duì)映體或非對(duì)映體以及它們的各種混合物。立體異構(gòu)上一致的組分可以以已知的方式從此類對(duì)映體和/或非對(duì)映體的混合物中分離。
式(I)中的

基團(tuán)表示該CC雙鍵可以以順式或反式構(gòu)型存在。這兩種異構(gòu)形式都被本發(fā)明所涵蓋。優(yōu)選的式(I)化合物具有該雙鍵的反式排列。
在本發(fā)明化合物可以以互變異構(gòu)形式存在的情況下，本發(fā)明涵蓋所有的互變異構(gòu)形式。
在本發(fā)明范疇內(nèi)的鹽優(yōu)選是本發(fā)明化合物的生理學(xué)可接受的鹽。但是，還涵蓋自身不適合用于藥物應(yīng)用但可以例如用于分離或純化本發(fā)明化合物的鹽。
本發(fā)明化合物的生理學(xué)可接受的鹽包括無(wú)機(jī)酸類、羧酸類及磺酸類的酸加成鹽，例如如下酸的鹽鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、苯磺酸、萘二磺酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸、乳酸、酒石酸、蘋果酸、檸檬酸、富馬酸、馬來(lái)酸及苯甲酸。
本發(fā)明化合物的生理學(xué)可接受的鹽還包括常規(guī)堿的鹽，例如且優(yōu)選地，堿金屬鹽(例如鈉和鉀鹽)、堿土金屬鹽(例如鈣和鎂鹽)和衍生自氨或具有1-16個(gè)C原子的有機(jī)胺的銨鹽，例如且優(yōu)選地，乙胺、二乙胺、三乙胺、乙基二異丙基胺、單乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、雙環(huán)己胺、二甲氨基乙醇、普魯卡因、二芐胺、N-甲基嗎啉、精氨酸、賴氨酸、乙二胺和N-甲基哌啶。
本發(fā)明范圍內(nèi)的溶劑合物涉及通過(guò)與溶劑分子配位形成絡(luò)合物的本發(fā)明化合物的那些形式，其為固態(tài)或者液態(tài)。水合物是特定形式的溶劑合物，其中與水進(jìn)行配位。本發(fā)明上下文中優(yōu)選的溶劑合物是水合物。
本發(fā)明還包括本發(fā)明化合物的前藥。術(shù)語(yǔ)“前藥”包括自身可以為生物學(xué)活性的或非活性的但是在它們停留在身體內(nèi)期間轉(zhuǎn)變成本發(fā)明化合物(例如通過(guò)代謝作用或水解)的化合物。
在本發(fā)明上下文中，取代基具有下列含義，除非另作說(shuō)明 (C1-C6)-烷基和(C1-C4)-烷基在本發(fā)明上下文中是具有1-6個(gè)或1-4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基。優(yōu)選具有1-4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基。例如并優(yōu)選地提及甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、1-乙基丙基、正戊基和正己基。
(C1-C7)-烷二基和(C2-C6)-烷二基在本發(fā)明上下文中是分別具有1-7和2-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的二價(jià)烷基。優(yōu)選具有1-6個(gè)或2-5個(gè)碳原子的直鏈烷二基。例如并優(yōu)選地提及亞甲基、1，2-亞乙基、乙烷-1，1-二基、1，3-亞丙基、丙烷-1，1-二基、丙烷-1，2-二基、丙烷-2，2-二基、1，4-亞丁基、丁烷-1，2-二基、丁烷-1，3-二基、丁烷-2，3-二基、戊烷-1，5-二基、戊烷-2，4-二基、3-甲基戌烷-2，4-二基和己烷-1，6-二基。
(C2-C7)-鏈烯二基在本發(fā)明上下文中是分別具有2-7個(gè)碳原子和至多3個(gè)雙鍵的直鏈或支鏈的二價(jià)鏈烯基。優(yōu)選具有2-6個(gè)碳原子和至多2個(gè)雙鍵的直鏈鏈烯二基。例如并優(yōu)選地提及乙烯-1，1-二基、乙烯-1，2-二基、丙烯-1，1-二基、丙烯-1，2-二基、丙烯-1，3-二基、丁-1-烯-1，4-二基、丁-1-烯-1，3-二基、丁-2-烯-1，4-二基、丁-1，3二烯-1，4-二基、戊-2-烯-1，5-二基、己-3-烯-1，6-二基和己-2，4二烯-1，6-二基。
(C2-C7)-炔二基在本發(fā)明上下文中是分別具有2-7個(gè)碳原子和至多3個(gè)三鍵的直鏈或支鏈的二價(jià)炔基。優(yōu)選具有2-6個(gè)碳原子和至多2個(gè)三鍵的直鏈炔二基。例如并優(yōu)選地提及乙炔-1，2-二基、丙炔-1，3-二基、丁-1-炔-1，4-二基、丁-1-炔-1，3-二基、丁-2-炔-1，4-二基、戊-2-炔-1，5-二基、戊-2-炔-1，4-二基和己-3-炔-1，6-二基。
(C1-C6)-烷氧基和(C1-C4)烷氧基在本發(fā)明上下文中是分別具有1-6個(gè)和1-4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧基。優(yōu)選具有1-4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧基。例如并優(yōu)選地提及甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基和正己氧基。
(C1-C4)-烷氧基羰基在本發(fā)明上下文中是具有經(jīng)由羰基連接的1-4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧基。例如并優(yōu)選地提及甲氧基羰基、乙氧基羰基、正丙氧基羰基、異丙氧基羰基和叔丁氧基羰基。
鹵素在本發(fā)明上下文中包括氟、氯、溴和碘。優(yōu)選氯或氟。
如果本發(fā)明化合物中的基團(tuán)是取代的，則所述基團(tuán)可以被取代一次或多次(除非另作說(shuō)明)。在本發(fā)明的上下文中，所有出現(xiàn)多次的基團(tuán)具有相互獨(dú)立的含義。優(yōu)選通過(guò)一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)相同或不同的取代基進(jìn)行的取代。非常特別優(yōu)選通過(guò)一個(gè)取代基進(jìn)行的取代。
如果本發(fā)明化合物中的基團(tuán)可以被氟取代多次，則這在本發(fā)明的上下文中包括全氟取代。
在本發(fā)明的上下文中優(yōu)選如下的式(I)化合物，其中 A是氫或者是式-O-A1-A2的基團(tuán)，其中 A1是鍵、(C1-C7)-烷二基、(C2-C7)-鏈烯二基或(C2-C7)-炔二基 和 A2是氫、三氟甲基或者下式的基團(tuán)
其中*是鍵合至基團(tuán)A1的位點(diǎn)，和 D是鍵、CH2、-CH2-CH2-或者-CH＝CH-， R1、R2、R3、R4、R5和R6彼此獨(dú)立地是選自鹵素、(C1-C6)-烷基、三氟甲基、(C1-C6)-烷氧基、三氟甲氧基、氰基和硝基的取代基， 和 n、o、p、q、r和s在每一情況下彼此獨(dú)立地是0、1、2、3或者4的數(shù)字， 其中在R1、R2、R3、R4、R5或者R6出現(xiàn)多次的情況中，它們的含義在每一情況下可以相同或不同， 及其鹽、溶劑合物和其鹽的溶劑合物。
在本發(fā)明的上下文中特別優(yōu)選如下的式(I)化合物，其中 A是式-O-A1-A2的基團(tuán)，其中 A1是鍵或(C1-C7)-烷二基 和 A2是氫、三氟甲基或者下式的基團(tuán)
其中*是鍵合至基團(tuán)A1的位點(diǎn)， R1、R4、R5和R6彼此獨(dú)立地是選自氟、氯、溴、(C1-C4)-烷基、三氟甲基、(C1-C4)-烷氧基和三氟甲氧基的取代基， n、q、r和s在每一情況下彼此獨(dú)立地是0、1或2的數(shù)字， 其中在R1、R4、R5或者R6出現(xiàn)多次的情況中，它們的含義在每一情況下可以相同或不同， R2和R3各自是氟， 和 o和p在每一情況下彼此獨(dú)立地是0或1的數(shù)字， 及其鹽、溶劑合物和其鹽的溶劑合物。
在本發(fā)明的上下文中非常特別優(yōu)選如下的式(I-A)化合物
其中 A1是(C1-C7)-烷二基 和 A2是氫或者下式的基團(tuán)
其中*是鍵合至基團(tuán)A1的位點(diǎn)，和 R4A是氫、氟、氯、甲基、叔丁基、三氟甲基、甲氧基或三氟甲氧基， 及其鹽、溶劑合物和其鹽的溶劑合物。
在本發(fā)明的上下文中還非常特別優(yōu)選如下的式(I-B)化合物
其中 A1是(C1-C7)-烷二基 和 A2是氫或者下式的基團(tuán)
其中*是鍵合至基團(tuán)A1的位點(diǎn)，和 R4A是氫、氟、氯、甲基、叔丁基、三氟甲基、甲氧基或三氟甲氧基， 及其鹽、溶劑合物和其鹽的溶劑合物。
在各自給出的基團(tuán)定義中的基團(tuán)的各個(gè)組合或優(yōu)選組合中可根據(jù)需要獨(dú)立于用于所述基團(tuán)所指出的特定組合而被其它組合的該基團(tuán)的定義所代替。
非常特別優(yōu)選兩種或更多種的上述優(yōu)選范圍的組合。
本發(fā)明的另一主題是用于制備式(I)的本發(fā)明化合物的方法，其特征在于式(II)的化合物
其中R2、R3、o和p各自具有如上所述的含義，和 T1和T2相同或不同并且是氰基或(C1-C4)-烷氧基羰基， [A]在惰性溶劑中在堿的存在下與式(III-A)的化合物反應(yīng)
其中A、R1和n各自具有如上所述的含義，和 L是苯基或鄰-、間-或?qū)?甲苯基 和 X是鹵化物或甲苯磺酸根， 以產(chǎn)生式(IV-A)的化合物
其中A、R1、R2、R3、n、o、p、T1和T2各自具有如上所述的含義， 或 [B]在惰性溶劑中在堿的存在下與式(III-B)的化合物反應(yīng)
其中R1、n、L和X各自具有如上所述的含義， 先產(chǎn)生式(IV-B)的化合物
其中R1、R2、R3、n、o、p、T1和T2各自具有如上所述的含義， 且該化合物隨后在惰性溶劑中在堿的存在下由式(V)的化合物烷基化 A2-A1A-Q(V)， 其中A2具有如上所述的含義， A1A具有如上所述對(duì)于A1的含義但不是鍵， 和 Q是離去基團(tuán)，例如鹵素、甲苯磺酸酯基團(tuán)或甲磺酸酯基團(tuán)， 以產(chǎn)生式(IV-C)的化合物
其中A1A、A2、R1、R2、R3、n、o、p、T1和T2各自具有如上所述的含義， 且所得的式(IV-A)或(IV-C)化合物隨后通過(guò)酯或腈基團(tuán)T1和T2的水解轉(zhuǎn)變成為式(I)的二羧酸， 以及式(I)的化合物視需要通過(guò)本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的方法分離為它們的對(duì)映體和/或非對(duì)映體和/或視需要與適當(dāng)?shù)?i)溶劑和/或(ii)堿或酸反應(yīng)以產(chǎn)生其溶劑合物、鹽和/或其鹽的溶劑合物。
用于方法步驟(II)+(III-A)→(IV-A)和(II)+(III-B)→(IV-B)的惰性溶劑是例如醚，例如乙醚、四氫呋喃、乙二醇二甲醚或二甘醇二甲醚，或烴例如苯、甲苯、二甲苯、戊烷、己烷、庚烷、環(huán)己烷或石油餾分，或這些溶劑的混合物。優(yōu)選使用與己烷混合的四氫呋喃。
適用于這些方法步驟的堿是通常用于Wittig反應(yīng)的堿。這些特別地包括強(qiáng)堿例如正-、仲-或叔-丁基鋰、二異丙基氨基鋰(LDA)或雙(三甲基甲硅烷)氨基化鋰、鈉或鉀。優(yōu)選正丁基鋰。
反應(yīng)(II)+(III-A)→(IV-A)和(II)+(III-B)→(IV-B)通常在-78℃～+20℃的溫度范圍進(jìn)行，優(yōu)選-20℃～+10℃。
用于方法步驟(IV-B)+(V)→(IV-C)的惰性溶劑是例如醚，例如乙醚、二氧雜環(huán)己烷、四氫呋喃、乙二醇二甲醚或二甘醇二甲醚，或其它溶劑例如乙腈、二甲基甲酰胺、二甲基亞砜、N，N′-二甲基亞丙基脲(DMPU)或N-甲基吡咯烷酮(NMP)。還可以使用所提及溶劑的混合物。優(yōu)選使用乙腈。
適用于該方法步驟的堿特別是碳酸鉀、氫化鈉或氫化鉀、二異丙基氨基鋰或正丁基鋰。優(yōu)選使用碳酸鉀。
反應(yīng)(IV-B)+(V)→(IV-C)通常在+20℃～+120℃的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行，優(yōu)選+50℃～+100℃。
方法步驟(IV-A)→(I)和(IV-C)→(I)中的酯和腈基團(tuán)T1和T2的水解通過(guò)常規(guī)方法如下進(jìn)行通過(guò)在惰性溶劑中由酸或堿處理所述酯或腈，并且在后一情況中通過(guò)由酸的處理將初始產(chǎn)生的鹽轉(zhuǎn)變?yōu)橛坞x羧酸。在叔丁酯的情況下，所述酯分裂優(yōu)選通過(guò)酸進(jìn)行。
如果基團(tuán)T1和T2不同，則水解可以視需要在單罐反應(yīng)同時(shí)進(jìn)行或者在兩個(gè)分離的反應(yīng)步驟中進(jìn)行。
適用于這些反應(yīng)的惰性溶劑是水或者常用于酯分裂的有機(jī)溶劑。這些優(yōu)選包括醇例如甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇或者叔丁醇，或者醚例如二乙醚、四氫呋喃、二氧雜環(huán)己烷或者乙二醇二甲醚，或者其它溶劑例如丙酮、二氯甲烷、二甲基甲酰胺或者二甲基亞砜。還可以使用所提及溶劑的混合物。在堿性酯水解的情況下，優(yōu)選使用水與二氧雜環(huán)己烷、四氫呋喃、甲醇和/或乙醇的混合物，以及在腈水解的情況下優(yōu)選使用水或者正丙醇。在與三氟乙酸反應(yīng)的情況下，優(yōu)選使用二氯甲烷，以及在與氯化氫反應(yīng)的情況下優(yōu)選使用四氫呋喃、乙醚、二氧雜環(huán)己烷或者水。
合適的堿是常用無(wú)機(jī)堿。這些優(yōu)選地包括堿金屬或者堿土金屬氫氧化物，例如氫氧化鈉、氫氧化鋰、氫氧化鉀或氫氧化鋇，或者堿金屬或堿土金屬碳酸鹽，例如碳酸鈉、碳酸鉀或碳酸鈣。特別優(yōu)選氫氧化鈉、氫氧化鉀或氫氧化鋰。
用于酯分裂的合適的酸通常是硫酸，氯化氫/鹽酸，溴化氫/氫溴酸，磷酸，乙酸，三氟乙酸，甲苯磺酸，甲磺酸或三氟甲磺酸或其混合物，視需要添加水。在叔丁酯的情況下優(yōu)選氯化氫或三氟乙酸，以及在甲酯的情況下優(yōu)選鹽酸。
酯分裂通常在0℃～+100℃，優(yōu)選+20℃～+60℃的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行。腈水解通常在+50℃～+150℃的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行，優(yōu)選+90℃～+110℃。
所述反應(yīng)可以在常壓、高壓或降壓下進(jìn)行(例如0.5-5bar)。它們?cè)诿恳磺闆r下通常在常壓下進(jìn)行。
式(II)的醛可以以類似于文獻(xiàn)中公開(kāi)的方法制備，例如通過(guò)丙二酸二烯丙酯與式(VI)和(VII)的化合物的連續(xù)二烷基化
其中R2、R3、o、p、T1和T2各自具有如上所述的含義，和 Y1和Y2相同或不同，并且是離去基團(tuán)，例如鹵素、甲磺酸酯基團(tuán)或甲苯磺酸酯基團(tuán)， 以產(chǎn)生式(VIII)的化合物
其中R2、R3、o、p、T1和T2各自具有如上所述的含義， 隨后酯分裂以產(chǎn)生式(IX)的化合物
其中R2、R3、o、p、T1和T2各自具有如上所述的含義， 且隨后羧酸基團(tuán)還原(參見(jiàn)以下的反應(yīng)方案1和2)。
式(III-A)和(III-B)的化合物可以通過(guò)文獻(xiàn)中常用的方法，通過(guò)式(X-A)或(X-B)的化合物與例如三苯基膦或(在Z＝OH的情況下)三苯基膦氫溴化物(參見(jiàn)以下的反應(yīng)方案3)的反應(yīng)獲得。

其中A、R1和n各自具有如上所述的含義，和 Z是離去基團(tuán)，例如鹵素或甲苯磺酸根或者是羥基， 式(V)、(VI)、(VII)、(X-A)和(X-B)的化合物是市售可得的，在文獻(xiàn)中已知的或者可以以文獻(xiàn)中已知的類似方法制備(涉及本發(fā)明的總體化合物的制備，還與EP 0 341 551-A1、WO 01/19355、WO 01/19776和WO 01/19778中所述的制備方法比較)。
將本發(fā)明的化合物分離成相應(yīng)的對(duì)映體和/或非對(duì)映體可以根據(jù)目的性視需要進(jìn)行，甚至在化合物(IV-A)、(IV-B)、(IV-C)或者(IX)的階段，其隨后進(jìn)一步以分開(kāi)的形成根據(jù)以上所述的方法順序反應(yīng)。立體異構(gòu)體的此類分級(jí)可以通過(guò)本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的常用方法進(jìn)行；優(yōu)選使用色譜方法或者經(jīng)由非對(duì)映體鹽的分離。
本發(fā)明化合物的制備可以以以下合成方案例示說(shuō)明 方案1
方案2
方案3
方案4
方案5
[縮寫Ac＝乙酰基；ACN＝乙腈；Bu＝丁基；DMF＝二甲基甲酰胺；NMMO＝N-甲基嗎啉N-氧化物；PCC＝吡啶鎓氯鉻酸鹽(chlorochromate)；Ph＝苯基；Pr＝丙基；Q＝離去基團(tuán)，例如鹵素；TFA＝三氟乙酸；THF＝四氫呋喃]。
本發(fā)明的化合物具有有價(jià)值的藥理學(xué)性質(zhì)并可以用于預(yù)防和治療人和動(dòng)物的病癥。
作為特別且令人驚訝的特征，本發(fā)明的化合物顯示出有利的藥物動(dòng)力學(xué)性質(zhì)，例如口服之后增加的生物利用率和/或延長(zhǎng)的作用時(shí)間。
本發(fā)明的化合物導(dǎo)致血管舒張，抑制血小板凝聚，降低血壓，增加冠狀血流量。這些效果通過(guò)可溶性鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶的直接活化和細(xì)胞內(nèi)cGMP的增加而介導(dǎo)。
本發(fā)明的化合物因此可以在以下用途的藥物中使用用于治療心血管疾病，例如用于治療高血壓和心力衰竭、穩(wěn)定和不穩(wěn)定型心絞痛、肺動(dòng)脈高血壓、周邊和心臟脈管病癥、心律不齊，用于治療血栓栓塞病癥和局部缺血例如心肌梗死、中風(fēng)、轉(zhuǎn)移性(transistorisch)和缺血性(ischaemisch)發(fā)作，周邊血液流動(dòng)失調(diào)，作為血栓溶解治療、經(jīng)皮透照血管成形術(shù)(PTA)、經(jīng)皮透照冠狀血管成形術(shù)(PTCA)、分流術(shù)之后再狹窄的預(yù)防，用于治療動(dòng)脈硬化、哮喘病癥和泌尿生殖系統(tǒng)的疾病，例如前列腺肥大、勃起機(jī)能障礙、雌性性機(jī)能障礙和失禁，骨質(zhì)疏松癥、青光眼和胃輕癱。
本發(fā)明的化合物還可用于治療微循環(huán)損傷的原發(fā)性和繼發(fā)性雷諾氏征兆、跛行、周邊和自主性神經(jīng)病、糖尿病性微血管病、糖尿病性視網(wǎng)膜病、四肢上的糖尿病性潰瘍、CREST綜合癥、紅斑狼瘡(Erythematosis)、甲癬和風(fēng)濕性疾病。
本發(fā)明的化合物還適用于治療呼吸困難綜合征和慢性的妨礙性呼吸道疾病(COPD)、急性和慢性腎衰竭以及斂瘡。
本發(fā)明所述的化合物還可作為用于控制以NO/cGMP系統(tǒng)的失調(diào)為特征的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病。它們特別適合用于改善認(rèn)知損傷之后的感知能力、集中能力、學(xué)習(xí)能力或記憶能力，特別是像與狀態(tài)/疾病/綜合癥有關(guān)的那些損傷，例如較輕的認(rèn)知損傷、年齡相關(guān)的學(xué)習(xí)和記憶損傷、年齡相關(guān)的記憶丟失、血管性癡呆、顱腦外傷、中風(fēng)、中風(fēng)后出現(xiàn)的癡呆(中風(fēng)后癡呆)、外傷后的顱腦外傷、一般性的集中損傷、孩子中伴隨學(xué)習(xí)和記憶問(wèn)題的集中損傷、阿爾海默氏病、路易體癡呆、伴隨額葉退化的癡呆包括皮克氏綜合癥、帕金森氏疾病、進(jìn)行性核麻痹、伴隨皮質(zhì)基底神經(jīng)節(jié)退化(corticobasaler Degeneration)的癡呆、淀粉化硬化(Amyolateralsklerose)(ALS)、亨廷頓氏疾病、多發(fā)性硬化、丘腦退化、克-雅二氏癡呆、HIV癡呆、伴隨癡呆的精神分裂癥或科爾薩科夫氏精神病。它們還適用于治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥例如焦慮、緊張和沮喪狀態(tài)，CNS-有關(guān)的性機(jī)能障礙和睡眠失調(diào)，以及用于控制食物攝取、興奮劑和易上癮物質(zhì)的病理性失調(diào)。
本發(fā)明的化合物還適用于控制腦血流量并因此提供了用于控制偏頭痛的有效藥劑。它們還適用于預(yù)防和控制腦梗死的后遺癥如中風(fēng)、腦局部缺血和顱腦外傷。本發(fā)明的化合物還可用于控制疼痛狀態(tài)。
此外，本發(fā)明的化合物具有消炎效果并因此可用作消炎藥。
本發(fā)明的另一主題在于本發(fā)明化合物用于治療和/或預(yù)防病癥，尤其是上述病癥的用途。
本發(fā)明的另一主題在于本發(fā)明化合物用于生產(chǎn)用來(lái)治療和/或預(yù)防病癥，尤其是上述病癥的藥物的用途。
本發(fā)明的另一主題在于通過(guò)使用有效量的至少一種本發(fā)明化合物來(lái)用于治療和/或預(yù)防病癥，尤其是上述病癥的藥物的方法。
本發(fā)明化合物可以單獨(dú)使用，或如果需要，與其它活性成分結(jié)合使用。本發(fā)明的另一主題在于包括至少一種本發(fā)明化合物和一種或多種其它活性成分，特別是用于治療和/或預(yù)防上述病癥的其它活性成分的藥物?？梢蕴峒暗幕钚猿煞值暮线m組合例如并優(yōu)選是 ·有機(jī)硝酸鹽/酯和NO給體，例如硝普酸鈉、硝化甘油、單硝酸異山梨醇酯、二硝酸異山梨醇酯、嗎多明或SIN-1，以及吸入的NO； ·抑制環(huán)鳥(niǎo)苷酸(cGMP)的破壞的化合物，例如磷二酯酶(PDE)1、2和/或5的抑制劑，特別是PDE 5抑制劑如西地那非(Sildenafil)、伐地那非(Vardenafil)和他達(dá)那非(Tadalafil)； ·鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶的與NO無(wú)關(guān)但血紅素依賴性的刺激物，特別是例如WO 00/06568、WO 00/06569、WO 02/42301和WO 03/095451中所述的化合物； ·具有抗血栓形成活性的藥劑，例如且優(yōu)選地選自血小板聚集抑制物、抗凝血?jiǎng)┗蚯袄w維蛋白分解(profibrinolytisch)物質(zhì)； ·降低血壓的活性成分，例如且優(yōu)選地選自鈣拮抗劑、血管緊張素AII拮抗劑、ACE抑制劑、內(nèi)皮素拮抗劑、血管緊張肽原酶抑制劑、α受體阻滯劑、β-腎腺素受體阻滯劑、礦質(zhì)腎上腺皮質(zhì)激素受體拮抗體和利尿劑；和/或 ·改變脂類代謝的活性成分，例如且優(yōu)選選自甲狀腺受體激動(dòng)劑、膽固醇合成抑制劑，例如且優(yōu)選HMG-CoA還原酶抑制劑或角鯊烯合成抑制劑，選自ACAT抑制劑、CETP抑制劑、MTP抑制劑、PPAR-α、PPAR-γ、和/或PPAR-δ激動(dòng)劑、膽固醇吸收抑制劑、脂肪酶抑制劑、聚合的膽汁酸吸附劑、膽汁酸再吸收抑制劑和脂蛋白(a)拮抗劑。
具有抗血栓形成活性的藥劑，優(yōu)選表示選自血小板聚集抑制物、抗凝血?jiǎng)┗蚯袄w維蛋白分解物質(zhì)。
在本發(fā)明一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明化合物與血小板聚集抑制物(例如且優(yōu)選阿司匹林、氯吡格雷(Clopidogrel)、噻氯匹定(Ticlopidin)或雙丙甘醇)聯(lián)合給藥。
在本發(fā)明一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明化合物與凝血抑制因子(例如且優(yōu)選Ximelagatran、美加拉群(Melagatran)、比伐蘆定(Bivalirudin)或克賽(Clexane))聯(lián)合給藥。
在本發(fā)明一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明化合物與GPIIb/IIIa拮抗劑(例如且優(yōu)選替羅非班(Tirofiban)或阿昔單抗(Abciximab))聯(lián)合給藥。
在本發(fā)明一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明化合物與因子X(jué)a抑制劑聯(lián)合給藥，所述Xa抑制劑例如且優(yōu)選BAY 59-7939、DU-176b、Fidexaban、雷扎沙班(Razaxaban)、磺達(dá)肝素(Fondaparinux)、艾卓肝素(Idraparinux)、PMD-3112、YM-150、KFA-1982、EMD-503982、MCM-17、MLN-1021、DX 9065a、DPC 906、JTV 803、SSR-126512或SSR-128428。
在本發(fā)明一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明化合物與肝素聯(lián)合給藥或者與低分子量(LMW)肝素衍生物聯(lián)合給藥。
在本發(fā)明一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明化合物與維生素K拮抗劑(例如且優(yōu)選香豆素)聯(lián)合給藥。
降低血壓的藥劑優(yōu)選表示選自如下的化合物鈣拮抗劑、血管緊張素AII拮抗劑、ACE抑制劑、內(nèi)皮素拮抗劑、血管緊張肽原酶抑制劑、α-受體阻滯劑、β-腎腺素受體阻滯劑、礦質(zhì)腎上腺皮質(zhì)激素受體拮抗體和利尿劑。
在本發(fā)明一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明化合物與鈣拮抗劑(例如且優(yōu)選硝苯吡啶、氨氯地平(Amlodipine)、異搏定或者地爾硫卓)聯(lián)合給藥。
在本發(fā)明一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明化合物與α-1-受體阻滯劑(例如且優(yōu)選哌唑嗪)聯(lián)合給藥。
在本發(fā)明一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明化合物與β-腎腺素受體阻滯劑聯(lián)合給藥，所述β-腎腺素受體阻滯劑例如且優(yōu)選萘異丙促胺、阿替洛爾、噻嗎洛爾(Timolol)、心得靜、心得舒(Alprenolol)、心得平、噴布洛爾(Penbutolol)、氯甲苯心安、三甲苯心安、萘羥心安、甲吲哚心安、carazalol、甲磺胺心定、美托洛爾(Metoprolol)、倍他索洛爾(Betaxolol)、噻利洛爾(Celiprolol)、比索洛爾(Bisoprolol)、卡替洛爾(Carteolol)、艾司洛爾(Esmolol)、柳胺芐心定、卡維地洛(Carvedilol)、阿達(dá)洛爾(adaprolol)、蘭地洛爾(landiolol)、奈必洛爾(Nebivolol)、依泮洛爾(Epanolol)或者布新洛爾(Bucindolol)。
在本發(fā)明一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明化合物與血管緊張素AII拮抗劑聯(lián)合給藥，所述血管緊張素AII拮抗劑例如且優(yōu)選洛沙坦(Losartan)、坎地沙坦(Candesartan)、纈沙坦(Valsartan)、替米沙坦(Telmisartan)或者恩布沙坦(Embursatan)。
在本發(fā)明一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明化合物與ACE抑制劑聯(lián)合給藥，所述ACE抑制劑例如且優(yōu)選依拉普利(Enalapril)、甲巰丙脯酸、賴諾普利(Lisinopril)、雷米普利(Ramipril)、地拉普利(Delapril)、福辛普利(Fosinopril)、喹那普利(Quinopril)、培哚普利(Perindopril)或者群多普利(Trandopril)。
在本發(fā)明一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明化合物與內(nèi)皮素拮抗劑(例如且優(yōu)選波生坦(Bosentan)、達(dá)盧生坦(Darusentan)、安貝生坦(Ambrisentan)或者西他生坦(Sitaxsentan))聯(lián)合給藥。
在本發(fā)明一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明化合物與血管緊張肽原酶抑制劑(例如且優(yōu)選阿利克侖(Aliskiren)、SPP-600或者SPP-800)聯(lián)合給藥。
在本發(fā)明一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明化合物與礦質(zhì)腎上腺皮質(zhì)激素受體拮抗體(例如且優(yōu)選螺旋內(nèi)酯或者依普利酮(Eplerenone))聯(lián)合給藥。
在本發(fā)明一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明化合物與利尿劑(例如且優(yōu)選呋喃苯胺酸)聯(lián)合給藥。
改變脂類代謝的藥劑優(yōu)選表示選自如下的化合物CETP抑制劑、甲狀腺受體激動(dòng)劑、膽固醇合成抑制劑例如HMG-CoA還原酶抑制劑或者角鯊烯合成抑制劑，ACAT抑制劑、MTP抑制劑、PPAR-α、PPAR-γ和/或PPAR-δ激動(dòng)劑，膽固醇吸收抑制劑、聚合膽汁酸吸附劑、膽汁酸再吸收抑制劑、脂肪酶抑制劑和脂蛋白(a)拮抗劑。
在本發(fā)明一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明化合物與CETP抑制劑(例如且優(yōu)選托徹普(Torcetrapib)(CP-529414)、JJT-705或者CETP疫苗(Avant))聯(lián)合給藥。
在本發(fā)明一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明化合物與甲狀腺受體激動(dòng)劑(例如且優(yōu)選D-甲狀腺素、3，5，3′-三碘甲狀腺原氨酸(T3)、CGS23425或者Axitirome(CGS 26214))聯(lián)合給藥。
在本發(fā)明一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明化合物與HMG-CoA還原酶抑制劑聯(lián)合給藥，所述HMG-CoA還原酶抑制劑選自他汀類，例如且優(yōu)選洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、阿伐他汀、羅伐他汀、西伐他汀或者匹伐他汀。
在本發(fā)明一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明化合物與角鯊烯合成抑制劑(例如且優(yōu)選BMS-188494或者TAK-475)聯(lián)合給藥。
在本發(fā)明一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明化合物與ACAT抑制劑(例如且優(yōu)選阿伐麥布(Avasimibe)、亞油甲芐胺(Melinamide)、帕替麥布(Pactimibe)、依魯麥布(Eflucimibe)或者SMP-797)聯(lián)合給藥。
在本發(fā)明一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明化合物與MTP抑制劑(例如且優(yōu)選Implitapide、BMS-201038、R-103757或者JTT-130)聯(lián)合給藥。
在本發(fā)明一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明化合物與PPAR-γ激動(dòng)劑(例如且優(yōu)選吡格列酮(Pioglitazone)或者羅格列酮(Rosiglitazone))聯(lián)合給藥。
在本發(fā)明一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明化合物與PPAR-δ激動(dòng)劑(例如且優(yōu)選GW 501516或者BAY 68-5042)聯(lián)合給藥。
在本發(fā)明一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明化合物與膽固醇吸收抑制劑(例如且優(yōu)選依替米貝(Ezetimibe)、替奎安(Tiqueside)或者帕馬苷(Pamaqueside))聯(lián)合給藥。
在本發(fā)明一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明化合物與脂肪酶抑制劑(例如且優(yōu)選奧利司他)聯(lián)合給藥。
在本發(fā)明一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明化合物與聚合的膽汁酸吸附劑(例如且優(yōu)選消膽胺(Cholestyramin)、降膽寧(Colestipol)、colesolvam、cholestagel或者colestimid)聯(lián)合給藥。
在本發(fā)明一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明化合物與膽汁酸再吸收抑制劑聯(lián)合給藥，所述膽汁酸再吸收抑制劑例如且優(yōu)選ASBT(＝IBAT)抑制劑，例如且優(yōu)選AZD-7806、S-8921、AK-105、BARI-1741、SC-435或者SC-635。
在本發(fā)明一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明化合物與脂蛋白(a)拮抗劑(例如且優(yōu)選gemcabene鈣(CI-1027)或者煙酸)聯(lián)合給藥。
本發(fā)明的另一主題在于藥物，其包含至少一種本發(fā)明化合物、通常連同一種或多種惰性的、無(wú)毒的、藥學(xué)上適合的助劑，本發(fā)明還涉及該藥物用于上述目的用途。
本發(fā)明化合物可以全身地和/或局部地作用。為此目的，它們可以以合適的方式給藥，例如，通過(guò)口服的、非經(jīng)腸的、經(jīng)肺的、經(jīng)鼻的、舌下的、經(jīng)舌的、經(jīng)面頰的、直腸的、真皮的、透皮的、結(jié)膜的、耳路徑或者作為植入物或移植片固定模。
本發(fā)明化合物可以以適合給藥途徑的給藥形式給藥。
適合于口服給藥的是按照現(xiàn)有技術(shù)起作用并迅速地和/或以改良的方式遞送本發(fā)明化合物的給藥形式，其含有處于晶體和/或無(wú)定形和/或溶解形式的本發(fā)明化合物，例如，片劑(未包衣或包衣片劑，例如且優(yōu)選具有腸溶包衣或者不能溶解或延遲溶解并控制本發(fā)明化合物釋放的包衣)、在口中迅速崩解的片劑、或薄膜/板片、薄膜/凍干劑、膠囊(例如硬的或軟的膠囊)、糖衣片劑、粒劑、丸劑、粉劑、乳劑、懸浮液、氣霧劑或溶液。
可以進(jìn)行非經(jīng)腸給藥而避免吸收步驟(例如靜脈內(nèi)的、動(dòng)脈內(nèi)的、心內(nèi)的、脊柱內(nèi)的或者腰內(nèi)的)或者包括吸收步驟(例如肌內(nèi)的、皮下的、皮內(nèi)的、透皮的或者腹內(nèi)的)。適合于非經(jīng)腸給藥的給藥形式尤其是為溶液、懸浮液、乳劑、凍干劑或無(wú)菌粉劑形式的用于注射和輸注的制劑。
例如，適合于其它給藥途徑的是用于吸入的藥物形式(尤其是粉劑吸入器、噴霧器)、滴鼻劑、鼻溶液或鼻噴霧劑；經(jīng)舌、舌下或經(jīng)面頰給藥的片劑、薄膜/板片或膠囊、栓劑、用于耳朵或眼睛的制劑、陰道膠囊、水性懸浮液(洗液、振搖混合物)、親脂性懸浮液、軟膏、霜?jiǎng)?、?jīng)皮治療體系(例如貼劑)、乳液、糊劑、泡沫、撲粉、植入物或移植片固定模。。
優(yōu)選口服或非經(jīng)腸給藥，尤其是口服給藥。
本發(fā)明化合物可以轉(zhuǎn)變?yōu)樯鲜鼋o藥形式。這可以以其本身已知的方式，通過(guò)與惰性的、無(wú)毒的、藥學(xué)上適合的助劑混合而進(jìn)行。這些助劑尤其包括載體(例如且優(yōu)選微晶纖維素、乳糖、甘露糖醇)、溶劑(例如液體聚乙二醇)、乳化劑和分散劑或潤(rùn)濕劑(例如且優(yōu)選十二烷基硫酸鈉、聚氧山梨糖醇油酸酯)、粘合劑(例如且優(yōu)選聚乙烯基吡咯烷酮)、合成的和天然的聚合物(例如且優(yōu)選白蛋白)、穩(wěn)定劑(例如抗氧化劑，例如且優(yōu)選抗壞血酸)、著色劑(例如無(wú)機(jī)顏料，例如且優(yōu)選氧化鐵)和味道和/或氣味遮蔽劑。
通常證明有利的非經(jīng)腸給藥的給藥量是大約0.001-1mg/kg，優(yōu)選大約0.01-0.5mg/kg體重，以實(shí)現(xiàn)有效的結(jié)果。口服給藥劑量為大約0.01-100mg/kg，優(yōu)選大約0.01-20mg/kg，且非常特別優(yōu)選0.1-10mg/kg體重。
然而視需要，背離所述量可能是必要的，特別是隨體重、給藥途徑、個(gè)體對(duì)于活性成分的響應(yīng)、制劑的性質(zhì)和進(jìn)行給藥的時(shí)間或間隔而變化。因此，在有些情況中小于上述最低量可能就是足夠的，而在其它情況下必須超過(guò)所述上限。倘若給藥較大的量，可能可取的是將其在一天中分為多個(gè)單獨(dú)劑量。
以下工作實(shí)施例舉例說(shuō)明本發(fā)明。本發(fā)明并不局限于所述實(shí)施例。
除非另外指出，否則在以下測(cè)試和實(shí)施例中的百分比數(shù)據(jù)是重量百分比；份數(shù)是重量份數(shù)。用于液體/液體溶液的溶劑比率、稀釋比率和濃度數(shù)據(jù)在每一情況下基于體積。
A.實(shí)施例 縮寫 abs. 絕對(duì)值 aq.含水、水性的 Bsp. 實(shí)施例 CI 化學(xué)電離(在MS中) DC 薄層色譜法 DCI直接化學(xué)電離(在MS中) DMF二甲基甲酰胺 DMSO 二甲基亞砜 d.Th 理論值的(收率) ee 對(duì)映體過(guò)量 EI 電子碰撞電離(在MS中) eq.當(dāng)量 ESI電噴射電離(在MS中) GC 氣相色譜 h 小時(shí) HPLC 高壓、高效液相色譜法 LC-MS 偶合的液相色譜-質(zhì)譜法 min分鐘 MS 質(zhì)譜法 NMR核磁共振譜 Rf 保留指數(shù)(在DC中) RT 室溫 Rt 保留時(shí)間(在HPLC中) THF四氫呋喃 UV 紫外線光譜 v/v體積對(duì)體積比(溶液的) LC/MS方法 方法1(LC-MS) MS儀器型號(hào)Micromass ZQ；HPLC儀器型號(hào)HP 1100系列；UV DAD；柱Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20mm×4mm；洗脫液A1升水+0.5ml 50％甲酸，洗脫液B1升乙腈+0.5ml 50％甲酸；梯度0.0min 90％A→2.5min 30％A→3.0min 5％A→4.5min5％A；流速0.0min 1ml/min→2.5min/3.0min/4.5min 2ml/min；烘箱50℃；UV檢測(cè)210nm。
方法2(LC-MS) MS儀器型號(hào)Micromass ZQ；HPLC儀器型號(hào)Waters Alliance2795；柱Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20mm×4mm；洗脫液A1升水+0.5ml 50％甲酸，洗脫液B1升乙腈+0.5ml 50％甲酸；梯度0.0min 90％A→2.5min 30％A→3.0min 5％A→4.5min5％A；流速0.0min 1ml/min→2.5min/3.0min/4.5min 2ml/min；烘箱50℃；UV檢測(cè)210nm。
方法3(LC-MS) 儀器帶有HPLC Agilent系列1100的Micromass Platform LCZ；柱Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20mm×4mm；洗脫液A1升水+0.5ml 50％甲酸，洗脫液B1升乙腈+0.5ml 50％甲酸；梯度0.0min 90％A→2.5min 30％A →3.0min 5％A→4.5min 5％A；流速0.0min 1ml/min→2.5min/3.0min/4.5min 2ml/min；烘箱50℃；UV檢測(cè)210nm。
方法4(LC-MS) 儀器帶有HPLC Agilent系列1100的Micromass Quattro LCZ；柱Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20mm×4mm；洗脫液A1升水+0.5ml 50％甲酸，洗脫液B1升乙腈+0.5ml 50％甲酸；梯度0.0min 90％A→2.5min 30％A→3.0min 5％A→4.5min 5％A；流速0.0min 1ml/min→2.5min/3.0min/4.5min 2ml/min；烘箱50℃；UV檢測(cè)208-400nm。
方法5(LC-MS) 儀器帶有HPLC Agilent系列1100的Micromass Platform LCZ；柱Thermo Hypersil GOLD 3μ 20mm×4mm；洗脫液A1升水+0.5ml50％甲酸，洗脫液B1升乙腈+0.5ml 50％甲酸；梯度0.0min 100％A→0.2min 100％A→2.9min 30％A→3.1min 10％A→5.5min 10％A；烘箱50℃；流速0.8ml/min；UV檢測(cè)210nm。
方法6(LC-MS) MS儀器型號(hào)Micromass ZQ；HPLC儀器型號(hào)Waters Alliance2795；柱Merck Chromolith SpeedROD RP-18e 100mm×4.6mm；洗脫液A1升水+500μl 50％甲酸/升，洗脫劑B乙腈+500μl 50％甲酸/l；梯度0.0min 10％B→7.0min 95％B→9.0min 95％B；流速0.0min1.0ml/min →7.0min 2.0ml/min→9.0min 2.0ml/min；烘箱35℃；UV檢測(cè)210nm。
方法7(LC-MS) MS儀器型號(hào)Micromass ZQ；HPLC儀器型號(hào)HP 1100系列；UV DAD；柱Phenomenex Gemini 3μ 30mm×3.00mm；洗脫液A1升水+0.5ml 50％甲酸，洗脫液B1升乙腈+0.5ml 50％甲酸；梯度0.0min 90％A→2.5min 30％A→3.0min 5％A →4.5min 5％A；流速0.0min 1ml/min→2.5min/3.0min/4.5min 2ml/min；烘箱50℃；UV檢測(cè)210nm。
方法8(LC-MS) 儀器帶有HPLC Agilent系列1100的Micromass Quattro LCZ；柱Phenomenex Onyx Monolithic C18，100mm×3mm；洗脫液A1升水+0.5ml 50％甲酸，洗脫液B1升乙腈+0.5ml 50％甲酸；梯度0.0min90％A→2min 65％A→4.5min 5％A→6min 5％A；流速2ml/min；烘箱40℃；UV檢測(cè)208-400nm。
GC/MS方法 方法1(GC-MS) 儀器Micromass GCT，GC6890；柱Restek RTX-35MS，30m×250μm×0.25μm；恒定氦流量0.88ml/min；烘箱60℃；進(jìn)口250℃；梯度60℃(保持0.30min)，50℃/min→120℃，16℃/min→250℃，30℃/min→300℃(保持1.7min)。
方法2(GC-MS) 儀器Micromass GCT，GC6890；柱Restek RTX-35MS，30m×250μm×0.25μm；恒定氦流量0.88ml/min；烘箱60℃；進(jìn)口250℃；梯度60℃(保持0.30min)，50℃/min→120℃，16℃/min→250℃，30℃/min→300℃(保持8.7min)。
HPLC方法 方法1(HPLC) 儀器帶有DAD檢測(cè)的HP 1100；柱Kromasil 100 RP-18，60mm×2.1mm，3.5μm；洗脫液A5ml HClO4(70％)/升水，洗脫液B乙腈；梯度0min 2％B→0.5min 2％B→4.5min 90％B→9min 90％B→9.2min 2％B→10min 2％B；流速0.75ml/min；柱溫30℃；UV檢測(cè)210nm。
方法2(HPLC) 儀器帶有DAD檢測(cè)的HP 1100；柱Kromasil 100 RP-18，60mm×2.1mm，3.5μm；洗脫液A5ml HClO4(70％)/l水，洗脫液B乙腈；梯度0min 2％B→0.5min 2％B→4.5min 90％B→15min 90％B→15.2min 2％B→16min 2％B；流速0.75ml/min；柱溫30℃；UV檢測(cè)210nm。
原料化合物和中間體 實(shí)施例1A (5-溴戊基)苯
在0℃將50g(0.304mol)的5-苯基戊-1-醇加入416.7ml(1.83mol)氫溴酸的48％濃度溶液中，并在0℃攪拌混合物30min。反應(yīng)溶液隨后在100℃攪拌12小時(shí)。完全反應(yīng)之后，將所述批料冷卻至室溫并與200ml乙酸乙酯混合。萃取后，有機(jī)相分離，用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌并經(jīng)硫酸鈉干燥。過(guò)濾之后，將濾液濃縮至干。所得粗產(chǎn)物通過(guò)快速色譜法在硅膠上提純(流動(dòng)相環(huán)己烷)。獲得59.4g(0.26mol，86％產(chǎn)率)的無(wú)色液體。
1H-NMR(300MHz，CDCl3，δ/ppm)7.32-7.22(2H，m)，7.21-7.11(3H，m)，3.40(2H，t)，2.61(2H，t)，1.97-1.81(2H，m)，1.72-1.58(2H，m)，1.56-1.39(2H，m)。
MS(CI)m/z＝226(M+)。
實(shí)施例2A [4-(2-溴甲基)苯基]甲醇
在-10℃將13.10ml(13.10mmol)的1M硼烷-THF絡(luò)合物滴加至2g(8.73mmol)4-(2-溴甲基)苯甲酸的50ml無(wú)水THF溶液中。溫?zé)岬绞覝睾?，將該批料攪?小時(shí)。完全反應(yīng)之后，將該批料與飽和氯化銨溶液混合并容納在乙酸乙酯中，有機(jī)相分離并經(jīng)硫酸鈉干燥。過(guò)濾之后，在真空中除去溶劑。獲得1.67g(7.76mmol，79％產(chǎn)率)的無(wú)色油并在下一階段中使用而未經(jīng)進(jìn)一步提純。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，δ/ppm)7.33-7.28(4H，m)，5.14(1H，t)，4.48(2H，d)，3.77(2H，t)，3.11(2H，t)。
MS(DCI，NH3)m/z＝232(M+NH4+)。
實(shí)施例3A 4-(2-溴甲基)苯甲醛
方法1 將240.5mg(1.12mmol)的氯鉻酸吡啶鎓(PCC)加入至200mg(0.93mmol)[4-(2-溴甲基)苯基]甲醇的20ml二氯甲烷溶液，并在室溫下攪拌3小時(shí)。然后將反應(yīng)溶液與大約2g硅膠混合并濃縮至干。所得殘余物通過(guò)快速色譜法在硅膠上提純(流動(dòng)相環(huán)己烷/乙酸乙酯4∶1)。獲得183mg(0.85mmol，82％產(chǎn)率)的無(wú)色固體。
方法2 在冷卻(4-5℃)下于10min內(nèi)將42.26ml(0.385mmol)的四氯化鈦加入到44.4g(0.38mol)二氯甲基甲醚的230ml二氯甲烷溶液中，并攪拌1小時(shí)。然后在5-7℃在50min內(nèi)將溶于24ml二氯甲烷中的64.89g(0.34mol)(2-溴甲基)苯計(jì)量加入所述反應(yīng)溶液。然后將所述反應(yīng)溶液緩慢溫?zé)嶂潦覝夭⑹沟迷撆蠑嚢柽^(guò)夜。完全反應(yīng)之后，在1小時(shí)內(nèi)非常小心地滴加140ml水(注意由于放出氣體，最初吸熱反應(yīng)，然后放熱反應(yīng)至高達(dá)30℃，必要時(shí)冷卻)。然后用二氯甲烷萃取反應(yīng)溶液三次，且合并的有機(jī)相用170ml水洗滌并用115ml碳酸氫鈉溶液中和并經(jīng)硫酸鈉干燥。過(guò)濾之后，在真空中除去溶劑。所得殘余物通過(guò)快速色譜法在硅膠上提純(流動(dòng)相二氯甲烷/石油醚1∶2→1∶1)。獲得29.3g(0.14mol，37％產(chǎn)率)的無(wú)色固體。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，δ/ppm)9.99(1H，s)，7.88(2H，d)，7.52(2H，d)，3.80(2H，t)，3.24(2H，t)。
MS(EI)m/z＝212(M+)。
實(shí)施例4A 4-(2-溴甲基)芐腈
將12.42g(0.18mol)鹽酸羥胺加入到29.3g(0.14mol)4-(2-溴甲基)苯甲醛的112.4ml甲酸溶液中，并在回流下加熱2小時(shí)。緩慢冷卻至室溫后，加入670ml水并在冷卻下用6N氫氧化鈉水溶液中和所述反應(yīng)混合物。然后用甲基叔丁基醚萃取所述批料三次。合并的有機(jī)相以硫酸鎂干燥并濃縮至干。所得殘余物通過(guò)快速色譜法在硅膠上提純(流動(dòng)相二氯甲烷)。獲得21.3g(0.10mol，74％產(chǎn)率)的淺黃色固體。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ/ppm)7.80(2H，d)，7.51(2H，d)，3.77(2H，t)，3.22(2H，t)。
MS(DCI，NH3)m/z＝227(M+NH4+)。
實(shí)施例5A 2-(4-甲氧基羰基芐基)丙二酸二烯丙酯
在0℃將14.42g(0.36mol)氫化鈉分份加入至56.7g(0.3mol)丙二酸二烯丙酯在375ml二氧雜環(huán)己烷和75ml THF的溶液中(注意釋放氫)。溫?zé)岬绞覝睾螅瑢⑴显?0℃攪拌1小時(shí)。然后在40℃緩慢滴加溶于375ml二氧雜環(huán)己烷中的111.88g(0.6mol)4-氯甲基苯甲酸甲酯，并隨后在110℃(浴溫)攪拌反應(yīng)溶液過(guò)夜。冷卻至室溫后，將所述反應(yīng)混合物加入至1200ml水中。在此期間必須小心操作使得pH＜7(如有必要，計(jì)量加入幾毫升的1M鹽酸直至pH為大約2)。然后用乙酸乙酯萃取批料三次，且合并的有機(jī)相用飽和氯化鈉溶液洗滌并經(jīng)硫酸鈉干燥。過(guò)濾之后，在真空中濃縮溶劑至干。所得粗產(chǎn)物通過(guò)快速色譜法在3kg硅膠上提純(流動(dòng)相石油醚/乙酸乙酯10∶1)。獲得85.4g(0.26mol，85％產(chǎn)率)的無(wú)色固體。
1H-NMR(300MHz，CDCl3，δ/ppm)7.96(2H，d)，7.29(2H，d)，5.91-5.74(2H，m)，5.32-5.17(4H，m)，4.59(4H，d)，3.93(3H，s)，3.74(1H，t)，3.31(2H，d)。
MS(DCI，NH3)m/z＝349(M+NH4+)。
實(shí)施例6A 2-[2-(4-氰基苯基)乙基]-2-(4-甲氧基羰基芐基)丙二酸二烯丙酯
在0℃將6.70g(0.17mol)氫化鈉分份加入到55.71g(0.17mol)2-(4-甲氧基羰基芐基)丙二酸二烯丙酯的34ml DMF溶液中。然后使得反應(yīng)溶液達(dá)到室溫并攪拌1小時(shí)。然后將反應(yīng)溶液再次冷卻到0℃，加入在21ml DMF中的42.98g(0.20mol)4-(2-溴甲基)芐腈，并在0℃攪拌30min。然后將批料在室溫下攪拌過(guò)夜。將水滴加至所述反應(yīng)混合物，然后該反應(yīng)混合物用乙酸乙酯萃取三次，且合并的有機(jī)相用飽和食鹽水洗滌并經(jīng)硫酸鈉干燥。過(guò)濾之后，在真空中濃縮溶劑至干。所得粗產(chǎn)物通過(guò)快速色譜法在3kg硅膠上提純(流動(dòng)相石油醚/乙酸乙酯3∶1)。獲得36g(78mmol，46％產(chǎn)率)的無(wú)色固體。
1H-NMR(300MHz，CDCl3，δ/ppm)7.95(2H，d)，7.55(2H，d)，7.21(4H，t)，5.97-5.69(2H，m)，5.40-5.23(4H，m)，4.62(4H，d)，3.92(3H，s)，3.40(2H，s)，2.72-2.61(2H，m)，2.13-2.01(2H，m)。
MS(DCI，NH3)m/z＝479(M+NH4+)。
實(shí)施例7A 4-[2-羧基-4-(4-氰基苯基)丁基]苯甲酸甲酯
在室溫下，將41.8ml(0.3mol)三乙胺和8.6ml(0.23mol)甲酸的500ml二氧雜環(huán)己烷溶液加入到43.5g(0.09mol)2-[2-(4-氰基苯基)乙基]-2-(4-甲氧基羰基芐基)丙二酸二烯丙酯、1.67g(0.01摩爾)三苯基膦和410mg乙酸鈀的505ml二氧雜環(huán)己烷溶液中。反應(yīng)混合物然后在100℃攪拌2小時(shí)。轉(zhuǎn)化完全之后，冷卻反應(yīng)溶液并在真空中除去溶劑。所得殘余物通過(guò)快速色譜法在硅膠上提純(流動(dòng)相二氯甲烷/甲醇50∶1)。獲得25g(74mmol，82％產(chǎn)率)的無(wú)色固體。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ/ppm)12.55-12.24(1H，寬)，7.86(2H，d)，7.72(2H，d)，7.38(2H，d)，7.32(2H，d)，3.84(3H，s)，2.99-2.81(2H，m)，2.78-2.55(3H，m)，1.90-1.67(2H，m)。
MS(ESI)m/z＝338(M+H+)。
實(shí)施例8A 4-[4-(4-氰基苯基)-2-羥甲基丁基]苯甲酸甲酯
在-15℃將20.6ml(20.6mmol)的1M硼烷-THF絡(luò)合物溶液滴加至4.2g(12.98mmol)4-[2-羧基-4-(4-氰基苯基)丁基]苯甲酸甲酯的40mlTHF溶液中，并在該溫度攪拌反應(yīng)混合物3小時(shí)。然后滴加另外10ml(10mmol)的1M硼烷-THF絡(luò)合物，并在-15℃攪拌混合物另外30min。完全反應(yīng)之后，將飽和碳酸氫鈉溶液加入至該反應(yīng)混合物，并將溶劑濃縮至干。殘余物容納在二氯甲烷中，經(jīng)硫酸鈉干燥并再次除去溶劑。所得粗產(chǎn)物通過(guò)快速色譜法在150g硅膠上提純(流動(dòng)相乙酸乙酯/石油醚1∶1)。獲得3.1g(90％純度，83％產(chǎn)率)的無(wú)色固體。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，δ/ppm)7.88(2H，d)，7.71(2H，d)，7.46(4H，t)，4.54(1H，t)，3.83(3H，s)，3.41(2H，t)，2.80-2.55(4H，m)，1.79-1.39(3H，m)。
MS(ESI)m/z＝324(M+H+)。
實(shí)施例9A 4-[4-(4-氰基苯基)-2-甲酰基-丁基]苯甲酸甲酯
將4.56g(21.15mmol)氯鉻酸吡啶鎓(PCC)加入到5.7g(17.63mmol)4-[4-(4-氰基苯基)-2-羥甲基-丁基]苯甲酸甲酯的250ml二氯甲烷溶液中，并在室溫下攪拌5小時(shí)。轉(zhuǎn)化完全之后，加入大約10g硅膠并在真空中除去溶劑至干。所得殘余物通過(guò)快速色譜法在硅膠上提純(流動(dòng)相環(huán)己烷/乙酸乙酯10∶1→4∶1)。獲得4.16g(12.94mmol，73％產(chǎn)率)的無(wú)色固體。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，δ/ppm)9.68(1H，s)，7.88(2H，d)，7.73(2H，d)，7.47(4H，dd)，3.86(3H，s)，3.14-3.02(1H，m)，2.92-2.80(1H，m)，2.78-2.54(3H，m)，1.98-1.81(1H，m)，1.76-1.60(1H，m)。
MS(DCI，NH3)m/z＝339(M+NH4+)。
實(shí)施例10A E-4-[2-[2-(4-氰基苯基)乙基]-4-(2-羥苯基)丁-3-烯基]苯甲酸甲酯
在0℃將5.9ml(9.45mmol)正丁基鋰在己烷中的1.6M溶液緩慢滴加至1820mg(4.05mmol)(2-羥基芐基)三苯基溴化鏻的10ml THF溶液中。然后，在該溫度，緩慢地計(jì)量加入在10ml THF中的1085mg(3.38mmol)4-[4-(4-氰基苯基)-2-甲?；』鵠苯甲酸甲酯。溫?zé)岬绞覝睾?，攪拌該反?yīng)溶液12小時(shí)，并且在加入少量水以后，濃縮至干。殘余物容納在乙酸乙酯中，用水和飽和氯化鈉溶液洗滌并經(jīng)硫酸鈉干燥。過(guò)濾之后，將溶劑濃縮至干。所得粗產(chǎn)物通過(guò)快速色譜法在硅膠上提純(流動(dòng)相環(huán)己烷/乙酸乙酯4∶1→2∶1)。獲得1150mg(2.79mmol，83％產(chǎn)率)的無(wú)色固體。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，δ/ppm)9.39(1H，s)，7.82(2H，d)，7.60(2H，d)，7.41-7.27(5H，m)，7.01(1H，t)，6.81-6.68(2H，m)，6.45(1H，d)，6.13-5.99(1H，m)，3.81(3H，s)，2.92-2.58(5H，m)，1.86-1.56(2H，m)。
MS(DCI，NH3)m/z＝429(M+NH4+)。
實(shí)施例11A 4-{(3E)-4-{2-[(4-叔丁基芐基)氧基]苯基}-2-[2-(4-氰基苯基)乙基]丁-3-烯-1-基}苯甲酸甲酯
將2.20g(9.71mmol)的4-(叔丁基)芐基溴和2.02g(14.59mmol)的無(wú)水碳酸鉀加入到2g(3.6mmol)的E-4-[2-[2-(4-氰基苯基)乙基]-4-(2-羥苯基)丁-3-烯基]苯甲酸甲酯的8毫升無(wú)水乙腈的溶液中，并且在回流下加熱12小時(shí)。然后過(guò)濾該批料并將濾液濃縮至干。所得殘余物通過(guò)快速色譜法在硅膠上提純(流動(dòng)相環(huán)己烷/乙酸乙酯10∶1)。分離出1.9g(3.30mmol，97％純度，92％產(chǎn)率)的油。
1H-NMR(400MHz，CDCl3，δ/ppm)7.94-7.89(2H，m)，7.49-7.30(7H，m)，7.21-7.12(5H，m)，6.97-6.90(2H，m)，6.68-6.62(1H，m)，5.06-5.02(2H，m)，3.89(3H，s)，2.83-2.69(3H，m)，2.65-2.39(2H，m)，1.86-1.59(2H，m)，1.33(9H，s)。
LC-MS(方法2)Rt＝3.37min；m/z＝557(M+)。
實(shí)施例12A 4-((3E)-2-[2-(4-氰基苯基)乙基]-4-{2-[(5-苯基戊基)氧基]苯基}丁-3-烯-1-基)苯甲酸甲酯
將464.2mg(2.04mmol)的(5-溴戊基)苯和353.05mg(2.55mmol)碳酸鉀加入到700.8mg(1.7mmol)的4-[(3E)-2-[2-(4-氰基苯基)乙基]-4-(2-羥苯基)丁-3-烯-1-基]苯甲酸甲酯的65毫升乙腈溶液中，并且在回流下攪拌12小時(shí)。冷卻之后，濾出碳酸鉀并濃縮濾液。所得殘余物通過(guò)快速色譜法在硅膠上提純(流動(dòng)相環(huán)己烷/乙酸乙酯7∶3)。獲得945mg(1.7mmol，99.5％產(chǎn)率)。
LC-MS(方法2)Rt＝3.37min；MS(ESIpos)m/z＝575(M+NH4+)。
實(shí)施例13A 4-[(3E)-2-[2-(4-氰基苯基)乙基]-4-(2-{[4-(2-苯乙基)芐基]氧基}苯基)丁-3-烯-1-基]苯甲酸甲酯
將460mg(2mmol)1-(氯甲基)-4-(2-苯乙基)苯[根據(jù)M.Carrara等人，Arzneim.Forsch.47(7)，803-809(1997)制備]和414mg(3mmol)無(wú)水碳酸鉀加入到411mg(1mmol)的4-[(3E)-2-[2-(4-氰基苯基)乙基]-4-(2-羥苯基)丁-3-烯-1-基]苯甲酸甲酯的10毫升無(wú)水乙腈溶液中，并且在回流下加熱12小時(shí)。然后將該混合物濃縮至干。殘余物容納在乙酸乙酯中，用水和飽和氯化鈉溶液洗滌并經(jīng)硫酸鈉干燥。過(guò)濾之后，濃縮有機(jī)相且所得粗產(chǎn)物通過(guò)制備HPLC提純。獲得431mg(0.7mmol，65％產(chǎn)率)的固體。
1H-NMR(400MHz，CDCl3，δ/ppm)7.91(2H，d)，7.43(2H，d)，7.38(1H，d)，7.34-7.27(4H，m)，7.22-7.1(10H，m)，7.95(2H，t)，6.63(1H，d)，6.0(1H，dd)，5.04(2H，s)，3.89(3H，s)，3.0-2.88(4H，m)，2.8-2.7(3H，m)，2.63-2.5(1H，m)，2.5-2.4(1H，m)，1.86-1.73(1H，m)，1.7-1.59(1H，m)。
實(shí)施例14A 4’-三氟甲基聯(lián)苯基-4-甲酸乙酯
將7g(30.56mmol)4-溴苯甲酸乙酯溶于60毫升的1，2-二甲氧基乙烷中，且在氬氣下，加入6.96g(36.67mmol)的4-三氟甲苯基硼酸、271毫克的雙(三苯基膦)氯化鈀(II)和40.7毫升的2M碳酸鈉水溶液。反應(yīng)混合物然后在回流下攪拌12小時(shí)。然后冷卻該批料，通過(guò)1g的Extrelute過(guò)濾，用二氯甲烷洗滌并濃縮。所得粗產(chǎn)物通過(guò)快速色譜法在硅膠上提純(流動(dòng)相環(huán)己烷/二氯甲烷2∶1)。獲得6.31g(21.4mmol，70％產(chǎn)率)的無(wú)色固體。
1H-NMR(300MHz，CDCl3，δ/ppm)8.17(2H，d)，7.72(4H，s)，7.67(2H，d)，4.41(2H，q)，1.43(3H，t)。
MS(EI)m/z＝294(M+)。
實(shí)施例15A (4’-三氟甲基聯(lián)苯基-4-基)甲醇
在0℃將12.73ml(12.73mmol)氫化鋁鋰在THF中的1M溶液滴加至6.24g(21.21mmol)4′-三氟甲基聯(lián)苯基-4-甲酸乙酯的60ml無(wú)水THF溶液中。完全反應(yīng)之后，將飽和氯化銨溶液加入到該批料中，將其容納在乙酸乙酯中，分離有機(jī)相并經(jīng)硫酸鈉干燥。過(guò)濾之后，在真空中除去溶劑。所得粗產(chǎn)物通過(guò)快速色譜法在硅膠上提純(流動(dòng)相環(huán)己烷/乙酸乙酯5∶1)。獲得5.1g(20.21mmol，95％產(chǎn)率)的無(wú)色固體。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，δ/ppm)7.88(2H，d)，7.82(2H，d)，7.71(2H，d)，7.46(2H，d)，5.23(1H，t)，4.58(2H，d)。
MS(EI)m/z＝252(M+)。
實(shí)施例16A 4-氯甲基-4’-三氟甲基聯(lián)苯
將溶于10ml氯仿中的2.89ml(39.65mmol)亞硫酰氯加入到5.0g(19.82mmol)的(4’-三氟甲基聯(lián)苯-4-基)甲醇的40ml氯仿溶液中，且混合物在室溫下攪拌12小時(shí)。完全反應(yīng)之后，將反應(yīng)混合物濃縮至干，且殘余物容納在乙酸乙酯中并用飽和碳酸鈉溶液洗滌。有機(jī)相分離，經(jīng)硫酸鈉干燥并在過(guò)濾后蒸發(fā)。所得粗產(chǎn)物通過(guò)快速色譜法在硅膠上提純(流動(dòng)相環(huán)己烷/乙酸乙酯9∶1)。獲得5.26g(19.43mmol，98％產(chǎn)率)的無(wú)色固體。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，δ/ppm)7.91(2H，d)，7.82(2H，d)，7.78(2H，d)，7.58(2H，d)，4.83(2H，s)。
MS(EI)m/z＝270(M+)。
實(shí)施例17A [2-(4’-三氟甲基聯(lián)苯-4-基-甲氧基)苯基]甲醇
將10g(36.94mmol)4-氯甲基-4’-三氟甲基聯(lián)苯和6.13g(44.33mmol)無(wú)水碳酸鉀加入到4.59g(36.94mmol)2-羥基芐基醇的200ml無(wú)水乙腈溶液中，且混合物在回流下加熱12小時(shí)。然后將該批料濃縮至干。殘余物容納在乙酸乙酯中，用水和飽和食鹽水洗滌并經(jīng)硫酸鈉干燥。濃縮有機(jī)相且粗產(chǎn)物通過(guò)快速色譜法在硅膠上提純(流動(dòng)相環(huán)己烷/乙酸乙酯5∶1)。獲得11.8g(32.92mmol，89％產(chǎn)率)的固體。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，δ/ppm)7.92(2H，d)，7.87-7.72(4H，m)，7.60(2H，d)，7.41(1H，d)，7.21(1H，t)，7.03(1H，d)，6.96(1H，t)，5.20(2H，s)，5.03(1H，t)，4.58(2H，d)。
MS(DCI，NH3)m/z＝376(M+NH4+)。
實(shí)施例18A 三苯基-[2-(4’-三氟甲基聯(lián)苯-4-基-甲氧基)芐基]溴化鏻
將11.7g(32.65mmol)的[2-(4’-三氟甲基聯(lián)苯-4-基甲氧基)苯基]甲醇的100毫升乙腈溶液與10.64g(31.02mmol)的三苯基氫溴化鏻混合并回流加熱3小時(shí)。然后將反應(yīng)溶液濃縮至干，且將所得油容納在乙醚中并研制。產(chǎn)物作為白色固體結(jié)晶。過(guò)濾之后，固體在干燥箱中在50℃干燥過(guò)夜。獲得20.5g(30mmol，92％產(chǎn)率)的結(jié)晶產(chǎn)物。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，δ/ppm)7.99-7.79(8H，m)，7.78-7.50(12H，m)，7.32(4H，d)，7.08(1H，d)，6.97(1H，d)，6.86(1H，t)，5.03(2H，d)，4.70(2H，s)。
實(shí)施例19A 4-甲基苯甲酸叔丁酯
將8.55毫升(64.69mmol)的4-甲苯酰氯滴加至在冰浴冷卻下的10.52毫升(109.96mmol)叔丁醇和10.46毫升(129.37mmol)的吡啶中。混合物然后在室溫下攪拌12小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束之后，加入水且混合物用乙酸乙酯萃取。有機(jī)相相繼用碳酸氫鈉溶液、水和氯化鈉溶液洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥并濃縮。所得殘余物通過(guò)快速色譜法在硅膠上提純(流動(dòng)相環(huán)己烷/乙酸乙酯50∶1)。獲得作為無(wú)色油的7.76g(40.36mmol，62％產(chǎn)率)標(biāo)題化合物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3，δ/ppm)7.88(2H，d)，7.2(2H，d)，2.4(3H，s)，1.59(9H，s)。
實(shí)施例20A 4-(2-甲氧基2-氧代乙基)苯甲酸叔丁酯
排除氧后，將11.79ml(84.11mmol)二異丙基胺引入40ml的THF中并冷卻至-78℃，緩慢滴加52.57ml(84.11mmol)正丁基鋰(在己烷中的1.6M溶液)?；旌衔镌?78℃攪拌10分鐘并隨后加入10.17ml(84.11mmol)1，3-二甲基四氫-2-(1H)-嘧啶酮。15分鐘以后，滴加溶于40mlTHF中的7.7g(40.05mmol)4-甲基苯甲酸叔丁酯，并進(jìn)一步攪拌混合物15min。將3.25ml(42.05mmol)氯甲酸甲酯單獨(dú)溶于20ml的THF中，冷卻至-70℃并隨后迅速加入至所述反應(yīng)批料中。另外15分鐘以后，將氯化銨溶液加入到所述反應(yīng)混合物中，將該反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝?。其用水稀釋，并分離各相。水相用乙醚萃取兩次。合并的有機(jī)相用飽和氯化鈉溶液洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥并濃縮。所得殘余物通過(guò)快速色譜法在硅膠上提純(流動(dòng)相環(huán)己烷/乙酸乙酯50∶1)。獲得作為無(wú)色油的4.2g(16.78mmol，40％產(chǎn)率)標(biāo)題化合物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3，δ/ppm)7.95(2H，d)，7.32(2H，d)，3.7(3H，s)，3.68(2H，s)，1.59(9H，s)。
實(shí)施例21A [4-(叔丁氧基羰基)苯基]乙酸
將4.2g(16.78mmol)的4-(2-甲氧基-2-氧代乙基)苯甲酸叔丁酯在50毫升水和50毫升THF中的溶液與0.8g(33.6mmol)的氫氧化鋰混合并在室溫下攪拌該混合物1小時(shí)。分離各相并用2M鹽酸將水相調(diào)節(jié)至pH3。其用乙酸乙酯萃取。有機(jī)相隨后用氯化鈉溶液洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥并濃縮。獲得3.6g(15.2mmol，87％產(chǎn)率)的標(biāo)題化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ/ppm)12.45(1H，寬峰)，7.85(2H，d)，7.89(2H，d)，3.66(2H，s)，1.54(9H，s)。
實(shí)施例22A 4-(2-羥乙基)苯甲酸叔丁酯
排除氧條件下，在-10℃將30.47ml(30.47mmol)的1M硼烷-THF絡(luò)合物緩慢滴加至3.6g(15.24mmol)[4-(叔丁氧基羰基)苯基]乙酸的100ml THF溶液中。該批料在0℃攪拌4小時(shí)。隨后，加入氯化銨溶液且混合物用乙醚萃取。合并的有機(jī)相用氯化鈉溶液洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥并濃縮。獲得3.2g(14.4mmol，92％產(chǎn)率)的標(biāo)題化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ/ppm)7.81(2H，d)，7.34(2H，d)，4.69(1H，t)，3.62(2H，q)。
實(shí)施例23A 4-(2-溴甲基)苯甲酸叔丁酯
在排除氧的條件下將7.16g(21.59mmol)四溴甲烷和5.66g(21.59mmol)三苯基膦溶于70ml THF并在室溫下攪拌30分鐘。然后，滴加溶于30ml THF中的3.2g(14.4mmol)4-(2-羥乙基)苯甲酸叔丁酯，并在室溫下攪拌反應(yīng)混合物12小時(shí)。轉(zhuǎn)化完全之后，將該批料濃縮至干且所得殘余物通過(guò)快速色譜法在硅膠上提純(流動(dòng)相環(huán)己烷/乙酸乙酯10∶1)。獲得作為無(wú)色油的3.9g(13.7mmol，87％產(chǎn)率)標(biāo)題化合物。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，δ/ppm)7.85(2H，d)，7.4(2H，d)，3.76(2H，t)，3.2(2H，t)，1.55(9H，s)。
實(shí)施例24A {2-[4-(叔丁氧基羰基)苯基]乙基}[4-(甲氧基羰基)芐基]丙二酸二烯丙酯
在0℃將0.6g(14.92mmol)氫化鈉分份加入到4.13g(12.43mmol)2-(4-甲氧基羰基芐基)丙二酸二烯丙酯的40ml DMF溶液中。然后使得反應(yīng)溶液達(dá)到室溫并攪拌1小時(shí)。然后將反應(yīng)溶液再次冷卻到0℃，加入在10ml DMF中的3.9g(13.68mmol)4-(2-溴甲基)苯甲酸叔丁酯，并在該溫度繼續(xù)攪拌混合物30min。然后將該批料在室溫下攪拌過(guò)夜。將所述反應(yīng)混合物倒入冰水并用乙酸乙酯萃取三次，且合并的有機(jī)相用飽和食鹽水洗滌并經(jīng)硫酸鈉干燥。過(guò)濾之后，溶劑在真空中濃縮至干，且所得粗產(chǎn)物通過(guò)制備HPLC提純。獲得933mg(1.7mmol，14％產(chǎn)率)的無(wú)色固體。
1H-NMR(300MHz，CDCl3，δ/ppm)7.91(4H，dd)，7.2(4H，dd)，5.95-5.8(2H，m)，5.79(4H，dd)，4.63(4H，d)，3.9(3H，s)，3.4(2H，s)，2.7-2.62(2H，m)，2.13-2.05(2H，m)，1.58(9H，s)。
實(shí)施例25A 4-[4-(叔丁氧基羰基)苯基]-2-[4-(甲氧基羰基)芐基]丁酸
在室溫下，將0.79ml(5.66mmol)三乙胺和0.16ml(4.29mmol)甲酸的10ml二氧雜環(huán)己烷溶液加入到920mg(1.71mmol){2-[4-(叔丁氧基羰基)苯基]乙基}[4-(甲氧基羰基)芐基]丙二酸二烯丙酯、31.5mg(0.12mmol)三苯基膦和7.7mg(0.03mmol)乙酸鈀的10ml二氧雜環(huán)己烷溶液中。反應(yīng)混合物然后在100℃攪拌12小時(shí)。轉(zhuǎn)化完全之后，冷卻反應(yīng)溶液并在真空中除去溶劑。所得殘余物通過(guò)快速色譜法在硅膠上提純(流動(dòng)相環(huán)己烷/乙酸乙酯4∶1→1∶1)。獲得497mg(1.2mmol，61％產(chǎn)率)的無(wú)色固體。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ/ppm)12.3(1H，s)，7.86(2H，d)，7.81(2H，d)，7.32(2H，d)，7.28(2H，d)，3.82(3H，s)，2.98-2.82(2H，m)，2.74-2.56(2H，m)，1.9-1.59(3H，m)，1.53(9H，s)。
實(shí)施例26A 4，4’-[2-(羥甲基)丁烷-1，4-二基]二苯甲酸叔丁基甲基酯
在-15℃將1.81ml(1.81mmol)的1M硼烷-THF絡(luò)合物溶液滴加至497mg(1.2mmol)4-[4-(叔丁氧基羰基)苯基]-2-[4-(甲氧基羰基)芐基]丁酸的10ml THF溶液中，并在該溫度攪拌反應(yīng)混合物3小時(shí)。完全反應(yīng)之后，將飽和氯化銨溶液加入至該反應(yīng)混合物中，并用乙酸乙酯萃取。有機(jī)相用氯化鈉溶液洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥并濃縮。所得粗產(chǎn)物通過(guò)快速色譜法在硅膠上提純(流動(dòng)相環(huán)己烷/乙酸乙酯4∶1)。獲得403mg(1.0mmol，81％產(chǎn)率)的無(wú)色固體。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，δ/ppm)7.87(2H，d)，7.78(2H，d)，7.31(2H，d)，7.25(2H，d)，4.5(1H，t)，3.84(3H，s)，3.32(2H，t)，2.8-2.57(4H，m)，1.76-1.57(3H，m)，1.53(9H，s)。
實(shí)施例27A 4，4’-(2-甲?；⊥?1，4-二基)二苯甲酸叔丁基甲基酯
將400毫克(1mmol)的4，4’-[2-(羥甲基)丁烷-1，4-二基]二苯甲酸叔丁基甲基酯在20毫升二氯甲烷中的溶液與5g 4

分子篩和176.4毫克(1.51mmol)N-甲基嗎啉N-氧化物混合并在室溫下攪拌10分鐘。隨后，加入17.6mg(0.05mmol)四丙基銨過(guò)釕酸鹽，并在室溫下攪拌反應(yīng)混合物5小時(shí)。通過(guò)硅藻土濾出分子篩并濃縮濾液。所得殘余物通過(guò)快速色譜法在硅膠上提純(流動(dòng)相環(huán)己烷/乙酸乙酯4∶1)。獲得200mg(0.5mmol，50％產(chǎn)率)的無(wú)色固體并直接進(jìn)一步反應(yīng)。
實(shí)施例28A 4-[(3E/Z)-2-{2-[4-(叔丁氧基羰基)苯基]乙基}-4-(2-{[4’-(三氟甲基)聯(lián)苯-4-基]甲氧基}苯基)丁-3-烯-1-基]苯甲酸甲酯
在0℃將0.47ml(0.76mmol)正丁基鋰在己烷中的1.6M溶液緩慢加入至412mg(0.61mmol)三苯基-(2-{[4’-(三氟甲基)聯(lián)苯-4-基]甲氧基}芐基)溴化鏻的10ml THF溶液中。然后，在該溫度計(jì)量加入200mg (0.5mmol)4，4’-(2-甲?；⊥?1，4-二基)二苯甲酸叔丁基甲基酯。溫?zé)岬绞覝睾?，繼續(xù)攪拌該反應(yīng)溶液12小時(shí)，并且在加入少量水以后，濃縮至干。殘余物被容納在乙酸乙酯中，用水和飽和氯化鈉溶液洗滌并經(jīng)硫酸鈉干燥。過(guò)濾之后，將溶劑濃縮至干。所得粗產(chǎn)物通過(guò)快速色譜法在硅膠上提純(流動(dòng)相環(huán)己烷/乙酸乙酯50∶1→20∶1)。獲得270mg(0.37mmol，70％產(chǎn)率)的白色泡沫。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，δ/ppm)7.88-7.6(10H，m)，7.55-7.38(2H，m)，7.32-7.15(7H，m)，7.15-7.0(1H，m)，6.92(1H，t)，6.5(1H，d)，6.12(1H，dd)，5.15(2H，s)，3.76(3H，s)，2.92-2.56(5H，m)，1.88-1.56(2H，m)，1.5(9H，s)。
實(shí)施例29A 4-[(4E/Z)-3-[4-(甲氧基羰基)芐基]-5-(2-{[4’-(三氟甲基)聯(lián)苯-4-基]甲氧基}苯基)戊-4-烯-1-基]苯甲酸
將100毫克(0.14mmol)的4-[(3E/Z)-2-{2-[4-(叔丁氧基羰基)苯基]乙基}-4-(2-{[4’-(三氟甲基)聯(lián)苯-4-基]甲氧基}苯基)丁-3-烯-1-基]苯甲酸甲酯在4毫升二氯甲烷中的溶液與1毫升(13mmol)的三氟乙酸混合并在室溫下攪拌1小時(shí)。濃縮該批料并在水和乙酸乙酯之間分配殘余物。有機(jī)相分離，經(jīng)硫酸鈉干燥并濃縮。所得殘余物通過(guò)快速色譜法在硅膠上提純(流動(dòng)相環(huán)己烷/乙酸乙酯4∶1)。獲得56mg(0.08mmol，55％產(chǎn)率)的標(biāo)題化合物。
LC-MS(方法2)Rt＝3.28min；MS(ESIpos)m/z＝665(M+H)+。
實(shí)施例30A 4-{(3E)-2-[2-(4-氰基苯基)乙基]-4-[2-(4，4，4-三氟丁氧基)苯基]丁-3-烯-1-基}苯甲酸甲酯
將200毫克(0.486mmol)的4-[(3E)-2-[2-(4-氰基苯基)乙基]-4-(2-羥苯基)丁-3-烯-1-基]苯甲酸甲酯在5毫升乙腈中的溶液與101毫克(0.73mmol)碳酸鉀和139毫克(0.73mmol)的4，4，4-三氟-1-溴丁烷混合并在回流下攪拌12小時(shí)。轉(zhuǎn)化完全之后，濾出鹽并濃縮母液。獲得253mg(0.49mmol，理論值的100％)的標(biāo)題化合物。
LC-MS(方法2)Rt＝3.21min；MS(ESIpos)m/z＝522(M+H)+。
實(shí)施例31A 4-[(3E)-2-[2-(4-氰基苯基)乙基]-4-(2-甲氧基苯基)丁-3-烯-1-基]苯甲酸甲酯
1.9g(4.5mmol，理論值的92％)的標(biāo)題化合物通過(guò)實(shí)施例30A中所述的更高，從2g(4.9mmol)的4-[(3E)-2-[2-(4-氰基苯基)乙基]-4-(2-羥苯基)丁-3-烯-1-基]苯甲酸甲酯，1g(7.3mmol)碳酸鉀和3.63毫升(58mmol)碘甲烷開(kāi)始而獲得。
MS(DCI)m/z＝443(M+NH4)+。
實(shí)施例32A 4-[(3E)-2-[2-(4-氰基苯基)乙基]-4-(2-甲氧基苯基)丁-3-烯-1-基]苯甲酸
將744毫克(1.75mmol)的甲基4-[(3E)-2-[2-(4-氰基苯基)乙基]-4-(2-甲氧基苯基)丁-3-烯-1-基]苯甲酸酯在24毫升THF和24毫升水中的溶液與84毫克(3.5mmol)的氫氧化鋰混合并在50℃攪拌12小時(shí)。轉(zhuǎn)化完全之后，反應(yīng)溶液用乙醚和水稀釋，并分離各相。水相用1M鹽酸酸化并用乙醚萃取。所得有機(jī)相用氯化鈉溶液洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥并濃縮。獲得606mg(1.5mmol，理論值的97％)的標(biāo)題化合物。
LC-MS(方法2)Rt＝2.68min；MS(ESIpos)m/z＝412(M+H)+。
實(shí)施例33A 4-{(3E)-4-(2-丁氧基苯基)-2-[2-(4-氰基苯基)乙基]丁-3-烯-1-基}苯甲酸甲酯
224毫克(0.48mmol，理論值的85％)的標(biāo)題化合物通過(guò)實(shí)施例30A中所述的方法從200毫克(0.49mmol)的4-[(3E)-2-[2-(4-氰基苯基)乙基]-4-(2-羥苯基)丁-3-烯-1-基]苯甲酸甲酯、101毫克(0.73mmol)碳酸鉀和100毫克(0.73mmol)1-溴丁烷開(kāi)始而獲得。
LC-MS(方法1)Rt＝3.53min；MS(ESIpos)m/z＝468(M+H)+。
實(shí)施例34A 4-{(3E)-2-[2-(4-氰基苯基)乙基]-4-[2-(戊氧基)苯基]丁-3-烯-1-基}苯甲酸甲酯
196毫克(0.41mmol，理論值的70％)的標(biāo)題化合物通過(guò)實(shí)施例30A中所述的方法從200毫克(0.49mmol)的4-[(3E)-2-[2-(4-氰基苯基)乙基]-4-(2-羥苯基)丁-3-烯-1-基]苯甲酸甲酯、101毫克(0.73mmol)碳酸鉀和110毫克(0.73mmol)1-戊基溴開(kāi)始而獲得。
LC-MS(方法1)Rt＝3.58min；MS(ESIpos)m/z＝482(M+H)+。
實(shí)施例35A 4-{(3E)-2-[2-(4-氰基苯基)乙基]-4-[2-(己氧基)苯基]丁-3-烯-1-基}苯甲酸甲酯
190毫克(0.37mmol，理論值的67％)的標(biāo)題化合物通過(guò)實(shí)施例30A中所述的方法從200毫克(0.49mmol)的4-[(3E)-2-[2-(4-氰基苯基)乙基]-4-(2-羥苯基)丁-3-烯-1-基]苯甲酸甲酯、101毫克(0.73mmol)碳酸鉀和120毫克(0.73mmol)1-己基溴開(kāi)始而獲得。
LC-MS(方法2)Rt＝3.65min；MS(ESIpos)m/z＝496(M+H)+。
實(shí)施例36A 4-{(3E)-2-[2-(4-氰基苯基)乙基]-4-[2-(庚氧基)苯基]丁-3-烯-1-基}苯甲酸甲酯
190毫克(0.37mmol，理論值的67％)的標(biāo)題化合物通過(guò)實(shí)施例30A中所述的方法從200毫克(0.49mmol)的4-[(3E)-2-[2-(4-氰基苯基)乙基]-4-(2-羥苯基)丁-3-烯-1-基]苯甲酸甲酯、101毫克(0.73mmol)碳酸鉀和131毫克(0.73mmol)1-庚基溴開(kāi)始而獲得。
LC-MS(方法6)Rt＝8.0min；MS(DCI)m/z＝527(M+NH4)+。
實(shí)施例37A 4-{(3E/Z)-2-[2-(4-氰基苯基)乙基]-4-苯基丁-3-烯-1-基}苯甲酸甲酯
在排除氧的情況下將809mg(1.87mmol)芐基三苯基膦懸浮在30ml的THF中并冷卻至0℃。在該溫度，滴加1.46ml(2.33mmol)正丁基鋰(在己烷中的1.6M溶液)，然后攪拌混合物45分鐘。隨后，將溶于10毫升THF中的500毫克(1.56mmol)4-[4-(4-氰基苯基)-2-甲?；』鵠苯甲酸甲酯迅速滴加至該反應(yīng)溶液。該溶液然后在0℃攪拌1小時(shí)，之后緩慢溫?zé)岬绞覝?，進(jìn)一步攪拌3小時(shí)。將氯化銨溶液加入到反應(yīng)溶液中，濃縮溶液。殘余物容納在乙酸乙酯中，并用水振搖(ausschütteln)出。有機(jī)相用氯化鈉溶液洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥并濃縮。所得粗產(chǎn)物通過(guò)快速色譜法在硅膠上提純(流動(dòng)相環(huán)己烷/乙酸乙酯10∶1)。獲得484mg(1.2mmol，理論值的79％)的標(biāo)題化合物并直接反應(yīng)而無(wú)需進(jìn)一步表征。
實(shí)施例38A 三苯基-[2-(三氟甲氧基)芐基]溴化鏻
5g(26mmol)2-三氟甲氧基芐基溴化物和8.5g(24.7mmol)三苯基溴化鏻在100毫升乙腈中在回流下攪拌3小時(shí)。冷卻以后，通過(guò)抽吸濾出所得沉淀物并干燥。獲得13.5g(26mmol，理論值的100％)的標(biāo)題化合物。
LC-MS(方法3)Rt＝1.91min；MS(ESIpos)m/z＝437(M-Br)+。
實(shí)施例39A 4-{(3E/Z)-2-[2-(4-氰基苯基)乙基]-4-[2-(三氟甲氧基)苯基]丁-3-烯-1-基}苯甲酸甲酯
在排除氧的情況下將3.38g(6.5mmol)三苯基-[2-(三氟甲氧基)芐基]溴化鏻懸浮在80毫升THF中并冷卻至0℃。在該溫度，滴加5.1ml(8.2mmol)正丁基鋰(在己烷中的1.6M溶液)，并隨后攪拌混合物45分鐘。隨后，將溶于20毫升THF中的1.75g(5.45mmol)4-[4-(4-氰基苯基)-2-甲?；』鵠苯甲酸甲酯迅速滴加至該反應(yīng)溶液。該溶液在0℃攪拌1小時(shí)且隨后緩慢溫?zé)岬绞覝夭⑦M(jìn)一步攪拌3小時(shí)。反應(yīng)溶液與氯化銨溶液混合并濃縮。殘余物容納在乙酸乙酯中，并用水振搖出。有機(jī)相用氯化鈉溶液洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥并濃縮。所得粗產(chǎn)物通過(guò)快速色譜法在硅膠上提純(流動(dòng)相環(huán)己烷/乙酸乙酯10∶1)。獲得2.065g(4.3mmol，理論值的79％)的標(biāo)題化合物。
LC-MS(方法3)Rt＝3.33min；MS(ESIpos)m/z＝480(M+H)+。
實(shí)施例40A 4-[(3E)-2-[2-(4-氰基苯基)乙基]-4-{2-[(5，5，5-三氟戊基)氧基]苯基}丁-3-烯-1-基]苯甲酸甲酯
將200毫克(0.486mmol)的4-[(3E)-2-[2-(4-氰基苯基)乙基]-4-(2-羥苯基)丁-3-烯-1-基]苯甲酸甲酯在10毫升乙腈中的溶液與101毫克(0.73mmol)碳酸鉀和149毫克(0.73mmol)的1，1，1-三氟-5-溴戊烷[CAS Reg.No.54932-74-00]混合并在回流下攪拌12小時(shí)。轉(zhuǎn)化完全之后，濾出鹽并濃縮母液。獲得205mg(0.28mmol，理論值的79％)的標(biāo)題化合物。
LC-MS(方法2)Rt＝3.25min；MS(ESIpos)m/z＝536(M+H)+。
實(shí)施例41A 4-{(3E)-2-[2-(4-氰基苯基)乙基]-4-[2-(3-苯基丙氧基)苯基]丁-3-烯-1-基}苯甲酸甲酯
將200毫克(0.486mmol)的4-[(3E)-2-[2-(4-氰基苯基)乙基]-4-(2-羥苯基)丁-3-烯-1-基]苯甲酸甲酯在5毫升乙腈中的溶液與145毫克(0.73mmol)(3-溴丙基)苯和100.76毫克(0.73mmol)碳酸鉀混合并隨后在回流下攪拌12小時(shí)。冷卻之后，濾出碳酸鉀并濃縮濾液。獲得278mg(0.45mmol，理論值的93％，含量86％)的標(biāo)題化合物。
MS(DCI)m/z＝547(M+NH4+) HPLC(方法2)Rt＝5.53min。
實(shí)施例42A 4-{(3E)-2-[2-(4-氰基苯基)乙基]-4-[2-(4-苯基丁氧基)苯基]丁-3-烯-1-基}苯甲酸甲酯
將200毫克(0.486mmol)的4-[(3E)-2-[2-(4-氰基苯基)乙基]-4-(2-羥苯基)丁-3-烯-1-基]苯甲酸甲酯在5毫升乙腈中的溶液與155毫克(0.73mmol)(4-溴丁基)苯和100.76毫克(0.73mmol)碳酸鉀混合并隨后在回流下攪拌12小時(shí)。冷卻之后，濾出碳酸鉀并濃縮濾液。獲得308mg(0.41mmol，理論值的85％，含量73％)的標(biāo)題化合物。
LC-MS(方法2)Rt＝3.38min；MS(ESIpos)m/z＝544(M+H)+。
實(shí)施例43A 4-[(3E)-2-[2-(4-氰基苯基)乙基]-4-(2-乙氧基苯基)丁-3-烯-1-基]苯甲酸甲酯
196毫克(0.44mmol，理論值的85％，含量93％)的標(biāo)題化合物通過(guò)實(shí)施例30A中所述的方法從200毫克(0.486mmol)的4-[(3E)-2-[2-(4-氰基苯基)乙基]-4-(2-羥苯基)丁-3-烯-1-基]苯甲酸甲酯、100.76毫克(0.73mmol)碳酸鉀和79.44毫克(0.73mmol)溴乙烷開(kāi)始而獲得。
LC-MS(方法4)Rt＝3.35min；MS(ESIpos)m/z＝440(M+H)+。
實(shí)施例44A 4-[(3E)-2-[2-(4-氰基苯基)乙基]-4-(2-丙氧基苯基)丁-3-烯-1-基]苯甲酸甲酯
201毫克(0.35mmol，理論值的72％，含量79％)的標(biāo)題化合物通過(guò)實(shí)施例30A中所述的方法從200毫克(0.486mmol)的4-[(3E)-2-[2-(4-氰基苯基)乙基]-4-(2-羥苯基)丁-3-烯-1-基]苯甲酸甲酯、100.76毫克(0.73mmol)碳酸鉀和89.67毫克(0.73mmol)1-溴丙烷開(kāi)始而獲得。
LC-MS(方法4)Rt＝3.41min；MS(ESIpos)m/z＝454(M+H)+。
實(shí)施例45A 2-(4-氰基芐基)丙二酸二烯丙酯
在0℃將19.79g(0.494mol)氫化鈉分份加入至121.5g(0.659mol)丙二酸二烯丙酯在1.5升二氧雜環(huán)己烷的溶液中(注意釋放氫)。溫?zé)岬绞覝睾螅瑢⒃撆显?0℃攪拌1小時(shí)。隨后，在40℃緩慢滴加溶于500ml二氧雜環(huán)己烷中的50g(0.329mol)4-氯甲基芐腈，并在110℃攪拌反應(yīng)溶液過(guò)夜。冷卻至室溫后，將所述反應(yīng)混合物加入至1200ml水中。在此期間必須小心操作使得pH保持＜7(視需要，計(jì)量加入幾毫升的1M鹽酸直至pH為大約2)。然后用乙酸乙酯萃取混合物三次，且合并的有機(jī)相用飽和氯化鈉溶液洗滌并經(jīng)硫酸鈉干燥。過(guò)濾之后，將溶劑在真空中濃縮至干。然后通過(guò)高真空蒸餾除去過(guò)量的丙二酸二烯丙酯(沸點(diǎn)57℃，0.074毫巴)。蒸餾殘余物通過(guò)快速色譜法在硅膠上提純(流動(dòng)相石油醚/乙酸乙酯20∶1)。獲得67g(0.22mol，理論值的67％)的無(wú)色固體。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，δ/ppm)7.77(2H，d)，7.48(2H，d)，5.90-5.73(2H，m)，5.29-5.13(4H，m)，4.64-4.50(4H，m)，4.09(1H，t)，3.21(2H，d)。
MS(DCI)m/z＝317(M+NH4+)。
實(shí)施例46A 2-(4-氰基芐基)-2-[2-(4-甲氧基羰基苯基)乙基]丙二酸二烯丙酯
在0℃將7.13g(178.36mmol)氫化鈉分份加入到48.53g(162.14mmol)來(lái)自實(shí)施例45A的2-(4-氰基芐基)丙二酸二烯丙酯的180ml DMF溶液中。然后使得反應(yīng)溶液達(dá)到室溫并攪拌30分鐘。然后將反應(yīng)溶液再次冷卻到0℃，加入在195ml DMF中的55g(194.57mmol)4-(2-溴乙基)苯甲酸甲酯[CAS Reg.No.136333-97-6]，并在該溫度攪拌混合物30min。隨后將該批料在室溫下攪拌過(guò)夜。將水滴加至所述反應(yīng)混合物，然后該反應(yīng)混合物用乙酸乙酯萃取三次，且合并的有機(jī)相用飽和食鹽水洗滌并經(jīng)硫酸鈉干燥。過(guò)濾之后，將溶劑在真空中濃縮至干。所得粗產(chǎn)物通過(guò)快速色譜法在硅膠上提純(流動(dòng)相石油醚/乙酸乙酯10∶1)。獲得33.4g(72.37mmol，理論值的44％)的無(wú)色固體。
1H-NMR(300MHz，CDCl3，δ/ppm)7.89(2H，d)，7.79(2H，d)，7.38(2H，d)，7.32(2H，d)，5.97-5.81(2H，m)，5.38-5.20(4H，m)，4.61(4H，d)，3.82(3H，s)，3.39(2H，s)，2.77-2.61(2H，m)，1.99-1.84(2H，m)。
MS(DCI)m/z＝479(M+NH4+)。
實(shí)施例47A 4-[3-羧基-4-(4-氰基苯基)丁基]苯甲酸甲酯
在室溫下，將7.5g(16.25mmol)來(lái)自實(shí)施例46A的2-(4-氰基芐基)-2-[2-(4-甲氧基羰基苯基)乙基]丙二酸二烯丙酯、0.3g(1.14mmol)的三苯基膦和70毫克乙酸鈀在170毫升二氧雜環(huán)己烷中的溶液與7.47毫升(53.63mmol)三乙胺和1.53毫升(40.63mmol)甲酸在170毫升二氧雜環(huán)己烷中的溶液混合。反應(yīng)混合物然后在100℃攪拌2小時(shí)。轉(zhuǎn)化完全之后，冷卻反應(yīng)溶液并在真空中除去溶劑。殘余物容納在乙酸乙酯和水中，用1N鹽酸酸化，并分離有機(jī)相。將所述水相用乙酸乙酯再萃取三次，且有機(jī)相隨后合并，用飽和食鹽水洗滌并經(jīng)硫酸鈉干燥。過(guò)濾之后，將溶液在真空中蒸發(fā)。獲得5.48g(理論值的89％，90％純度)的無(wú)色固體。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ/ppm)12.46-12.29(1H，寬峰)，7.88(2H，d)，7.74(2H，d)，7.39(2H，d)，7.31(2H，d)，3.83(3H，s)，2.99-2.83(2H，m)，2.79-2.56(3H，m)，1.93-1.67(2H，m)。
MS(DCI)m/z＝355(M+NH4+)。
實(shí)施例48A 4-[3-(4-氰基芐基)-4-羥丁基]苯甲酸甲酯
在-10℃將47.43ml(47.43mmol)的1M硼烷-THF絡(luò)合物溶液滴加至8g(23.71mmol)來(lái)自實(shí)施例47A的4-[3-羧基-4-(4-氰基苯基)丁基]苯甲酸甲酯的200ml THF溶液中。在將混合物溫?zé)嶂?5℃以后，在該溫度下攪拌混合物4小時(shí)。完全反應(yīng)之后，該反應(yīng)混合物與飽和碳酸氫鈉溶液混合并將溶劑濃縮至干。殘余物容納在二氯甲烷中，經(jīng)硫酸鈉干燥并在過(guò)濾之后再次除去溶劑。所得粗產(chǎn)物通過(guò)快速色譜法在硅膠上提純(流動(dòng)相乙酸乙酯/環(huán)己烷1∶10)。獲得5.8g(98％純度，理論值的74％)的無(wú)色固體。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，δ/ppm)7.86(2H，d)，7.73(2H，d)，7.38(2H，d)，7.30(2H，d)，4.60(1H，t)，3.83(3H，s)，3.32(2H，t)，2.81-2.57(4H，m)，1.79-1.56(2H，m)，1.54-1.39(1H，m)。
MS(DCI)m/z＝341(M+NH4+)。
實(shí)施例49A 4-[3-(4-氰基芐基)-4-氧代丁基]苯甲酸甲酯
將320毫克(1.48mmol)氯鉻酸吡啶鎓(PCC)加入到400mg(1.24mmol)來(lái)自實(shí)施例48A的4-[3-(4-氰基芐基)-4-羥丁基]苯甲酸甲酯的7ml二氯甲烷溶液中，并在室溫下攪拌混合物5小時(shí)。轉(zhuǎn)化完全之后，加入大約1g硅膠并在真空中除去溶劑至干。所得殘余物通過(guò)快速色譜法在硅膠上提純(流動(dòng)相環(huán)己烷/乙酸乙酯10∶1→4∶1)。獲得302mg(90％純度，理論值的69％)的無(wú)色固體。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，δ/ppm)9.68(1H，s)，7.87(2H，d)，7.77(2H，d)，7.43(2H，d)，7.31(2H，d)，3.86(3H，s)，3.16-3.03(1H，m)，2.94-2.81(1H，m)，2.80-2.55(3H，m)，1.99-1.81(1H，m)，1.78-1.61(1H，m)。
MS(DCI)m/z＝339(M+NH4+)。
實(shí)施例50A E-4-[3-(4-氰基芐基)-5-(2-羥苯基)戊-4-烯基]苯甲酸甲酯
在0℃將73.8ml(118mmol)正丁基鋰在己烷中的1.6M溶液緩慢滴加至23.22g(51.7mmol)(2-羥基芐基)三苯基溴化鏻的130ml無(wú)水THF溶液中。然后，在該溫度，緩慢地計(jì)量加入溶于130ml THF中的15.5g(42mmol，含量87％)來(lái)自實(shí)施例49A的4-[3-(4-氰基芐基)-4-氧代丁基]苯甲酸甲酯。溫?zé)岬绞覝睾?，攪拌該反?yīng)溶液12小時(shí)，并且在加入少量水以后，濃縮至干。殘余物容納在乙酸乙酯中，用水和飽和食鹽水洗滌并經(jīng)硫酸鈉干燥。過(guò)濾之后，將溶劑濃縮至干。所得粗產(chǎn)物通過(guò)快速色譜法在硅膠上提純(流動(dòng)相環(huán)己烷/乙酸乙酯4∶1→2∶1)。獲得11.3g(27.5mmol，理論值的65％)的無(wú)色固體。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，δ/ppm)9.47(1H，s)，7.88(2H，d)，7.71(2H，d)，7.42-7.27(5H，m)，7.01(1H，t)，6.81-6.68(2H，m)，6.45(1H，d)，6.12-6.00(1H，m)，3.84(3H，s)，3.42(2H，m)，2.95-2.56(3H，m)，1.88-1.56(2H，m)。
MS(DCI)m/z＝429(M+NH4+)。
將這樣獲得的11.3g(27.5mmol)的該外消旋E-4-[3-(4-氰基芐基)-5-(2-羥苯基)戊-4-烯基]苯甲酸甲酯進(jìn)一步通過(guò)制備HPLC在手性相上進(jìn)一步分離。在每一情況下分別獲得作為對(duì)映體純的無(wú)色固體的4.14g和3.69g兩種E異構(gòu)體(參見(jiàn)實(shí)施例51A和52A)。
實(shí)施例51A E-4-[3-(4-氰基芐基)-5-(2-羥苯基)-戊-4-烯基]苯甲酸甲酯 (對(duì)映體1) 對(duì)映體分離方法 柱Daicel Chiralpak AD-H 250Mm×4.6mm，5μm；洗脫液異己烷/異丙醇50∶50(v/v)；流速1ml/min；UV檢測(cè)210nm；溫度25℃。
Rt 6.77min；純度96.85％；＞99.5％ee 產(chǎn)率4.14g LC-MS(方法7)Rt＝3.03min；MS(ESIpos)m/z＝412(M+H)+。
實(shí)施例52A E-4-[3-(4-氰基芐基)-5-(2-羥苯基)-戊-4-烯基]苯甲酸甲酯 (對(duì)映體2) 對(duì)映體分離方法參見(jiàn)實(shí)施例51A。
Rt 7.82min；純度96％；＞99％ee 產(chǎn)率3.69g LC-MS(方法7)Rt＝3.03min；MS(ESIpos)m/z＝412(M+H)+。
實(shí)施例53A 1-(5-溴戊基)-4-(三氟甲基)苯
在室溫下將1.34g(55mmol)活化的鎂屑加入到11.25g(50mmol)的1-溴-4-(三氟甲基)苯的50毫升THF溶液中。加熱反應(yīng)溶液直至其回流(放熱反應(yīng))，在這期間所述鎂切屑幾乎完全溶解。放熱反應(yīng)平息之后，暗褐色溶液在回流下進(jìn)一步攪拌15分鐘。然后將由此獲得的大約1M格利雅溶液再次冷卻至室溫。
與此同時(shí)，將359毫克(2.5mmol)的溴化銅(I)和435毫克(5mmol)的無(wú)水溴化鋰在10毫升THF中的淺綠色溶液在室溫下與20.5毫升(150mmol)的1，5-二溴戊烷的40毫升THF溶液混合。將反應(yīng)混合物加熱至40℃的浴溫并隨后緩慢加入新鮮制備的所述格利雅溶液。完全加入所述格利雅溶液之后，反應(yīng)混合物在50-55℃攪拌1.5小時(shí)并隨后在室溫下攪拌過(guò)夜。將氯化銨溶液(在100毫升水中的20g氯化銨)滴加至所述反應(yīng)混合物，該反應(yīng)混合物在冰浴冷卻下水解。然后用乙醚萃取混合物三次，且合并的有機(jī)相用飽和食鹽水洗滌并經(jīng)硫酸鈉干燥。過(guò)濾之后，將溶劑在真空中濃縮至干。所得粗產(chǎn)物通過(guò)分餾提純。獲得7.11g(24.1mmol，理論值的48％；沸點(diǎn)80℃，0.15托)的無(wú)色油。
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6，δ/ppm)7.62(2H，d)，7.43(2H，d)，3.53(2H，t)，2.68(2H，t)，1.92-1.72(2H，m)，1.71-1.51(2H，m)，1.49-1.29(2H，m)。
MS(EI)m/z＝294(M+)。
實(shí)施例54A 1-(二氟甲基)-4-(三氟甲氧基)苯
在室溫下在氬氣下，將溶于6毫升二氯甲烷中的5g(22.6mmol)的2-甲氧基-N-(2-甲氧基乙基)-N-(三氟-λ4-硫基(sulfanyl))乙胺緩慢加入至2.527g(13.29mmol)三氟甲氧基苯甲醛在6毫升二氯甲烷的溶液中。然后將155μl的乙醇計(jì)量加入所述反應(yīng)溶液，在此期間溫度略微升高至29℃。然后將混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。轉(zhuǎn)化完全之后(通過(guò)GC-MS控制反應(yīng))，將反應(yīng)溶液通過(guò)飽和碳酸氫鈉溶液緩慢水解(強(qiáng)烈的放出氣體)并容納在水/二氯甲烷中。有機(jī)相分離，以硫酸鎂干燥，并且于過(guò)濾之后在真空中濃縮。獲得2.38g(11.22mmol，理論值的84.4％)的無(wú)色液體。
GC-MS(方法1)Rt＝2.46min；MS(ESIpos)m/z＝212(M+)。
實(shí)施例55A 1-[溴(二氟)甲基]-4-(三氟甲氧基)苯
在排除氧的情況下使用日光燈照射2.38g(11.22mmol)的1-(二氟甲基)-4-(三氟甲氧基)苯和6.19g(34.78mmol)的N-溴琥珀酰亞胺(NBS)在25毫升四氯化碳中的溶液。在此期間，溶劑達(dá)到其沸點(diǎn)。其在回流下照射48小時(shí)。然后使得所述混合物冷卻至室溫，濾出沉淀的琥珀酰亞胺，并將濾液濃縮至干。所得粗產(chǎn)物通過(guò)快速色譜法在硅膠上提純(流動(dòng)相環(huán)己烷)。獲得1.73g(5.94mmol，理論值的53％)的淺黃色油。
GC-MS(方法1)Rt＝2.93min；MS(ESIpos)m/z＝211(M-Br)+. 實(shí)施例56A 4-{(4E)-3-(4-氰基芐基)-5-[2-({4-[1，2，2，2-四氟-1-(三氟甲基)乙基]芐基}氧基)苯基]戊-4-烯-1-基}苯甲酸甲酯
將150毫克(0.365mmol)E-4-[3-(4-氰基芐基)-5-(2-羥苯基)戊-4-烯基]苯甲酸甲酯(對(duì)映體1，實(shí)施例51a)在3毫升無(wú)水乙腈中的溶液與139毫克(0.47mmol)的1-(氯甲基)-4-[1，2，2，2-四氟-1-(三氟甲基)乙基]苯[如EP 0 009 787-A2中所述制備]和100毫克(0.73mmol)的無(wú)水碳酸鉀混合并隨后回流加熱12小時(shí)。然后過(guò)濾該批料并將濾液濃縮至干。殘余物通過(guò)快速色譜法在硅膠上提純(流動(dòng)相環(huán)己烷/乙酸乙酯4∶1)。分離出210mg(0.31mmol，理論值的86％)的油。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ/ppm)7.83(2H，d)，7.70-7.60(6H，m)，7.42(1H，d)，7.36(3H，d)，7.30(2H，d)，7.20(1H，t)，7.04(1H，d)，6.93(1H，t)，6.49(1H，d)，6.17-6.06(1H，m)，5.20(2H，s)，3.82(3H，s)，2.95-2.85(1H，m)，2.80-2.69(2H，m)，2.68-2.58(1H，m)，2.57-2.46(1H，m)，1.88-1.74(1H，m)，1.73-1.60(1H，m)。
LC-MS(方法2)Rt＝3.41min；m/z＝670(M+H)+。
實(shí)施例57A 4-氟-2-(羥甲基)苯酚
在排除氧的情況下將27.1g(159.28mmol)的5-氟-2-羥基苯甲酸甲酯預(yù)先置入500毫升無(wú)水THF中并冷卻至0℃。隨后在冷卻下，緩慢滴加238毫升(238mmol)氫化鋁鋰在THF中的1M溶液，且混合物在0℃攪拌1小時(shí)并隨后在室溫?cái)嚢柽^(guò)夜。完全反應(yīng)之后，將飽和氯化銨溶液加入到該批料中，將其容納在二氟甲烷中。有機(jī)相分離且經(jīng)硫酸鈉干燥。過(guò)濾之后，在真空中除去溶劑。粗產(chǎn)物通過(guò)色譜法在硅膠上提純(流動(dòng)相環(huán)己烷/乙酸乙酯20∶1)。分離出18.0g(126.6mmol，理論值的79％)的無(wú)色固體。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ/ppm)9.32(1H，s)，7.06-7.03(1H，m)，6.86-6.81(1H，m)，6.74-6.71(1H，m)，5.09(1H，t)，4.45(2H，d)。
實(shí)施例58A (5-氟-2-羥基芐基)(三苯基)溴化鏻
18.6g(130.87mmol)4-氟-2-(羥甲基)苯酚和42.67g(124.32mmol)的三苯基氫溴化鏻在回流下在186毫升乙腈中攪拌3小時(shí)。冷卻以后，通過(guò)抽吸濾出所得沉淀物并干燥。獲得58g(124mmol，理論值的100％)的標(biāo)題化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ/ppm)9.82(1H，s)，7.95-7.84(3H，m)，7.79-7.62(12H，m)，7.02-6.91(1H，m)，6.75-6.67(1H，m)，6.66-6.58(1H，m)，4.90(2H，d)。
實(shí)施例59A 2-[4-(甲氧基羰基)芐基]-2-{2-[4-(甲氧基羰基)苯基]乙基}丙二酸二烯丙酯
在室溫下，將42.61g(128mmol)2-(4-甲氧基羰基芐基)丙二酸二烯丙酯在450毫升DMF中的溶液與62.66g(192mmol)碳酸銫和46.75g(154mmol)4-(2-溴乙基)苯甲酸甲酯[CAS Reg.No.136333-97-6]混合。然后將批料在室溫下攪拌過(guò)夜。轉(zhuǎn)化完全之后，將反應(yīng)混合物濃縮至干，且殘余物容納在水中并用乙酸乙酯萃取三次。然后合并的有機(jī)相用飽和食鹽水洗滌并經(jīng)硫酸鈉干燥。過(guò)濾之后，將溶劑在真空中濃縮至干。所得粗產(chǎn)物通過(guò)快速色譜法在硅膠上提純(流動(dòng)相環(huán)己烷/乙酸乙酯13∶1)。獲得41.35g(83.6mmol，理論值的65％)的無(wú)色固體。
LC-MS(方法2)Rt＝2.92min；m/z＝495(M+H+)。
實(shí)施例60A 2-[4-(甲氧基羰基)芐基]-4-[4-(甲氧基羰基)苯基]丁酸
在室溫下，將40g(80.9mmol)2-[4-(甲氧基羰基)芐基]-2-{2-[4-(甲氧基羰基)苯基]乙基}丙二酸二烯丙酯、1.49g(5.67mmol)三苯基膦和363毫克乙酸鈀在500毫升二氧雜環(huán)己烷中的溶液與37.2毫升(267mmol)三乙胺和7.6毫升(202mmol)甲酸在100毫升二氧雜環(huán)己烷中的溶液混合。反應(yīng)混合物然后在110℃攪拌過(guò)夜。轉(zhuǎn)化完全之后，冷卻反應(yīng)溶液并在真空中除去溶劑。所得殘余物通過(guò)快速色譜法在硅膠上提純(流動(dòng)相環(huán)己烷/乙酸乙酯4∶1)。獲得20.98g(56.6mmol，理論值的70％)的無(wú)色固體。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ/ppm)12.32(1H，s)，7.91-7.82(4H，m)，7.37-7.27(4H，m)，3.83(6H，s)，2.99-2.81(2H，m)，2.77-2.56(3H，m)，1.92-1.67(2H，m)。
LC-MS(方法7)Rt＝2.45min；m/z＝371(M+H+)。
實(shí)施例61A 4，4’-[2-(羥甲基)丁烷-1，4-二基]二苯甲酸二甲酯
在-10℃將112.8毫升(112.8mmol)的1M硼烷(Boran)-THF絡(luò)合物溶液滴加至20.9g(56.4mmol)2-[4-(甲氧基羰基)芐基]-4-[4-(甲氧基羰基)苯基]丁酸的600毫升THF溶液中。然后將混合物溫?zé)嶂?℃并該溫度下攪拌混合物4小時(shí)。完全反應(yīng)之后，將飽和氯化銨溶液加入到所述反應(yīng)混合物中，其用水和乙酸乙酯稀釋，分離各相，且水相通過(guò)乙酸乙酯再萃取兩次。合并的有機(jī)相經(jīng)硫酸鈉干燥，并且在過(guò)濾之后在真空中除去溶劑。獲得20.11g(94％純度，理論值的100％)的無(wú)色固體。
LC-MS(方法2)Rt＝2.27min；m/z＝357(M+H+)。
實(shí)施例62A 4，4’-(2-甲酰基丁烷-1，4-二基)二苯甲酸二甲酯
將18.02g(50.5mmol)4，4’-[2-(羥甲基)丁烷-1，4-二基]二苯甲酸二甲酯在350毫升二氯甲烷中的溶液與13.07g(60.6mmol)的氯鉻酸吡啶鎓(PCC)混合并且在室溫下攪拌12小時(shí)。轉(zhuǎn)化完全之后，加入大約60g硅膠并在真空中除去溶劑至干。所得殘余物通過(guò)快速色譜法在硅膠上提純(流動(dòng)相環(huán)己烷/乙酸乙酯5∶1→4∶1)。獲得14.73g(41.46mmol，理論值的82％)的無(wú)色油。
LC-MS(方法7)Rt＝2.61min；m/z＝355(M+H+)。
實(shí)施例63A 4-{(4E)-5-(5-氟-2-羥苯基)-3-[4-(甲氧基羰基)芐基]戊-4-烯-1-基}苯甲酸甲酯
在0℃將21.65毫升(54.12mmol)正丁基鋰在己烷中的2.5M溶液緩慢滴加至10.84g(23.2mmol)的(5-氟-2-羥基芐基)(三苯基)溴化鏻的150毫升THF溶液中，并且混合物在該溫度下攪拌45分鐘。隨后，在該溫度計(jì)量加入在100毫升THF中的6.85g(19.33mmol)4，4’-(2-甲酰基丁烷-1，4-二基)二苯甲酸二甲酯。反應(yīng)溶液在0℃繼續(xù)攪拌3小時(shí)，并且在加入飽和氯化銨溶液以后，用水和乙酸乙酯稀釋，分離有機(jī)相且水相用乙酸乙酯再萃取兩次。合并的有機(jī)相經(jīng)硫酸鈉干燥、過(guò)濾，且除去溶劑至干。所得粗產(chǎn)物通過(guò)快速色譜法在硅膠上提純(流動(dòng)相環(huán)己烷/乙酸乙酯4∶1)。獲得8.21g(17.75mmol，理論值的76％)的淺黃色油。
LC-MS(方法7)Rt＝3.14min；m/z＝463(M+H+)。
實(shí)施例64A 4-{(4E)-5-(5-氟-2-{[4-(三氟甲基)芐基]氧基}苯基)-3-[4-(甲氧基羰基)芐基]戊-4-烯-1-基}苯甲酸甲酯
將1.4g(3.03mmol)的4-{(4E)-5-(5-氟-2-羥苯基)-3-[4-(甲氧基羰基)芐基]戊-4-烯-1-基}苯甲酸甲酯在30毫升無(wú)水乙腈中的溶液與868毫克(3.6mmol)的1-(溴甲基)-4-(三氟甲基)苯和627毫克(4.5mmol)無(wú)水碳酸鉀混合并隨后回流加熱12小時(shí)。隨后過(guò)濾該混合物并將濾液濃縮至干。殘余物通過(guò)色譜法在硅膠上提純(流動(dòng)相環(huán)己烷/乙酸乙酯5∶1)。分離出1.23g(1.98mmol，理論值的65％)的無(wú)色油。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ/ppm)7.88-7.79(4H，m)，7.70(2H，d)，7.54(2H，d)，7.33-7.24(5H，m)，7.06-6.97(2H，m)，6.44(1H，d)，6.25-6.15(1H，m)，5.14(2H，s)，3.82(3H，s)，3.79(3H，s)，2.93-2.82(1H，m)，2.79-2.68(2H，m)，2.67-2.57(1H，m)，2.56-2.45(1H，m)，1.89-1.76(1H，m)，1.75-1.62(1H，m)。
LC-MS(方法8)Rt＝5.01min；m/z＝621(M+H+)。
由此獲得的412毫克(0.66mmol)外消旋的4-{(4E)-5-(5-氟-2-{[4-(三氟甲基)芐基]氧基}苯基)-3-[4-(甲氧基羰基)芐基]戊-4-烯-1-基}苯甲酸甲酯進(jìn)一步通過(guò)制備HPLC在手性相進(jìn)一步分離。在每一情況下分別獲得作為對(duì)映體純的無(wú)色固體的93毫克和87毫克的兩種E-異構(gòu)體(參見(jiàn)實(shí)施例65A和66A)。
實(shí)施例65A 4-{(4E)-5-(5-氟-2-{[4-(三氟甲基)芐基]氧基}苯基)-3-[4-(甲氧基羰基)芐基]戊-4-烯-1-基}苯甲酸甲酯(對(duì)映體1) 對(duì)映體分離方法 柱Daicel Chiralpak AD-H 250mm×20mm，5μm；洗脫液異己烷/異丙醇60∶40(v/v)；流速15ml/min；UV檢測(cè)220nm；溫度28℃。
Rt 7.55min；純度99％；＞99.5％ee 產(chǎn)率93mg。
實(shí)施例66A 4-{(4E)-5-(5-氟-2-{[4-(三氟甲基)芐基]氧基}苯基)-3-[4-(甲氧基羰基)芐基]戊-4-烯-1-基}苯甲酸甲酯(對(duì)映體2) 對(duì)映體分離方法參見(jiàn)實(shí)施例65A。
Rt 8.48min；純度＞98.5％；＞97.5％ee 產(chǎn)率87mg。
實(shí)施例67A 4-{(4E)-5-(5-氟-2-{[4-(三氟甲氧基)芐基]氧基}苯基)-3-[4-(甲氧基羰基)芐基]戊-4-烯-1-基}苯甲酸甲酯
將750mg(1.62mmol)的4-{(4E)-5-(5-氟-2-羥苯基)-3-[4-(甲氧基羰基)芐基]戊-4-烯-1-基}苯甲酸甲酯在19毫升無(wú)水乙腈中的溶液與496毫克(1.95mmol)的1-(溴甲基)-4-(三氟甲氧基)苯和336毫克(2.43mmol)無(wú)水碳酸鉀混合并隨后回流加熱12小時(shí)。隨后過(guò)濾該批料并將濾液濃縮至干。殘余物通過(guò)快速色譜法在硅膠上提純(流動(dòng)相環(huán)己烷/乙酸乙酯5∶1)。分離出883mg(1.39mmol，理論值的85％)的無(wú)色油。
LC-MS(方法7)Rt＝3.54min；m/z＝637(M+H+)。
由此獲得的880毫克(1.38mmol)外消旋的4-{(4E)-5-(5-氟-2-{[4-(三氟甲氧基)芐基]氧基}苯基)-3-[4-(甲氧基羰基)芐基]戊-4-烯-1-基}苯甲酸甲酯進(jìn)一步通過(guò)制備HPLC在手性相進(jìn)一步分離。在每一情況下分別獲得作為對(duì)映體純的無(wú)色固體的444毫克和320毫克的兩種E-異構(gòu)體(參見(jiàn)實(shí)施例68A和69A)。
實(shí)施例68A 4-{(4E)-5-(5-氟-2-{[4-(三氟甲氧基)芐基]氧基}苯基)-3-[4-(甲氧基羰基)芐基]戊-4-烯-1-基}苯甲酸甲酯(對(duì)映體1) 對(duì)映體分離方法 柱Daicel Chiralpak AD-H 250mm×20mm，5μm；洗脫液異己烷/異丙醇70∶30(v/v)；流速15ml/min；UV檢測(cè)220nm；溫度30℃。
Rt 6.05min；純度＞99.5％；＞99.5％ee 產(chǎn)率444mg 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ/ppm)7.88-7.78(4H，m)，7.48(2H，d)，7.37-7.21(7H，m)，7.09-6.95(2H，m)，6.41(1H，d)，6.25-6.14(1H，m)，5.06(2H，s)，3.82(3H，s)，3.79(3H，s)，2.93-2.82(1H，m)，2.79-2.67(2H，m)，2.66-2.56(1H，m)，2.55-2.42(1H，m)，1.88-1.75(1H，m)，1.74-1.61(1H，m)。
LC-MS(方法2)Rt＝3.37min；m/z＝637(M+H+)。
實(shí)施例69A 4-{(4E)-5-(5-氟-2-{[4-(三氟甲氧基)芐基]氧基}苯基)-3-[4-(甲氧基羰基)芐基]戊-4-烯-1-基}苯甲酸甲酯(對(duì)映體2) 對(duì)映體分離方法參見(jiàn)實(shí)施例68A。
Rt 6.35min；純度＞99.5％；＞98.8％ee 產(chǎn)率320mg 1H-NMR參見(jiàn)實(shí)施例68A LC-MS(方法2)Rt＝3.37min；m/z＝637(M+H+)。
實(shí)施例70A 4-[(3E)-2-[2-(4-氰基苯基)乙基]-4-{2-[(6-苯基己基)氧基]苯基}丁-3-烯-1-基]苯甲酸甲酯
將200毫克(0.49mmol)的4-[(3E)-2-[2-(4-氰基苯基)乙基]-4-(2-羥苯基)丁-3-烯-1-基]苯甲酸甲酯在25毫升乙腈中的溶液與176毫克(0.73mmol)(6-溴己基)苯和101毫克(0.73mmol)碳酸鉀混合并隨后在回流下攪拌12小時(shí)。冷卻之后，濾出碳酸鉀并濃縮濾液。獲得364mg(0.48mmol，理論值的98％，純度76％)的淺黃色油。
LC-MS(方法2)Rt＝3.47min；MS(ESIpos)m/z＝572(M+H+)。
實(shí)施例71A {2-[4-(甲氧基羰基)苯基]乙基}丙二酸二烯丙酯
在0℃將1.125g(28.14mmol)氫化鈉分份加入至6.91g(37.52mmol)丙二酸二烯丙酯的50ml二氧雜環(huán)己烷溶液中(注意釋放氫)。溫?zé)岬绞覝睾?，將該批料?0℃攪拌1小時(shí)。然后，在40℃緩慢滴加溶于20毫升二氧雜環(huán)己烷中的4.56g(18.76mmol)的4-(2-溴乙基)苯甲酸甲酯[CAS Reg.No.136333-97-6]，并且所述反應(yīng)溶液在110℃攪拌過(guò)夜。冷卻至室溫后，將所述反應(yīng)混合物加入至1200ml水中。在此期間必須小心操作使得pH保持＜7(視需要，計(jì)量加入幾毫升的1M鹽酸直至pH為大約2)。然后用乙酸乙酯萃取該批料三次，且合并的有機(jī)相用飽和氯化鈉溶液洗滌并經(jīng)硫酸鈉干燥。過(guò)濾之后，將溶劑在真空中濃縮至干。然后，通過(guò)高真空蒸餾除去過(guò)量的丙二酸二烯丙酯(沸點(diǎn)57℃，0.074毫巴)。蒸餾殘余物通過(guò)快速色譜法在硅膠上提純(流動(dòng)相石油醚/乙酸乙酯10∶1)。獲得6.01g(17.35mmol，理論值的92％)的無(wú)色固體。
LC-MS(方法7)Rt＝2.75min；m/z＝347(M+H)+。
實(shí)施例72A 4-[(4E)-5-[2-(4-溴丁氧基)苯基]-3-(4-氰基芐基)戊-4-烯-1-基]苯甲酸甲酯
將664毫克(1.62mmol)E-4-[3-(4-氰基芐基)-5-(2-羥苯基)戊-4-烯基]苯甲酸甲酯(對(duì)映體1，實(shí)施例51A)在28毫升無(wú)水乙腈中的溶液與1743毫克(8.07mmol)的1，4-二溴丁烷和446毫克(3.23mmol)無(wú)水碳酸鉀混合并隨后回流加熱12小時(shí)。隨后過(guò)濾該批料并將濾液濃縮至干。所得殘余物通過(guò)色譜法在硅膠上提純(流動(dòng)相環(huán)己烷/乙酸乙酯10∶1)。分離出790mg(1.44mmol，理論值的89％)的無(wú)色油。
1H-NMR(400MHz，CDCl3，δ/ppm)7.95(2H，d)，7.53(2H，d)，7.36(1H，d)，7.29-7.14(5H，m)，6.91(1H，t)，6.83(1H，d)，6.54(1H，d)，6.01-5.91(1H，m)，4.05-3.95(2H，m)，3.91(3H，s)，3.47(2H，t)，2.89-2.72(2H，m)，2.70-2.58(1H，m)，2.54-2.42(1H，m)，2.09-1.90(4H，m)，1.89-1.79(1H，m)，1.78-1.59(2H，m)。
LC-MS(方法7)Rt＝3.40min；m/z＝547(M+H)+。
實(shí)施例73A 4-[(4E)-3-(4-氰基芐基)-5-(2-{4-[4-(三氟甲基)苯氧基]丁氧基}苯基)戊-4-烯-1-基]苯甲酸甲酯
將392毫克(0.72mmol)4-[(4E)-5-[2-(4-溴丁氧基)苯基]-3-(4-氰基芐基)-戊-4-烯-1-基]苯甲酸甲酯在10毫升無(wú)水乙腈中的溶液與174毫克(1.08mmol)的4-三氟甲基苯酚和148毫克(1.08mmol)無(wú)水碳酸鉀混合并隨后回流加熱12小時(shí)。隨后過(guò)濾該批料并將濾液濃縮至干。分離出450mg(0.61mmol，純度86％，理論值的86％)的淺黃色油。
LC-MS(方法2)Rt＝3.38min；m/z＝628(M+H)+。
實(shí)施例74A 4-[(4E)-3-(4-氰基芐基)-5-{2-[4-(4-氟苯氧基)丁氧基]苯基}戊-4-烯-1-基]苯甲酸甲酯
將392毫克(0.72mmol)4-[(4E)-5-[2-(4-溴丁氧基)苯基]-3-(4-氰基芐基)戊-4-烯-1-基]苯甲酸甲酯在10毫升無(wú)水乙腈中的溶液與120毫克(1.08mmol)的4-氟苯酚和148毫克(1.08mmol)無(wú)水碳酸鉀混合并隨后回流加熱12小時(shí)。隨后過(guò)濾該混合物并將濾液濃縮至干。分離出445mg(0.71mmol，純度93％，理論值的99％)的淺黃色油。
LC-MS(方法2)Rt＝3.33min；m/z＝578(M+H)+。
工作實(shí)施例 實(shí)施例1 4-[(4E)-5-{2-[(4-叔丁基芐基)氧基]苯基}-3-(4-羧基芐基)戊-4-烯-1-基]苯甲酸 (外消旋物)
將430毫克(0.77mmol)4-{(3E)-4-{2-[(4-叔丁基芐基)氧基]苯基}-2-[2-(4-氰基苯基)乙基]丁-3-烯-1-基}苯甲酸甲酯在20毫升1-丙醇中的溶液與1.73g(30.84mmol)氫氧化鉀混合并在110℃攪拌5小時(shí)。用1M鹽酸將混合物調(diào)節(jié)至pH 2并濃縮。所得殘余物通過(guò)制備HPLC直接提純。獲得290mg(0.52mmol，53％產(chǎn)率)的標(biāo)題化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ/ppm)12.78(2H，寬峰)，7.8(4H，d)，7.4(1H，d)，7.38(2H，d)，7.32-7.21(6H，m)，7.18(1H，t)，7.05(1H，d)，6.91(1H，t)，6.5(1H，d)，6.12(1H，dd)，5.05(2H，s)，2.89-2.81(1H，m)，2.78-2.67(2H，m)，2.67-2.56(1H，m)，2.56-2.5(1H，m)，1.86-1.72(1H，m)，1.72-1.59(1H，m)，1.25(9H，s)。
由此獲得的290毫克(0.52mmol)所述外消旋的4-[(4E)-5-{2-[(4-叔丁基芐基)氧基]苯基}-3-(4-羧基芐基)戊-4-烯-1-基]苯甲酸進(jìn)一步通過(guò)制備HPLC在手性相上進(jìn)一步分離。在每一情況下分別獲得作為對(duì)映體純的無(wú)色固體的90毫克和102毫克的兩種E-異構(gòu)體(參見(jiàn)實(shí)施例2和3)。
實(shí)施例2 4-[(4E)-5-{2-[(4-叔丁基芐基)氧基]苯基}-3-(4-羧基芐基)戊-4-烯-1-基]苯甲酸 (對(duì)映體1) 對(duì)映體分離方法 柱Daicel Chiralpak AD-H 250mm×20mm；洗脫液異己烷(帶有1％水和0.2％乙酸)/異丙醇70∶30(v/v)；流速15ml/min；UV檢測(cè)220nm；溫度25℃。
Rt 8.84min；純度99％；＞99％ee 產(chǎn)率90mg LC-MS(方法4)Rt 2.89min；MS(ESIpos)m/z 563(M+H)+。
實(shí)施例3 4-[(4E)-5-{2-[(4-叔丁基芐基)氧基]苯基}-3-(4-羧基芐基)戊-4-烯-1-基]苯甲酸 (對(duì)映體2) 對(duì)映體分離方法參見(jiàn)實(shí)施例2。
Rt 9.71min；純度99％；＞98.5％ee 產(chǎn)率102mg LC-MS(方法4)Rt＝2.89min；MS(ESIpos)m/z 563(M+H)+。
實(shí)施例4 4-((4E)-3-(4-羧基芐基)-5-{2-[(5-苯基戊基)氧基]苯基}戊-4-烯-1-基)苯甲酸 (外消旋物)
將600毫克(1.08mmol)4-((3E)-2-[2-(4-氰基苯基)乙基]-4-{2-[(5-苯基戊基)氧基]苯基}丁-3-烯-1-基)苯甲酸甲酯在15毫升1-丙醇中的溶液與2.4g(43mmo1)的氫氧化鉀混合并在110℃攪拌7小時(shí)。用1M鹽酸將該批料調(diào)節(jié)至pH 2并濃縮。所得殘余物通過(guò)制備HPLC直接提純。獲得作為無(wú)色固體的235毫克(0.42mmol，38％產(chǎn)率)標(biāo)題化合物。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，δ/ppm)12.8(2H，寬峰)，7.88-7.78(4H，m)，7.39(1H，d)，7.32-7.1(10H，m)，6.98-6.82(2H，m)，6.41(1H，d)，6.1(1H，dd)，3.97-3.82(2H，m)，2.9-2.8(1H，m)，2.8-2.69(2H，m)，2.69-2.58(1H，m)，1.88-1.52(9H，m)，1.46-1.32(2H，m)。
由此獲得的235毫克(0.42mmol)所述外消旋的4-((4E)-3-(4-羧基芐基)-5-{2-[(5-苯基戊基)氧基]苯基}戊-4-烯-1-基)苯甲酸通過(guò)制備HPLCz手性相上進(jìn)一步分離。在每一情況下分別獲得作為對(duì)映體純的無(wú)色固體的90毫克和91毫克的兩種E-異構(gòu)體(參見(jiàn)實(shí)施例5和6)。
實(shí)施例5 4-((4E)-3-(4-羧基芐基)-5-{2-[(5-苯基戊基)氧基]苯基}戊-4-烯-1-基)苯甲酸 (對(duì)映體1) 對(duì)映體分離方法 柱Daicel Chiralpak AD-H 250mm×20mm；洗脫液異己烷(帶有1％水和0.2％乙酸)/異丙醇70∶30(v/v)；流速15ml/min；UV檢測(cè)220nm；溫度27℃。
Rt 6.93min；純度97.5％；＞99.5％ee 產(chǎn)率90mg。
實(shí)施例6 4-((4E)-3-(4-羧基芐基)-5-{2-[(5-苯基戊基)氧基]苯基}戊-4-烯-1-基)苯甲酸 (對(duì)映體2) 對(duì)映體分離方法參見(jiàn)實(shí)施例5。
Rt 8.43min；純度99.5％；＞99.5％ee 產(chǎn)率91mg。
實(shí)施例7 4-[(4E)-3-(4-羧基芐基)-5-(2-{[4-(2-苯乙基)芐基]氧基}苯基)戊-4-烯-1-基]苯甲酸(外消旋物)
將400毫克(0.66mmol)4-[(3E)-2-[2-(4-氰基苯基)乙基]-4-(2-{[4-(2-苯乙基)芐基]氧基}苯基)丁-3-烯-1-基]苯甲酸甲酯在20毫升1-丙醇中的溶液與1.48g(26.4mmol)氫氧化鉀混合并在110℃攪拌5小時(shí)。用1M鹽酸將混合物調(diào)節(jié)至pH 2并濃縮。所得殘余物通過(guò)制備HPLC直接提純。獲得作為無(wú)色固體的280毫克(0.46mmol，58％產(chǎn)率)標(biāo)題化合物。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，δ/ppm)12.79(2H，寬峰)，7.82(4H，d)，7.42(1H，d)，7.31-7.12(14H，m)，7.03(1H，d)，6.9(1H，t)，6.49(1H，d)，6.12(1H，dd)，5.05(2H，s)，2.9-2.78(3H，m)，2.78-2.67(2H，m)，1.87-1.58(2H，m)。
由此獲得的280毫克(0.46mmol]所述外消旋的4-[(4E)-3-(4-羧基芐基)-5-(2-{[4-(2-苯乙基)芐基]氧基}苯基)戊-4-烯-1-基]苯甲酸通過(guò)制備HPLC在手性相上進(jìn)一步分離。在每一情況下分別獲得作為對(duì)映體純的無(wú)色固體的111毫克和123毫克的兩種E-異構(gòu)體(參見(jiàn)實(shí)施例8和9)。
實(shí)施例8 4-[(4E)-3-(4-羧基芐基)-5-(2-{[4-(2-苯乙基)芐基]氧基}苯基)戊-4-烯-1-基]苯甲酸(對(duì)映體1) 對(duì)映體分離方法 柱Daicel Chiralpak AD-H 250mm×20mm；洗脫液異己烷(帶有1％水和0.2％乙酸)/異丙醇70∶30(v/v)；流速15ml/min；UV檢測(cè)220nm；溫度25℃。
Rt 8.40min；純度98.5％；＞99.5％ee 產(chǎn)率111mg。
實(shí)施例9 4-[(4E)-3-(4-羧基芐基)-5-(2-{[4-(2-苯乙基)芐基]氧基}苯基)戊-4-烯-1-基]苯甲酸(對(duì)映體2) 對(duì)映體分離方法參見(jiàn)實(shí)施例8。
Rt 10.19min；純度99％；＞99.5％ee 產(chǎn)率123mg。
實(shí)施例10 4-[(4E/Z)-3-(4-羧基芐基)-5-(2-{[4’-(三氟甲基)聯(lián)苯-4-基]甲氧基}苯基)戊-4-烯-1-基]苯甲酸
將56毫克(0.08mmol)4-[(4E/Z)-3-[4-(甲氧基羰基)芐基]-5-(2-{[4’-(三氟甲基)聯(lián)苯-4-基]甲氧基}苯基)戊-4-烯-1-基]苯甲酸甲酯在2毫升水和2毫升THF中的溶液與4毫克(0.17mmol)氫氧化鋰混合并在50℃攪拌12小時(shí)。所述混合物用水稀釋，用1M鹽酸調(diào)節(jié)至pH 5并由乙酸乙酯萃取兩次。合并的有機(jī)相經(jīng)硫酸鈉干燥并濃縮。獲得作為無(wú)色固體的44.6毫克(0.07mmol，78％產(chǎn)率)標(biāo)題化合物。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，δ/ppm)12.76(2H，寬峰)，7.9-7.78(8H，m)，7.78-7.6(3H，m)，7.53-7.38(3H，m)，7.3-7.14(5H，m)，6.92(1H，t)，6.5(1H，d)，6.12(1H，dd)，5.18(2H，s)，2.9-2.58(5H，m)，1.88-1.55(2H，m)。
實(shí)施例11 4-{(4E)-3-(4-羧基芐基)-5-[2-(4，4，4-三氟丁氧基)苯基]戊-4-烯-1-基}苯甲酸 (外消旋物)
將265毫克(0.51mmol)4-{(3E)-2-[2-(4-氰基苯基)乙基]-4-[2-(4，4，4-三氟丁氧基)苯基]丁-3-烯-1-基}苯甲酸甲酯在15毫升1-丙醇中的溶液與1.14g(20.3mmol)氫氧化鉀混合并在110℃攪拌12小時(shí)。在冷卻以后，所述批料由1M鹽酸酸化，且析出的晶體通過(guò)抽吸濾出并干燥。獲得250mg(0.47mmol，理論值的93％)的標(biāo)題化合物。
LC-MS(方法2)Rt＝2.63min；MS(ESIpos)m/z＝527(M+H)+。
實(shí)施例12 4-[(4E)-3-(4-羧基芐基)-5-(2-甲氧基苯基)戊-4-烯-1-基]苯甲酸(外消旋物)
654毫克(1.5mmol，理論值的99％)的標(biāo)題化合物通過(guò)實(shí)施例11中所述的方法從632毫克(1.54mmol)的4-[(3E)-2-[2-(4-氰基苯基)乙基]-4-(2-甲氧基苯基)丁-3-烯-1-基]苯甲酸和3.45g(61.4mmol)氫氧化鉀開(kāi)始而獲得。
LC-MS(方法4)Rt＝2.58min；MS(ESIpos)m/z＝431(M+H)+。
由此獲得的163毫克(0.34mmol)所述外消旋的4-[(4E)-3-(4-羧基芐基)-5-(2-甲氧基苯基)戊-4-烯-1-基]苯甲酸進(jìn)一步通過(guò)制備HPLC在手性相上分離。在每一情況下分別獲得對(duì)映體純的69毫克和49毫克的兩種E-異構(gòu)體(參見(jiàn)實(shí)施例13和14)。
實(shí)施例13 4-[(4E)-3-(4-羧基芐基)-5-(2-甲氧基苯基)戊-4-烯-1-基]苯甲酸(對(duì)映體1) 對(duì)映體分離方法 柱Daicel Chiralcel OD-H 250mm×20mm；洗脫液異丙醇(帶有1％水和0.2％三氟乙酸)/異己烷30∶70(v/v)；流速15ml/min；UV檢測(cè)220nm；溫度30℃。
Rt 5.97min；純度＞99％；＞99％ee 產(chǎn)率69mg LC-MS(方法3)Rt＝2.63min；MS(ESIpos)m/z＝431(M+H)+ 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ/ppm)12.89-12.69(2H，寬峰)，7.89-7.78(4H，m)，7.42(1H，d)，7.30(4H，d)，7.20(1H，t)，6.95(1H，d)，6.90(1H，t)，6.46(1H，d)，6.15-6.02(1H，m)，3.76(3H，s)，2.94-2.81(1H，m)，2.80-2.54(4H，m)，1.85-1.72(1H，m)，1.71-1.59(1H，m)。
實(shí)施例14 4-[(4E)-3-(4-羧基芐基)-5-(2-甲氧基苯基)戊-4-烯-1-基]苯甲酸(對(duì)映體2) 對(duì)映體分離方法參見(jiàn)實(shí)施例13。
Rt 6.98min；純度＞99％；＞98％ee 產(chǎn)率49mg。
實(shí)施例15 4-[(4E)-5-(2-丁氧基苯基)-3-(4-羧基芐基)戊-4-烯-1-基]苯甲酸(外消旋物)
169毫克(0.36mmol，理論值的76％)的標(biāo)題化合物通過(guò)實(shí)施例11中所述的方法從220毫克(0.47mmol)4-{(3E)-4-(2-丁氧基苯基)-2-[2-(4-氰基苯基)乙基]丁-3-烯-1-基}苯甲酸甲酯和1g(18.8mmol)氫氧化鉀開(kāi)始而獲得。
LC-MS(方法2)Rt＝2.72min；MS(ESIpos)m/z＝472(M+H)+ 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ/ppm)12.75(s，2H)，7.9-7.75(m，4H)，7.4(d，1H)，7.28(t，4H)，7.16(t，1H)，6.95-6.83(m，2H)，6.42(d，1H)，6.1(dd，1H)，3.98-3.85(m，2H)，2.92-2.82(m，1H)，2.8-2.4(m，5H)，1.88-1.75(m，1H)，1.75-1.6(m，3H)，1.45-1.32(m，2H)，0.9(t，3H)。
實(shí)施例16 4-{(4E)-3-(4-羧基芐基)-5-[2-(戊氧基)苯基]戊-4-烯-1-基}苯甲酸(外消旋物)
160毫克(0.33mmol，理論值的74％)的標(biāo)題化合物通過(guò)實(shí)施例11中所述的方法從195毫克(0.41mmol)4-{(3E)-2-[2-(4-氰基苯基)乙基]-4-[2-(戊氧基)苯基]丁-3-烯-1-基}苯甲酸甲酯和909毫克(16.2mmol)氫氧化鉀開(kāi)始而獲得。
LC-MS(方法1)Rt＝3.09min；MS(ESIpos)m/z＝486(M+H)+ 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ/ppm)12.75(s，2H)，7.9-7.86(m，4H)，7.38(d，1H)，7.3-7.25(m，4H)，7.15(t，1H)，6.95-6.83(m，2H)，6.44(d，1H)，6.1(dd，1H)，3.98-3.84(m，2H)，2.92-2.81(m，1H)，2.8-2.58(m，3H)，2.58-2.43(m，2H)，1.88-1.75(m，1H)，1.75-1.6(m，3H)，1.4-1.22(m，3H)，0.84(t，3H)。
由此獲得的160毫克(0.33mmol)所述外消旋的4-{(4E)-3-(4-羧基芐基)-5-[2-(戊氧基)苯基]戊-4-烯-1-基}苯甲酸進(jìn)一步通過(guò)制備HPLC在手性相上分離。在每一情況下分別獲得對(duì)映體純的55毫克和49毫克的兩種E-異構(gòu)體(參見(jiàn)實(shí)施例17和18)。
實(shí)施例17 4-{(4E)-3-(4-羧基芐基)-5-[2-(戊氧基)苯基]戊-4-烯-1-基}苯甲酸 (對(duì)映體1) 對(duì)映體分離方法 柱Daicel Chiralpak AD-H 250mm×20mm；洗脫液異丙醇(帶有1％水和0.2％三氟乙酸)/異己烷25∶75(v/v)；流速15ml/min；UV檢測(cè)220nm；溫度30℃。
Rt 6.57min；純度＞94.5％；＞99％ee 產(chǎn)率55mg。
實(shí)施例18 4-{(4E)-3-(4-羧基芐基)-5-[2-(戊氧基)苯基]戊-4-烯-1-基}苯甲酸 (對(duì)映體2) 對(duì)映體分離方法參見(jiàn)實(shí)施例17。
Rt 7.41min；純度＞99％；＞97％ee 產(chǎn)率49mg。
實(shí)施例19 4-{(4E)-3-(4-羧基芐基)-5-[2-(己氧基)苯基]戊-4-烯-1-基}苯甲酸(外消旋物)
159毫克(0.32mmol，理論值的83％)的標(biāo)題化合物通過(guò)實(shí)施例11中所述的方法從190毫克(0.38mmol)4-{(3E)-2-[2-(4-氰基苯基)乙基]-4-[2-(己氧基)苯基]丁-3-烯-1-基}苯甲酸甲酯和860毫克(15.3mmol)氫氧化鉀開(kāi)始而獲得。
LC-MS(方法6)Rt＝6.66min；MS(ESIpos)m/z＝501(M+H)+ 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ/ppm)12.76(s，2H)，7.9-7.77(m，4H)，7.38(d，1H)，7.32-7.23(m，4H)，7.16(t，1H)，6.94-6.85(m，2H)，6.44(d，1H)，6.11(dd，1H)，3.97-3.84(m，2H)，2.91-2.82(m，1H)，2.79-2.42(m，5H)，1.87-1.74(m，1H)，1.74-1.6(m，3H)，1.44-1.17(m，5H)，0.82(t，3H)。
由此獲得的159毫克(0.32mmol)所述外消旋的4-{(4E)-3-(4-羧基芐基)-5-[2-(己氧基)苯基]戊-4-烯-1-基}苯甲酸進(jìn)一步通過(guò)制備HPLC在手性相上分離。在每一情況下分別獲得對(duì)映體純的56毫克和46毫克的兩種E-異構(gòu)體(參見(jiàn)實(shí)施例20和21)。
實(shí)施例20 4-{(4E)-3-(4-羧基芐基)-5-[2-(己氧基)苯基]戊-4-烯-1-基}苯甲酸(對(duì)映體1) 對(duì)映體分離方法 柱Daicel Chiralpak AD-H 250mm×20mm；洗脫液異丙醇(帶有1％水和0.2％三氟乙酸)/異己烷25∶75(v/v)；流速15ml/min；UV檢測(cè)220nm；溫度30℃。
Rt 6.05min；純度＞97％；＞99％ee 產(chǎn)率56mg。
實(shí)施例21 4-{(4E)-3-(4-羧基芐基)-5-[2-(己氧基)苯基]戊-4-烯-1-基}苯甲酸(對(duì)映體2) 對(duì)映體分離方法參見(jiàn)實(shí)施例20。
Rt 6.8min；純度＞98.5％；＞99％ee 產(chǎn)率46mg。
實(shí)施例22 4-{(4E)-3-(4-羧基芐基)-5-[2-(庚氧基)苯基]戊-4-烯-1-基}苯甲酸(外消旋物)
190毫克(0.37mmol，理論值的99％)的標(biāo)題化合物通過(guò)實(shí)施例11中所述的方法從190毫克(0.37mmol)4-{(3E)-2-[2-(4-氰基苯基)乙基]-4-[2-(庚氧基)苯基]丁-3-烯-1-基}苯甲酸甲酯和837毫克(14.9mmol)氫氧化鉀開(kāi)始而獲得。
LC-MS(方法1)Rt＝3.3min；MS(ESIpos)m/z＝515(M+H)+ 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ/ppm)12.75(s，2H)，7.9-7.75(m，4H)，7.38(d，1H)，7.32-7.2(m，4H)，7.17(t，1H)，6.95-6.82(m，2H)，6.45(d，1H)，6.12(dd，1H)，3.98-3.85(m，2H)，2.9-2.8(m，1H)，2.8-2.4(m，4H)，1.88-1.75(m，1H)，1.75-1.6(m，3H)，1.42-1.12(m，8H)，0.8(t，3H)。
實(shí)施例23 4-[(4E/Z)-3-(4-羧基芐基)-5-苯基戊-4-烯-1-基]苯甲酸(外消旋物)
453毫克(1.13mmol，理論值的92％)的所述標(biāo)題化合物通過(guò)實(shí)施例11中所述的方法從484毫克(1.22mmol)的4-{(3E/Z)-2-[2-(4-氰基苯基)乙基]-4-苯基丁-3-烯-1-基}苯甲酸甲酯和2.75g(48.95mmol)氫氧化鉀開(kāi)始而獲得。
LC-MS(方法1)Rt＝2.88min；MS(ESIpos)m/z＝485(M+H)+。
由此獲得的450毫克(1.12mmol)所述外消旋的4-[(4E/Z)-3-(4-羧基芐基)-5-苯基戊-4-烯-1-基]苯甲酸進(jìn)一步通過(guò)制備HPLC在手性相上分離。在每一情況下分別獲得對(duì)映體純的123毫克和127毫克的兩種E-異構(gòu)體(參見(jiàn)實(shí)施例24和25)。
實(shí)施例24 4-[(4E)-3-(4-羧基芐基)-5-苯基戊-4-烯-1-基]苯甲酸(對(duì)映體1) 對(duì)映體分離方法 柱Daicel Chiralcel OD-H 250mm×20mm；洗脫液異丙醇(帶有1％水和0.2％三氟乙酸)/異己烷50∶50(v/v)；流速15ml/min；UV檢測(cè)220nm；溫度40℃。
Rt 21.37min；純度＞99.5％；＞99％ee 產(chǎn)率123mg 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ/ppm)12.75(br.s，2H)，7.82(t，4H)，7.38-7.23(m，8H)，7.19(t，1H)，6.3-6.12(m，2H)，2.92-2.82(m，1H)，2.8-2.55(m，4H)，1.85-1.62(m，2H)。
實(shí)施例25 4-[(4E)-3-(4-羧基芐基)-5-苯基戊-4-烯-1-基]苯甲酸(對(duì)映體2) 對(duì)映體分離方法參見(jiàn)實(shí)施例24。
Rt 25.6min；純度＞99.5％；＞99％ee 產(chǎn)率127mg。
實(shí)施例26 4-{(4E/Z)-3-(4-羧基芐基)-5-[2-(三氟甲氧基)苯基]戊-4-烯-1-基}苯甲酸(外消旋物)
440毫克(0.91mmol，理論值的87％)的標(biāo)題化合物通過(guò)實(shí)施例11中所述的方法從500毫克(1.043mmol)4-{(3E/Z)-2-[2-(4-氰基苯基)乙基]-4-[2-(三氟甲氧基)苯基]丁-3-烯-1-基}苯甲酸甲酯和2.34g(41.7mmol)氫氧化鉀開(kāi)始而獲得。
LC-MS(方法1)Rt＝2.73min；MS(ESIpos)m/z＝485(M+H)+ 由此獲得的440毫克(0.91mmol)所述外消旋的4-{(4E/Z)-3-(4-羧基芐基)-5-[2-(三氟甲氧基)苯基]戊-4-烯-1-基}苯甲酸進(jìn)一步通過(guò)制備HPLC在手性相上分離。在每一情況下分別獲得對(duì)映體純的108毫克和107毫克的兩種E-異構(gòu)體(參見(jiàn)實(shí)施例27和28)。
實(shí)施例27 4-{(4E)-3-(4-羧基芐基)-5-[2-(三氟甲氧基)苯基]戊-4-烯-1-基}苯甲酸 (對(duì)映體1) 對(duì)映體分離方法 柱Daicel Chiralpak AD-H 250mm×20mm；洗脫液異丙醇(帶有1％水和0.2％三氟乙酸)/異己烷25∶75(v/v)；流速15ml/min；UV檢測(cè)220nm；溫度29℃。
Rt 5.85min；純度＞98.8％；＞99％ee 產(chǎn)率108mg 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ/ppm)12.8(br.s，2H)，7.88-7.8(m，4H)，7.7-7.65(m，1H)，7.39-7.32(m，2H)，7.29(d，5H)，6.37-6.21(m，2H)，2.9(dd，1H)，2.8-2.54(m，4H)，1.89-1.65(m，2H)。
實(shí)施例28 4-{(4E)-3-(4-羧基芐基)-5-[2-(三氟甲氧基)苯基]戊-4-烯-1-基}苯甲酸 (對(duì)映體2) 對(duì)映體分離方法參見(jiàn)實(shí)施例27。
Rt 6.78min；純度＞99.5％；＞98％ee 產(chǎn)率107mg。
實(shí)施例29 4-[(4E)-3-(4-羧基芐基)-5-(2-丙氧基苯基)戊-4-烯-1-基]苯甲酸(外消旋物)
21毫克(0.05mmol，理論值的10％)的標(biāo)題化合物通過(guò)實(shí)施例11中所述的方法從200毫克(0.44mmol)4-[(3E)-2-[2-(4-氰基苯基)乙基]-4-(2-丙氧基苯基)丁-3-烯-1-基]苯甲酸甲酯和989.5毫克(17.6mmol)氫氧化鉀開(kāi)始而獲得。
LC-MS(方法1)Rt＝2.87min；MS(ESIpos)m/z＝459(M+H)+。
由此獲得的11毫克(0.02mmol)所述外消旋的4-[(4E)-3-(4-羧基芐基)-5-(2-丙氧基苯基)戊-4-烯-1-基]苯甲酸進(jìn)一步通過(guò)制備HPLC在手性相上分離。在每一情況下分別獲得對(duì)映體純的6毫克和4毫克的兩種E-異構(gòu)體(參見(jiàn)實(shí)施例30和31)。
實(shí)施例30 4-[(4E)-3-(4-羧基芐基)-5-(2-丙氧基苯基)戊-4-烯-1-基]苯甲酸(對(duì)映體1) 對(duì)映體分離方法 柱Daicel Chiralpak AD-H 250mm ×20mm，5μm；洗脫液異丙醇(帶有1％水和0.2％三氟乙酸)/異己烷28∶72(v/v)；流速15ml/min；UV檢測(cè)220nm；溫度25℃。
Rt 8.27min；純度＞97％；＞99％ee 產(chǎn)率6mg LC-MS(方法1)Rt＝2.87min；MS(ESIpos)m/z＝459(M+H)+。
實(shí)施例31 4-[(4E)-3-(4-羧基芐基)-5-(2-丙氧基苯基)戊-4-烯-1-基]苯甲酸(對(duì)映體2) 對(duì)映體分離方法參見(jiàn)實(shí)施例30。
Rt 9.21min；純度＞94.5％；＞99％ee 產(chǎn)率4mg LC-MS(方法1)Rt＝2.87min；MS(ESIpos)m/z＝459(M+H)+。
實(shí)施例32 4-[(4E)-3-(4-羧基芐基)-5-(2-乙氧基苯基)戊-4-烯-1-基]苯甲酸(外消旋物)
60毫克(0.13mmol，理論值的30％)的標(biāo)題化合物通過(guò)實(shí)施例11中所述的方法從195毫克(0.44mmol)4-[(3E)-2-[2-(4-氰基苯基)乙基]-4-(2-乙氧基苯基)丁-3-烯-1-基]苯甲酸甲酯和995.6毫克(17.7mmol)氫氧化鉀開(kāi)始而獲得。
LC-MS(方法1)Rt＝2.76min；MS(ESIpos)m/z＝445(M+H)+。
由此獲得的52毫克(0.12mmol)所述外消旋的4-[(4E)-3-(4-羧基芐基)-5-(2-乙氧基苯基)戊-4-烯-1-基]苯甲酸進(jìn)一步通過(guò)制備HPLC在手性相上分離。在每一情況下分別獲得對(duì)映體純的24毫克和25毫克的兩種E-異構(gòu)體(參見(jiàn)實(shí)施例33和34)。
實(shí)施例33 4-[(4E)-3-(4-羧基芐基)-5-(2-乙氧基苯基)戊-4-烯-1-基]苯甲酸(對(duì)映體1) 對(duì)映體分離方法 柱Daicel Chiralpak AD-H 250mm×20mm，5μm；洗脫液乙醇(帶有1％水和0.2％三氟乙酸)/異己烷20∶80(v/v)；流速15ml/min；UV檢測(cè)220nm；溫度25℃。
Rt 8.28min；純度＞99.5％；＞99.5％ee 產(chǎn)率24mg 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ/ppm)12.78(br.s，2H)，7.92-7.73(m，4H)，7.41(d，1H)，7.36-7.22(m，4H)，7.16(t，1H)，6.99-6.82(m，2H)，6.44(d，1H)，6.18-6.01(m，1H)，4.06-3.89(m，2H)，2.94-2.81(m，1H)，2.80-2.69(m，2H)，2.68-2.57(m，1H)，2.56-2.41(m，1H)，1.89-1.74(m，1H)，1.73-1.60(m，1H)，1.27(t，3H)。
LC-MS(方法1)Rt＝2.76min；MS(ESIpos)m/z＝445(M+H)+。
實(shí)施例34 4-[(4E)-3-(4-羧基芐基)-5-(2-乙氧基苯基)戊-4-烯-1-基]苯甲酸(對(duì)映體2) 對(duì)映體分離方法參見(jiàn)實(shí)施例33。
Rt 9.34min；純度＞99.5％；＞99.5％ee 產(chǎn)率25mg 1H-NMR參見(jiàn)實(shí)施例33 LC-MS(方法1)Rt＝2.76min；MS(ESIpos)m/z＝445(M+H)+。
實(shí)施例35 4-{(4E)-3-(4-羧基芐基)-5-[2-(3-苯基丙氧基)苯基]戊-4-烯-1-基}苯甲酸(外消旋物)
194毫克(0.34mmol，純度94％，理論值的67％)的標(biāo)題化合物通過(guò)實(shí)施例11中所述的方法從270毫克(0.51mmol)4-{(3E)-2-[2-(4-氰基苯基)乙基]-4-[2-(3-苯基丙氧基)苯基]丁-3-烯-1-基}苯甲酸甲酯和1143毫克(20.4mmol)氫氧化鉀開(kāi)始而獲得。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ/ppm)12.77(br.s，2H)，7.89-7.75(4H，m)，7.40(1H，d)，7.33-7.20(6H，m)，7.19-7.10(4H，m)，6.94-6.83(2H，m)，6.49(1H，d)，6.21-6.07(1H，m)，3.98-3.82(2H，m)，2.94-2.83(1H，m)，2.82-2.58(6H，m)，2.05-1.93(2H，m)，1.89-1.75(1H，m)，1.74-1.60(1H，m)。
LC-MS(方法4)Rt＝3.02min；MS(ESIpos)m/z＝535(M+H)+。
由此獲得的190毫克(0.35mmol)所述外消旋的4-{(4E)-3-(4-羧基芐基)-5-[2-(3-苯基丙氧基)苯基]戊-4-烯-1-基}苯甲酸進(jìn)一步通過(guò)制備HPLC在手性相上分離。在每一情況下分別獲得對(duì)映體純的93毫克和90毫克的兩種E-異構(gòu)體(參見(jiàn)實(shí)施例36和37)。
實(shí)施例36 4-{(4E)-3-(4-羧基芐基)-5-[2-(3-苯基丙氧基)苯基]戊-4-烯-1-基}苯甲酸 (對(duì)映體1) 對(duì)映體分離方法 柱Daicel Chiralpak AD 250mm×20mm；洗脫液異丙醇(帶有1％水和0.2％三氟乙酸)/異己烷23∶77(v/v)；流速15ml/min；UV檢測(cè)215nm；溫度30℃。
Rt 11.91min；純度＞99.5％；＞99.5％ee 產(chǎn)率93mg LC-MS(方法2)Rt＝2.85min；MS(ESIpos)m/z＝535(M+H)+。
實(shí)施例37 4-{(4E)-3-(4-羧基芐基)-5-[2-(3-苯基丙氧基)苯基]戊-4-烯-1-基}苯甲酸 (對(duì)映體2) 對(duì)映體分離方法參見(jiàn)實(shí)施例36。
Rt 14.72min；純度＞99.5％；＞99.5％ee 產(chǎn)率90mg LC-MS(方法2)Rt＝2.85min；MS(ESIpos)m/z＝535(M+H)+。
實(shí)施例38 4-{(4E)-3-(4-羧基芐基)-5-[2-(4-苯基丁氧基)苯基]戊-4-烯-1-基}苯甲酸(外消旋物)
74毫克(0.13mmol，理論值的24％)的標(biāo)題化合物通過(guò)實(shí)施例11中所述的方法從300毫克(0.55mmol)4-{(3E)-2-[2-(4-氰基苯基)乙基]-4-[2-(4-苯基丁氧基)苯基]丁-3-烯-1-基}苯甲酸甲酯和1238毫克(22mmol)氫氧化鉀開(kāi)始而獲得。
LC-MS(方法1)Rt＝3.15min；MS(ESIpos)m/z＝549(M+H)+。
由此獲得的60毫克(0.11mmol)4-{(4E)-3-(4-羧基芐基)-5-[2-(4-苯基丁氧基)苯基]戊-4-烯-1-基}苯甲酸進(jìn)一步通過(guò)制備HPLC在手性相上分離。在每一情況下分別獲得對(duì)映體純的20毫克和28毫克的兩種E-異構(gòu)體(參見(jiàn)實(shí)施例39和40)。
實(shí)施例39 4-{(4E)-3-(4-羧基芐基)-5-[2-(4-苯基丁氧基)苯基]戊-4-烯-1-基}苯甲酸 (對(duì)映體1) 對(duì)映體分離方法 柱Daicel Chiralpak AD 250mm×20mm；洗脫液異丙醇(帶有1％水和0.2％三氟乙酸)/異己烷23∶77(v/v)；流速15ml/min；UV檢測(cè)215nm；溫度30℃。
Rt 11.36min；＞99.5％ee 產(chǎn)率20mg 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ/ppm)12.78(br.s，2H)，7.89-7.77(4H，m)，7.39(1H，d)，7.31-7.19(6H，m)，7.19-7.09(4H，m)，6.96-6.82(2H，m)，6.44(1H，d)，6.16-6.04(1H，m)，4.02-3.87(2H，m)，2.90-2.80(1H，m)，2.78-2.66(2H，m)，2.65-2.56(3H，m)，2.55-2.41(1H，m)，1.88-1.73(1H，m)，1.72-1.58(5H，m)。
LC-MS(方法4)Rt＝3.14min；MS(ESIpos)m/z＝549(M+H)+。
實(shí)施例40 4-{(4E)-3-(4-羧基芐基)-5-[2-(4-苯基丁氧基)苯基]戊-4-烯-1-基}苯甲酸 (對(duì)映體2) 對(duì)映體分離方法參見(jiàn)實(shí)施例39。
Rt 13.29min；＞99.5％ee 產(chǎn)率28mg 1H-NMR參見(jiàn)實(shí)施例39 LC-MS(方法4)Rt＝3.14min；MS(ESIpos)m/z＝549(M+H)+。
實(shí)施例41 4-[(4E)-3-(4-羧基芐基)-5-{2-[(5，5，5-三氟戊基)氧基]苯基}戊-4-烯-1-基]苯甲酸(外消旋物)
148毫克(0.27mmol，理論值的52％)的標(biāo)題化合物通過(guò)實(shí)施例11中所述的方法從280毫克(0.52mmol)4-[(3E)-2-[2-(4-氰基苯基)乙基]-4-{2-[(5，5，5-三氟戊基)氧基]苯基}丁-3-烯-1-基]苯甲酸甲酯和1173毫克(20.9mmol)氫氧化鉀開(kāi)始而獲得。
LC-MS(方法1)Rt＝2.97min；MS(ESIpos)m/z＝541(M+H)+。
由此獲得的148毫克(0.27mmol)4-[(4E)-3-(4-羧基芐基)-5-{2-[(5，5，5-三氟戊基)氧基]苯基}戊-4-烯-1-基]苯甲酸進(jìn)一步被通過(guò)制備HPLC在手性相上分離。在每一情況下分別獲得對(duì)映體純的71毫克和55毫克的兩種E-異構(gòu)體(參見(jiàn)實(shí)施例42和43)。
實(shí)施例42 4-[(4E)-3-(4-羧基芐基)-5-{2-[(5，5，5-三氟戊基)氧基]苯基}戊-4-烯-1-基]苯甲酸(對(duì)映體1) 對(duì)映體分離方法 柱Daicel Chiralpak AD-H 250mm ×20mm，5μm；洗脫液異丙醇(帶有1％水和0.2％三氟乙酸)/異己烷23∶77(v/v)；流速15ml/min；UV檢測(cè)215nm；溫度30℃。
Rt 9.58min；純度＞99.5％；＞99.5％ee 產(chǎn)率71mg 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ/ppm)12.77(br.s，2H)，7.90-7.77(4H，m)，7.39(1H，d)，7.33-7.22(4H，m)，7.17(1H，t)，6.94(1H，d)，6.88(1H，t)，6.42(1H，d)，6.17-6.03(1H，m)，4.02-3.89(2H，m)，2.91-2.82(1H，m)，2.79-2.68(2H，m)，2.67-2.56(1H，m)，2.55-2.41(1H，m)，2.37-2.20(2H，m)，1.88-1.72(3H，m)，1.71-1.55(3H，m)。
實(shí)施例43 4-[(4E)-3-(4-羧基芐基)-5-{2-[(5，5，5-三氟戊基)氧基]苯基}戊-4-烯-1-基]苯甲酸(對(duì)映體2) 對(duì)映體分離方法參見(jiàn)實(shí)施例42。
Rt 11.18min；純度99.5％；＞99.5％ee 產(chǎn)率55mg 1H-NMR參見(jiàn)實(shí)施例42。
實(shí)施例44 4-{(4E)-3-(4-羧基芐基)-5-[2-({4-[1，2，2，2-四氟-1-(三氟甲基)乙基]芐基}氧基)苯基]戊-4-烯-1-基}苯甲酸
將170毫克(0.25mmol)的4-{(4E)-3-(4-氰基芐基)-5-[2-({4-[1，2，2，2-四氟-1-(三氟甲基)乙基]芐基}氧基)苯基]戊-4-烯-1-基}苯甲酸甲酯在3毫升1-丙醇和2毫升水中的溶液與427毫克(7.6mmol)氫氧化鉀混合并在110℃攪拌12小時(shí)。在冷卻以后，所述批料由1M鹽酸酸化，且析出的晶體通過(guò)抽吸濾出，由水洗滌若干次并干燥。獲得135mg(0.2mmol，理論值的79％)的標(biāo)題化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ/ppm)12.75(br.s，2H)，7.88-7.76(4H，m)，7.70-7.59(4H，m)，7.43(1H，d)，7.31-7.21(4H，m)，7.18(1H，t)，7.04(1H，d)，6.92(1H，t)，6.51(1H，d)，6.19-6.07(1H，m)，5.20(2H，s)，2.92-2.81(1H，m)，2.79-2.68(2H，m)，2.67-2.58(1H，m)，2.57-2.42(1H，m)，1.85-1.72(1H，m)，1.71-1.58(1H，m)。
LC-MS(方法7)Rt＝3.18min；MS(ESIpos)m/z＝675(M+H)+. 以類似方式獲得下表中所列的實(shí)施例




實(shí)施例54 4-[(4E)-3-(4-羧基芐基)-5-(5-氟-2-{[4-(三氟甲基)芐基]氧基}苯基)戊-4-烯-1-基]苯甲酸(對(duì)映體1)
將523毫克(0.84mmol)4-{(4E)-5-(5-氟-2-{[4-(三氟甲基)芐基]氧基}苯基)-3-[4-(甲氧基羰基)芐基]戊-4-烯-1-基}苯甲酸甲酯(對(duì)映體1，實(shí)施例65A)在8毫升THF和4毫升水中的溶液與101毫克(4.2mmol)氫氧化鋰混合并在50℃攪拌12小時(shí)。在冷卻以后，所述批料由1M鹽酸酸化，且析出的晶體通過(guò)抽吸濾出，由水洗滌若干次并干燥。獲得457mg(0.77mmol，理論值的91％)的標(biāo)題化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ/ppm)12.76(br.s，2H)，7.81(4H，d)，7.21(2H，d)，7.57(2H，d)，7.33-7.21(5H，m)，7.08-6.96(2H，m)，6.47(1H，d)，6.29-6.17(1H，m)，5.17(2H，s)，2.92-2.82(1H，m)，2.79-2.66(2H，m)，2.65-2.57(1H，m)，2.56-2.45(1H，m)，1.88-1.75(1H，m)，1.74-1.61(1H，m)。
LC-MS(方法8)Rt＝4.23min；MS(ESIpos)m/z＝593(M+H)+。
以類似方式獲得下表中所列的實(shí)施例

實(shí)施例58 4-[(4E)-3-(4-羧基芐基)-5-{2-[(6-苯基己基)氧基]苯基}戊-4-烯-1-基]苯甲酸(外消旋物)
將360毫克(0.48mmol；純度76％)4-[(3E)-2-[2-(4-氰基苯基)乙基]-4-{2-[(6-苯基己基)氧基]苯基}丁-3-烯-1-基]苯甲酸甲酯在15毫升1-丙醇中的溶液與1452(25.9mmol)氫氧化鉀混合并在110℃攪拌12小時(shí)。在冷卻以后，所述批料由1M鹽酸酸化，且析出的晶體通過(guò)抽吸濾出，由水洗滌若干次并干燥。獲得22mg(0.04mmol，理論值的8％)的標(biāo)題化合物。
LC-MS(方法6)Rt＝6.97min；MS(ESIpos)m/z＝577(M+H)+。
實(shí)施例59 4-[(4E)-3-(4-羧基芐基)-5-(2-{4-[4-(三氟甲基)苯氧基]丁氧基}苯基)戊-4-烯-1-基]苯甲酸
將450毫克(0.72mmol)4-[(4E)-3-(4-氰基芐基)-5-(2-{4-[4-(三氟甲基)苯氧基]丁氧基}苯基)戊-4-烯-1-基]苯甲酸甲酯在15毫升1-丙醇和2毫升水中的溶液與1207毫克(21.5mmol)氫氧化鉀混合并在110℃攪拌12小時(shí)。在冷卻以后，所述批料由1M鹽酸酸化，且析出的晶體通過(guò)抽吸濾出，由水洗滌若干次并干燥。獲得447mg(0.65mmol，理論值的90％，純度92％)的標(biāo)題化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ/ppm)12.78(br.s，2H)，7.91-7.75(4H，m)，7.60(2H，d)，7.39(1H，d)，7.33-7.20(4H，m)，7.19(1H，t)，7.07(2H，d)，6.94(1H，d)，6.88(1H，t)，6.44(1H，d)，6.18-6.03(1H，m)，4.12-4.05(2H，m)，4.04-3.91(2H，m)，2.91-2.79(1H，m)，2.78-2.64(2H，m)，2.63-2.40(2H，m)，1.95-1.72(5H，m)，1.72-1.56(1H，m)。
LC-MS(方法4)Rt＝3.16min；MS(ESIpos)m/z＝633(M+H)+。
實(shí)施例60 4-[(4E)-3-(4-羧基芐基)-5-{2-[4-(4-氟苯氧基)丁氧基]苯基}戊-4-烯-1-基]苯甲酸
將460毫克(0.80mmol)4-[(4E)-3-(4-氰基芐基)-5-{2-[4-(4-氟苯氧基)丁氧基]苯基}戊-4-烯-1-基]苯甲酸甲酯在15毫升1-丙醇和2毫升水中的溶液與1340毫克(23.89mmol)氫氧化鉀混合并在110℃攪拌12小時(shí)。在冷卻以后，所述混合物由1M鹽酸酸化，且析出的晶體通過(guò)抽吸濾出，由水洗滌若干次并干燥。獲得325mg(0.52mmol，理論值的65％，純度93％)的標(biāo)題化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ/ppm)12.78(br.s，2H)，7.89-7.77(4H，m)，7.38(1H，d)，7.32-7.21(4H，m)，7.18(1H，t)，7.08(2H，t)，6.94(1H，d)，6.92-6.83(3H，m)，6.44(1H，d)，6.17-6.04(1H，m)，4.07-3.90(4H，m)，2.91-2.81(1H，m)，2.79-2.66(2H，m)，2.66-2.56(1H，m)，2.54-2.41(1H，m)，1.90-1.72(5H，m)，1.71-1.56(1H，m)。
LC-MS(方法4)Rt＝3.04min；MS(ESIpos)m/z＝583(M+H)+。
B.藥理學(xué)活性的評(píng)定 本發(fā)明化合物的藥理學(xué)效果可以如以下測(cè)定所示 B-1.體外血管舒張效果 將兔子麻醉并通過(guò)靜脈注射硫噴妥鈉(大約50mg/kg)安樂(lè)死或殺死并抽血。除去隱動(dòng)脈并分成3毫米寬的環(huán)。將所述環(huán)在每一情況下各自放置在于末端開(kāi)口且由0.3mm厚的特種絲(

)制成的一對(duì)三角形鉤子上。每一環(huán)設(shè)置在5ml組織浴槽中的初始張力之下，所述組織浴槽具有37℃下的氧和5％二氧化碳通氣的Krebs-Henseleit溶液并具有以下組成NaCl 119mM；KCl 4.8mM；CaCl2 x 2H2O 1mM；MgSO4 x 7H2O 1.4mM；KH2PO4 1.2mM；NaHCO3 25mM；葡萄糖10mM；牛血清蛋白0.001％。收縮力由Statham UC2細(xì)胞檢測(cè)，經(jīng)由A/D轉(zhuǎn)換器(DAS-1802 HC，Keithley Instruments，Munich)放大并數(shù)字化，并在圖表記錄儀上并行記錄。收縮是通過(guò)添加苯腎上腺素引起的。
在若干(通常4個(gè))控制周期以后，待研究的物質(zhì)每一進(jìn)一步運(yùn)行中以增加的劑量加入，且在測(cè)試物質(zhì)影響下實(shí)現(xiàn)的收縮高度與上次在先運(yùn)行達(dá)到的收縮高度進(jìn)行比較。將在先控制中達(dá)到的收縮減少50％所必需的濃度由該(IC50)計(jì)算。標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)用體積是5μl。DMSO在浴液中的比例相當(dāng)于0.1％。
本發(fā)明化合物的代表性結(jié)果列于表1中 表1體外血管舒張效果 B-2.重組的可溶性鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶(sGC)體外刺激作用 在有和沒(méi)有硝普酸鈉、以及有和沒(méi)有血紅素依賴性sGC抑制劑1H-1，2，4-噁二唑-(4，3a)-喹喔啉-1-酮(ODQ)情況下本發(fā)明化合物的重組的可溶性鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶(sGC)刺激作用的研究通過(guò)以下參考資料中詳細(xì)描述的方法進(jìn)行M.Hoenicka，E.M.Becker，H.Apeler，T.Sirichoke，H.Schroeder，R.Gerzer和J.-P.Stasch，″Purified soluble guanylyl cyclaseexpressed in a baculovirus/Sf9 systemStimulation by YC-1，nitric oxide，and carbon oxide″，J.Mol.Med.77(1999)，14-23。通過(guò)將吐溫20添加至樣品緩沖液(0.5％的最終濃度)獲得不含血紅素的鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶。
測(cè)試物質(zhì)的sGC活化作為基本活性的n倍刺激作用報(bào)告。對(duì)于實(shí)施例5的結(jié)果顯示于表2中 表2由實(shí)施例5實(shí)現(xiàn)的重組的可溶性鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶(sGC)體外刺激作用(n倍)
[DEA/NO＝2-(N，N-二乙基氨基)二氮烷酸酯(diazenolate)2-氧化物；ODQ＝1H-1，2，4-噁二唑-(4，3a)-喹喔啉-1-酮]。
根據(jù)表2，明顯的是包含血紅素以及不含血紅素的酶的刺激作用都得以實(shí)現(xiàn)。而且，實(shí)施例5和2-(N，N-二乙基氨基)二氮烷酸酯2-氧化物(DEA/NO)(一種NO給體)的組合沒(méi)有顯示出協(xié)同效應(yīng)，即DEA/NO的效果沒(méi)有通過(guò)sGC激活劑經(jīng)由血紅素依賴性機(jī)制起作用而如預(yù)期的增強(qiáng)。此外，本發(fā)明sGC激活劑的效果并不受到可溶性鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶ODQ的血紅素依賴性抑制劑的阻礙，而是事實(shí)上得以提高。表2中的結(jié)果因此證實(shí)了本發(fā)明化合物作為可溶性鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶激活劑起作用的機(jī)理。
B-3.對(duì)清醒SH大鼠的血壓和心率的無(wú)線電遙測(cè)測(cè)量 使用來(lái)自Data Sciences International DSI，USA的市售遙測(cè)系統(tǒng)用于測(cè)量如下所述的清醒SH大鼠。
所述系統(tǒng)由3個(gè)主要組分組成(1)可植入的發(fā)射器，(2)接收器，其經(jīng)由轉(zhuǎn)換開(kāi)關(guān)連接至(3)數(shù)據(jù)采集計(jì)算機(jī)。該遙測(cè)系統(tǒng)使得能夠在清醒動(dòng)物的常規(guī)棲息地連續(xù)記錄其血壓和心率。
研究對(duì)體重＞200g的成年雌性自生性高血壓大鼠(SH大鼠)進(jìn)行。在發(fā)射器移植以后，將實(shí)驗(yàn)動(dòng)物獨(dú)自地收容在3型Makrolon籠中。它們自由攝取標(biāo)準(zhǔn)飼料和水。實(shí)驗(yàn)室中的白天/夜晚周期性調(diào)節(jié)由室內(nèi)照明在早上6.00和在晚上19.00進(jìn)行變化。
使用的遙測(cè)發(fā)射器(TAM PA-C40，DSI)通過(guò)手術(shù)在第一次實(shí)驗(yàn)利用以前至少14天于無(wú)菌條件下植入實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中。由此裝有測(cè)量?jī)x表的動(dòng)物可以在傷口愈合且植入物穩(wěn)定后重復(fù)使用。
對(duì)于該移植，禁食的動(dòng)物通過(guò)戊巴比妥(Nembutal，Sanofi，50mg/kg腹腔注射)而麻醉并對(duì)腹部側(cè)大面積剃毛和消毒。在沿著腹白線將腹腔開(kāi)口以后，將所述系統(tǒng)的液體填充的測(cè)量導(dǎo)管以頭蓋方向插入分歧部以上的降主動(dòng)脈并通過(guò)組織膠(VetBonDTM，3M)扣緊。將發(fā)射器外殼腹膜內(nèi)固定至腹壁肌肉，并進(jìn)行傷口的成層(layered)閉合。手術(shù)后給藥抗菌素(Tardomyocel COMP，Bayer，1ml/kg皮下注射)以預(yù)防感染。
實(shí)驗(yàn)的概要 在每一情況下將待研究物質(zhì)通過(guò)胃管灌食法口服給藥至動(dòng)物組(n＝6)。將測(cè)試物質(zhì)溶于合適的溶劑混合物，或懸浮在0.5％濃度Tylose中，以適合于5ml/kg體重的給藥體積。將溶劑處理的動(dòng)物組用作對(duì)照。
遙測(cè)測(cè)量單元對(duì)24個(gè)動(dòng)物進(jìn)行配置。每一實(shí)驗(yàn)以實(shí)驗(yàn)數(shù)字記錄。
生活在所述裝置中的每一裝有測(cè)量?jī)x表的大鼠指定有單獨(dú)的接收天線(1010接收器，DSI)。植入的發(fā)射器可以從外部通過(guò)引入的磁力開(kāi)關(guān)啟動(dòng)并在實(shí)驗(yàn)過(guò)程中切換到傳輸而激活。放射的信號(hào)可以在線通過(guò)數(shù)據(jù)獲取系統(tǒng)(用于Windows的DataquestTM A.R.T.，DSI)檢測(cè)并適當(dāng)?shù)剡M(jìn)行處理。將數(shù)據(jù)在每一情況下存儲(chǔ)在打開(kāi)的用于接收實(shí)驗(yàn)數(shù)字的文件中。
在標(biāo)準(zhǔn)程序中，在每一情況下對(duì)10秒周期測(cè)量以下內(nèi)容(1)收縮壓(SBP)，(2)舒張壓(DBP)，(3)平均動(dòng)脈壓(MAP)和(4)心率(HR)。
測(cè)量值采集在計(jì)算機(jī)控制下以5分鐘間隔反復(fù)進(jìn)行。作為絕對(duì)值獲得的源數(shù)據(jù)在圖表中通過(guò)當(dāng)前測(cè)量的大氣壓進(jìn)行校正并存儲(chǔ)在單獨(dú)的數(shù)據(jù)中。進(jìn)一步的技術(shù)細(xì)節(jié)在制造公司(DSI)的文獻(xiàn)匯編中給出。
測(cè)試物質(zhì)在實(shí)驗(yàn)當(dāng)天的9:00給藥。給藥之后，以上所述的參數(shù)在24小時(shí)內(nèi)測(cè)量。實(shí)驗(yàn)結(jié)束以后，使用分析軟件分選獲得的個(gè)體數(shù)據(jù)(DataquestTM A.R.T.Analysis)。空白值假定為給藥所述物質(zhì)以前2小時(shí)的時(shí)間，使得所選數(shù)據(jù)組包括實(shí)驗(yàn)當(dāng)天7:00到第二天9:00的階段。
數(shù)據(jù)通過(guò)測(cè)定平均值(15分鐘平均，30分鐘平均)相對(duì)于可預(yù)設(shè)的時(shí)間進(jìn)行平滑并作為文本數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)移至存儲(chǔ)介質(zhì)。預(yù)先分選并壓縮的測(cè)量值由此轉(zhuǎn)移至Excel模板中并制表。
實(shí)施例20的化合物在該測(cè)試中口服給藥0.3mg/kg以后11小時(shí)期間內(nèi)顯示出顯著的血壓降低。
C.藥物組成的示例性實(shí)施方案 本發(fā)明化合物可以以下列方式轉(zhuǎn)變?yōu)樗幬镏苿? 片劑 組成 100毫克本發(fā)明化合物，50毫克乳糖(一水合物)，50毫克玉米淀粉(本地的)，10毫克聚乙烯吡咯烷酮(PVP25)(來(lái)自BASF，Ludwigshafen，德國(guó))和2毫克硬脂酸鎂。
片劑重212毫克，直徑8毫米，曲率半徑12毫米。
制備 將本發(fā)明化合物、乳糖和淀粉的混合物由水中PVP的5％濃度溶液(m/m)造粒。將顆粒干燥并與硬脂酸鎂混合5分鐘。將該混合物在常規(guī)壓片機(jī)中壓制(參見(jiàn)上面片劑的形式)。對(duì)所述壓制的指導(dǎo)性擠壓力是15kN。
可以口服給藥的懸浮液 組成 1000毫克本發(fā)明化合物，1000毫克乙醇(96％)，400毫克Rhodigel(來(lái)自FMC，Pennsylvania，美國(guó)的黃原膠)和99g水。
10ml口服懸浮液相當(dāng)于單劑量的100mg本發(fā)明化合物。
制備 將所述Rhodigel懸浮在乙醇中，并將本發(fā)明化合物加入至所述懸浮液中。在攪拌下加入水。將混合物攪拌大約6小時(shí)直至Rhodigel完全溶漲。
可以口服給藥的溶液 組成 500毫克本發(fā)明化合物，2.5g聚山梨酸酯(polysorbate)和97g聚乙二醇400。20g口服溶液相當(dāng)于單劑量的100毫克本發(fā)明化合物。
制備 在攪拌下將本發(fā)明化合物懸浮在聚乙二醇和聚山梨酸酯的混合物中。繼續(xù)攪拌過(guò)程直至本發(fā)明化合物完全溶解。
靜脈注射溶液 將本發(fā)明化合物以低于生理學(xué)容許的溶劑中的飽和溶解度的濃度溶解(例如等滲鹽水，5％葡萄糖溶液和/或30％PEG 400溶液)。所述溶液通過(guò)過(guò)濾殺菌并用來(lái)填充無(wú)菌且無(wú)熱原的注射容器。
權(quán)利要求
1.式(I)的化合物
其中
A是氫或者是式-O-A1-A2的基團(tuán)，其中
A1是鍵或者(C1-C7)-烷二基，(C2-C6)-烷二基-O-#，(C2-C7)-鏈烯二基或者(C2-C7)炔二基，其中每個(gè)可以被氟取代一次或多次，且其中#表示鍵合至基團(tuán)A2的位點(diǎn)，
和
A2是氫、三氟甲基或者下式的基團(tuán)
其中*是鍵合至基團(tuán)A1的位點(diǎn)，和
D是鍵、CH2、-CH2-CH2-或者-CH＝CH-，
R1、R2、R3、R5和R6彼此獨(dú)立地是選自鹵素、(C1-C6)-烷基、三氟甲基、(C1-C6)-烷氧基、三氟甲氧基、氰基和硝基的取代基，
R4是選自鹵素、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷氧基、氰基和硝基的取代基，其中烷基和烷氧基在每一情況下可被氟取代一次或多次，
和
n、o、p、q、r和s在每一情況下彼此獨(dú)立地是0、1、2、3或者4的數(shù)字，
其中在R1、R2、R3、R4、R5或者R6出現(xiàn)多次的情況中，它們的含義在每一情況下可以相同或不同，
及其鹽、溶劑合物和其鹽的溶劑合物。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的式(I)的化合物，其中
A是氫或者是式-O-A1-A2的基團(tuán)，其中
A1是鍵、(C1-C7)-烷二基、(C2-C7)-鏈烯二基或(C2-C7)-炔二基
和
A2是氫、三氟甲基或者下式的基團(tuán)
其中*是鍵合至基團(tuán)A1的位點(diǎn)，和
D是鍵、CH2、-CH2-CH2-或者-CH＝CH-，
R1、R2、R3、R4、R5和R6彼此獨(dú)立地是選自鹵素、(C1-C6)-烷基、三氟甲基、(C1-C6)-烷氧基、三氟甲氧基、氰基和硝基的取代基，
和
n、o、p、q、r和s在每一情況下彼此獨(dú)立地是0、1、2、3或者4的數(shù)字，
其中在R1、R2、R3、R4、R5或者R6出現(xiàn)多次的情況中，它們的含義在每一情況下可以相同或不同，
及其鹽、溶劑合物和其鹽的溶劑合物。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的式(I)的化合物，其中
A是式-O-A1-A2的基團(tuán)，其中
A1是鍵或(C1-C7)-烷二基
和
A2是氫、三氟甲基或者下式的基團(tuán)
其中*是鍵合至基團(tuán)A1的位點(diǎn)，
R1、R4、R5和R6彼此獨(dú)立地是選自氟、氯、溴、(C1-C4)-烷基、三氟甲基、(C1-C4)-烷氧基和三氟甲氧基的取代基，
n、q、r和s在每一情況下彼此獨(dú)立地是0、1或2的數(shù)字，
其中在R1、R4、R5或者R6出現(xiàn)多次出現(xiàn)的情況中，它們的含義在每一情況下可以相同或不同，
R2和R3各自是氟，
和
o和p在每一情況下彼此獨(dú)立地是0或1的數(shù)字，
及其鹽、溶劑合物和其鹽的溶劑合物。
4.式(I-A)的化合物
其中
A1是(C1-C7)-烷二基
和
A2是氫或者下式的基團(tuán)
其中*是鍵合至基團(tuán)A1的位點(diǎn)，和
R4A是氫、氟、氯、甲基、叔丁基、三氟甲基、甲氧基或三氟甲氧基，
及其鹽、溶劑合物和其鹽的溶劑合物。
5.式(I-B)的化合物
其中
A1是(C1-C7)-烷二基
和
A2是氫或者下式的基團(tuán)
其中*是鍵合至基團(tuán)A1的位點(diǎn)，和
R4A是氫、氟、氯、甲基、叔丁基、三氟甲基、甲氧基或三氟甲氧基，
及其鹽、溶劑合物和其鹽的溶劑合物。
6.用于制備如權(quán)利要求1-5限定的式(I)、(I-A)或(I-B)的化合物的方法，其特征在于式(II)的化合物
其中R2、R3、o和p各自具有如權(quán)利要求1-5中所述的含義，和
T1和T2相同或不同并且是氰基或(C1-C4)-烷氧基羰基，
[A]在惰性溶劑中在堿的存在下與式(III-A)的化合物反應(yīng)
其中A、R1和n各自具有如權(quán)利要求1-5中所述的含義，和
L是苯基或鄰-、間-或?qū)?甲苯基
和
X是鹵化物或甲苯磺酸根，
以產(chǎn)生式(IV-A)的化合物
其中A、R1、R2、R3、n、o、p、T1和T2各自具有如上所述的含義，
或
[B]在惰性溶劑中在堿的存在下與式(III-B)的化合物反應(yīng)
其中R1、n、L和X各自具有如上所述的含義，
先產(chǎn)生式(IV-B)的化合物
其中R1、R2、R3、n、o、p、T1和T2各自具有如上所述的含義，
且該化合物隨后在惰性溶劑中在堿的存在下由式(V)的化合物烷基化
A2-A1A-Q(V)，
其中A2具有權(quán)利要求1-5中所述的含義，
A1A具有權(quán)利要求1-5中所述對(duì)于A1的含義但不是鍵，
和
Q是離去基團(tuán)，例如鹵素、甲苯磺酸酯基團(tuán)或甲磺酸酯基團(tuán)，以產(chǎn)生式(IV-C)的化合物
其中A1A、A2、R1、R2、R3、n、o、p、T1和T2各自具有如上所述的含義，
且所得的式(IV-A)或(IV-C)化合物隨后通過(guò)酯或腈基團(tuán)T1和T2的水解轉(zhuǎn)變成為式(I)的二羧酸，
以及式(I)的化合物視需要與適當(dāng)?shù)?i)溶劑和/或(ii)堿或酸反應(yīng)以產(chǎn)生其溶劑合物、鹽和/或其鹽的溶劑合物。
7.根據(jù)權(quán)利要求1-5之一所限定的化合物，用于治療和/或預(yù)防疾病。
8.根據(jù)權(quán)利要求1-5之一所限定的化合物的用途，用于制造用來(lái)治療和/或預(yù)防心力衰竭、心絞痛、高血壓、肺動(dòng)脈高血壓、局部缺血、血管性病癥、血栓栓塞病癥和動(dòng)脈硬化的藥物。
9.藥物，其包括權(quán)利要求1-5之一所限定的化合物與惰性的、無(wú)毒的、藥學(xué)上適合的助劑的組合。
10.藥物，其包括根據(jù)權(quán)利要求1-5之一所限定的化合物與一種或多種其它活性成分的組合，所述其它活性成分選自有機(jī)硝酸鹽/酯、NO給體、cGMP-PDE抑制劑、鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶的刺激物、具有抗血栓形成活性的試劑、降低血壓的試劑、和改變脂類代謝的試劑。
11.根據(jù)權(quán)利要求9或10的藥物，用于治療和/或預(yù)防心力衰竭、心絞痛、高血壓、肺動(dòng)脈高血壓、局部缺血、血管性病癥、血栓栓塞病癥和動(dòng)脈硬化。
12.用于治療和/或預(yù)防人和動(dòng)物中的心力衰竭，心絞痛，高血壓，肺動(dòng)脈高血壓，局部缺血，血管性病癥，血栓栓塞病癥和動(dòng)脈硬化的方法，該方法通過(guò)給藥有效量的至少一種權(quán)利要求1-5之一所限定的化合物，或給藥有效量的權(quán)利要求9-11之一所限定的藥物來(lái)實(shí)施。
全文摘要
本申請(qǐng)涉及通式(I)的二羧酸衍生物，用于制備它們的方法，它們用于治療和/或預(yù)防疾病的用途，和它們用于制造用來(lái)治療和/或預(yù)防疾病的藥物的用途，尤其是用于治療和/或預(yù)防心血管病癥。
文檔編號(hào)A61P9/00GK101346338SQ200680048592
公開(kāi)日2009年1月14日 申請(qǐng)日期2006年10月17日 優(yōu)先權(quán)日2005年10月21日
發(fā)明者S·巴特爾, M·哈恩, W·A·莫拉迪, E·-M·貝克, T·羅爾, J·-P·斯塔什, K·-H·施萊默, F·萬(wàn)德, A·諾爾, D·蘭 申請(qǐng)人:拜耳醫(yī)藥保健股份公司