專利名稱：：抑制flt3激酶的方法抑制FLT3激酶的方法相關申請的交叉引用本申請要求2005年10月18日提交的美國專利臨時申請No.60/727,687的優(yōu)先權，所述申請被全文并入本文。發(fā)明領域本發(fā)明涉及降低或抑制細胞或受試者的FLT3激酶活性的方法，和這種方法在受試者中預防或治療細胞增殖性病癥和/或FLT3相關病癥的用途。
背景技術：
：蛋白激酶是信號轉(zhuǎn)導途徑的酶組分，其催化ATP的末端磷酸酯轉(zhuǎn)移到蛋白質(zhì)的酪氨酸、絲氨酸和/或蘇氨酸殘基的羥基。因此，抑制蛋白激酶功能的化合物是用于評價蛋白激酶激活的生理學結(jié)果的重要工具。在哺乳動物中正常或突變的蛋白激酶的超量表達或不當表達已經(jīng)成為廣泛研究的主題，并且已經(jīng)證明在許多疾病的發(fā)展中起到重要作用，所述疾病包括糖尿病、血管生成、銀屑病、再狹窄、眼病、精神分裂癥、類風濕性關節(jié)炎、動脈粥樣硬化、心血管疾病和癌癥。還已經(jīng)研究了激酶抑制的強心益處。總之，蛋白激酶的抑制劑在治療人類和動物疾病中有特殊的應用。Fms樣酪氨酸激酶3(FLT3)配體(FLT3L)是影響多種造血傳系發(fā)育的細胞因子之一。這些作用通過FLT3L對FLT3受體(也稱為胎兒肝激酶-2(flk-2))和STK-1(在造血干細胞和祖細胞上表達的受體酪氨酸激酶(RTK))的結(jié)合而發(fā)生。在正常的造血作用過程中，F(xiàn)LT3基因編碼在細胞的增殖、分化和凋亡中起重要作用的膜結(jié)合型RTK,FLT3基因主要由早脊髄祖細胞和淋巴祖細胞表達。參見McKenna，HilaryJ.等人，Micelackingflt3Hgandhavedeficienthematopoiesisaffectinghematopoieticprogenitorcells,dendriticcells,andnaturalkillercells.Blood.Jun2000;95:3489-3497;Drexler,H.G.和H.Quentmeier(2004)."FLT3:receptorandligand."GrowthFactors22(2):71-3。FLT3的配體由骨髓基質(zhì)細胞和其它細胞表達并且與其它生長因子協(xié)同作用以刺激干細胞、祖細胞、樹狀細胞、和天然殺傷細胞的增殖。造血功能障礙是這些系統(tǒng)的惡化前病癥，包括例如骨髓增生異常，例如血小板增多、原發(fā)性血小板增多(ET)、特發(fā)性骨髓外化生、骨髓纖維化(MF)、伴骨髓外化生的骨髓纖維化(MMM)、慢性特發(fā)性骨髓纖維化(IMF)、真性紅細胞增多癥(PV)、血細胞減少癥、和惡化前脊髓發(fā)育不良綜合征。參見Stirewalt,D.L.和J.P.Radich(2003),"TheroleofFLT3inhaematopoieticmalignancies."NatRevCancer3(9):650-65;Scheijen,B.禾口J.D.Griffin(2002)."Tyrosinekinaseoncogenesinnormalhematopoiesisandhematologicaldisease."Oncogene21(21):3314-33。血液學惡性腫瘤是身體的血液形成和免疫系統(tǒng)、骨髓和淋巴組織的癌癥。盡管在正常的骨髓中，F(xiàn)LT3表達只限于早祖細胞，而在血液學惡性腫瘤中，F(xiàn)LT3以高水平表達或者FLT3突變引起不受控制的FLT3受體和下游分子通道誘導，可能的Ras活化。血液學惡性腫瘤包^"白血病、淋巴瘤(非霍奇金淋巴瘤)、霍奇金病(也稱為霍奇金淋巴瘤)和骨髓瘤一例如，急性淋巴細胞白血病(ALL)、急性粒細胞白血病(AML)、急性早幼粒細胞白血病(APL)、慢性淋巴細胞白血病(CLL)、慢性粒細胞白血病(CML)、慢性嗜中性粒細胞白血病(CNL)、急性未分化細胞白血病(AUL)、退行發(fā)育性大細胞性淋巴瘤(ALCL)、幼淋巴細胞白血病(PML)、幼年型粒-單核細胞白血病(JMML)、成人T細胞ALL、伴有三鐠系(trilineage)脊髓發(fā)育不良的AML(AML/TMDS)、混合型i普系白血病(MLL)、脊髓發(fā)育不良綜合征(MDSs)、骨髓增生異常(MPD)、多發(fā)性骨髓瘤(MM)和脊髓肉瘤。參見Kottaridis,P.D.,R.E.Gale等人(2003)，"Flt3mutationsandleukaemia."BrJHaematol122(4):523-38。脊髓肉瘤還與FLT3突變有關。參見Ansari-Lari,AH等人，F(xiàn)LT3mutationsinmyeloidsarcoma.BritishJournalofHaematology.2004年9月126(6):785-91。已經(jīng)在約30%的急性粒細胞白血病患者和少數(shù)的急性淋巴瘤白血病或脊髓發(fā)育不良綜合征患者中檢測到FLT3突變。有FLT3突變的患者傾向于預后較差，癥狀緩解時間減少并且無病存活縮短。FLT3的活化突變有兩個已知的類型。一個是受體的近膜區(qū)域的4-40氨基酸的重復(ITD突變)(25-30%的患者)，另一個是在激酶結(jié)構(gòu)域中的點突變(5-7%的患者)。突變大多數(shù)經(jīng)常涉及受體近膜結(jié)構(gòu)域內(nèi)的小的氨基酸串聯(lián)重復并且產(chǎn)生酪氨酸激酶活性。突變型FLT3受體在鼠科動物骨髓細胞中表達引起致命的骨髓增生性綜合征，并且初步的研究(Blood.2002;100:1532-42)提示，突變型FLT3與其它白血病致癌基因協(xié)作產(chǎn)生更具攻擊性的表現(xiàn)型。FLT3激酶的特異性抑制劑提供了治療造血功能障礙和血液學惡性腫瘤的有吸引力的靶。本領域中已知的FLT3激酶抑制劑包括AG1295和AG1296;來他替尼(又名CEP701,原名KT-5555、KyowaHakko,許可給Cephalon);CEP-5214和CEP-7055(Cephalon);CHIR-258(ChironCorp.);EB-10和IMC-EB10(ImCloneSystemsInc.);GTP14564(MerkBiosciencesUK)。米味妥林(又名PKC42NovartisAG);MLN608(MillenniumUSA);MLN-518(原名CT53518,CORTherapeuticsInc.，i午可給MillenniumPharmaceuticalsInc.);MLN-608(MillenniumPharmaceuticalsInc.);SU曙11248(PfizerUSA);SU-11657(PfizerUSA);SU-5416和SU5614;THRX-165724(TheravanceInc.);AMI-10706(TheravanceInc.);VX-528和VX誦680(VertexPharmaceuticalsUSA,許可給Novartis(Switzerland)，Merck&CoUSA);和XL999(ExelixisUSA)。以下PCT國際申請和美國專利申請公開了另外的激酶調(diào)節(jié)劑，包括FLT3的調(diào)節(jié)劑WO2002032861、WO2002092599、WO2003035009、WO2003024931、WO2003037347、WO2003057690、WO2003099771、WO2004005281、WO2004016597、WO2004018419、WO2004039782、WO2004043389、WO2004046120、WO2004058749、WO2004058749、WO2003024969和美國專利申請No.20040049032。還參見Levis,M.、K.F.Tse等人，2001"AFLT3tyrosinekinaseinhibitorisselectivelycytotoxictoacutemyeloidleukemiablastsharboringFLT3internaltandemduplicationmutations."Blood98(3):885-7;TseKF等人,InhibitionofFLT3-mediatedtransformationbyuseofatyrosinekinaseinhibitor.Leukemia.2001Jul;15(7):1001-10;Smith,B.Douglas等人,Single-agentCEP-701,anovelFLT3inhibitor,showsbiologicandclinicalactivityinpatientswithrelapsedorrefractoryacutemyeloidleukemiaBlood,May2004;103:3669-3676;Griswold，IanJ.等人，EffectsofMLN518,ADualFLT3andKITInhibitor,onNormalandMalignantHematopoiesis.Blood,Jul2004;[印刷前電子公布];Yee,KevinW.H.等人，SU5416andSU5614inhibitkinaseactivityofwild-typeandmutantFLT3receptortyrosinekinase.Blood,Sep2002;100:2941-294;O'Farrell,Anne-Marie等人，SUl1248isanovelFLT3tyrosinekinaseinhibitorwithpotentactivityinvitroandinvivo.Blood,May2003;101:3597-3605;Stone，R.M.等人，PKC412FLT3inhibitortherapyinAML:resultsofaphaseIItrial.AnnHematol.2004;83Suppll:S89-90;和Murata，K.等人,SelectivecytotoxicmechanismofGTP-14564,anoveltyrosinekinaseinhibitorinleukemiacellsexpressingaconstitutivelyactiveFms-liketyrosinekinase3(FLT3).JBiolChem.2003Aug29;278(35):32892-8;Levis,Mark等人，NovelFLT3tyrosinekinaseinhibitors.ExpertOpin.Investing.Drugs(2003)12(12)1951-1962;Levis,Mark等人，SmallMoleculeFLT3TyrosineKinaseInhibitors.CurrentPharmaceuticalDesign,2004，10,1183-1193。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明提供降低或抑制細胞或受試者的FLT3激酶活性的方法，和這種方法在受試者中預防或治療細胞增殖性病癥和/或FLT3相關病癥的用途。.,-，-T—,日月的^"纟ffl"^.明知4文辦l吞"^顯而縣貝.太為'曰/和利益，附圖簡述圖1表示本發(fā)明實施例#38的口服給予對棵鼠中MV4-11腫瘤異種移植物生長的影響。圖2表示本發(fā)明實施例#38的口服給予對棵鼠中MV4-U腫瘤異種移植物的最后重量的影響。圖3表示本發(fā)明實施例#38的口服給予對小鼠體重的影響。圖4表示在從用本發(fā)明實施例#38處理的小鼠得到的MV4-11腫瘤中的FLT3磷酸化作用。發(fā)明詳述術語"包括"、"包含"、和"含有"用在本文中表示其開放式的、非限制性的意義?？s寫如本文中使用的，以下縮寫意在具有以下含義(另外的縮寫在需要時在說明書中提供)ATP三磷酸腺普Boc或BOC叔-丁氧基羰基DCM二氯甲烷DMF二曱基曱酰胺DMSO二甲基亞石風DIEA二異丙基乙基胺EDCI1-(3-二曱基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽EDTA乙二胺四乙酸EtOAc乙酸乙酯FBS胎牛血清FP熒光偏振GM-CSF粒細胞和巨噬細胞集落刺激因子HOBT或HOBtl-羥基苯并三唑水合物HPfiCD羥基丙基13-環(huán)糊精HRP辣根過氧化物酶LC/MS(ESI)液相色譜/質(zhì)譜(電噴射離子化)MeOH曱醇NMR核磁共振PBS磷酸鹽緩沖鹽水RPMIRosewellParkMemorialInstituteRT室溫RTK受體酪氨酸激酶SDS-PAGE十二烷基硫酸鈉聚丙烯酰胺凝膠電泳TFA三氟乙酸THF四氪呋喃TLC薄層色譜法定義術語"烷基"是指具有最多12個碳原子的直鏈和支鏈的基團，優(yōu)選最多6個碳原子，除非另有陳述，并且包括但不限于甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、己基、異己基、庚基、辛基、2，2,4-三甲基戊基、壬基、癸基、十一烷基和十二烷基。術語"羥基烷基"是指具有最多6個碳原子的直鏈和支鏈的基團，其中一個氫原子已經(jīng)被OH基團代替。術語"羥基烷基氨基"是指羥基烷基基團，其中碳鏈的一個氫原子已經(jīng)被氨基代替，其中氮是與分子的其余部分連接的點。術語"環(huán)烷基"是指由3到8個碳原子組成的飽和或部分不飽和的環(huán)。在環(huán)上可以任選地存在有最多四個烷基取代基。實例包括環(huán)丙基、U-二曱基環(huán)丁基、1,2,3-三曱基環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)戊烯基、環(huán)己烯基、和4,4-二曱基環(huán)己烯基。術語"二氬磺酰代吡喃基(dihydrosulfonopyranyl)"是指以下基團術語"羥基烷基"是指與烷基鏈上的任何碳原子結(jié)合的至少一個羥基基團。術語"氨基烷基"是指與烷基鏈上的任何碳原子結(jié)合的至少一個伯或仲氨基基團，其中烷基是與分子其余部分連接的點。術語"烷基氨基"是指具有一個烷基取代基的氨基，其中氨基是與分子的其余部分連接的點。術語"二烷基氨基"是指具有兩個烷基取代基的氨基，其中氨基是與分子的其余部分連接的點。術語"雜芳族的"或"雜芳基"是指5-7元的單環(huán)系統(tǒng)或8-10元的二環(huán)芳族環(huán)系統(tǒng)，其任何環(huán)可以包括一到四個選自N、O或S的雜原子，其中氮和硫原子可以以任何允許的氧化態(tài)存在。實例包括苯并咪唑基、苯并蓬唑基、苯并謹:吩基、苯并。惡唑基、呋喃基、咪唑基、異漆哇基、異噁唑基、噁唑基、葉匕口秦基、p比哇基、p比p定基、嘧口定基、p比咯基、*啉基、瘞唑基和p塞。分基。術語"雜原子"是指氮原子、氧原子或硫原子，其中氮和硫原子可以以任何允許的氧化態(tài)存在。術語"烷氧基，，是指與氧原子結(jié)合的具有最多12個碳原子的直鏈或支鏈的基團，除非另有陳述。實例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基和丁氧基。術語"芳基"是指在環(huán)中包含6到12個碳的單環(huán)或二環(huán)芳族環(huán)系統(tǒng)。在環(huán)上可以任選地存在有烷基取代基。實例包括苯、聯(lián)苯和萘。術語"芳烷基"是指包含芳基取代基的d-6烷基。實例包括芐基、苯乙基或2-萘曱基。術語"磺?；侵富鶊F-S(0)2Ra,其中Ra為氬、烷基、環(huán)烷基、鹵代烷基、芳基、芳烷基、雜芳基和雜芳烷基。"磺酰化試劑"將-S(0)2Ra基團添加到分子。本發(fā)明包括式I的化合物(本文中稱為"本發(fā)明的化合物")或其溶劑化物、水合物、互變異構(gòu)體或可藥用鹽的用法A為苯基或吡啶基，其任一個可被氯、氟、曱基、-N3、-NH2、-NH(烷基)、-N(烷基h、-S(烷基)、-O(烷基)、或4-氨基苯基之一取代；W為吡咯基(包括1H-吡咯-2-基)、咪唑基(包括1H-咪唑-2-基)、異。惡唑基、噁唑基、1，2,4-三唑基、或呋喃基(包括呋喃-2-基)，其任一個可以通過任何碳原子連接，其中吡咯基、咪唑基、異噁唑基、噁唑基、1,2，4-三唑基、或呋喃基可包含一個與任何另外的碳原子連接的-Cl、-CN、-N02、-OMe、或-CF3取代基；W為環(huán)烷基(包括環(huán)己烯基、環(huán)戊烯基)、噻吩基、二氫磺酰代吡喃基、苯基、呋喃基、四氫吡啶基、或二氫吡喃基，其任一個可獨立地被以下各個基團中的一個或兩個取代氯、氟、和C(w)烷基(包括4,4-二甲基環(huán)己烯基、4-曱基環(huán)己烯基、2-曱基噻吩基、3-曱基噻吩基)，條件是四氪吡啶基通過碳-碳鍵連接于環(huán)A;其中:x為R3—n.rOD2D3hueZ為CH或N;D1和D2各自為氫或結(jié)合在一起形成與氧結(jié)合的雙鍵；D3和D4各自為氫或結(jié)合在一起形成與氧結(jié)合的雙鍵；D5為氫或-CH3，其中所述-CH3可為相對地順式或反式取向；R,和Rb獨立地為氫、環(huán)烷基、卣代烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、或雜芳烷基；E為N、S、O、SO或S02，條件是如果同時滿足以下三個條件Qa不存在、Qb不存在、和RS為氨基或環(huán)狀氨基，且其中與E的連接點為N,則E不能是N;Qa為不存在、-CH2-、-CH2CH2-、或C(O);Qb為不存在、-NH-、-CH2-、-CH2CH2-、或C(O),條件是如果Qa為C(O),則Qb不能是C(O),另外的條件是如果E為N并且Qa不存在，則Qb不能是-NH-,另外的條件是如果113為氨基或環(huán)狀氨基，且其中與Qb的連接點為N,則Qb不能是-NH-;R"為氫、苯基、羥基烷基氨基(包括2-羥基乙基氨基)、(羥基烷基)2氨基、羥基烷基(烷基)氨基(包括l-羥基乙-2-基(曱基)氨基)、烷基氨基(包括甲基氨基)、氨基烷基(包括2-氨基異丙基)、二羥基烷基(包括1,3-二羥基異丙基、1,2-二羥基乙基)、烷氧基(包括曱氧基)、二烷基氨基(包括二曱基氨基)、羥基烷基(包括l-羥基乙-2-基)、-COOH、-CONH2、-CN、-S02-烷基-R、包括-S02CH3)、-NH2、或包含至少一個雜原子N并且可任選地包含選自S、S02、N、和O的另外的雜部分的5或6元環(huán)，并且該5或6元環(huán)可為飽和的、部分不飽和的或芳香的(包括哌啶基、嗎啉基、咪唑基、和吡啶基)，其中該5或6元環(huán)中的芳香氮可作為N-氧化物存在(包括吡啶基N-氧化物)，并且該5或6元環(huán)可任選地被曱基、卣素、烷基氨基、或烷氧基取代(包括l-甲基咪唑基)；rS也可以不存在，條件是當E為氮時，W不能不存在；和W為氫、-OH、烷氧基、羧基、甲酰胺基、或氨基甲?；?。實施方案本發(fā)明的實施方案包括式i的化合物，其中a)A為苯基或吡啶基，其任一個可被氯、氟、甲基、-N3、-NH2、-NH(烷基)、-N(烷基h、-S(烷基)、-O(烷基)、或4-氨基笨基之一取代；b)A為苯基；c)W為吡咯基(包括1H-吡咯-2-基)、咪唑基、(包括1H-咪唑-2-基)、異噁唑基、。惡唑基、1，2,4-三唑基、或呋喃基(包括呋喃-2-基)，其任一個可以通過任何碳原子連接，其中吡咯基、咪唑基、異。惡哇基、魂喳基、1,2,4-三唑基、或呋喃基可包含連接于任何另外的碳原子的一個-Cl、-CN、-N02、-OMe、或-CF3-取代基；d)W為呋喃-2-基、1H-吡咯-2-基、或1H-咪唑-2-基，其任一個可在4或5位的碳上被-CN取代；e)W為3H-2-咪唑基-4-甲腈或5-氰基-lH-吡咯-2-基；f)W為3H-2-咪唑基-4-甲腈；g)R2為環(huán)烷基(包括環(huán)己烯基、環(huán)戊烯基)、p塞吩基、二氬磺酰代吡喃基、苯基、呋喃基、四氫吡"定基、或二氬吡喃基，其任一個可獨立地被以下各個基團中的一個或兩個取代氯、氟、和C(w)烷基(包括4,4-二曱基環(huán)己烯基、4-曱基環(huán)己烯基、2-曱基噻吩基、3-甲基噻吩基)，條件是四氫吡啶基通過碳-碳鍵連接于環(huán)A;h)R卩為環(huán)烷基(包括環(huán)己烯基、環(huán)戊烯基)、其可被一個或兩個C(w)烷基取代(包括4，4-二甲基環(huán)己烯基、4-曱基環(huán)己烯基)；i)W為環(huán)己烯基，其可被一個或兩個C(w)烷基取代；j)W為環(huán)己烯基、4,4-二甲基環(huán)己烯基、或4-甲基環(huán)己烯基；k)R為環(huán)己烯基；l)X為m)X為<formula>formulaseeoriginaldocumentpage39</formula>n)X為<formula>formulaseeoriginaldocumentpage39</formula>o)Z為CH或N;p)Z為CH;q)D1和D2各自為氫或結(jié)合在一起形成與氧結(jié)合的雙鍵；r)Di和D2各自為氫；s)D3和D4各自為氫或結(jié)合在一起形成與氧結(jié)合的雙鍵；t)D3和D4各自為氫；u)D5為氫或-CH"其中所述-CH3可為順式或反式相對取向；v)Ra和Rb獨立地為氫、環(huán)烷基、囟代烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、或雜芳烷基；w)E為N、S、O、SO或S02,條件是如果同時滿足以下三個條件Qa不存在、Qb不存在、和W為氨基或環(huán)狀氨基，且其中與E的連接點為N,則E不能是N;x)E為N,條件是如果同時滿足以下三個條件Qa不存在、Qb不存在、和W為氨基或環(huán)狀氨基，且其中與E的連接點為N,則E不能是N;y)Qa為不存在、-CH2-、-CH2CH2-、或C(O);z)Qa為不存在、-CH2CH2-、或C(O);aa)Qa為不存在、或C(O);bb)Qa為C(O);cc)Qb為不存在、-NH-、-CH2-、-CH2CH2-、或C(O)，條件是如果Qa為C(O),則Qb不能是C(O),和另外的條件是如果E為N和Qa不存在，則Qb不能是-NH-,另外的條件是如果W為氨基或環(huán)狀氨基，且其中與Qb的連接點為N，則Qb不能是-NH-;dd)Qb為不存在、-CH2CH2-、或C(O)，條件是如果Qa為C(O),則Qb不能是C(O);ee)Qb為不存在、或C(O)，條件是如果Qa為C(O),則Qb不能是C(O);ff)R3為氫、苯基、羥基烷基氨基(包括2-羥基乙基氨基)、(羥基烷基)2氨基、羥基烷基(烷基)氨基(包括l-羥基乙-2-基(甲基)氨基)、烷基氨基(包括曱基氨基)、氨基烷基(包括2-氨基異丙基)、二羥基烷基(包括1,3-二羥基異丙基、1，2-二羥基乙基)、烷氧基(包括甲氧基)、二烷基氨基(包括二曱基氨基)、輕基烷基(包括l-羥基乙-2-基)、-COOH、-CONH2、-CN、-S02-烷基-R、包括-S02CH3)、-NH2、或包含至少一個雜原子N并且可任選地包含選自S、S02、N、和O的另外的雜部分的5或6元環(huán)，并且該5或6元環(huán)可為飽和的、部分不飽和的或芳香的(包括哌啶基、嗎啉基、咪唑基、和吡啶基)，其中該5或6元環(huán)中的芳香氮可作為N-氧化物存在(包括吡咬基N-氧化物)，并且該5或6元環(huán)可任選地:故甲基、囟素、烷基氨基、或烷氧基取代(包括l-曱基咪唑基)；W也可不存在，條件是當E為氮時，W不能不存在；gg)W為氫、苯基、2-羥基乙基氨基、l-羥基乙-2-基(甲基)氨基、曱基氨基、2-氨基異丙基、1,3-二羥基異丙基、1,2-二羥基乙基、甲氧基、二甲基氨基、l-羥基乙-2-基、-COOH、-CONH2、-CN、-S02-、-S02CH3)、-NH2、哌啶基、嗎啉基、咪唑基、吡啶基、吡咬基N-氧化物)、或1-曱基咪唑基；hh)R3為烷基氨基(包括甲基氨基)、二烷基氨基(包括二曱基氨基)、或-S02-烷基-R4(包括-S02CH3);ii)R"為曱基氨基、二曱基氨基、或-S02CH3;jj)W為二甲基氨基；kk)W為氫、-OH、烷氧基、羧基、甲酰胺基、或氨基曱?；?；和11)R4為氫；和含a)和ll)在內(nèi)的所述a)到ll)的所有組合。優(yōu)選的式I的化合物為其中W被一個-CN取代的那些。其它優(yōu)選的式I的化合物為其中為以下的那些A為苯基，其可被氯、氟、和甲基之一取代；W為吡咯基、咪唑基、異。惡唑基、。惡唑基、1,2,4-三唑基、或吹喃基，其任一個可通過任何碳原子連接，其中吡咯基、咪唑基、異。惡唑基、。惡唑基、1，2，4-三唑基、或呋喃基可包含連接于任何另外的碳原子的一個-Cl、-CN、-N02、-OMe、或-CFs取代基；W為環(huán)烷基、噻吩基、二氫磺酰代吡喃基、苯基、呋喃基、四氫吡啶基、或二氫吡喃基，其任一個可獨立地被以下各個基團中的一個或兩個取代氯、氟、和C(w)烷基，條件是四氫吡啶基通過碳-碳鍵連接于環(huán)A;Z為CH或N;D'和D匸各自為氫或結(jié)合在一起形成與氧結(jié)合的雙鍵；03和04為氫；E為N或S02;條件是如果同時滿足以下三個條件Qa不存在、Qb不存在、和RS為氨基或環(huán)狀氨基，且其中與E的連接點為N,則E不并且連接于苯基A環(huán)的氮取代基的對位，如式II中所示的；能是N;Qa為不存在、-CH2-、-CH2CH2-、或C(O);Qb為不存在、-NH-、-CH2-、-CH2CH2-、或C(O),條件是如果Qa為C(O)，則Qb不能是C(O)，并且另外的條件是如果E為N和Qa不存在，則Qb不能是-NH-，另外的條件是如果113為氨基或環(huán)狀氨基，且其中與Qb的連接點為N,則Qb不能是-NH-;和W為氫、哌啶基、烷基氨基、二烷基氨基、羥基烷基氨基、(羥基烷基)2氨基、咪唑基、1-甲基咪唑基、吡啶基、吡啶基N-氧化物、羥基烷基、-COOH、-CONH2、-CN、-S02CH3、-NH2、嗎啉基；R3也可不存在，條件是當E為氮時，W不能不存在。更優(yōu)選的式I的化合物為其中為以下的那些A為苯基；<formula>formulaseeoriginaldocumentpage42</formula>W為吡咯基、咪唑基、異。惡唑基、噁唑基、或1，2,4-三唑基，其任一個可以通過任何碳原子連接，其中吡咯基、咪唑基、異噁唑基、噁唑基、或1,2,4-三唑基可包含連接于任何另外的碳原子的一個-Cl、-CN、-N02、-OMe、或-CF3取代基；W為環(huán)烷基、呋喃基、或四氫吡啶基，其任一個可獨立地被一個或兩個取代基取代，每個取代基選自氯、氟、和C(w)烷基，條件是四氫吡啶基必須通過碳-碳鍵連接于環(huán)A。X為<formula>formulaseeoriginaldocumentpage42</formula>并且連接于苯基A環(huán)的氮取代基的對位，如式II中所示的；<formula>formulaseeoriginaldocumentpage42</formula>Z為CH或N;D^口DZ各自為氫或結(jié)合在一起形成與氧結(jié)合的雙鍵;03和04為氫；42E為N或S02;條件是如果同時滿足以下三個條件Qa不存在、Qb不存在、和113為氨基或環(huán)狀氨基，且其中與E的連接點為N，則E不能是N;Qa為不存在、-CH2-、-CH2CH2-、或C(O);Qb為不存在、-NH-、-CH2-、-CH2CH2-、或C(O),條件是如果Qa為C(O)，則Qb不能是C(O)，和另外的條件是，如果E是N和Qa不存在，則Qb不能是-NH-,另外的條件是如果113為氨基或環(huán)狀氨基，且其中與Qb的連接點為N,則Qb不能是-NH-;和W為氫、哌啶基、烷基氨基、二烷基氨基、羥基烷基氨基、(羥基烷基)2氨基、咪唑基、1-甲基咪唑基、吡啶基、吡啶基N-氧化物、羥基烷基、-COOH、-CONH2、-CN、-S02CH3、-NH2、嗎啉基；113也可不存在，條件是當E為氮時，RS不能不存在。更優(yōu)選的式I的化合物為其中為以下的那些A為苯基；W為吡咯基、咪唑基、異。惡唑基、噁唑基、或1,2,4-三唑基，其任一個可以通過任何石友原子連接，其中吡咯基、咪唑基、異噁唑基、噁唑基、或1,2,4-三唑基可包含連接于任何另外的碳原子的一個-Cl、-CN、-N02、-OMe、或-CF3取代基；W為環(huán)烷基、呋喃基、或四氬吡啶基，其任一個可獨立地被一個或兩個取代基取代，每個取代基選自氯、氟、和C(w)烷基，條件是四氫吡啶基必須通過碳-碳鍵連接于環(huán)A.X為<formula>formulaseeoriginaldocumentpage43</formula>并且連接于苯基A環(huán)的氮取代基的對位，如式II中所示的；<formula>formulaseeoriginaldocumentpage43</formula>Z為CH或N;D!和DZ各自為氫或結(jié)合在一起形成與氧結(jié)合的雙鍵；03和04為氬；E為N;條件是如果同時滿足以下三個條件Qa不存在、Qb不存在、和R"為氨基或環(huán)狀氨基，且其中與E的連接點為N,則E不能是N;Qa為不存在、-CH2-、-CH2CH2-、或C(O);Qb為不存在、-NH-、-CH2-、-CH2CHr、或C(O)，條件是如果Qa為C(O),則Qb不能是C(O)，和另外的條件是如果E是N和Qa不存在，則Qb不能是-NH-，另外的條件是如果RS為氨基或環(huán)狀氨基，且其中與Qb的連接點為N,則Qb不能是-NH-;和W為氫、哌啶基、烷基氨基、二烷基氨基、羥基烷基氨基、(羥基烷基)2氨基、咪唑基、1-曱基咪唑基、羥基烷基、-COOH、-CONH2、-CN、-S02CH3、-NH2、或嗎啉基。特別優(yōu)選的式I的化合物為其中為以下的那些A為苯基；W為吡咯基、或咪唑基，其中吡咯基、或咪唑基可包含連接于任何另外的碳原子的一個-Cl、-CN、-N02、-OMe、或-CF3取代基；W為環(huán)烷基、呋喃基、或四氫吡啶基，其任一個可獨立地;故一個或兩個取代基取代，每個取代基選自氯、氟、和C(w)烷基，條件是四氫吡啶基必須通過碳-碳鍵連接于環(huán)A。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage44</formula>并且連接于苯基A環(huán)的氮取代基的對位，如式II中所示的；Z為CH或N;D1和D2各自為氫或結(jié)合在一起形成與氧結(jié)合的雙鍵;03和04為氫；E為N;條件是如果同時滿足以下三個條件Qa不存在、Qb不存在、和W為氨基或環(huán)狀氨基，且其中與E的連接點為N，則E不能是N;Qa為COQb為不存在、-NH-、-CH2-、-CH2CH2-、或C(O)，條件是如果Qa為C(O)，則Qb不能是C(O),和另外的條件是如果E是N和Qa不存在，則Qb不能是-NH-,另外的條件是如果113為氨基或環(huán)狀氨基，且其中與Qb的連接點為N,則Qb不能是-NH-;和W為氬、哌啶基、羥基烷基氨基、(羥基烷基)2氨基、烷基氨基、二烷基氨基、咪唑基、1-甲基咪唑基、吡啶基、吡啶基N-氧化物、羥基烷基、-COOH、-CONH2、-CN、-S02CH3、-NH2、或嗎啉基。式I的化合物的實例包括5-氰基-呋喃-2-曱酸[4-(4-曱基-哌嗪-l-基)-2-(3-甲基-噻吩基-2-基)-苯基]-酰胺、和5-氰基-呋喃-2-甲酸[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(2-曱基-噻吩基-3-基)-苯基]-酰胺，及其溶劑化物、水合物、互變異構(gòu)體和可藥用鹽。式I的化合物的另外的實例包括4-氰基-lH-咪唑-2-甲酸[4-(l-乙酰基-哌啶-4-基)-2-(l,2，5,6-四氬-p比啶-3-基)-苯基]-酰胺、4-氰基-lH-咪唑-2-甲酸[2-環(huán)己-l-烯基-4-(l,l-二氧代-六氫-R6-噻喃_4-基)-苯基]-酰胺、5-氰基-呋喃-2-曱酸[2-環(huán)己-l-烯基-4-(4-甲基-哌溱-l-基)-苯基]-酰胺、5-氰基-呋喃-2-甲酸[2-(3,6-二氫-2H-吡喃-4-基)-4-(4-甲基-哌。秦-l曙基)-笨基]-酰胺、4-氰基-lH-咪唑-2-曱酸[2-(1,1-二氧代-1,2,3,6-四氫-1入6-噻喃漏4-基)-4-哌啶-4-基-苯基]-酰胺、4-氰基-1&咪唑-2-甲酸[4-(1-乙?；?哌啶-4-基)-2-(l,l-二氧代-1,2,3，6-四氬-1入6-噻喃-4-基)-苯基]-酰胺、5-氰基-呋喃-2-曱酸[2'-甲基-5-(4-甲基-哌嗪小基)-聯(lián)苯-2-基]-酰胺、和5-氰基-呋喃-2-甲酸[2'-氟-5-(4-甲基-哌溱-1-基)-聯(lián)苯-2-基]-酰胺，及其溶劑化物、水合物、互變異構(gòu)體和可藥用鹽。式I的化合物的另外的實例為(4-{4-[(4-氰基-川-咪唑-2-羰基)-氨基]-3-環(huán)己-1-烯基-苯基}-哌啶-1-基)-乙酸、4-氰基-1H-咪唑-2-甲酸[4-(1-氨基甲酰基甲基-哌啶-4-基)-2-環(huán)己-1-烯基-苯基]-酰胺、4-氰基-lH-咪唑-2-甲酸[2-(4-曱基-環(huán)己-1-烯基)-4-哌啶-4-基-苯基]-酰胺、4-氰基-lH-咪唑-2-甲酸{2-環(huán)己-1-烯基-4-[1-(2-羥基-乙基)-哌啶-4-基]-苯基卜酰胺、4-氰基-lH-咪唑-2-甲酸[2-(4-甲基-環(huán)己-l-烯基)-4-(l-吡啶-2-基甲基_哌啶_4-基)-苯基]-酰胺、4-氰基-1H-咪唑-2-曱酸{2-環(huán)己-1-烯基-4-[1-(2-羥基-1-羥基甲基-乙基)-哌啶-4-基]-苯基}-酰胺、4-氰基-lH-咪唑-2-曱酸{4-[1-(2-氰基-乙基)-哌啶-4-基]-2-環(huán)己-1-烯基-苯基卜酰胺、4-氰基-lH-咪唑-2-甲酸{2-環(huán)己-1-烯基-4-[1-(2-嗎啉-4-基-乙基)-哌啶_4-基]-苯基}-酰胺、4-氰基-lH-咪唑-2-甲酸(2-環(huán)己-l-烯基-4-哌啶-4-基-苯基)-酰胺、4-氰基-lH-咪唑-2-甲酸{2-環(huán)己-1-烯基-4-[1-(2-曱烷磺?；?乙基)-哌啶-4-基]-苯基}-酰胺、4-氰基-lH-咪唑-2-甲酸[2-環(huán)己-1-烯基-4-(1-吡咬-2-基甲基-哌咬-4-基)-苯基]-酰胺、4-氰基-lH-咪唑-2-曱酸口-環(huán)戊-l-烯基-4-[l-(l-曱基-lH-咪唑-2-基甲基)-哌啶-4-基]-苯基}-酰胺、4-氰基-1H-咪唑-2.曱酸(2-環(huán)戊-1-烯基-4-哌啶-4-基-苯基)-酰胺、4-氰基-1H-吡咯-2.甲酸(2-環(huán)己-1-烯基-4-哌啶-4-基-苯基)-酰胺、4-氰基-lH-咪唑-2-甲酸[2-環(huán)己-l-烯基-4-(3,4，5,6-四氫-2H-[l,2']聯(lián)吡啶-4-基)-笨基]-酰胺、和4-氰基-lH-吡咯-2-甲酸[4-(l-乙?；?哌啶-4-基)-2-環(huán)己-l-烯基-苯基]-酰胺，及其溶劑化物、水合物、互變異構(gòu)體和可藥用鹽。式I的化合物的其它實例為4-氰基-lH-咪唑-2-甲酸{2-環(huán)己小烯基-4-[1-(1-氧基-他啶-3-羰基)-哌啶-4-基]-苯基}-酰胺、4-氰基-lH-咪唑-2-曱酸{2-環(huán)己-1-烯基-4-[1-(1-氧基』比啶-4-羰基)-哌啶-4-基]-苯基}-酰胺、4-氰基-lH-咪唑-2-甲酸{2-環(huán)己-1-烯基-4-[1-(3-嗎淋-4-基-丙?；?-哌啶_4-基]-苯基}-酰胺、4-(4-[(4-氰基-lH-咪唑-2-羰基)-氨基]-3-環(huán)己-l-烯基-笨基)-哌啶-l-甲酸酰胺、4-氰基-lH-咪唑-2-甲酸{2-環(huán)己-1-烯基-4-[1-(吡啶-3-羰基)-哌啶-4-基]-苯基}-酰胺、4-(4-[(4-氰基-lH-咪唑-2-羰基)-氨基]-3-環(huán)己-l-烯基-苯基)-哌啶-l-曱酸(2-羥基-乙基)-酰胺、4-氰基-lH-咪唑-2-甲酸(2-環(huán)己-l-烯基-4-[l-(2-3H-咪唑-4-基-乙?；?-哌啶-4-基]-笨基}-酰胺、4-氰基-lH-咪唑-2-曱酸{2-環(huán)己-1-烯基-4-[1-(2-吡啶-4-基-乙?；?-哌啶-4-基]-苯基}-酰胺、4-氰基-1&咪唑-2-甲酸(2-環(huán)己-1-烯基-4-{1-[2-(1-甲基-1&咪唑-4-基)-乙?；鵠-哌啶-4-基}-笨基)-酰胺、4-氰基-lH-咪唑-2-曱酸{2-環(huán)己-1-烯基-4-[1-(2-吡啶-3-基-乙酰基)-哌啶-4-基]-苯基}-酰胺、4-氰基-lH-咪唑-2-甲酸{2-環(huán)己-1-烯基-4-[1-(2-曱烷磺酰基-乙?；?-哌啶-4-基]-笨基}-酰胺、4-氰基-lH-咪唑-2-曱酸{2-環(huán)己-1-烯基-4-[卜(2-吡啶-2-基-乙酰基)-哌啶-4-基]-苯基}-酰胺、和4-氰基-lH-咪唑-2-曱酸[4-(l-乙?；?哌啶-4-基)-2-環(huán)己-l-烯基-苯基]-酰胺，及其溶劑化物、水合物、互變異構(gòu)體和可藥用鹽。式I的化合物的另一個實例為4-氰基-lH-咪唑-2-甲酸[2-環(huán)己-1-烯基-4-(1-{2-[(2-羥基-乙基)-曱基-氨基]-乙酰基}-哌啶-4-基)-苯基]-酰胺，及其溶劑化物、水合物、互變異構(gòu)體和可藥用鹽。式I的化合物的另一個實例為4-氰基-lH-咪唑-2.甲酸{2-環(huán)己-l-烯基-4-[l-(2-二甲基氨基-乙酰基)-哌啶-4-基]-苯基}-酰胺，及其溶劑化物、水合物、互變異構(gòu)體和可藥用鹽。式I的化合物的另一個實例為4-氰基-lH-咪唑-2-甲酸{2-環(huán)己-1-烯基-4-[1-(2-嗎啉-4-基-乙?；?-哌啶-4-基]-苯基}-酰胺，及其溶劑化物、水合物、互變異構(gòu)體和可藥用鹽。式I的化合物的其它實例為4-氰基-lH-咪唑-2-甲酸{4-[1-(3-氨基-3-曱基-丁?；?-哌啶-4-基]-2-環(huán)己-1-烯基-苯基}-酰胺三氟乙酸鹽、4H-[l,2，4]-三唑-3-曱酸(2-環(huán)己-l-烯基-4-哌啶-4-基-苯基)-酰胺雙三氟乙酸鹽、5-氯-4H-[l,2,4]-三唑-3-曱酸(2-環(huán)己-l-烯基-4-哌啶-4-基-笨基)-酰胺三氟乙酸鹽、5-氰基-lH-咪唑-2-甲酸[2-環(huán)己-卜烯基-4-(順式-2，6-二甲基-哌咬-4-基)-苯基]-酰胺雙三氟乙酸鹽、S-氰基-lH-咪唑-2-曱酸[2-環(huán)己-1-烯基-4-(反式-2,6-二甲基-哌11定-4-基)-苯基]-酰胺雙三氟乙酸鹽、5-氰基-lH-咪唑-2-甲酸(2-環(huán)己-l-烯基-4-[HR)-(+)-(2,3-二羥基-丙?；?-哌啶-4-基]-苯基}-酰胺、5-氰基-1H-咪唑-2-甲酸[2-環(huán)己-1-烯基-4-(1-曱氧基-哌啶-4-基)-苯基]-酰胺三氟乙酸鹽、4國氰基-lH-咪唑-2'甲酸[6-(4，4-二甲基-環(huán)己-1-烯基)-1，,2，，3，,4，,5，，6，-六氬-[2,4，]聯(lián)吡啶-5-基]-酰胺三氟乙酸鹽、5-氰基-1H-咪唑-2-曱酸{4-[1-(2-氨基-2-曱基-丙?；?-哌啶-4-基]-2-環(huán)己-l-烯基-苯基卜酰胺三氟乙酸鹽、和5-氰基-lH-咪唑-2-曱酸[6-環(huán)己-1-烯基-1'-(2-甲烷磺?；?乙基)-l',2',3'，4',5',6'-六氫-[2,4']聯(lián)吡啶-5-基]-酰胺，及其溶劑化物、水合物、互變異構(gòu)體和可藥用鹽。式I的化合物的另外的實例為4-氰基-lH-咪唑-2-甲酸{2-環(huán)己-卜烯基-4-[1-(2-甲基氨基-乙?；?-哌啶-4-基]-苯基}-酰胺、4-氰基-lH-咪唑-2-曱酸[1，-(2-二甲基氨基-乙?；?-6-(4，4-二曱基-環(huán)己-l-烯基)-l，,2，，3，,4，，5，,6，-六氫-[2,4，]聯(lián)吡啶-5-基]-酰胺三氟乙酸鹽、和4-氰基-lH-咪唑-2-甲酸[6-(4，4-二甲基-環(huán)己-l-烯基)-l，-(2-甲烷磺?；?乙基)-l，,2，,3，,4，，5，,6，-六氫-[2,4，]聯(lián)吡啶-5-基]-酰胺三氟乙酸鹽，及其溶劑化物、水合物、互變異構(gòu)體和可藥用鹽。如本文中使用的，術語"本發(fā)明的化合物"應該還包括其溶劑化物、水合物、互變異構(gòu)體或可藥用鹽?？伤幱名}如所述的，本發(fā)明的化合物還可以作為可藥用鹽的形式存在。對于用于藥物，本發(fā)明的化合物的鹽是指無毒的"可藥用鹽"。FDA批準的可藥用鹽形式(參考InternationalJ.Pharm.1986,33,201-217;J.Pharm.Sci.,1977,Jan,66(1)，pl)包括可藥用的酸式/陰離子型或堿式/陽離子型的鹽?？伤幱盟崾?陰離子型鹽包括但不限于乙酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、碳酸氫鹽、酒石酸氫鹽、溴化物、乙二胺四乙酸鈣、樟腦磺酸鹽、碳酸鹽、氯化物、檸檬酸鹽、二鹽酸鹽、乙二胺四乙酸鹽、乙二^黃酸鹽、依托酸鹽、乙磺酸鹽、富馬酸鹽、glyceptate、葡糖酸鹽、谷氨酸鹽、乙醇?；鶎Π北交樗猁}、己基間苯二酚鹽、哈胺、氫溴化物、氫氯化物、羥基萘曱酸鹽、碘化物、羥乙磺酸鹽、乳酸鹽、乳糖酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、杏仁酸鹽、甲磺酸鹽、曱基溴化物、甲基硝酸鹽、甲基硫酸鹽、粘酸鹽、萘磺酸鹽、硝酸鹽、雙輕萘酸鹽、泛酸鹽、磷酸鹽/磷酸氬鹽、聚半乳糖醛酸鹽、水楊酸鹽、硬脂酸鹽、堿式乙酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、丹寧酸鹽、酒石酸鹽、茶氯酸鹽(teoclate)、曱苯磺酸鹽、和三乙基碘。有機或無機酸還包括但不限于氫碘酸、高氯酸、硫酸、磷酸、丙酸、乙醇酸、曱磺酸、羥基乙磺酸、草酸、2-萘磺酸、對曱苯磺酸、環(huán)己烷氨基磺酸、己糖酸或三氟乙酸。可藥用堿式/陽離子型鹽包括但不限于鋁、2-氨基-2-羥基甲基-丙烷-1,3-二醇(又名三(羥基甲基)氨基曱烷、氨基丁三醇(tromethane)或"TRIS，,)、氨、N,N，-二千基乙二胺(benzathine)、叔丁胺、鈣、葡萄糖酸鈣、氫氧化鈣、氯普魯卡因、膽堿、膽堿碳酸氫鹽、氯化膽堿、環(huán)己胺、二乙醇胺、乙二胺、鋰、LiOMe、L-賴氨酸、鎂、葡甲胺、NH3、NH4OH、N-甲基-D-葡糖胺、哌啶、鉀、叔丁醇鉀、氫氧化鉀(含水的)、普魯卡因、奎寧、鈉、碳酸鈉、2-乙基己酸鈉(SEH)、氫氧化鈉、或鋅。前體藥物本發(fā)明在其范圍內(nèi)還包括本發(fā)明的化合物的前體藥物。通常，這種前體藥物為該化合物的功能衍生物，其可在體內(nèi)容易地轉(zhuǎn)化為活性化合物。因此，在本發(fā)明的治療方法中，術語"給予"包括用本發(fā)明的化合物或其前體藥物治療、改善或預防本文中所述綜合癥、病癥或疾病的含義，其明顯地包括在本發(fā)明范圍內(nèi)，即使任一特定的化合物沒有明確地披露。選擇和制備適當?shù)那绑w藥物衍生物的常規(guī)方法在例如"DesignofProdrugs",ed.H.Bundgaard,Elsevier,1985中描述。立體化學異構(gòu)體本領域技術人員知道，本發(fā)明的某些化合物可在其結(jié)構(gòu)中具有一個或多個不對稱碳原子。本發(fā)明在其范圍內(nèi)意在包括本發(fā)明的化合物的單個對映體形式、外消旋混合物、和其中存在對映體過量的對映體混合物。如本文中使用的術語"單個對映體"定義了本發(fā)明的化合物及其N-氧化物、加成鹽、季銨類、以及生理學功能性衍生物可能具有的所有可能的純手性形式。立體化學純的異構(gòu)形式可通過應用已知技術原理得到。非對映異構(gòu)體可通過物理分離方法分離，例如分步結(jié)晶和色語技術，并且對映體可通過與光學活性的酸或堿形成的非對映體鹽的選擇結(jié)晶彼此分離，或者通過手性色譜法彼此分離。也可從適當?shù)牧Ⅲw化學純的原料、或通過使用立體選擇性反應合成制備純的立體異構(gòu)體。術語"異構(gòu)體"是指具有相同組成和分子量但是物理和/或化學性質(zhì)不同的化合物。這種物質(zhì)具有相同的原子數(shù)和原子種類，但是在結(jié)構(gòu)上不同。結(jié)構(gòu)差異可以是構(gòu)成方式(幾何異構(gòu)體)或者在使偏振光平面旋轉(zhuǎn)的能力方面(對映體)不同。術語"立體異構(gòu)體"是指具有相同構(gòu)造但是它們的原子空間排列不同的異構(gòu)體。對映體和非對映體是立體異構(gòu)體的實例。術語"手性"是指分子的不能將其與其鏡象重疊的結(jié)構(gòu)特性。術語"對映體"是指彼此為鏡像而不能重疊的一對分子之一。術語"非對映體"是指彼此不是鏡像的立體異構(gòu)體。符號"R"和"S"表示手性碳原子上取代基的構(gòu)型。術語"外消旋物"或"外消旋混合物"是指由等摩爾量的兩種對映體組成的組合物，其中該組合物沒有旋光性。術語"純手性的"是指對映體純狀態(tài)。術語"旋光性"是指純手性分子或手性分子的非外消旋混合物旋轉(zhuǎn)偏振光平面的程度。應該理解，用于制備本發(fā)明的化合物的各種取代基立體異構(gòu)體、幾何異構(gòu)體、及其混合物或者是市售的、可以從市售原料合成制備的、或者可以制備為異構(gòu)混合物、然后使用本領域技術人員公知的技術拆分異構(gòu)體得到。。異構(gòu)描迷符"R"和"S"在本文中用于描述相對于核心分子的原子構(gòu)型，并且意在以在文獻中的定義4吏用(IUPACRecommendationsforFundamentalStereochemistry(SectionE)，PureAppl.Chem.,1976，45:13-30)。本發(fā)明的化合物可以通過異構(gòu)體特異性合成或從異構(gòu)體混合物拆分制備為單獨的異構(gòu)體。常規(guī)的拆分技術包括使用光學活性的鹽形成異構(gòu)體對的每種異構(gòu)體的游離堿(隨后分步結(jié)晶和回收游離堿)、形成異構(gòu)體對的每種異構(gòu)體的酯或酰胺(隨后色語分離和去除手性輔助劑)或使用制備型TLC(薄層色譜法)或手性HPLC柱拆分原始材料或最終產(chǎn)物的異構(gòu)混合物。多晶型物和溶劑化物此外，本發(fā)明的化合物可具有一種或多種多晶型物或無定形的結(jié)晶形式，因此意在被包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。另外，所述化合物可形成溶劑化物，例如與水形成的溶劑化物(即，水合物)或與常見的有機溶劑形成的溶劑化物。如本文中使用的，術語"溶劑化物"是指本發(fā)明的化合物與一種或多種溶劑分子的物理締合。這種物理締合包括不同程度的離子鍵合和共價鍵合，包括氬鍵。在某些情況中，溶劑化物能夠分離，例如當一個或多個溶劑分子結(jié)合到結(jié)晶固體的晶格中時。術語"溶劑化物"意在包括溶液相和可分離的溶劑化物。適當?shù)娜軇┗锏姆窍拗菩詫嵗ㄒ掖蓟?、甲醇化物等。本發(fā)明在其范圍內(nèi)意在包括本發(fā)明的化合物的溶劑化物。因此，在本發(fā)明的治療方法中，術語"給予"包括用本發(fā)明的化合物或其溶劑化物治療、改善或預防本文中所述綜合癥、病癥或疾病的含義，其明顯的包括在本發(fā)明范圍內(nèi)，雖然沒有明確地披露。本發(fā)明的化合物可根據(jù)技術上已知的用于將三價氮轉(zhuǎn)化為其N-氧化物形式的方法被轉(zhuǎn)化為相應的N-氧化物形式。所述N-氧化反應通?？梢酝ㄟ^使起始原料與適當?shù)挠袡C或無機過氧化物反應進行。適合的無機過氧化物包括例如過氧化氬、堿金屬或堿土金屬過氧化物，例如過氧化鈉、過氧化鉀；適合的有機過氧化物可以包括過氧酸，諸如例如，過氧苯甲酸或卣素取代的過氧苯甲酸(例如3-氯過氧笨甲酸)、過氧鏈烷酸(例如過氧乙酸)、烷基過氧化氫(例如叔丁基過氧化氫)。適當?shù)娜軇┦抢缢?、低級?例如乙醇等)、烴類(例如甲苯)、酮類(例如2-丁酮)、卣代烴類(例如二氯甲烷)、以及這些溶劑的混合物?；プ儺悩?gòu)形式本發(fā)明的化合物還可以作為其互變異構(gòu)形式存在。盡管在本發(fā)明中沒有明確地指出，但是意在將這種形式包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。本發(fā)明的化合物的制備在制備本發(fā)明的化合物的任何方法中，有必要和/或期望保護任何所關注分子上的敏感或活性基團。這可以通過常規(guī)的保護基來實現(xiàn)，例如在ProtectingGroups,P.Kocienski,ThiemeMedicalPublishers,2000;和T.W.Greene&P.G.M.Wuts,ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis,3rded.WileyInterscience，1999中描述的那些。保護基可以使用本領域中已知的方法在隨后的適當階段被除去。制備方法圖解1<formula>formulaseeoriginaldocumentpage53</formula>圖解1舉例說明制備式I的化合物的一般方法。式1-2的化合物可以通過式1-1的氨基化合物的鄰位面化(優(yōu)選溴化)隨后通過與硼酸或硼酸酯的金屬催化的偶聯(lián)反應(Suzuki反應，其中WM為！^B(OH)2或硼酸酉旨)或與錫試劑反應(Stille反應，其中R2M為！^Sn(烷基)3)得到(綜述，參見N.Miyaura，A.Suzuki,Chem.Rev.,95:2457(1995);J.K.Stille，Angew.Chem,Int.Ed.Engl.,25:508024(1986)和A.SuzukiinMetal-CatalyzedCouplingReactions,F.Deiderich，P.Stang,Eds.,Wiley-VCH,Weinheim(1988))。式1-1的化合物可為市售的，或者可4吏用上述的鈀介導的交叉偶聯(lián)反應從起始原料1-0形成式1-1的化合物。使1-1溴化的優(yōu)選條件是在適當?shù)娜軇├鏝,N-二甲基曱酰胺(DMF)二氯曱烷(DCM)或乙腈中的N-溴代琥珀酰亞胺(NBS)。金屬催化的偶聯(lián)(優(yōu)選Suzuki反應)可以才艮據(jù)標準方法進4亍，優(yōu)選在4巴催化劑例如四(三苯膦)合鈀(0)(Pd(PPh3)4)、堿水溶液如Na2C03水溶液、和適合的溶劑例如甲苯、乙醇、二甲氧基乙烷(DME)、或DMF的存在下進行。式I的化合物可以通過使式1-2的化合物與羧酸WCOOH根據(jù)酰胺鍵形成的標準方法反應制備(綜述參見M.Bodansky和A.Bodansky,ThePracticeofPeptideSynthesis,Springer-Verlag,NY(1984))或通過與酰基氯WCOCl或活化的酯WC02Rq(其中Rq為離去基團，例如五氟苯基或N-琥珀酰亞胺)反應制備。用于與WCOOH偶聯(lián)的優(yōu)選條件是當W是呋喃時，在DMF作為催化劑的情況下使用在DCM中的草酰氯以形成?；萕COCl,然后在三烷基胺如DIEA的存在下進行偶聯(lián)；在W為吡咯時，使用l-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(EDCI)和l-羥基苯并三唑-6-磺酰胺基甲基鹽酸鹽(HOBt);和在W為咪唑時，優(yōu)選的條件是在DCM中的溴代三吡咯烷基锜六氟磷酸鹽(PyBrOP)和二異丙基乙基胺(DIEA)。應該理解，存在于式I中環(huán)A上的任選的取代可存在于起始原料1-1或1-3中，并且在這種情況下，在圖解1中所述的合成過程中自始至終存在。或者，可以通過如下所述的許多方法引入式I的化合物上的各種取代基，以提供對式I的任選的取代。存在于式1-0或1-3中環(huán)A上的離去基團"L廣可以在圖解1任何步驟之前或圖解1過程中的任何步驟被置換。在這種離去基團(優(yōu)選為氟或氯)被式1-3的硝基適合親核攻擊活化時，它們可以進行直接的被氨和疊氮化物陰離子親核性芳香取代或在適當?shù)膲A例如K2C03、N，N-二異丙基乙基胺(DIEA)或NEt3的存在下被胺、醇、硫醇和其它親核試劑親核性芳香取代。當離去基團適合于金屬催化的偶聯(lián)(優(yōu)選為溴或三氟甲烷磺酰氧基)時，可以進行許多交叉偶聯(lián)反應(例如如上討論的用于引入p2的Suzuki或Stille反應)?？梢圆捎玫钠渌饘俅呋呐悸?lián)反應包括芳香族的和雜芳族的胺化和酰胺化(綜述參見S.L.Buchwald等人，Top.Curr.Chem.，219:131-209(2001)和J.F.Hartwig,"OrganopalladiumChemistryforOrganicSynthesis,"WileyInterscience,NY(2002))。如果是被硝基活化的溴、碘、或氯，可以采用使用2,4，6-三甲基-環(huán)丙硼氧烷(cyclotriboroxane)的另外的金屬催化的交叉偶聯(lián)反應，以形成任選的曱基取代(參見M.Gray等人，TetrahedronLett.，41:6237-40(2000))。在一些情況中，最初的取代基可以如下所述進一步衍生化，以提供最終的式I的取代。在環(huán)A上引入含氮雜環(huán)取代基的替代方法是從環(huán)A上的氨基形成雜環(huán)。該氨基可以作為被保護的或未被保護的形式原來存在于起始原料中，或者可由硝基還原產(chǎn)生，所述硝基也可以原來存在于起始材料中或是通過硝化反應附加的。另外，氨基可通過疊氮基的還原形成，所述疊氮基可以存在于起始材料中或者如上所述通過疊氮化物陰離子親核性芳香取代活化的卣化物產(chǎn)生。氨基還可以通過氨或通過被保護的氨等價物陰離子例如氨基甲酸叔丁酯親核性芳香取代活化的面化物(例如，在硝基卣代化合物中)產(chǎn)生。如果以被保護的形式引入，可以根據(jù)標準文獻方法將胺脫保護。(胺保護基和脫保護方法的實例參見TheodoraW.Greene和PeterG.M.Wuts，JohnWileyandSons,Inc.,NY(1991).)成環(huán)反應涉及用適合的任選取代的二親電子試劑(di-electrophile)(優(yōu)選二卣化物或二羰基化合物)處理苯胺氨基，使得氨基的兩個取代形成任選取代雜環(huán)。在二卣化物的情況中，可以加入多種適宜堿的任一種，作為除酸劑，例如碳酸鉀、氫氧化鈉、或三烷基胺如三乙胺。因此，用雙(2-面代乙基)胺如雙(2-氯乙基)胺或雙(2-溴乙基)胺處理可得到派溱環(huán)(參見例如J.Med.Chem.，29:640-4(1986)和J.Med.Chem.,46:2837(2003))。該試劑的胺氮上的任選的取代將在哌。秦的末端胺上引入任選的取代。例如，用N,N-雙(2-氯乙基)苯胺處理得到N-苯基哌嗪基。用雙(2-鹵代乙基)醚或雙(2-鹵代乙基)硫醚處理將分別得到嗎啉或硫代嗎啉環(huán)。直接取代以在環(huán)A上引入雜環(huán)取代基的另一個替代方法是從醛(即從環(huán)A上的曱?；?形成雜環(huán)。曱?；勺鳛楸槐Ｗo的或未被保護的形式原來存在于起始材料中，或者可以通過文獻中已知的許多甲?；磻械娜我环N產(chǎn)生，包括Vilsmeier-Haack反應(關于甲酰化化學綜述，參見G.A.Olah等人，ChemRev.,87:(1987))或通過硝基芳香化合物的對位甲?；a(chǎn)生(參見A.Katritsky和L.Xie,TetrahedronLett,37:347-50(1996))。最后，應該理解，式I的化合物可以被進一步衍生化。式I的化合物上的保護基可以根據(jù)標準合成方法除去。(TheodoraW.Greene和PeterG.M.Wuts,JohnWileyandSons,Inc.,NY(1991))并且然后可以進行進一步的衍生化。化合物I的進一步衍生化的實例包括但不限于在式I的化合物包含伯胺或仲胺時，可以在還原劑例如三乙酰氧基硼氬化鈉的存在下使胺與醛或酮反應(參見Abdel-MagidJ.Org.Chem.61,pp.3849-3862,(1996))以進行還原烴化；與如上所述的酰基氯或羧酸和酰胺鍵形成試劑反應以形成酰胺；與磺酰氯反應以形成磺酰胺；與異氰酸酯反應以形成脲；在如上所述鈀催化劑的存在下與芳基-或雜芳基-囟化物反應(參見上迷的Buchwald和Hartwig參考文獻)以形成芳基和雜芳基胺。另外，當式I的化合物包含芳基卣化物或雜芳基囟化物時，這些化合物可進行金屬-催化的與硼酸的反應(例如，如上所述的Suzuki或Stille偶聯(lián))，或者與胺或醇反應(Buchwald-或Hartwig-型偶聯(lián)，參見上述的Buchwald和Hartwig參考文獻)。當式I的化合物包含氰基時，這個基團可以在酸性或堿性條件下水解為酰胺或酸。堿性的胺可以氧化為N-氧化物，并且反之N-氧化物可以還原為堿性的胺。當式I的化合物包含非環(huán)狀或環(huán)狀的硫化物時，石充化物可以進一步氧化為相應的亞砜或;風?？梢酝ㄟ^使用適當?shù)难趸瘎├缫划斄康?間氯過氧苯曱酸)MCPBA氧化或通過用Nal04處理得到亞砜(參見例如，J.Regan等人，J.Med.Chem.，46:4676-86(2003))并且可以通過使用二當量的MCPBA或通過用4-曱基嗎啉N-氧化物和催化性的四氧化鋨處理得到^風(參見例如PCT申請WO01/47919)。圖解2a<formula>formulaseeoriginaldocumentpage56</formula>圖解2a舉例說明得到式I的化合物的途徑。F表示-NQaQbR3-、-O-、S、SO、或S02,和AA表示-NH2或-N02。D1和D2只是用于說明性的目的表示；本領域技術人員知道，還可以存在有D5、D6、D7、D8。式2-1的酮可以通過用非親核性的堿例如LDA處理然后用三氟曱石黃酸化試劑例如三氟曱烷磺酸酐或優(yōu)選N-苯基三氟甲烷磺酰亞胺捕獲得到的烯醇化物轉(zhuǎn)化為式2-2乙烯基三氟曱磺酸酯。使式2-3的硼酸或硼酸酯與式2-2的乙烯基三氟甲磺酸酯進行Suzuki偶聯(lián)可以得到其中Z為C的式2-4的化合物(Synthesis,993(1991))。對于式2-4的化合物，用Pd/C處理可以還原烯烴(和硝基，如果AA是N02)兩者，得到Z為CH、AA為NH2的化合物?？梢酝ㄟ^用MCPBA氧化或圖解1中描述的其它方法從其中AA為-N02和F為硫化物(F為-S-)的化合物制備其中F表示-S02的式2-4的化合物。然后可以將硝基用Pd/C還原，以將硝基和烯烴還原。然后如圖解1中所述將式2-4的化合物(AA為NH2)轉(zhuǎn)化為式2-5的化合物(如果不需要進一步的修飾，其還表示式I的化合物)。式2-5的化合物可以進行進一步的修飾以提供另外的式I的化合物。例如，在其中F為-NQaQbR3-、QaQb為鍵、和R3表示BOC保護基(C02tBu)的情況中，可以根據(jù)標準方法除去BOC基團，例如含三氟乙酸(TFA)的DCM(Greene和Wuts，出處同上)，以提供仲胺，其可以進一步書t生化以提供式I的化合物。進一步的衍生化包括但不限于在還原劑例如三乙酰氧基硼氫化鈉的存在下與醛或酮反應，以提供其中F為-NCH2R3的式II的化合物(A.F.Abdel-Magid,出處同上)；與酰基氯或與羧酸和酰胺鍵形成試劑反應(如圖解1中所述)以提供其中F為-NCOR3的式II的化合物；與磺酰氯反應(如圖解1中所述)以提供其中F為-NS02Ra的式I的化合物；與異氰酸酯反應(如圖解1中所述)以提供其中F為-NCONRaRb的式II的化合物；或如圖解1中所述進行金屬催化的取代反應以提供其中F為-NR3的式I的化合物(S.L.Buchwald等人，出處同上；J.H.Hartwig，出處同上)。對于上述實例，Ra和Rb獨立地為氫、烷基、環(huán)烷基、卣代烷基、芳基、芳烷基、雜芳基和雜芳烷基。圖解2b舉例說明了圖解2a的變型，用于合成部分不飽和的式I的化合物。E表示-NQaQbR3.、-O-(D'和02為H)、-S-(D1和D2為H)、-(D1和02為H)、或-SOHD和02為H),和Raa表示-NH2或-N02。式2國4的化合物如圖解2中所述制備。如果raa為-N02,則必須通過不會還原烯烴的方法還原硝基，例如鐵和氯化銨。如果式2-4的Raa是氛基，則不再必需另外的步驟，并且式2-4的化合物也就是式2-7的化合物。為了制備其中E為-S02-或-SO-的式2-7的化合物，必須對如上所述的其中RAA為-N02的化合物2-4進行硫化物的氧化，隨后進行硝基還原。圖解3<formula>formulaseeoriginaldocumentpage58</formula>圖解3舉例說明制備用于合成式I的化合物的中間體，其中環(huán)A為吡啶基，和W為環(huán)A上的任選的取代或如式I中定義的雜環(huán)取代基之一。K為NH2或其它官能團，例如N02、COOH或COOR,其可以通過已知的文獻方法轉(zhuǎn)化為氨基，例如N02的還原(如對于圖解1所討論的)或通過COOH的Curtius重排(綜述參見OrganicReactions,3:337(1947))。1^3和1/為卣素。(K為COOH還可以通過簡單的堿或酸催化的水解從K為COOR形成)。通常，引入112和RS時的選擇性和順序可以通過在化合物(3-1)中選擇的囟素L3和L4的相對反應性、雜環(huán)固有的選擇性和/或采用的反應條件而實現(xiàn)。在選擇性地引入112和RS時利用囟素！^和C的相對反應性的實例包括如下情況在其中1^為氟和O為溴的式3-1的化合物中，可以實現(xiàn)由親核試劑選擇性地取代氟，隨后通過金屬催化的取代化學(例如如下進一步說明的Suzuki或Stille交叉偶聯(lián)反應)取代保留的溴。同樣地，在其中L7和L"之一為碘、另一個為溴或氯的式3-1的化合物中，可以實現(xiàn)對碘基團的選擇性的金屬催化的取代化學(例如，如下進一步討論的Suzuki或Stille交叉偶聯(lián)反應或Buchwald/Hartwig胺化)，隨后通過另一個金屬催化的取代反應置換保留的溴或氯基團。如圖解3中舉例說明的，可首先將式3-l的離去基團L^置換，以得到式3-3的化合物，或者可以首先將離去基團C置換以得到式3-2的化合物。然后可以使化合物3-2或3-3反應以置換I^或L4,得到式3-4的-2R4化合物。因此，將式3-l的化合物用仲胺、氨或被保護的胺例如氨基曱酸叔丁酯直接親核取代或金屬催化的胺化(綜述參見ModernAminationMethods:Ricci,A.,Ed.;Wiley畫VCH:Weinheim,2000)可以用于將R5引入到式3-2或3-3中，其中115為伯胺或仲胺、氨基(NH2)、和胺等價物或被保護的氨基?；衔?-1與硼酸或硼酸酯之間的金屬催化的偶聯(lián)(Suzuki反應，M為硼酸基團或硼酸酯基團)、或如圖解l中所述的與有機錫化合物之間的金屬催化的偶聯(lián)(Stille反應，M為SnR3，其中R為烷基和其它取代基(如上述定義的)可以提供式3-2或3-3的化合物。化合物3-2可以如上所述通過金屬催化的Suzuki或Stille偶聯(lián)進一步轉(zhuǎn)化為化合物3-4?；衔?-3中的L"隨后還可以被RS代替，以得到式3-4的化合物，這是通過用親核試劑直接親核取代或金屬催化的反應，或者如上所述通過相同的金屬催化的交叉偶聯(lián)反應進行的。當式(3-2、3-3或3-4)中的RS為被保護的胺并且K不是氨基時，可以將其脫保護，以暴露氨基官能團。隨后，這個氨基官能團可以進一步如圖解1中所述衍生化。當式3-4中的K基團不是氨基(例如上面描述的官能團)時，其可以根據(jù)已知的文獻方法轉(zhuǎn)化為氨基(參見例如ComprehensiveOrganicTransformations:Larock，R.S.;WileyandSonsInc.,USA,1999)并且得到的胺3-5可以被用于如圖解(l)所述的酰胺鍵形成反應，以得到式I的化合物。當式3-4中的K是氨基時，其可以直接用于如上所述的酰胺偶聯(lián)。圖解4a圖解4a和4b舉例說明通過在第一個離去基團的置換已經(jīng)完成之后引入第二個離去基團從式4-1和4-5的單卣代取代的化合物開始制備用于根據(jù)圖解3進一步修飾的中間體。這些還可以用于合成式I的化合物，其中環(huán)A是吡啶并且115或者是環(huán)A上的任選的取代或者是雜環(huán)取代基之一。如圖解3中所示，吡啶環(huán)上的其余位置可以如式I中描述的^皮取代。K為NH2或可以通過已知的文獻方法例如圖解3中所述的還原或Curtius重排最終轉(zhuǎn)化為氨基的其它官能團，例如N02、COOH或COOR。1^和1/為卣素。在這些化合物中，T或者是H,或者是可以通過已知的文獻方法(參見例如Nicolai，E.等人，J.'HeterocyclicChemistry,31,(73),(1994))轉(zhuǎn)化為離去基團L^或LM列如卣素、三氟曱磺酸酯或曱磺酸酯的官能團例如OH。將式4-l的化合物中的1^3或式4-5中的L^通過圖解3中所迷的方法置換，可以得到式4-2和4-6的化合物。這時，化合物4-2或4-6的取代基T可以通過標準方法轉(zhuǎn)化為離去基團L4或L、優(yōu)選鹵素)，以提供式4-3和4-5的化合物。例如，當T是OH時，實現(xiàn)這種轉(zhuǎn)化的優(yōu)選試劑是亞硫酰氯、PC15、POCl3、或PBr3(參見例如Kolder，denHertog.，Reel.Trav.Chim.Pays畫Bas;285,(1953),和Iddon，B等人，J.Chem.Soc.PerkinTrans,l.，1370,(1980))。當T為H時，其可以;故直接卣化(優(yōu)選溴化)，以提供式4-3或4-7的化合物(參見例如Canibano,V.等人，Synthesis,14,2175,(2001))。優(yōu)選的溴化條件是在適合的溶劑例如DCM或乙腈中的NBS。式4-3或4-7的化合物可以通過上面描述的方法分別地引入其余的基團W或115轉(zhuǎn)化為式4-4或4-8的化合物，然后通過圖解3描述的用于將式3-4和3-5的化合物轉(zhuǎn)化為式I的化合物的方法到式I的化合物上。本發(fā)明的代表性的化合物和它們的合成在以下圖表和隨后的實施例中提供。以下只是用于示例性目的，而不以任何方式限制本發(fā)明。<table>tableseeoriginaldocumentpage61</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage62</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage63</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage64</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage65</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage66</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage67</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage68</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage69</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage70</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage71</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage72</column></row><table>實施例1<formula>formulaseeoriginaldocumentpage72</formula>在Ar下向具有攪拌棒和Vigreaux柱的燒瓶加入2-曱?；?5-呋喃曱酸(2.8g,20mmol)、羥胺鹽酸鹽(2.7g,40mmol)、和無水吡啶(50mL)。混合物加熱到85。C，加入乙酸酐(40mL)并將混合物攪拌3小時。在冷卻到60。C之后，加入水(250mL)并將混合物在RT攪拌70小時。用濃鹽酸將混合物酸化到pH2并且用3:1二氯曱烷-異丙醇提取(8x100mL)。合并的有機層用水(IOOmL)、鹽水(IOOmL)洗滌，用無水硫酸鈉干燥并且真空濃縮，得到標題化合物，為黃褐色固體(1.26g,46°/。)。!H-畫R(CD30D;400MHz):S14.05(brs,1H),7.74(d,1H,J=3.8Hz)，7.42(d,1H,J=3.8Hz)。實施例24-氰基-lH-吡咯-2-曱酸o標題化合物通過文獻方法制備(Loader和Anderson,CanadianJ.Chem.59:2673(1981))。'H-NMR(CDC13;400MHz):S12.70(brs,1H),7'78(s,1H),7.13(s，IH)。實施例34-氰基-1-(2-三曱基曱硅烷基-乙氧基曱基)-1H-咪唑-2-甲酸鉀鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage73</formula>a)1-(2-三曱基曱硅烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑-4-曱腈<formula>formulaseeoriginaldocumentpage73</formula>將裝有咪唑曙4-甲腈(0.5g,5.2mmol)(Synthesis,677,2003)、2-(三曱基曱硅烷基)乙氧基甲基氯(SEMC1)(0.95mL，5.3mmol)、K2CO3(1.40g，10.4mmol)、和丙酮(5mL)的燒瓶在RT攪拌10小時?；旌衔镉肊tOAc(20mL)稀釋并且用水(20mL)和鹽水(20mL)洗涂，有機層用MgS04干燥。粗產(chǎn)物用30。/oEtOAc/己烷從20-gSPE柱(二氧化硅)洗脫,得到0.80g(70%)的標題化合物，為無色油狀物。質(zhì)鐠(CI(CH4)，m/z)C10H17N3OSi，計算值224.1(M+H),實測值224.1。b)2-溴-l-(2-三曱基曱硅烷基-乙氧基甲基)-lH-咪唑-4-曱腈向l-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-lH-咪唑-4-甲腈(0.70g,3.1mmol)(如前述步驟制備)的CCU(IOmL)溶液中加入NBS(0.61g,3.4mmol)和AIBN(cat)，并將混合物在60。C加熱4小時。反應用EtOAc(30mL)稀釋并且用NaHCO"2x30mL)和鹽水(30mL)洗滌，有機層用Na2S04干燥，然后濃縮。標題化合物用30。/oEtOAc/己烷從20-gSPE柱(二氧化硅)洗脫，得到0.73g(77%)的黃色固體。質(zhì)譜(CI(CH4),m/z)d。H,6BrN30Si,計算值302.0/304,0(M+H)，實測值302.1/304.1。c)4-氰基-1-(2-三曱基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑-2.甲酸乙酯在-40。C向2-溴小(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基曱基)-lH-咪唑-4-曱腈(0.55g,1.8mmol)(如前述步驟制備)的THF(6mL)溶液中滴加2Mi-PrMgCl的THF溶液(lmL)。將反應在-40。C攪拌10分鐘，然后冷卻到-78°C,并且加入氰基曱酸乙酯(0.3g,3.0mmol)。使反應達到RT并且攪拌1小時。反應用NH4C1飽和水溶液猝滅，用EtOAc(20mL)稀釋并用鹽水洗滌(2x20mL)，有機層用Na2S04干燥，然后濃縮。標題化合物用30%EtOAc/己烷從20-gSPE柱(二氧化硅)洗脫，得到0.4g(74%)無色固體。質(zhì)譜(ESI,m/z):Ci3H21N303Si，計算值296.1(M+H)，實測值296.1。(1)4-氰基-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑-2-甲酸鉀鹽向4-氰基-l-(2-三曱基曱硅烷基-乙氧基甲基)-lH-咪唑-2-甲酸乙酯(0.4g,1.3mmol)(如前述步驟制備)的乙醇(3mL)溶液中加入6MKOH溶液(0.2mL)并將反應攪拌10分鐘，然后濃縮，得到0.40g(100%)的標題化合物，為黃色固體。)H-NMR(400固z,CD3OD)$7.98(s,1H)，5.92(s,2H)3.62(m，2H),0.94(m,2H)，O.OO(s,9H)。質(zhì)譜(ESI-neg,m/z)CnH17N303Si,計算值266.1(M-H),實測值266.0。a)1-(3-溴-4-硝基-苯基)-4-曱基-哌嗪在0。C將2-溴-4-氟硝基苯(949mg,4.31mmol)分為兩個部分加入到純的N-曱基哌。秦(8mL)并且允許其回溫到室溫。將反應加熱到60°C，1小時，然后將其用50mL的EtOAc稀釋并且傾倒在H2O(50mL)中。分液并將有機層用NaHC03飽和水溶液洗滌，干燥(Na2S04)并且真空濃縮，得到580mg(45%)的標題化合物，為黃色固體。質(zhì)鐠(ESI,m/z):CuH，4BrN302，計算值300.0(M+H),實測值300.1。b)4,4,5,5-四甲基-2-(3-甲基-噻吩基-2-基)-[l，3,2]二氧雜硼雜環(huán)戊烷實施例45_氰基-呋喃-2-曱酸[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(3-曱基-噻吩-2-基)-苯基]-酰胺在-40。C向攪拌的2-溴-3-甲基p塞吩(337mg,1.9mmol)在8mLTHF中的溶液加入n-BuLi(0.8mL，2.5M/己烷)，并將反應攪拌30分鐘。這時，加入2-異丙氧基-4，4，5,5-四曱基-[1，3,2]二氧雜硼雜環(huán)戊烷(775|nL，3.8mmol)，并將反應回溫到環(huán)境溫度，并且繼續(xù)攪拌1小時。然后將反應冷卻到0。C并且用NaHC03飽和水溶液(IOmL)猝滅。將混合物傾倒在EtOAc(lOOmL)中，用H20洗滌(2x50mL)，干燥(Na2S04)并且真空濃縮。殘余物通過硅膠制備薄層色譜法純化(20%EtOAc-己烷)，得到224mg(53%)標題化合物，為油狀物。H-NMR(CDCl3;400MHz):S1.36(s，12H),2.5(s,3H)，6.99(d，1H，J=4.8Hz)，7.50(d，1H,J=4.8Hz)。c)1-曱基-4-[3-(3-甲基-噻吩基-2-基)-4-硝基-苯基]-哌嗪向包含1-(3-溴-4-硝基-苯基)-4-曱基-哌。泰(68mg,0.2mmol，如實施例4步驟(a)制備)、4，4,5,5-四曱基-2-(3-甲基-噻吩基-2-基)-[1，3,2]二氧雜硼雜環(huán)戊烷(61mg，0.27mmol,如前述步驟制備)和Pd(PPh3)4(14mg，6mol%)的燒瓶加入曱笨(3mL)、乙醇(3mL)和2MNa2C03(4mL)。將得到的混合物在80。C加熱2小時，然后傾倒在EtOAc(25mL)中。將有機層分離，干燥(Na2S04)并且真空濃縮。通過硅膠制備薄層色譜法純化(EtOAc)，得到40mg(63。/。)的標題化合物，為淺黃色固體。質(zhì)譜(ESI，m/z):C16H19N302S,計算值318.1(M+H),實測值318.2。d)5-氰基-呋喃-2-甲酸[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(3-甲基-噻吩基-2-基)-笨基]-酰胺在Hz(latm)下將l-甲基-4-[3-(3-曱基-噻吩基-2-基)-4-硝基-苯基]-旅。秦(60mg,0.18mmol,如前迷步驟制備)與含40mg5%Pd-C的MeOH(5mL)攪拌2小時。將反應過濾通過硅藻土(Celite)并且真空濃縮，得到40mg(72%)的4-(4-曱基-哌。秦-l-基)-2-(3-甲基-噻吩基-2-基)-苯胺，為棕色固體，其不經(jīng)進一步純化立即使用。使用與實施例9步驟(c)相似的方法，使4-(4-曱基-哌。秦-1-基)-2-(3-曱基-漆吩基-2-基)-苯胺(40mg,0.13mmol)與5-氰基-呋喃-2-甲酰氯(30mg,0.19mmol,如實施例9步驟(c)中制備)在DIEA(60.34mmol)的存在下反應，得到18.9mg(36%)標題化合物，為黃色固體。H-NMR(CDCl3;400MHz):S2.13(s，3H)，2.38(s,3H)，2.59-2.62(m,4H),3.24畫3.27(m,4H),6.92(d，1H,J=2.8Hz),7.06(d,1H,J=5.1Hz)，7.15(d,1H,J=3.7Hz)，7.19(d,1H,J=3,7Hz),7.02(dd,1H,J=2.8，9.0Hz),7.42(d,1H,J=5.1Hz)，8.11(s，1H),8.34(d,1H,J=9.0Hz);質(zhì)譜(ESI，m/z):C22H22N402S，計算值407.1(M+H)，實測值407.1。實施例55-氰基-呋喃-2-曱酸[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(4-甲基_噻吩基_3-基)-苯基]-酰胺a)4,4，5,5-四甲基-2-(2-曱基-噻吩基-3-基H,3，2]二氧雜硼雜環(huán)戊烷<formula>formulaseeoriginaldocumentpage77</formula>使用與實施例4步驟(b)相似的方法，將3-溴-4-曱基噻吩(571mg,3.2mmol)用n-BuLi(1.41mL,2.5M/己烷)處理，然后使其與2-異丙氧基_4,4,5，5-四甲基-[1，3,2]二氧雜硼雜環(huán)戊烷(775|aL,3.8mmol)反應，得到189mg(26%)的標題化合物，為無色油狀物。^-NMR(CDCl3;400MHz):51.32(s,12H),2.42(s,3H),6.90-6.91(m,1H),7.84(d，1H,J=2.9Hz)。b)l-甲基_4-[3-(4-曱基-噻吩基-3-基)-4-硝基-苯基]-哌嗪<formula>formulaseeoriginaldocumentpage78</formula>使用與實施例4步驟(c)相似的方法，使l-(3-溴-4-硝基-苯基)-4-曱基-哌噢(162mg，0.54mmol)、4,4,5,5-四曱基-2-(2-甲基-噻吩基-3-基)-[1,3,2]二氧雜硼雜環(huán)戊烷(145mg，0.64mmol)和Pd(PPh3)4(37mg,6mol%)反應，得到108mg(7P/。)的標題化合物，為黃色固體。^-NMR(CDCl3;400MHz):S2.02(s,3H),2.37(s,3H),2.55-2.57(m,4H),3.42-3.45(m,4H),6.66(d，1H,J=2.8Hz)，6,87(s,1H)，6.99-7.00(m,1H)，7.09(d,1H,J=3.2Hz)，8.13(d，1H,J=9.2Hz)。c)4-(4-曱基-哌嗪-l-基)-2-(4-甲基-噻吩基-3-基)-苯胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage78</formula>使用與實施例4步驟(d)相似的方法，將l-曱基-4-[3-(4-甲基-噻吩基_3-基)-4-硝基-苯基]-哌。秦(100mg,0.32mmol)與80mg5%Pd-C在H2下攪拌，得到82mg(89%)的標題化合物，為黑色油狀物，其不經(jīng)進一步純化立即使用。質(zhì)譜(ESI，m/z):CI6H21N3S，計算值288.15(M+H),實測值288.1。d)5-氰基-呋喃-2-甲酸[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(4-甲基-噻吩基-3-基)-苯基]-酰胺使用與實施例9步驟(c)相似的方法，使5-氰基-呋喃-2-曱酰氯(64mg:0.41mmol,如實施例9步驟(c)中制備)與4-(4-甲基-哌嗪-l-基)-2-(4-甲基-噻吩基-3-基)-苯胺(80mg,0.27mmol,如前述步驟制備)在DIEA(O.IOmL0.59mmol)的存在下反應，得到25.8mg(24%)的標題化合物，為黃色固體。！H-NMR(CDCl3;400MHz):52.09(s,3H)，2.37(s,3H),2.59-2.60(m,4H),3.24-3.26(m,4H)，6.83(d,1H,J=2.9Hz),6.98-7.06(m,2H),7.14-7.21(m,3H),7.96(s,1H),8.32(d,1H,J=9.0Hz)。質(zhì)譜(ESI,m/z):C22H22N402S,407.1計算值(M+H),實測值407.1。實施例64-氰基-lH-咪唑-2-曱酸{2-環(huán)己-1-烯基-4-[1-(2-羥基-1-羥基曱基-乙基)-哌啶-4-基]-苯基}-酰胺三氟乙酸鹽OHOHa)4-氰基-lH-咪唑-2-甲酸{2-環(huán)己-1-烯基-4-[1-(2，2-二曱基-[1,3]二氧雜環(huán)己烷-5-基)-哌啶-4-基]-苯基}-酰胺向4-氰基-1H-咪唑-2.曱酸(2-環(huán)己-1-烯基-4-哌啶-4-基-苯基)-酰胺三氟乙酸鹽(81mg,0.16mmol,如實施例14步驟(b)中制備)在CH2C12(3mL)中的漿狀物中加入NEt3(33jaL，0.24mmol)。然后將溶液用2,2-二甲基-[1,3]二氧雜環(huán)己烷-5-酮(31mg，0.24mmol)處理并將反應攪拌3小時。這時，一次性加入NaBH(OAc)3(51mg，0.24mmol),并將反應攪拌另外的4小時。反應用H2O(10mL)稀釋并且用EtOAc提取(2x25mL)。將有機提取物干燥(Na2S04)并且真空濃縮。通過硅膠制備薄層色譜法純化(10%MeOH-CHCl3),得到22mg(28%)的標題化合物，為灰白色半固體。質(zhì)譜(ESI,m/z):C28H35N503，計算值490.2(M+H)，實測值490.6。b)4-氰基-lH-咪唑-2-曱酸{2-環(huán)己-1-烯基-4-[1-(2-羥基-1-羥基甲基-乙基)-哌啶-4-基]-苯基}-酰胺三氟乙酸向4-氰基-lH-咪唑-2-甲酸{2-環(huán)己-1-烯基-4-[1-(2，2-二甲基-[1，3]二氧雜環(huán)己烷-5-基)-哌啶-4-基]-苯基}-酰胺(22mg,0.04mmol，如前述步驟制備)的THF-H20(1mL,4:1v/v)溶液中加入TFA(0.4mL)并將反應攪拌1小時。真空除去溶劑，得到14mg(60%)的標題化合物，為琥珀色泡沫狀物。H-畫R(CD30D,400固z):S1.78-1.90(m，4H)，2.03-2.16(m,3H),2.29(brs，4H),2,88-2.96(m,1H),3.37-3.40(m,1H),3.46-3.53(m，2H),3.74曙3.78(m,3H),5.83(s,1H)，7.13(d，1H，J=2.0Hz)，7.22(dd,1H，J=2.0，8.4Hz),8.03(s,1H),8.17(d,1H,J=8.4Hz);質(zhì)譜(ESI,m/z):C25H31N503，計算值450.2(M+H),實測值450.2。4-氰基-1H-咪唑-2-甲酸{2-環(huán)己-1-烯基-4-[1-(2-嗎琳-4-基-乙?；?通過注射器向嗎啉-4-基-乙酸乙酯(l17mg,0.67mmol)的乙醇(4mL)溶液中加入6NKOH(llO|uL,0.67mmol)并且繼續(xù)攪拌3小時真空濃縮，得到122mg(100%)的嗎啉-4-基-乙酸鉀鹽。向嗎啉-4-基-乙酸鐘鹽(29實施例7-哌啶-4-基]-苯基}-酰胺mg,0.15mmol)、4-氰基-lH-咪唑-2-甲酸(2-環(huán)己-l-烯基-4-哌啶-4-基-苯基)-酰胺三氟乙酸鹽(65.1mg，0.13mmol,如實施例14步驟(b)中制備)和PyBroP(93mg,0.19mmol)在CH2C12(4mL)中的混合物加入DIEA(51)uL,0.29mmol)并將反應攪拌過夜。反應用CH2C12(50mL)稀釋，用H20洗滌(2x25mL),干燥(Na2S04)并且真空濃縮粗產(chǎn)物通過硅膠制備TLC純化，得到8.1mg(12o/。)的標題化合物，為白色固體。iH-NMR(CDCl3;400固z):S1.68-2.04(m,5H),2.20國2.29(m,4H),2.53-2.78(m,5H),3.09-3.23(m,6H)，3.35-3.40(m,1H)，3.72(brs，4H)，4.16-4.22(m,1H),4.73-4.77(m，1H),5.82(s,1H)，7.00(s,lH),7.12(dd，1H，J=0.6,8.0Hz),7.73(s,1H)，8.27(d，1H，J=8.1Hz),9.48(s,1H);質(zhì)語(ESI，m/z):C28H34N603，計算值503.27(M+H),實測值503.1。4-氰基-lH-咪唑-2-曱酸{2-環(huán)己-1-烯基-4-[1-(3-嗎啉-4-基-丙酰基)向包含3-嗎啉-4-基-丙酸鉀鹽(94mg,0.47mmol，完全如實施例7中所述從3-嗎啉-4-基-丙酸乙酯制備)、4-氰基-lH-咪唑-2-甲酸(2-環(huán)己_1_烯基_4-哌咬-4-基-苯基)-酰胺三氟乙酸鹽(179mg,0.36mmol,如實施例14(b)中制備)、EDCI(83mg，0.43mmol)、和HOBT(68mg，0.5mmol)的燒瓶加入DMF(4mL)。向攪拌的漿狀物加入DIEA(157|uL,0.9mmol)并將反應攪拌過夜。反應用H2O(10mL)稀釋并且用EtOAc提取(2x25mL)。將合并的有機提取物干燥(Na2S04),真空濃縮并將粗產(chǎn)物通過硅膠制備TLC純化，得到10.4mg(6%)的標題化合物，為白色固體。!H-麗R(CDCl3;400MHz):S1.49-1.93(m,5H),2.22-2.31(m,3H),2.52(br實施例8-哌啶-4-基]-苯基}-酰胺s，4H),2.58-2.63(m,3H),2.74-2.76(m，4H)，3.10-3.17(m，2H),3.72(brs,4H),3.97國4.02(m,2H)，4,76-4.81(m，2H),5.81-5.82(m,1H)，6.81-6.82(m,1H)，6.99-7.00(m，1H),7.09-7.13(m,1H),7.70(s,1H),8.26(d,1H，J=8.2Hz)，9.51(s,1H);質(zhì)語(ESI，m/z):C29H36N603,計算值517.28M+H)，實測值517.3。5-氰基-呋喃-2-曱酸[2'-甲基-5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-聯(lián)苯-2-基]-酰胺向冷卻(0。C)的1.00g(4.55mmol)的2-溴-4-氟硝基苯(Oakwood)在12mLEtOH中的溶液加入1.52mL(13.7mmol)派咬。將溶液在0。C攪拌0.5小時，然后在6(TC攪拌4小時。將混合物真空濃縮，溶解于EtOAc(60mL)中，用水(3xl00mL)和鹽水(100mL)洗滌，并且干燥(Na2S04)。真空濃縮并且在50-g二氧化硅SPE柱上色譜純化，用1-3%MeOH-二氯曱烷洗脫，得到1.06g(77Q/。)的標題化合物，為棕黃色固體。質(zhì)譜(ESI,m/z):CuH!4BrN302,計算值300.0(M+H,79Br),實測值300.1。b)1-甲基-4-(2'-甲基-6-硝基-聯(lián)苯-3-基)-哌嗪實施例9a)1_(3-溴-4-硝基-苯基)-4-曱基-哌嗪在Ar下將200mg(0.666mmol)l-(3-溴-4-硝基-苯基)-4-曱基-哌嗪(如前述步驟制備)、136mg(0.999mmol)和77.0mg(0.0666mmol)四(三苯膦)合鈀(0)的混合物加入4.0mL脫氣的二甲氧基乙烷(DME)和400^L(0.799mmol)的2.0MNa2C03水溶液。將混合物在攪拌下在Ar下在80。C加熱14小時。將冷卻(RT)的混合物濃縮并且在10-g二氧化硅SPE柱上色譜純化，使用含1-5%MeOH的二氯甲烷-己烷(l:l)。產(chǎn)物級分用80mg脫色炭處理，過濾，濃縮，然后在類似的柱上再次色譜純化，使用1-3%EtOH-二氯甲烷，得到265mg的標題化合物，為黃色樹脂狀物(通過^-NMR測定為75°/。純度，為與三苯膦的混合物)，其不經(jīng)進一步純化用于隨后的反應。質(zhì)譜(ESI，m/z):CnH^lSbOh計算值312.2(M+H)，實測值312.2。c)5-氰基-呋喃-2-甲酸[2'-甲基-5-(4-曱基-哌嗪-l-基)-聯(lián)苯-2-基]-酰胺將140mg(0.337mmol,基于75%純度)1-曱基-4-(2'-曱基-6-硝基-聯(lián)苯-3-基)-哌嗪(如前述步驟制備)和70mg的10。/。炭載鈀(Degussa型E101-NE/W，Aldrich，50重量％的水)在5mLTHF中的混合物在氫氣氣球下劇烈攪拌1小時。將混合物過濾(Celite)，用二氯曱烷洗滌(2x2mL)并將得到苯胺溶液置于Ar下并且立即用于隨后的反應。與上述反應同時地，將在2.5mL無水二氯甲烷中的55.4mg(0.404mmol)5-氰基呋喃-2-甲酸(如實施例1中制備)在CaS04干燥管下用52.9jaL(0.606mmol)草酰氯處理隨后用10pL的無水DMF處理。將溶液攪拌25分鐘并且迅速地在20-25。C真空濃縮。將得到的5-氰基-呋喃-2-曱酰氯置于高真空下2-3分鐘，然后立即置于Ar下，在水浴中冷卻到0'C，并且用上述得到的苯胺溶液處理隨后用141nL(0.808mmol)的N，N-二異丙基乙胺(DIEA)處理。在RT攪拌30分鐘之后，混合物真空濃縮，并將得到的殘余物在20-g二氧化硅SPE柱上色譜純化，使用2-10%EtOH畫二氯曱烷，得到黃色樹脂狀物(其從EtOAc-己烷結(jié)晶)，得到17.2mg(13%)為黃色固體的純標題化合物，以及70.3mg不純的標題化合物。將不純的級分溶解于50mLEtOAc，用飽和NaHC03水溶液-lMK2C03(1:1,2x20mL)和鹽水(20mL)洗滌，干燥(Na2S04)并且濃縮，得到43.4mg(32%)另外的標題化合物，為結(jié)晶狀黃色固體(總收率45%)。'H-NMR(CDCl3;400MHz):58.32(d，1H，J=9.0Hz)，7.73(brs，1H),7.34-7.54(m,3H),7.25(d，1H，J=7.7Hz)，7.12，7.14(ABq，2H，J=3.7Hz)，7.01(dd,1H,J=9.0,2.8Hz),3.25扁3.27(m,4H),2.59-2.62(m,4H),2.38(s，3H),和2.15(s,3H)。質(zhì)譜(ESI,m/z):C2iH24N403,計算值401.2(M+H)，實測值401丄5-氰基-呋喃-2-甲酸[2'-氟-5-(4-曱基-哌嗪-1-基)-聯(lián)苯-2-基]-酰胺才艮據(jù)實施例9步驟(b)的方法，使用含75.0mg(0.25011111101)1-(3-溴-4-實施例10a)l-(2'-氟-6-硝基-聯(lián)笨-3-基)-4-甲基-哌嗪硝基-苯基)-4-曱基-哌嗪(如實施例9步驟(a)中制備)、136mg(0.999mmol)2-氟苯基硼酸、26.8mg(0.0232mmol)四(三苯膦)合鈀(O)和400liL(0.799mmol)的2.0MNa2C03水溶液的DME，不同之處在于將混合物加熱22小時。在5-g二氧化硅SPE柱上色鐠純化，使用含1-5%MeOH的二氯曱烷-己烷(l:l),得到95.0mg的標題化合物(通過H-NMR測定純度為76%，為與三苯膦的混合物)，為黃色樹脂狀物，其不經(jīng)進一步純化用于隨后的反應。質(zhì)譜(ESI,m/z):C17H18FN303，計算值316.1(M+H)，實測值316.2。b)5-氰基-呋喃-2-曱酸[2'-氟-5-(4-曱基-哌嗪-1-基)-聯(lián)苯-2-基]-酰胺根據(jù)實施例9步驟(c)的方法，使用93.2mg(0.225mmol,基于76%純度)l-(2'-氟-6-硝基-聯(lián)苯-3-基)-4-曱基-哌嗪(如前述步驟制備)、46mg的10%炭栽鈀、37.0mg(0.270mmol)的5-氰基呋喃-2-曱酸(如實施例1中制備)、35.3|iL(0.405mmol)草酰氯、5.0的無水DMF,和94.1HL(0.540mmol)的DIEA制備。在5-g二氧化硅SPE柱上色謙純化，使用l-4。/oMeOH-二氯曱烷，得到69.8mg(77o/o)的標題化合物，為黃色樹脂狀物。)H-NMR(CDCl3;400MHz):58.04(d,1H,J=9.0Hz),7.93(brs,1H),7.434-7.48(m,1H),7.37(td，1H,J=7.5,1.8Hz),7.22-7.31(m，2H),7.13,7.18(ABq，2H,J=3.7Hz)，7.02(dd，1H，J=9.0,2.9Hz),6.88(d,H,J=2.9Hz)，3.24-3.27(m，4H)，2.57-2.60(m，4H)，和2.36(s,3H)。質(zhì)譜(ESI，m/z):C23H21FN402,計算值405.2(M+H)，實測值405.2。5-氰基-呋喃-2-甲酸[2-環(huán)己-l-烯基-4-(4-曱基-哌嗪-l-基)-苯基]-酰胺實施例11a)1-(3-環(huán)己-1-烯基-4-硝基-苯基)-4-曱基-哌。秦<formula>formulaseeoriginaldocumentpage86</formula>將102mg(0.340mmol)l-(3-溴-4-硝基-苯基)-4-甲基-哌嗪(如實施例9步驟(a)中制備)、59.7mg(0.474mmol)環(huán)己烯-l-基硼酸、43.8mg(0.0379mmol)的四(三笨膦)合釔(O)的混合物在Ar下用206jiL(0.412mmol)的2.0M脫氣的Na2C03水溶液、0.6mL脫氣的無水曱苯和0.2mL脫氣的無水EtOH處理并將混合物在IO(TC加熱21小時。在冷卻到RT之后，將混合物傾倒在EtOAc(10mL)中，用鹽水(10mL)洗滌，干燥(Na2S04)并且真空濃縮。在5-g二氧化硅SPE柱上色鐠純化，使用含1-3%EtOH的二氯曱烷，得到126mg的標題化合物(通過RP-HPLC(C18柱)測定為74%純度，為與三苯膦的混合物)，為黃色油狀物，其不經(jīng)進一步純化用于隨后的反應。質(zhì)譜(ESI,m/z):C17H23N303,計算值302.2(M+H)，實測值302.2。b)5-氰基-呋喃-2-甲酸[2-環(huán)己-1-烯基-4-(4-曱基-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage86</formula>向含122mg(0.299mmol,基于74%純度)的l-(3-環(huán)己-l-烯基-4-硝基_苯基)_4-曱基-哌。秦(如前述步驟制備)的5.0mLEtOH-水(2:l)加入83.8mg(1.50mmol)鐵粉和160mg(2.99mmol)NH4C1并將混合物在Ar下回流12小時。加入另外的83.8mg(1.50mmol)鐵粉，并將混合物回流1小時。將混合物傾倒在EtOAc(12mL)中，過濾(Celite),用EtOAc洗滌(2x4mL)，真空濃縮并溶解于無水THF(4.0mL)。將得到的苯胺溶液置于Ar下并且立即用于隨后的反應。將含61.6mg(0.449mmol)的5-氰基呋喃-2-曱酸(如實施例1中制備)的2.5mL無水二氯甲烷在CaS04干燥管下用60.0juL(0.688mmol)草酰氯處理，隨后用10pL的無水DMF處理。將溶液4覺拌25分鐘并且迅速地在20-25匸真空濃縮。將殘余物置于高真空下2-3分鐘，然后立即置于Ar下，在冰浴中冷卻到0°。并且用上迷得到的苯胺溶液處理，隨后用104luL(0.598mmol)的DIEA處理。在RT攪拌30分鐘之后，將混合物真空濃縮，溶解于EtOAc(20mL),用1MK2C03(2x10mL)和鹽水(10mL)洗滌，干燥(Na2S04)并且真空濃縮。得到的殘余物在10-g二氧化硅SPE柱上色譜純化，使用l-4y。MeOH-二氯曱烷，得到黃色樹脂狀物，然后其從Et20-己烷結(jié)晶，得到84.7mg(72%)的標題化合物，為結(jié)晶狀黃色固體。化畫R(CDCl3;400MHz):S8.57(brs,1H),8.26(d，1H,J=9.0Hz),7.20,7.23(ABq,2H,J=3.7Hz),6.86(dd，1H，J=9.0，2.9Hz),6.74(d,1H，J=2.9Hz),5.84-5.85(m，1H),3.20-3.22(m,4H)，2.57-2.59(m，4H),2.36(s,3H),2.23-2.30(m,4H)和1.79-1.84(m,4H)。質(zhì);普(ESI，m/z):C23H26N402,計算值391.2(M+H)，實測值391.2。5-氰基-呋喃-2-甲酸[2-(3，6-二氫-2H-吡喃-4-基)-4-(4-曱基-哌嗪-l-基)實施例12-苯基-酰胺a)l-[3-(3,6-二氫-2H-吡喃-4-基)-4-硝基-笨基]-4-甲基-哌。秦在Ar下將含l-(3-溴-4-硝基-苯基)-4-曱基-哌嗪(如實施例9步驟(a)中制備)(225.1mg，0.79mmol)、K2CO3(310.9mg,2.25mmol)和4-(4,4,5,5-四曱基-[l,3,2]二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)-3，6-二氫-2H-吡喃(Murata,M等人，Synthesis,778,(2000))(157mg,0.75mmol)的二氧雜環(huán)己烷(5mL)在80。C加熱過夜。使反應混合物冷卻到RT，濃縮，并將得到的殘余物在二氧化硅上色鐠純化(IO%EtOAc/己烷-20%MeOH/EtOAc)，得到標題化合物(82mg,36%)。！H-NMR(CDCl3;400MHz):S8.04(d,1H,J=9.4Hz),6.78(dd，1H，J=9.4，2.6Hz),6.58(m,1H，J=2.6Hz),5.58(m,1H)，4.34(m,2H)，3.95(t,2H，J=5.3Hz),3.46(m,4H),2.57(m,4H),2.38(s,3H),2.30(m,2H)。b)5-氰基-呋喃-2-曱酸[2-(3,6-二氫-2H-吡喃-4-基)-4-(4-曱基-哌嗪-l-基)-苯基-酰胺使用與實施例4步驟(d)相似的方法將1-[3-(3,6-二氬-211-吡喃-4-基)_4-硝基-苯基]-4-甲基-哌嗪(如前述步驟制備)(80mg,0.26mmol)轉(zhuǎn)化為相應的胺，并且在0。C與在CH2C12(2mL)中的5-氰基-呋喃-2-甲酰氯(如實施例9步驟(c)中制備)(得自137mg，1.00mmol的5-氰基-呋喃-2-甲酸,如實施例1中制備)偶聯(lián)。通過二氧化硅上的快速色語法分離產(chǎn)物(50%EtOAc/己烷-10%MeOH/EtOAc)，得到標題化合物(62.2mg,60%)。!H-畫R(CDCl3;400畫z):S8.35(brs，1H),8.12(d,1Heach，J=8.76Hz)，7.24(d,1H,J=5.08Hz)，7.19(d,1H,J=5.08Hz),6.88(dd,1H,J=8.76,2.7Hz),6.73(d,IH,J=2.7Hz)，5.88(brs,IH),4.34(m,2H),3.94(t,2H,J5.3Hz),3.23(m,4H),2.59(m,4H),2.38(brs,5H)。LC-MS(ESI,m/z):C22H24N403,計算值393.1(M+H)，實測值393.2。實施例134-氰基-1H-吡咯-2-曱酸(2-環(huán)己-1-烯基-4-哌啶-4-基-苯基)-酰胺三氟乙酸鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage89</formula>a)4-(4-氨基-苯基)-3,6-二氫-2H-吡啶-l-甲酸叔丁酯根據(jù)實施例35步驟(b)中的方法通過4-(4，4,5，5-四甲基-[l,3,2]二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)-苯胺與4-三氟甲烷磺酰基氧基-3,6-二氫-2H-吡啶-l-甲酸叔丁酯(Synthesis,993，(1991))的Suzuki偶聯(lián)制備標題化合物。質(zhì)語(ESIm/z):C16H22N202,計算值275.2(M+H),實測值275.1。b)4-(4-氨基-苯基)-哌啶-l-甲酸叔丁酯將4-(4-氨基-苯基)-3,6-二氫-2H-吡啶-l-曱酸叔丁酯(0.35g,1.2mmol)(如前述步驟制備)的曱醇溶液在10%Pd/C上在20psi下氫化1小時。將溶液過濾并且濃縮，得到0.35g(100。/o)的標題化合物，為黃色固體。質(zhì)譜(ESI,m/z》C16H24N202,計算值277.2(M+H)，實測值277.1。c)4-(4-氨基-3-溴-苯基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯向4-(4-氨基-苯基)-哌咬-1-曱酸叔丁酯(0.20g，0.71mmol)(如前述步驟制備)的DCM(3mL)溶液加入N-溴代琥珀酰亞胺(NBS)(0.13g,0.71mmol)并將反應在RT攪拌10小時。反應用EtOAc(lOmL)稀釋并用NaHC03(2x10mL)和鹽水(10mL)洗滌。將有才幾層濃縮，得到0.26g(100%)的標題化合物，為黃色泡沫狀物。質(zhì)譜(ESI,m/z):C16H23BrN202,計算值355.1(M+H),實測值355.1。d)4-(4-氨基-3-環(huán)己-1-烯基-苯基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯向燒瓶加入4-(4-氨基-3-溴-苯基)-哌啶-卜甲酸叔丁酯(0.13g，0.36mmol)(如前述步驟制備)、環(huán)己-1-烯基硼酸(0.060g,0.48mmol)、Pd(PPh3)4(0.04g,10mol%),2MNa2C03水溶液(1.5mL)、乙醇(1.5mL)、和甲苯(3mL),并且在80。C加熱3小時。將反應用EtOAc(lOmL)稀釋，用NaHC03(2x10mL)和鹽水(lOmL)洗滌，并將有機層用Na2S04干燥，然后濃縮。用30%EtOAc/己烷從20-gSP.E柱(二氧化珪)洗脫標題化合物，得到0.10g(85。/。)的標題化合物，為黃色油狀物。質(zhì)譜(ESI,m/z):C22H32N202,計算值357.2(M+H),實測值357.1。e)4-氰基-lH-吡咯-2-甲酸(2-環(huán)己-卜烯基-4-哌啶-4-基-苯基)-酰胺三氟乙酸鹽向燒瓶加入4-(4-氨基-3-環(huán)己-l-烯基-苯基)-哌啶-l-甲酸叔丁酯(0.050g,0.14mmol)(如前述步驟制備)、4-氰基-lH-吡咯-2-曱酸(0.019g,0.14mmol)(如實施例2中制備)、EDCI(0.040g,0.21mmol)、HOBt(0.019g，0.14mmol)、DIEA(0.073mL,0.42mmol)、和DCM(0.5mL)并且在25°C攪拌10小時。將反應直接加栽到10-g固相萃取(SPE)柱(二氧化硅)上并將得到的中間體用30%EtOAc/己烷洗脫。將混合物在50%TFA/DCM(2mL)中RT攪拌1小時然后濃縮并且通過RP-HPLC(C18)純化，用含30-50%CH3CN的0.1%TFA/H20在12分鐘內(nèi)洗脫，得到標題化合物(0.052g,77%)。'H-畫R(楊MHz,CD3OD):$7.59(s,1H)，7.50(d,1H),7.22(d，1H),7.16(m,2H)，5.74(m，IH)，3.54.(m，2H)，3.16(m，2H),2.94(m，1H),2.29(m，2H),2.15(m，4H),L92(m,2H),1.72(m,4H)。質(zhì)語(ESI，m/z):C23H26N40,計算值375.2(M+H),實測值375.1。實施例144-氰基-lH-咪唑-2-甲酸(2-環(huán)己-l-烯基-4-哌啶-4-基-苯基)-酰胺三氟乙酸鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage92</formula>a)4-(4-([4-氰基-l-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-lH-咪唑-2-羰基]-氨基)-3-環(huán)己-1-烯基-苯基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage92</formula>向4-氰基-l-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-H-咪唑-2-曱酸鉀鹽(3.34g,10.9mmol)(如實施例3步驟(d)中制備)在20mLDCM中的溶液加入DIEA(3.8mL,21.8mmol)和PyBroP(5.6g,12.0mmol)，并將反應在25。C攪拌15分鐘。加入4-(4-氨基-3-環(huán)己-l-烯基-苯基)-哌啶-l-甲酸叔丁酯(3.9g,10.9mmol)(如實施例13步驟(d)中制備)在10mLDCM中的溶液并且反應在25'C攪拌8小時。將反應用EtOAc(60mL)稀釋并用NaHC03(2x60mL)和鹽水(100mL)洗滌，有機層用Na2S04干燥，然后濃縮。標題化合物通過快速色譜法純化(硅膠，2%EtOAc/DCM),得到5.5g(85%)的標題化合物，為黃色油狀物。質(zhì)語(ESI,m/z):C33H47N504Si,計算值606.2(M+H)，實測值606.2。b)4-氰基-lH-咪唑-2-曱酸(2-環(huán)己-l-烯基-4-哌啶-4-基-苯基)-酰胺三氟乙酸鹽向4-(4-([4-氰基-l-(2-三曱基曱硅烷基-乙氧基曱基)-lH-咪唑-2-羰基]-氨基}-3-環(huán)己-1-烯基-苯基)-哌啶-1-曱酸叔丁酯(1.5g，2.5mmol)(如前述步驟制備)在10mLDCM和0.3mLEtOH中的溶液加入3mL的TFA并將溶液在25。C攪拌3小時。反應用5mLEtOH稀釋然后濃縮。殘余物從甲醇和乙醚結(jié)晶，得到0.85g(70%)的標題化合物，為白色固體。i關MR(400畫z,CD3OD》8.18(d,1H),8.04(s,1H),7.22(dd,1H),7.12(d,1H),5.76(m,1H)，3.54.(m，2H),3.16(m，2H),2.92(m,1H),2.30(m,4H),2.10(m,2H)，1.75(m，6H)。質(zhì)鐠(ESI，m/z):C22H25N50,計算值376.2(M+H)，實測值376.2。實施例154-氰基-1H-吡咯-2-曱酸[4-(1-乙酰基-哌啶-4-基)-2-環(huán)己-l-烯基-苯基]-酰胺根據(jù)實施例37中的方法從4-氰基-lH-吡咯-2-曱酸(2-環(huán)己-l-烯基-4-哌啶-4-基-苯基)-酰胺三氟乙酸鹽(如實施例13步驟(e)中制備)制備標題化合物。'H-NMR(400MHz,CDCl3》10.82(s，1H),8.28(d，1H),8.18(s,1H),7.48(d,1H),7.16(dd,1H),7.02(s,1H),6.72(s,1H),5.88(m,1H),4.82(m，1H),3.98.(m,1H)，3.20(m,1H),2.70(m,2H),2.29(m,4H),2.18(s,3H)，1.80(m,8H)。質(zhì)語(ESI，m/z):C25H28N402,計算值417.2(M+H),實測值417.1。實施例164-氰基-1H-咪唑-2-曱酸[4-(1-乙?；?哌啶-4-基)-2-環(huán)己-1-烯基-苯基]-酰胺根據(jù)實施例37中的方法從4-氰基-lH-咪唑-2-甲酸(2-環(huán)己-l-烯基-4-哌啶_4-基-苯基)-酰胺三氟乙酸鹽(如實施例13步驟(b)中制備)制備標題化合物。'H-麗R(橋MHz,CDCl，3.12(brs,1H),9.58(s，1H),8.34(d,1H),7.76(s,1H),7.21(dd,1H),7.05(d,1H),5.86(s,1H),4.84(m，2H),4.00(m，1H)，3.22(m,1H),2,72(m,2H),2.30(m,4H)，2.21(s,3H),1.80(m,8H)。質(zhì)譜(ESI,m/z):C24H27N502,計算值4!8.2(M+H),實測值418.1。根據(jù)實施例14的方法從4-氰基-l-(2-三曱基甲硅烷基-乙氧基曱基)-lH-咪唑-2-曱酸鉀鹽(如實施例3步驟(d)中制備)和4-[4-氨基-3-(4-甲基-環(huán)己小烯基)-笨基]-哌啶-l-曱酸叔丁酯(根據(jù)實施例13步驟(d)中的方法制備，用4-曱基-l-環(huán)己-l-烯基硼酸代替環(huán)己-l-烯基硼酸)制備標題化合物。'H-NMR(400MHz，CD3OD):$8.18(d,1H)，8.04(s，1H),7.22(dd，1H),7.12(d,1H)，5.80(m，1H),3.54.(m，2H)，3.18(m,2H),2.94(m，1H),2.30(m,3H)，2.12(m,2H)，1.92(m,5H),1.54(m,1H),1.12(d,3H)。質(zhì)譜(ESI,m/z):C23H27N50,計算值390.2(M+H)，實測值390.2。實施例174-氰基-lH-咪唑-2-甲酸[2-(4-甲基-環(huán)己-l-烯基)一4-哌啶-4-基-苯基]-酰胺三氟乙酸鹽NH實施例184-氰基-1H-咪唑-2-曱酸(2-環(huán)戊-1-烯基-4-哌啶-4-基-苯基)-酰胺三氟乙酸鹽NHCF3C02H根據(jù)實施例14的方法從4-氰基-l-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基曱基)-lH-咪唑-2-甲酸鉀鹽(如實施例3步驟(d)中制備)和4-(4-氨基-3-環(huán)戊-l-烯基-苯基)-哌啶-l-曱酸叔丁酯(根據(jù)實施例13步驟(d)中的方法制備，用環(huán)戊烯-l-基硼酸代替環(huán)己-l-烯基硼酸)制備標題化合物。！H-NMR(400MHz,DMSO-d6)$14.25(brs,1H),lO.OO(s,1H)，8.36(s，IH),7.72(d,IH),7.18(m,2H),6.06(s,IH),4.12(m,IH),3.42(m,2H),3.18(m，2H),3.00(m，3H)，2'80(m，2H),1.92(m,5H)。質(zhì)譜(ESI,m/z):C21H23N50,計算值362.2(M+H),實測值362.2。實施例19以下描述用于合成實施例1中所述中間體的替代方法。5-氰基-呋喃-2-甲酸向裝備有機械攪拌器、加熱罩、和冷凝器的250-mL三口圓底燒瓶加入5-曱酰基-2-呋喃甲酸(9.18g,65.6mmol)和吡啶(60mL)。加入羥胺鹽酸鹽(5.01g,72.2mmol)并且混合物加熱到85°C。加入乙酸酐(40mL)并將反應在85。C攪拌3小時，然后在40。C減壓蒸發(fā)溶劑。將殘余物溶解于水，用2.0NNaOH溶液堿化到pH9，并且用4:1二氯曱烷/2-丙醇提取直到吡，定完全除去(5x200mL)。然后將水溶液用2.0NHC1溶液酸化到pH2，用固體NaCl飽和，并且用4:1二氯甲烷/2-丙醇提取(5x200mL)。合并的有機提取物用Na2S04干燥并且真空濃縮到干燥。殘余物從二氯曱烷結(jié)晶，得到6.80g的標題化合物，為白色固體(76%)。質(zhì)譜(ESI-neg,m/z)C6H3N03,計算值136.0(M-H),實測值136.1。！HNMR譜符合指定結(jié)構(gòu)。4-氰基-lH-咪唑-2-甲酸{2-環(huán)己-1-烯基-4-[1-(2-甲烷磺?；?乙?；?-哌向燒瓶加入甲烷磺?；?乙酸(14mg，0.10mmol)、EDCI(30mg，0.15mmol)、HOBt(14mg,0.10mmol)、DIEA(360.20mmol)和0.5mLDCM并且在25。C攪拌。在10分鐘之后，加入包含4-氰基-111-咪唑-2-曱酸(2-環(huán)己-l-烯基-4-哌咬-4-基-苯基)-酰胺TFA鹽(40mg，0.08mmol)(如實施例20步驟(b)中制備)和NEt3(14^L，0.09mmol)的0.5mLDCM溶液并使反應在25。C進行10小時。將反應混合物加載在5-gSPE柱(二氧化硅)上，并且用10%EtOH/EtOAc洗脫標題化合物，得到10mg(25%)的白色固體。'H-麗R(400MHz，CDC13):$11.60(brs,1H),9.52(s,1H),8.30(d,1H),7.74(s,1H),7.60(dd,1H),7.03(d,IH)，5.86(m，1H),4.84(m,lH),4.18(s,2H),4J2(m,1H),3.32(m，IH)，3.20(s,3H)，2.82(m,2H),2.30(m,4H),1.98(m，2H)，1.84(m,5H),1.72(m，1H)。質(zhì)譜(ESI,m/z):C25H29N504S,計算值496.2(M+H)，實測值496.2。實施例20啶-4-基]-苯基}-酰胺實施例214-氰基-1H-咪唑-2-曱酸[2-環(huán)己-1-烯基-4-(1-吡啶-2-基甲基-哌啶-4-基)-苯基]-酰胺三氟乙酸鹽o向燒瓶加入4-氰基-111-咪唑-2-甲酸(2-環(huán)己-l-烯基-4-哌啶-4-基-苯基)-酰胺TFA鹽(88mg,0.18mmol)(如實施例14步驟(b)中制備)、吡啶曙2-甲醛(17fiL,0.21mmol)、磁3(300.21mmol)、三乙酰氧基硼氫化鈉(56mg，0.25mmol)和0.8mL1,2-二氯乙烷并且在25。C攪拌10小時。蒸發(fā)溶劑并將標題化合物通過RP-HPLC(C18)純化，用含30-50%CH3CN的O.l%TFA/H2O在20分鐘內(nèi)洗脫，得到81mg(78%)的白色固體。lH-NMR(400MHz,DMSO-d6):$14.25(brs,1H),9.90(brs，1H),9.79(s,1H)8.72(s,H),8.36(s,IH)，7.98(m,1H),7.88(dd,1H),7.58(d,1H),7.52(m,IH)，7.20(m,IH)，7.12(d，1H),5.76(m,1H),4.56(s，2H)，3.40(m,2H)，3.18(m,2H),2.88(m,1H)，2.20(m,4H),2.00(m,4H),1.72(m,4H)。質(zhì)譜(ESI,m/z):C28H30N6O,計算值467.2(M+H)，實測值467.2。實施例224-氰基-1H-咪唑-2.甲酸[2-(4-曱基-環(huán)己-1-烯基)-4-(1-吡啶-2-基甲基-哌啶-4-基)-苯基]-酰胺三氟乙酸鹽這個化合物根據(jù)實施例21中的方法從4-氰基-lH-咪唑-2-甲酸[2-(4-曱基-環(huán)己-l-烯基)-4-哌啶-4-基-苯基]-酰胺(如實施例17中制備)和吡啶-2-曱醛制備。H-NMR(400固z，DMSO-d6):$14.25(brs，1H),9'90(brs，1H),9.79(s，1H),8.72(s,1H)，8.36(s，1H),7.98(m,1H),7.86(dd，1H),7.54(d,1H)，7.52(m,1H),7.20(m,1H),7.12(d,1H)，5.74(m,1H),4.56(s,2H),3.40(m,2H),3.18(m，2H),2.88(m,1H),2.48畫2.22(m,3H),2.18-2.06(m:4H)，1.98-1.82(m,3H),1.52(m,1H),1.02(s,3H)。質(zhì)譜(ESI,m/z):C28H32N60,計算值481.2(M+H)，實測值481.2。4-氰基-1H-咪唑-2.甲酸{2-環(huán)戊-1-烯基-4-[1-(1-甲基-1H-咪唑-2-基曱根據(jù)實施例21中的方法，這個化合物從4-氰基-lH-咪唑-2-甲酸(2-環(huán)戊-l-烯基-4-哌啶-4-基-苯基)-酰胺TFA鹽(如實施例18中制備)和1-甲基-lH-咪唑-2-曱醛制備。^-NMR(400MHz,CD3OD):$8.03(m,2H)，7.50(d,1H)，7.42(s,IH),7.20(m,2H),6.02(m,IH),4.22(s,2H),3.96(s,3H)實施例23基)-哌啶-4-基]-笨基}-酰胺三氟乙酸鹽3.30(m,2H),2.82-2.40(m,7H),2.13-1.84(m,6H)。質(zhì)譜(ESI,m/z):C26H29N70,計算值456.2(M+H),實測值456.2。實施例244-(4-[(4-氰基-lH-咪唑-2-羰基)-氨基]-3-環(huán)己-l-烯基-苯基〉-哌啶-l-甲酸酰胺o向燒瓶加入4-氰基-lH-咪唑-2-甲酸(2-環(huán)己-l-烯基-4-哌啶-4-基-苯基)-酰胺TFA鹽(51mg,0.10mmol)(如實施例14步驟(b)中制備)、NEt3(22fiL,0.15mmol)、三甲基曱硅烷基異氰酸酯(16jaL,0.11mmol)和1.0mL的DCM并且在25。C攪拌10小時。蒸發(fā)溶劑并將標題化合物通過RP-HPLC(C18)純化，用含35-60%CH3CN的0.％TFA/H20在11分鐘內(nèi)洗脫，得到30mg(70%)的白色固體。^-NMR(400MHz,DMSO-d6):S14.28(brs,1H)，9.76(s,1H),8.34(s，1H),7.84(d,1H),7.18(dd，1H),7.08(d，1H),6.00(brs,2H),5.72(m,1H),4.18(m,2H),2.80-2.60(m,3H),2.24-2.10(m，4H),1.80-1.60(m，6H),1.50(m,2H)。質(zhì)鐠(ESI,m/z):C23H26N60,計算值419.2(M+H),實測值419.0。實施例254-氰基-lH-咪唑-2-曱酸[2-環(huán)己-l-烯基-4-(3,4,5,6-四氫-2H-[l,2']聯(lián)吡啶_4_基)_苯基]_酰胺三氟乙酸鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage100</formula>向燒瓶加入4-氰基-lH-咪唑-2-甲酸(2-環(huán)己-l-烯基-4-哌啶-4-基-苯基)-酰胺TFA鹽(75mg，0.15mmol)(如實施例14步驟(b)中制備)、K2C03(84mg，0.60mmol)、2-氟吡啶(27^L,0.30mmol)和0.3mL的N,N-二曱基乙酰胺并且在120。C攪拌8小時。反應用3mLH20稀釋并且標題化合物通過RP-HPLC(C18)純化，用含30-50。/。CH3CN的0.1%TFA/H20在9分鐘內(nèi)洗脫，得到50mg(75%)的白色固體。^-NMR(400MHz，CD3OD):$8.18(d，1H)，8.06(m,1H)，8.02(s,1H),7.94(dd，1H),7.48(d,2H)，7.22(dd,1H),7.12(d,1H),6.98(t,1H),5.82(m，1H)，4.32(m，2H)，3.46(m,2H)，3.00(m,1H),2.30(m，4H)，2.18(m,2H),1.96-1.74(m,6H)。質(zhì)語(ESI,m/z):C27H28N60,計算值453.2(M+H),實測值453.2。實施例26苯基卜酰胺三氟乙酸鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage100</formula>4-氰基-111-咪唑-2-甲酸{2-環(huán)己-1-烯基-4-[1-(2-羥基-乙基)-哌啶-4-基]-根據(jù)實施例21中的方法從4-氰基-1^咪唑-2-曱酸(2-環(huán)己-1-烯基-4-哌啶-4-基-苯基)-酰胺TFA鹽(如實施例14步驟(b)中制備)、和羥基-乙醛制備標題化合物。!H-NMR(400MHz,CD3OD):$8.18(d，1H),8.02(s,1H)7.22(dd,1H),7.14(d，2H)，5.82(m，1H),3.94(m,2H)，3.74(m,2H),3.30(m2H)，3.18(t，2H),2.92(m，1H),2.30(m,4H),2.20-1.98(m,4H),1.96-1.74(m4H)。質(zhì)譜(ESI,m/z):C24H29N502，計算值420.2(M+H),實測值420.2。實施例274-氰基-lH-咪唑-2-甲酸{4-[1-(2-氰基-乙基)-哌啶-4-基]-2-環(huán)己-1-烯基-笨基卜酰胺三氟乙酸鹽oCN向燒瓶加入4-氰基-lH-咪唑-2-甲酸(2-環(huán)己-l-烯基-4-哌啶-4-基-苯基)-酰胺TFA鹽(77mg，0.16mmol)(如實施例14步驟(b)中制備)、NEt3(24|uL,0.16mmol)、丙烯腈(12jaL,0.18mmol)、0.1mLMeOH和1.0mL的1,2-二氯乙烷并且在80。C攪拌1小時。將反應濃縮并且標題化合物通過RP-HPLC(C18)純化，用含30-50。/oCH3CN的0.1%TFA/H20在12分鐘內(nèi)洗脫，得到83mg(95%)的白色固體。！H-NMR(400MHz，CD3OD):邱.18(d,1H),8.06(m,1H),7.22(dd,1H)，7.12(d,1H),5,82(m，1H),3.76(m,2H),3.60(m,2H),3.28(t，2H),3.12(t,2H),2.92(m,1H),2.30(m,4H),2.18-1.98(m,4H)，1.92-1.74(m，4H)。質(zhì)語(ESI，m/z):C25H28N60,計算值429.2(M+H),實測值429.2。實施例284-氰基-1H-咪唑-2-甲酸[4-(1-氨基曱?；鶗趸?哌啶-4-基)-2-環(huán)己-1-烯基-苯基]-酰胺三氟乙酸鹽向燒瓶加入4-氰基-lH-咪唑-2-曱酸(2-環(huán)己-l-烯基-4-哌啶-4-基-苯基)-酰胺TFA鹽(50mg,0.10mmol)(如實施例14步驟(b)中制備)、NEt3(32nL,0.23mmol)、2-溴乙酰胺(16mg,0.12mmol)、和0.5mL的DCM并且在25°C攪拌4小時。將反應濃縮并且標題化合物通過RP-HPLC(C18)純化，用含30-50%CH3CN的0.1%TFA/H20在12分鐘內(nèi)洗脫，得到42mg(75%)的白色固體。丄H-NMR(權MHz，DMSO-d6):S14.28(brs，1H),9.78(s，1H),9.50(brs，1H),8.34(s,1H),8.00(s,1H),7.88(d,1H),7.72(s，1H),7.18(dd,1H)，7.10(d，1H),5.76(m,1H),3.94(s,2H),3.58(m,2H),3.12(m，2H),2.80(m,1H),2.20(m,4H)，1.98(m，4H),1.80(m,4H)。質(zhì)鐠(ESI,m/z):C24H28N602,計算值433.2(M+H),實測值433.2。實施例294-氰基-1H-咪唑-2'甲酸{2-環(huán)己-1-烯基-4-[1-(2-吡啶-2-基-乙?；?-哌啶-4-基]-苯基}-酰胺三氟乙酸鹽o向燒瓶加入4-氰基-lH-咪唑-2-甲酸(2-環(huán)己-l-烯基-4-哌啶-4-基-笨基)-酰胺TFA鹽(25mg，0.05mmol)(如實施例14步驟(b)中制備)、吡啶-2-基曙乙酸鹽酸鹽(IOmg,0.06mmol)、EDCI(12mg，0.06mmol)、HOBt(8.0mg,0.06mmol)、DIEA(36jiL，0.20mmol)和0.2mLDMF并且在25。C攪拌10小時。反應用2mLH20稀釋并將標題化合物通過RP-HPLC(C18)純化，用含30-50%CH3CN的0.1%TFA/H20在9分鐘內(nèi)洗脫，得到22mg(70%)的白色固體。^-NMR(400MHz,CD3OD):$8.82(d，IH)，8.52(t,IH),8.14(d，1H)，8'04(s，IH),7.96(m,3H)，7.20(dd,IH),7.10(d,IH),5.82(m,IH),4.68(m,IH)，4.32(m,2H),4.18(m,IH),3.40(m，1H)，2.88(m,2H),2.30(m,4H),2.06-1.60(m,8H)。質(zhì)譜(ESI，m/z):C29H30N6O2,計算值495.2.2(M+H)，實測值495.2。實施例304-氰基-1H-咪唑-2-曱酸{2-環(huán)己-1-烯基-4-[1-(2-吡啶-3-基-乙酰基)-哌啶-4-基]-苯基}-酰胺三氟乙酸鹽o根據(jù)實施例29中的方法，使用吡咬-3-基-乙酸從4-氰基-lH-咪唑-2-曱酸(2-環(huán)己-l-烯基-4-哌啶-4-基-苯基)-酰胺TFA鹽(如實施例14步驟(b)中制備)制備標題化合物。'H畫NMR(400MHz,CD3OD):邱.80(m,2H)，8.54(d,1H),8.10(d,1H),8.06(t,1H),7.98(s,1H),7.18(dd,1H),7.08(d，1H)5.78(m,1H),4.68(m，1H),4.20(m,1H)，4.18(s,2H)，3.36(m,1H)，2.84(m,2H)，2.28(m,4H),2.06-1.70(m,7H),1.62(m,1H)。質(zhì)語(ESI,m/z):C29H30N6O2,計算值495.2(M+H)，實測值495.2。實施例314-氰基-1&咪唑-2-曱酸{2-環(huán)己-1-烯基-4-[1-(2-吡啶-4-基-乙?；?-哌啶-4-基]-苯基}-酰胺三氟乙酸鹽根據(jù)實施例29中的方法，使用吡啶-4-基-乙酸從4-氰基-lH-咪唑-2-甲酸(2-環(huán)己-卜烯基-4-哌啶-4-基-苯基)-酰胺TFA鹽(如實施例14步驟(b)中制備)制備標題化合物。'H-N證(400MHz，CD3OD):$8.78(d,2H),8.12(d,1H),8.00(m，3H),7.18(dd,1H),7.08(d,1H),5.80(m,1H),4.66(m,1H),4.22(s,2H),4.18(m,1H),3.34(m,1H)，2.84(m,2H)，2.24(m，4H),2.00隱1.70(m,7H),1.64(m,1H)。質(zhì)語(ESI,m/z):C29H30N6O2,計算值495.2(M+H),實測值495.2。實施例324-氰基-1&咪唑-2-甲酸(2-環(huán)己-1-烯基-4-{l-[2-(1-曱基-1H-咪唑-4-基)-乙?；鵠-哌啶-4-基}-苯基)-酰胺三氟乙酸鹽根據(jù)實施例29中的方法，使用(l-曱基-lH-咪唑-4-基)-乙酸從4-氰基-1&咪唑-2-曱酸(2-環(huán)己-1-烯基-4-哌啶-4-基-苯基)-酰胺TFA鹽(如實施例14步驟(b)中制備)制備標題化合物。'H-NMR(400MHz,CD3OD):$8.82(s,1H)，8.10(d,1H),8.00(s,1H)，7.42(s，1H),7.16(dd,1H),7.06(d,1H)，5.80(m,1H)，4.66(m,1H),4.12(m,1H),4.04(m，2H),3.92(s,3H),3.28(m,1H)，2.82(m,2H)，2.26(m,4H)，2.00-1.70(m，7H)，1.64(m，1H)。質(zhì)譜(ESI,m/z):C28H31N702,計算值498.2(M+H),實測值498.2。實施例334-氰基-1&咪唑-2-曱酸{2-環(huán)己-1-烯基-4-[1-(2-1H-咪唑-4-基.乙酰基)-哌啶-4-基]-笨基}-酰胺三氟乙酸鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage105</formula>根據(jù)實施例29中的方法，使用(l-甲基-lH-咪唑-4-基)-乙酸從4-氰基-111-咪唑-2-甲酸(2-環(huán)己-1-烯基-4-哌咬-4-基-苯基)-酰胺TFA鹽(如實施例14步驟(b)中制備)制備標題化合物。'H-NMR(400MHz,CD3OD):邱.88(s，1H)，8.12(d,1H),8.02(s,1H),7.44(s,1H),7.20(dd，1H)，7.10(d,1H)，5.82(m,1H)，4.70(m,1H)，4.18(m，1H),4.06(m,2H)，3.36(m,1H),2.84(m,2H),2.30(m，4H),2.00-1.70(m，7H),1.64(m,1H)。質(zhì)語(ESI，m/z):C27H29N702,計算值484.2(M+H),實測值484.2。實施例344-氰基-lH-咪唑-2-曱酸{2-環(huán)己-1-烯基-4-[1-(2-嗎啉-4-基-乙基)-哌啶-4-基]-苯基)-酰胺雙三氟乙酸鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage105</formula>a)4-氰基-l-(2-三甲基曱硅烷基-乙氧基甲基)-11"1-咪唑-2-甲酸{2-環(huán)己i-烯基-4-[1-(2-嗎啉-4-基-乙基)-哌啶-4-基]-苯基}-酰胺向燒瓶加入4-氰基-l-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-lH-咪唑-2-甲酸(2-環(huán)己-l-烯基-4-哌啶-4-基-苯基)-酰胺TFA鹽(830mg,1.34mmol)(如實施例39步驟(a)中制備)、K2CO3(600mg，4.34mmol)、碘化鈉(40mg，0.27mmo1)、4-(2-氯-乙基)-嗎啉鹽酸鹽(260mg，1.40mmol)、和5.0mLN,N-二曱基乙酰胺并且在80。C攪拌8小時。反應用EtOAc(50mL)稀釋并用NaHC03(2x50mL)、鹽水(50mL)洗滌并且濃縮。標題化合物通過快速色譜法純化(硅膠，5%MeOH/DCM),得到650mg(78%)的白色固體。質(zhì)譜(ESI，m/z):C34H50N6O3Si，計算值619.4(M+H)，實測值619.3。b)4-氰基-lH-咪唑-2-甲酸{2-環(huán)己-1-烯基-4-[1-(2-嗎啉-4-基-乙基)-哌啶-4-基]-苯基}-酰胺三氟乙酸鹽向4-氰基-l-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-lH-咪唑-2-甲酸{2-環(huán)己_1-烯基_4-[1-(2-嗎啉-4-基-乙基)-哌啶-4-基]-苯基}-酰胺(650mg,1.05mmol)(如前述步驟制備)在10mLDCM中的溶液加入0.3mLEtOH和3.0mLTFA,并使反應在25。C進行2小時。反應用10mLEtOH稀釋并且濃縮。標題化合物通過RP-HPLC(C18)純化，用含30-50%CH3CN的0.1%TFA/H20在9分鐘內(nèi)洗脫，得到600mg(80%)的白色固體。'H-NMR(400MHz,CD3OD):$8.18(d,1H),8.04(s,1H)，7.24(dd,1H),7.14(d,1H),5.84(m,1H),3.84(m,4H),3.76(m,2H),3.50(m，2H),3.30-3.10(m,4H)，2.92(m,5H),2.30(m,4H),2.20-2.00(m,4H)，1.90-1.74(m,4H)。質(zhì)語(ESI,m/z):C28H36N602,計算值489.2,實測值489,2。實施例354-氰基-lH-咪唑-2-甲酸[2-(1，1-二氧代-1,2,3,6-四氫-116-噻喃-4-基)-4-哌啶-4-基-苯基]-酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage107</formula>a)三氟曱烷磺酸3,6-二氫-2H-噻喃-4-基酯在-78。C在Ar下將四氬-瘞喃-4-酮(1.00g，8.61mmol)在10mlTHF中的溶液加入到LDA(2.0M,4.52ml，9.04mmol)的20mlTHF溶液中。使混合物回溫到RT并且攪拌0.5小時，然后再次冷卻到-78。C。加入N-苯基三氟甲烷磺酰亞胺(3.42g,9.47mmol)的在10mlTHF中的溶液。得到的混合物回溫到RT并且在Ar下攪拌0.5小時。用200mlEtOAc處理，混合物用H2O(3x50mL)、鹽水(50mL)洗滌并且干燥(Na2S04)。減壓除去溶劑，隨后殘余物在硅膠上進行快速色譜純化(己烷-3%EtOAc/己烷)，得到810mg(38%)的標題化合物，為無色油狀物。iH-NMR(CDCl3;400MHz"S6.01(m,1H),3.30(m,2H),2.86(dd，2H,J=5.7，5.7Hz)，2.58-2.64(m，2H)。質(zhì)譜(ESI，m/z):C6H7F303S2,計算值249.0(M+H),實測值249.3。b)4-(4-硝基-苯基)-3,6-二氪-2H-p塞喃向4-硝基苯基硼酸(418mg,2.50mmol)、三氟-甲烷磺酸3,6-二氪-2H-遂喃-4-基酯(如前述步驟制備，931mg,3.75mmol)、Pd(PPh3)4(433mg,0.375mmol)和氯化鋰(LiC1)(212mg，5.0mmol)在20mL1,4-二氧雜環(huán)己烷中的混合物加入2.0MNa2C03水溶液(3.UmL,6.25mmol)。將得到的混合物在80。C攪拌2小時然后冷卻到RT。用200mLEtOAc處理，混合物用H2O(2^30mL)、鹽水(30mL)洗滌并且干燥(Na2S04)。減壓除去溶劑，隨后殘余物在硅膠上進行快速色謙純化(l-3。/。EtOAc/己烷)，得到470mg(85%)的標題化合物，為淺棕色油狀物。'H-NMR(CDCl3;400MHz):$8.19(d,2H,J=9.1Hz)，7.48(d,2H,J=9.1Hz),6.36(m,1H),3.39(m,2H),2.91(t,2H,J=5.7Hz)，2.72(m,2H)。質(zhì)語(ESI,m/z):CnHuN02S，計算值222.1(M+H),實測值222.3。c)4-(4-硝基-苯基)-3，6-二氫-2H-噻喃1,1-二氧化物在-78。C在Ar下將3-氯過氧苯曱酸(1.04g,4.62mmol,77%)在15mL二氯曱烷(DCM)中的溶液緩慢加入到4-(4-硝基-苯基)-3,6-二氬-2H-p塞喃(如前述步驟制備，465mg,2.10mmol)在15mLDCM中的溶液。將混合物在-78。C攪拌0.5小時，然后回溫到RT。用100mLEtOAc處理，混合物用10%Na2S03(2d5mL)、飽和NaHC037jc溶液(20mL)、H2O(20mL)、鹽水(20mL)洗滌并且干燥(Na2S04)。減壓除去溶劑，隨后殘余物在硅膠上進行快速色譜純化(2-5°/。EtOAc/DCM)，得到518mg(97%)的標題化合物，為白色固體。'H-畫R(CDCl3;400MHz):邱.23(d,2H,J=9.0Hz),7.52(d,2H,J=9.0Hz)，6.04(m，1H),3.86(m,2H),3.26-3.3l(m,2H)，3.18-3.23(m，2H)。d)4-(1,1-二氧代-六氫-116-噻喃-4-基)-苯胺在RT將4-(4-硝基-苯基)-3,6-二氳-2H-噻喃l,l-二氧化物(如前述步驟制備，502mg，1.98mmol)和10%Pd/C(250mg,50wt%)在15mLMeOH中的混合物在H2(氣球壓力)下攪拌2小時。通過在硅藻土上過濾除去Pd催化劑，并將濾液濃縮，得到314mg(70%)的標題化合物，為略帶黃色的固體。!H-畫R(CDCl3;400MHz):$7.03(d,2H,J=8.3Hz)，6.67(d,2H,J=8.3Hz),3.51-3.79(brs,2H)，3.11-3.17(m，4H),2.70(dddd,1H,J=12.3,12.3,2.9，2.9Hz),2.31-2.43(m，2H),2.15-2.23(m,2H)。e)2-溴-4-(1，1-二氧代-六氫-1入6-噻喃-4-基)-苯胺在0。C在Ar下向4-(l,l-二氧代-六氬-R6-噻喃-4-基)-笨胺(如前述步驟制備，174mg,0.77mmol)在20mL3:lDCM/MeOH中的懸浮液加入含N-溴代琥珀酰亞胺(NBS)(137mg,0.77mmol)的5mLDCM。使混合物回溫到RT并且在Ar下攪拌1小時。用100mLEtOAc處理，混合物用H2O("20mL)、鹽水(20mL)洗滌并且干燥(Na2SO4)。減壓除去溶劑，隨后殘余物在硅膠上進行快速色譜純化(2-3%EtOAc/DCM)，得到155mg(66%)的標題化合物，為白色固體。'H-NMR(CDCl3;400MHz):$7.28(d1H,J=2.0Hz),6.97(dd,1H,J=8.3，2.0Hz)，6.73(d，1H,J=8.3Hz),4.07(brs，2H),3.09-3.14(m，4H),2.66(dddd，1H，J=12.1,12.1,3.3,3.3Hz)2.26-2.39(m,2H)，2.12-2.21(m,2H)。質(zhì)鐠(ESI,m/z):CuHMBrNC^S,計算值304.0(M+H)，實測值304.1。f)2-環(huán)己-1-烯基-4-(1,1-二氧代-六氫-1V-噻喃-4-基)-苯胺向2-溴-4-(l,l-二氧代-六氫-U、噻喃-4-基)-苯胺(如前述步驟制備，150mg,0.493mmol)、環(huán)己烯-1-基硼酸(70mg,0.542mmol)和Pd(PPh3)4(57mg,0.0493mmol)在5mL1，4-二氧雜環(huán)己烷中的混合物加入2.0MNa2C03水溶液(2.0mL,4.0mmol)。將得到的混合物在Ar下在80。C攪拌8小時，然后冷卻到RT。用50mLEtOAc處理，混合物用H20(3d5mL)、鹽水(20mL)洗滌并且干燥(Na2SO4)。減壓除去溶劑，隨后殘余物在硅膠上進行快速色語純化(2-5%EtOAc/DCM),得到130mg(86%)的標題化合物，為棕色固體。'H-NMR(CDCl3;400MHz):S6.89(dd,1H,J=8.4,2.3Hz)，6.84(d,1H,J=2.3Hz),6.65(d，1H,J=8.4Hz),5.74(m,1H),3.74(brs，2H)，3.08-3.17(m,4H),2.66(dddd,1H，J=12.1:12.1,3.1,3.1Hz),2.29-2,42(m，2H),2.13-2.25(m,6H),1.73-1.81(m,2H),1.65-1.73(m,2H)。質(zhì)語(ESI,m/z):C17H23N02S，計算值306.1(M+H),實測值306.1。g)4-氰基-l-(2-三甲基曱硅烷基-乙氧基甲基)-lH-咪唑-2-甲酸[2-環(huán)己一i-烯基-4-(1,1-二氧代-六氫-1入6-噻喃-4-基)-苯基]-酰胺向2-環(huán)己-l-烯基-4-(l,l-二氧代-六氫-U、噻喃-4-基)-苯胺(如前述步驟制備，122mg，0.50mmol)、4-氰基-l-(2-三甲基曱硅烷基-乙氧基甲基)-lH-咪唑-2-甲酸鉀(如實施例3步驟(d)中制備，134mg,0.44mmol)和溴代三(p比咯烷基)鎮(zhèn)六氟磷酸鹽(PyBroP)(205mg,0.44mmol)在5mLDMF中的混合物加入DIEA(209^L,1.20mmol)。得到的混合物在Ar下在RT攪拌18小時，冷卻到RT。用50mLEtOAc處理，混合物用H2O(&10mL)、鹽水(IOmL)洗滌并且干燥(Na2S04)。減壓除去溶劑，隨后殘余物在硅膠上進行快速色謙純化(l-3%EtOAc/DCM),得到161mg(73°/。)的/一Si、標題化合物，為無色油狀物。'H-NMR(CDCl3;400MHz):矽.69(s,1H),8.29(d,1H，J=8.4Hz),7.78(s,1H),7.14(dd，1H，J=8.4，2.2Hz),7.04(d，1H,J=2.2Hz),5.95(s，2H)，5.83(m，1H),3.66(t,2H，J=8.2Hz),3.11-3.20(m,4H),2,77(dddd，1H,J=12.1,12.1,3.2,3.2Hz),2.35-2.47(m，2H)，2.17-2.33(m,6H),1.74-1.89(m,4H),0.97(t,2H,J=8.2Hz),O.OO(s，9H)。質(zhì)譜(ESI,m/z):C28H38N404SSi,計算值555.2(M+H),實測值555,3。h)4-氰基-lH-咪唑-2-曱酸[2-環(huán)己-l-烯基-4-(l,l-二氧代-六氫-R6-噻喃_4-基)-苯基]-酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage111</formula>向4-氰基-l-(2-三曱基曱硅烷基-乙氧基甲基)-lH-咪唑-2-甲酸[2-環(huán)己_1_烯基_4-(1,1-二氧代-六氫-1入6-噻喃-4-基)-苯基]-酰胺(如前述步驟制備，145mg,0.261mmol)在6mLDCM中的溶液加入0.20mLEtOH,隨后加入2mLTFA。得到的溶液在RT攪拌3小時。減壓除去溶劑，隨后殘余物在硅膠上進行快速色語純化(20-25%EtOAc/DCM),得到83mg(90%)的標題化合物，為白色固體。^-NMR(CDCl3;400MHz):W2.34(s，1H),9.60(s,1H),8.35(d,1H,J=8.4Hz),7.75(s，1H),7.30(dd,1HJ=8.4，2.2Hz),7.08(d，1H，J=2.2Hz)，5.86(m，1H),3.11-3.23(m，4H)，2.80(dddd,1H,J=12.2，12.2,2.8,2.8Hz),2唇2.57(m,2H),2.17國2.35(m,6H),1.74-1.91(m,4H)。質(zhì)譜(ESI，m/z):C22H24N403S，計算值425.2(M+H),實測值425.6。實施例364-氰基-lH-咪唑-2-甲酸[2-(1,1-二氧代-1，2,3,6-四氫-1入6-噻喃-4-基)-4-哌啶-4-基-苯基]-酰胺三氟乙酸鹽將三氟曱烷磺酸3,6-二氫-2H-噻喃-4-基酯(如實施例35步驟(a)中制備，500mg,2.01mmol)、雙(新戊基二醇根合)二硼(bis(neopentylglycolato)diboron，478mg,2.11mmol)、Pd(dppf)Cl2(147mg,0.20mmol)和KOAc(592mg,6.03mmol)在8mL1，4-二氧雜環(huán)己烷中的混合物在Ar下在80。C攪拌8小時，然后冷卻到RT。用50mLEtOAc處理，混合物用H2O(2d0mL)、鹽水(IOmL)洗滌并且干燥(Na2S04)。減壓除去溶劑，隨后殘余物在硅膠上進行快速色語純化(0-5%EtOAc/DCM),得到351mg(82%)的標題化合物，為無色油狀物。^-NMR(CDCl3;400MHz):S6.62(m,1H),3.63(s,4H)，3.21(m,2H),2.68(t，2H,J=5.8Hz),2.37(m,2H)，0.96(s,6H)。質(zhì)譜(ESI,m/z):d。H"B02S,計算值213.1(M+H),實測值213.1。b)4-[4-氨基-3-(3,6-二氫-2H-p塞喃-4-基)-苯基]-哌啶-l-曱酸叔丁酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage112</formula>向4-(4-氨基-3-溴-苯基)-哌啶-l-曱酸叔丁酯(如實施例13步驟(c)中制備，200mg,0.563mmol)、2-(3，6-二氫-2H-噻喃-4-基)-5,5-二甲基-[1，3,2]a)2-(3,6-二氫-2H-噻喃-4-基)-5,5-二甲基-[l,3,2]二氧雜硼雜環(huán)己烷<formula>formulaseeoriginaldocumentpage112</formula>二氧雜硼雜環(huán)己烷(如前述步驟制備，131mg,0.619mmol)和Pd(PPh3)4(65mg，0.056mmol)在5mL1,4-二氧雜環(huán)己烷中的混合物加入2.0MNa2C03水溶液(2.25mL,4.5mmol)。將得到的混合物在Ar下在80。C攪拌7小時，然后冷卻到RT。用50mLEtOAc處理，混合物用H20(^15mL)、鹽水(20mL)洗滌并且干燥(Na2SO4)。減壓除去溶劑，隨后殘余物在硅膠上進行快速色鐠純化(15-30%EtOAc/己烷)，得到141mg(67°/。)的標題化合物，為無色油狀物。^-NMR(CDCl3;400MHz):$6.91(dd,1H,J=8.2,2.2Hz),6.81(d,1H,J=2.2Hz)，6,65(d,1H，J=8.2Hz),5.91(m,1H)，4.22(brs,2H),3.66(brs,2H),3.29-3.31(m，2H),2.87(dd,2H，J=5.7,5.7Hz)，2.77(m，2H),2.47-2.56(m，3H),1.78(d,2H，J=12.6Hz),1.50-1.63(m,2H)，1.48(s,9H)。質(zhì)語(ESI,m/z):C21H30N2O2S,計算值375.2(M+H),實測值375.2。c)4-[4-([4-氰基-卜(2-三曱基甲硅烷基-乙氧基甲基)-lH-咪唑-2-羰基]-氨基)-3-(3,6-二氫-2H-噻喃-4-基)-笨基]-哌啶-l-曱酸叔丁酯向4-[4-氨基-3-(3,6-二氫-2H-噻喃斗基)-苯基]-哌啶-l-甲酸叔丁酯(如前述步驟制備,45mg,0,12mmol)、4-氰基-l-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基曱基)-lH-咪唑-2-甲酸鉀(如實施例3步驟(d)中制備，44mg,0.144mmol)和PyBroP(67mg,0.144mmol)在2mLDMF中的混合物加入DIEA(42pL,0.24mmol)。將得到的混合物在Ar下在RT攪拌4h。用30mLEtOAc處理，混合物用H2O(&10mL)、鹽水(IOmL)洗滌并且干燥(Na2S04)。減壓除去溶劑，隨后殘余物在硅膠上進行快速色鐠純化(1-2%EtOAc/DCM)，得到64mg(85%)的標題化合物，為淺黃色油狀物。'H-畫R(CDCl3;400畫z):$9.51(s,1H),8.21(d,1H，J=8.5Hz),7.78(s,1H),7.16(dd，1H,J=8.5,2.1Hz),7.02(d，1H,J=2.1Hz),6.00(m,1H)，5.92(s，2H),4.25(brs,2H)，3.66(t,2H,J=8.2)，3.42(m,2H),2.93(dd，2H,J=5.7,5.7Hz),2.79(m，2H),2.63(dddd,1H,J=12.3,12.3,3.3，3.3Hz),2.49-2.56(m,2H),1.82(d,2H,J=12.8Hz)，1.56-1.66(m,2H),1.49(s,9H),0.97(t,2H,J=8.2Hz)，O.OO(s，9H)。d)4-[4-([4-氰基小(2-三甲基曱硅烷基-乙氧基甲基)-lH-咪唑-2-羰基〗-氨基)-3-(l,l-二氧代-l,2,3,6-四氫-R6-噻喃-4-基)-苯基]-哌啶-l-甲酸叔丁酯在-78。C在Ar下將3-氯過氧苯甲酸(91mg,0.404mmol,77%)在1mLDCM中的溶液緩慢加入到含4-[4-{[4-氰基-1-(2-三甲基甲硅烷基國乙氧基曱基)-lH-咪唑-2-羰基]-氨基)-3-(3，6-二氫-2H-噻喃-4-基)-苯基]-哌啶-l-甲酸叔丁酯(如前述步驟制備，120mg，0.192mmol)的3mLDCM中。混合物在78。C攪拌15分鐘，然后回溫到RT。用40mLEtOAc處理，混合物用15%Na2S03(5mL)、飽和NaHC03水溶液(2d0mL)、H2O(10mL)、鹽水(IOmL)洗滌并且干燥(Na2S04)。減壓除去溶劑，隨后殘余物在硅膠上進行快速色譜純化(2-10%EtOAc/DCM)，得到85mg(67%)的標題化合物，為無色油狀物。'H-NMR(CDCl3;400MHz):$9.23(s,1H),8.03(d，1H,J=8.3Hz)，7.80(s,1H),7.21(dd，1H,J=8.3,2.0Hz)，7.06(d,1H,J=2.0Hz),5.93(s,2H),5.75(t，1H，J=4.1Hz),4.25(brs,2H),3.86(brs，2H),3.66(t,2H,J=8.2Hz),3.29(t,2H,J=6.3Hz),3.03(t,2H,J=5.4Hz),2.74-2.86(m,2H),2.64(dddd,1H，J=12.3，12.3,3.3,3.3Hz),l,82(d,2H，J=12.3Hz),1.55-1,65(m,2H),1.49(s，9H),0.98(t,2H,J=8.2Hz),O.Ol(s,9H)。質(zhì)語(ESI,m/z):C32H45N506SSi，計算值656.3(M+H),實測值656.7。e)4-氰基-lH-咪唑-2-甲酸[2-(1,1-二氧代-1，2，3,6-四氫-1>06-噻喃-4-基)-4-哌啶-4-基-苯基]-酰胺，三氟乙酸鹽向4-[4-([4-氰基-l-(2-三曱基甲硅烷基-乙氧基曱基)-lH-咪唑-2-羰基]-氨基}-3-(1，1-二氧代-1，2，3,6-四氫-1人6-噻喃-4-基)-笨基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯(如前述步驟制備，81mg,0.123mmol)在6mLDCM中的溶液加入0.20mLEtOH，隨后加入2mLTFA。得到的溶液在RT攪拌3小時。減壓除去溶劑，得到64mg(96%)的標題化合物，為白色固體。'H-NMR(CD30D;400MHz):$8.02(s,1H),7.78(d,1H,J=8.3Hz),7.29(dd1H，J=8.3,2.0Hz),7.21(d,1H，J=2.0Hz),5.71(t,IH,J=4.2Hz),3.83(brs,2H)，3.51(d，2H,J=12.4Hz),3.33(t,2H,J=6.0Hz),3.15(td,2H,J=13.1,2.6Hz)，3.01(m,2H)，2.94(dddd,IH,J=12.2，12.2,3.5,3.5Hz)，2.08(d，2H,J=12.9Hz)，1.91(m,2H,J=13.3,13.3,13.3，3.8Hz)。質(zhì)i普(ESI,m/z):C21H23N503S,計算值426.2(M+H)，實測值426.2。4-氰基-1H-咪唑-2-曱酸[4-(1-乙?；?哌啶-4-基)-2-(1,1-二氧代-1,2,3,6-實施例37四氫-1V-噻喃-4-基)-苯基]-酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage115</formula>在RT向4-氰基-lH-咪唑-2-曱酸[2-(l，l-二氧代-l,2，3,6-四氫-U、噻喃_4-基)-4-哌啶-4-基-苯基]-酰胺三氟乙酸鹽(如實施例36步驟(e)中制備，62mg,0.115mmol)在4mL的1:1DCM/DMF中的懸浮液加入DIEA(600.345mmol)。將混合物攪拌5分鐘，然后將乙酸酐(U)iL,0.121mmol)緩慢加入到混合物中，并將得到的混合物在RT攪拌0.5小時。用40mLEtOAc處理，混合物用H2O("20mL)洗滌。水層用EtOAc(化10mL)提取。合并的有機層真空濃縮。殘余物通過硅膠上的快速色譜法純化(l-4%MeOH/DCM),得到50.9mg(95%)的標題化合物，為白色固體。^-NMR(CDCl3;400MHz):$13.0(s,1H),9.10(s,1H)，8.13(d,1H,J=8.4Hz),7.77(d,1H,J=2.3Hz)，7.26(dd,1H,J=8.4,2.0Hz),7.08(d,1H,J=2.0Hz),5.77(t，1H,J=4.3Hz),4.84(dt,1H,J=13.3,2.1Hz)，4.00(dt,1H，J=13.3，2.1Hz),3.89(brs,2H),3.31(t,2H,J=6.2Hz),3.23(td,1H,J=13.2,2.5Hz),3.02(m,2H),2.77(dddd,1H,J=11.9，11.9,3.4，3.4Hz),2.68(ddd,1H，J=12.6,12.6,2.9Hz),2.18(s，3H)，1.70-1,97(m:4H)。質(zhì)譜(ESI,m/z):C23H25N504S,計算值468.2(M+H),實測值468.1。實施例384-氰基-1H-咪唑-2.甲酸{2-環(huán)己-1-烯基-4-[1-(2-二甲基氨基-乙?；?-哌啶-4-基]-苯基}-酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage116</formula>將4-氰基-1H-咪唑-2-甲酸(2-環(huán)己-1-烯基-4-哌啶-4-基-苯基)-酰胺三氟乙酸鹽(如實施例14步驟(b)中制備，655mg,1.30mmol)在DCM(15mL)中的混合物冷卻到0。C并且加入DIEA(0.92mL，5.2mmol)。然后在10分鐘內(nèi)分批加入二曱基氨基乙酰氯鹽酸鹽(211mg,1.3mol)。將反應混合物在0。C攪拌30分鐘并且使其回溫到RT并且攪拌2小時。真空除去溶劑并將得到的殘余物在鹽水和DCM之間分配。將有機層分離，干燥(Na2S04)并且濃縮。將得到的殘余物在二氧化硅上純化(5%MeOH:DCM),得到432mg(70。/o)的標題化合物，為白色固體。！H-NMR(CDCl3;400MHz):S9,49(s,1H),8.24(d,1H，J=2.3Hz),7.70(s,1H)，7.12(dd,1H,J=8.4,2,1Hz),7.01(s，1H)，5.82(m,1H),4.75(d,1H,J=13.4Hz),4.13(d,1H,J=13.4Hz),3.57(d，1H,J=14.2Hz),3.18(d,1H,J=14.2Hz),3.12(td1H,J=13.3,2.4Hz),2.73(dddd,1H,J=11.9，11.9，3.8,3.8Hz),2.65(ddd,1H,J=13.3,13.3，2.4Hz)，2.40(s,6H),2.18國2.32(m,4H),1.60-1.98(m，8H)。質(zhì)譜(ESI，m/z):C26H32N602,計算值461.3(M+H),實測值461.2。實施例38b4-氰基-1H-咪唑-2-曱酸{2-環(huán)己-1-烯基-4-[1-(2-甲基氨基-乙?；?-哌啶-4-基]-苯基}-酰胺實施例38a的HPLC純化還得到少量的4-氰基-lH-咪唑-2-曱酸{2-環(huán)己-1-烯基-4-[卜(2-曱基氨基-乙?；?-哌啶-4-基]-苯基}-酰胺。^-畫R(CD30D;400MHz):S8.02(d,1H,J=8.4Hz),7.92(s，1H)，7.07(dd,1H,J=8.4Hz，J=2.4Hz)，6.98(d，1H,J=2.4Hz),5.73-5.68(m,1H),4.60-4.51(m,1H),3.76-3.68(m，1H)，3.20-3.ll(m,1H),2.81-2,70(m,2H),2.67(s，3H)，2.22-2.13(m,4H),1.88-1.66(m,6H),1.66-1.46(m,2H)。質(zhì)譜(ESI,m/z):C25H30N6O2，計算值447.2(M+H)，實測值447.3。4-{4-[(4-氰基-1H-咪唑-2-羰基)-氨基]-3-環(huán)己-1-烯基-苯基}-哌啶-1-曱酸實施例39(2-輕基-乙基)-酰胺Oa)l氰基-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-111-咪唑-2-曱酸(2-環(huán)己小烯基_4-哌啶-4-基-苯基)-酰胺，三氟乙酸鹽在(TC向4-(4-([4-氰基-l-(2-三曱基曱硅烷基-乙氧基甲基)-lH-咪唑-2-羰基]-氨基}-3-環(huán)己-1-烯基-苯基)-哌啶-1-曱酸叔丁酯(如實施例14步驟(a)中制備，81mg，0.123mmol)在18mLDCM中的溶液加入1mLEtOH，隨后在加入5mLTFA。將得到的溶液在RT攪拌0.5小時，用20mLEtOH處理，隨后用20mLn-PrOH和5mLH20處理。然后將混合物減壓濃縮，得到淺黃色固體。產(chǎn)物在硅膠上快速色語純化(2-4%MeOH/DCM),得到0.87g(85%)的標題化合物，為白色固體。!H-麗R(CDCl3;400MHz):$9.70(s,1H),9.66(brs,1H),9.15(brs,1H),8.29(d,1H,J=8.3Hz),7.78(s,1H),7.13(dd，1H,J=8.3，2.2Hz)，7.03(d,1H,J=2.2Hz)，5.95(s,2H),5.83(m,1H),3.66(t,2H，J=8.4Hz),3.55(d,2H,J=12.3Hz)，2.95-3.1l(m，2H),2.76(m,IH)，2.18-2.33(m,4H),1.99-2.15(m,4H)，1.82(m,4H),0.97(t,2H,J=8.3Hz),O.OO(s,9H)。質(zhì)語(ESI，m/z):C28H39N502Si,計算值506.3(M+H)，實測值506.1。b)4-(4-([4-氰基-l-(2-三曱基曱硅烷基-乙氧基甲基)-lH-咪唑-2-羰基]-氨基}-3-環(huán)己-l-烯基-苯基)-哌啶小甲酸(2-羥基-乙基)-酰胺在-78。C在Ar下將4-氰基-l-(2-三曱基甲硅烷基-乙氧基甲基)-lH-咪唑-2-曱酸(2-環(huán)己-l-烯基-4-哌啶-4-基-苯基)-酰胺三氟乙酸鹽(如前述步驟制備，116mg,0.192mmol)和DIEA(134iuL，0.770mmol)在4mLDCM中的溶液緩慢加入到三光氣(23mg,0.0768mmol)在4mLDCM中的溶液中。將混合物在-78。C攪拌15分鐘，回溫到RT并且攪拌15分鐘，再次冷卻到-78。C。加入2-氨基-乙醇(35Q)iL，5.77mmol)在4mLTHF中的懸浮液并使得到的混合物回溫到RT并且在Ar下攪拌20小時。用100mLEtOAc處理，混合物用H2O(c20mL)、鹽水(20mL)洗滌并且干燥(Na2S04)。真空除去溶劑，隨后殘余物在硅膠上進行快速色譜純化(10%EtOAc/DCM,然后用5%MeOH/DCM)，得到95mg(83%)的標題化合物，為無色油狀物。！H-NMR(CDCl3;400MHz):$9.68(s,1H),8.25(d,1H,J=8.4Hz),7'77(s,1H),7.12(dd，1H，J=8.4,2.2Hz),7.01(d,1H,J=2.2Hz),5.94(s,2H),5.83(m,1H),4.96(t,1H,J=5.6Hz),4.11(d,2H,J=13.3Hz),3.75(ddd，2H，J=4.4Hz),3.66(t，2H,J=8.3Hz),3.44(ddd,2H,J=5.0Hz),3.36(t,1H,J=4.6Hz),2.91(ddd,2H,J=13.0，2,2Hz),2.66(dddd,m,J=12.2,12.2，3.3,3.3Hz),2.18-2.33(m,4H),1.75-1.91(m,6H),1.67(dddd,2H，J=12.9,12.9，12.9，4.0Hz),0.97(t，2H，J=8.3Hz),O.OO(s,9H)。質(zhì)譜(ESI,m/z):C31H44N604Si,計算值593.3(M+H)，實測值593.1。c)4-(4-[(4-氰基-lH-咪唑-2-羰基)-氨基]-3-環(huán)己-l-烯基-苯基卜哌啶-1-甲酸(2-羥基-乙基)-酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage119</formula>向4-(4-([4-氰基-l-(2-三曱基曱硅烷基-乙氧基甲基)-lH-咪唑-2-羰基]-氨基}-3-環(huán)己-1-烯基-苯基)-哌啶-1-甲酸(2-羥基-乙基)-酰胺(如前述步驟制備，95mg，0.16mmol)在3mLDCM中的溶液加入0.10mLEtOH,隨后加入1.0mLTFA。將得到的溶液在RT攪拌6小時。減壓除去溶劑，隨后殘余物在硅膠上進行快速色譜純化(2-8%MeOH/DCM)，得到68mg(92%)的標題化合物，為白色固體。！H-NMR(CD30D;400MHz):$8.09(d,1H,J=8.4Hz),8.00(s,1H),7.15(dd,1H,J=8.4,2.2Hz),5.79(m,1H),4.15(dd,2H，J=13.3，1.1Hz),3.61(t,2H,J=5.9Hz),3.27-3.32(m，2H)，2.90(ddd,2H，J=13.0,13.0,2.5Hz)，2.73(dddd,1H,J=12.1,12.1,2.6,2.6Hz),2.26(m,4H),1.73曙1.88(m，6H)，1.62(dddd,2H,J=12.6,12.6,12.6，4.0Hz)。質(zhì)譜(ESI,m/z):C25H30N6O3，計算值463.2(M+H),實測值463.2。實施例404-氰基-1H-咪唑-2-甲酸{2-環(huán)己-1-烯基-4-[1-(2-曱烷磺?；?乙基)-哌啶-4-基]-苯基}-酰胺a)曱烷磺酸2-甲烷磺?；?乙酯在Ar下在0。C向甲烷石黃酰氯(484mg,4.23mmol)在15mLDCM中的溶液加入含2-曱烷磺?；?乙醇(500mg,4.03mmol)的10mLDCM，隨后加入DIEA(1.05L,6.05mmol)。使混合物回溫到RT并且在Ar下攪拌20小時?；旌衔镉?00mLEtOAc處理并用H20(3x20mL)、鹽水(20mL)洗滌并且干燥(Na2S04)。真空除去溶劑，得到534mg(66%)的標題化合物，為棕色油狀物。！H-NMR(CDCl3;400MHz):$4.67(d，2H，J=5.5Hz),3.46(d,2H,J=5.5Hz),3.11(s,3H),3.04(s,3H)。b)4-氰基-lH-咪唑-2-曱酸{2-環(huán)己-1-烯基-4-[1-(2-曱烷磺?；?乙基)-哌啶-4-基]-苯基}-酰胺在RT向4-氰基-11^咪唑-2-甲酸(2-環(huán)己-1-烯基-4-哌啶-4-基-苯基)-酰胺三氟乙酸鹽(如實施例14步驟(b)中制備，85mg,0.174mmol)和DIEA(91iuL,0.521mmol)在3mLDCM中的溶液加入2-曱烷磺酸2-甲烷磺?；?乙酯(如前述步驟制備，42mg,0.208mmol)。將得到的混合物在RT攪拌3小時。用50mLEtOAc處理，混合物用H2O(2c20mL)、鹽水(10mL)洗滌并且干燥(Na2SO4)。真空除去溶劑，隨后殘余物在硅膠上進行快速色譜純化(l-3%MeOH/DCM),得到54mg(65%)的標題化合物，為白色固體。！H-NMR(CDCl3;400MHz):$9.54(s，1H),8.25(d，1H,J=8.4Hz)，7.72(s,1H)，7.15(dd,1H,J=8.4,2,0Hz),7.04(d,1H,J=2.0Hz),5.85(m,IH)，3.21(t，1H,J=6.5Hz),3.09(s,3H),3.02-3.11(m，2H)，2.92(t,2H,J=6.5Hz),2.52(dddd,1H,J=12.1,12.1，3.3,3.3Hz),2.18-2.34(m,4H),2.18(t,2H,J=10.8Hz),1.64-1.94(m,8H)。質(zhì)譜(ESI,m/z):C25H31N503S,計算值482.2(M+H)，實測值482.2。根據(jù)所示的實施例制備以下化合物:<table>tableseeoriginaldocumentpage122</column></row><table>實施例434-氰基-lH-咪唑-2-甲酸口-環(huán)己-l-烯基-4-[l-(吡啶-3-羰基)-哌啶-4-基]-苯基卜酰胺將4-氰基-lH-咪唑-2-甲酸(2-環(huán)己-l-烯基-4-哌啶-4-基-苯基)-酰胺三氟乙酸鹽(如實施例14步驟(b)中制備，75.0mg，0.15mmol)的CH2C12(10mL)溶液用Et3N(64.1jaL，0.46mmol)處理并且冷卻到0°C。混合物用煙酰氯鹽酸鹽(0.030g，0.17mmol)處理并且在O'C攪拌15分鐘，然后在室溫攪拌17小時。將反應混合物直接吸附在硅膠上。硅膠色譜純化(含10%MeOH的EtOAc)得到標題化合物(61.0mg,83%),為白色固體。丄H-NMR(CDCl3;400MHz):59.51(brs,1H),8.77(s,1H),8.70-8.66(m,1H)8.32(d,1H,J=8.4Hz)，7.86-7.81(m,1H),7.70(s，1H),7.42-7.37(m,1H),7.17(d,1H,J=8.4Hz),7.06-7.04(m，1H),5.87-5.82(m,1H),4.98國4.87(m，1H),3.94-3.84(m，1H),3.29-3.18(m,1H),2.98-2.86(m,IH)，2.86-2.76(m，1H),2.34-2.20(m,4H),1.94-1.72(m,9H)。LC-MS(ESI,m/z):C28H28N602,計算值481.2(M+H)，實測值481.3.實施例444-氰基-lH-咪唑-2-曱酸(2-環(huán)己-卜烯基-4-{1-[2-(2-羥基-乙基氨基)-乙?；鵠-哌啶-4-基}-苯基)-酰胺三氟乙酸鹽a)[2-(4-(4-[(4-氰基-lH-咪唑-2-羰基)-氨基]-3-環(huán)己-l-烯基-苯基)-艱咬小基)-2-氧代-乙基]-氨基甲酸叔丁酯將N-BOC-甘氨酸(0.29g，1.63mmol)的CH2C12(10mL)溶液用D正A(0.85mL,4.90mmol)、HOBt(0.26g,1.96mmol)、和EDCI(0.38g,1.96mmol)處理。混合物在室溫攪拌10分鐘并且加入到4-氰基-lH-咪哇-2-甲酸(2-環(huán)己-1-烯基-4-哌啶-4-基-苯基)-酰胺三氟乙酸鹽(如實施例14步驟(b)中制備，0.80g,1.63mmol)在CH2C12(20mL)中的懸浮液。溶液在室溫攪拌17小時。真空蒸發(fā)溶劑。硅膠色鐠純化(含50%EtOAc的己烷)得到標題化合物(0.41g，47%)，為白色固體。^-NMR(CDCl3;400MHz):S9.53(s,1H),8.26(d，1H，J=8.4Hz)，7.80-7.78(m,1H),7.71(s,1H),7.45-7.43(m,1H),7.06(d，1H,J=8.4Hz),7.00(s，1H)，5.83(brs,1H),5.76(brs,1H)，4.78-4.68(m,1H)，3.96-3.85(m，2H),3.17-3.03(m,1H),2.78-2.63(m,2H)，2.29(brs,2H)，2.22(brs，2H),1.95-1.87(m,2H),l，86-1.72(m,4H),1.70-1.55(m,2H),1.44(s,9H)。LC-MS(ESI，m/z):C29H36N604計算值533.3(M+H)，實測值532.9。b)4-氰基-lH-咪唑-2-曱酸{4-[1-(2-氨基-乙?；?-哌啶-4-基]-2-環(huán)己-l-烯基-笨基]-酰胺三氟乙酸鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage124</formula>將[2-(4-(4-[(4-氰基-lH-咪唑-2-羰基)-氨基]-3-環(huán)己-l-烯基-笨基p底咬-l-基)-2-氧代-乙基]-氨基甲酸叔丁酯(如前述步驟制備，0.41g，0.77mmol)的CH2C12(20mL)溶液用EtOH(0.2mL)和TFA(6mL)處理?；旌衔镌谑覝財嚢?5分鐘并且真空蒸發(fā)溶劑。粗的物質(zhì)直接用于下一步。LC-MS(ESI,m/z):C24H28N602計算值433.2(M+H),實測值433.2。c)4-氰基-lH-咪唑-2-甲酸(2-環(huán)己-l-烯基-4-(l-[2-(2-羥基-乙基氨基)-乙?；鵠-哌啶-4-基}-笨基)-酰胺三氟乙酸鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage124</formula>將4-氰基-lH-咪唑-2-曱酸{4-[1-(2-氨基-乙酰基)-哌啶-4-基]-2-環(huán)己-l陽烯基-苯基]-酰胺三氟乙酸鹽(如前述步驟制備，0.42g,0.77mmol)在CH2C12(20mL)中的懸浮液用Na(OAc)3BH(0.33g，1.54mmol)和固體乙二醛(44.6mg,0.77mmol)處理。將混合物在室溫攪拌1小時，并且真空蒸發(fā)溶劑。將殘余物承載在MeOH中并且濾掉固體，將濾液真空濃縮。反相HPLC(C-18柱)(含20%到60%乙腈的水，含0.1%TFA，在30分鐘內(nèi))得到標題化合物(83mg，19%，經(jīng)兩步)，為白色固體。iH-NMR(CD3。D;400MHz):58.16-8.09(m,1H),8.05-8.01(m,1H),7.22-7.15(m,1H),7.11-7.06(m，1H)，5.84-5.79(m,1H),4.72-4.62(m，1H)，4.24-3.91(m,2H),3.89-3.80(m，2H),3.28-3.18(m,2H),2.92-2.79(m,2H),2.28(brs，4H),1.98-1.89(m，2H),1.89畫1.76(m,4H)，1.76-1.57(m,2H)。LC-MS(ESI，m/z):C26H32N603計算值477.2(M+H)，實測值477.2。實施例454-氰基-1H-咪唑-2.甲酸(2-環(huán)己-1國烯基腸4國{1-[2-(2-羥基-乙基)-曱基陽氨基-乙?；鵠-哌啶-4-基}-苯基)-酰胺三氟乙酸鹽Io將4-氰基-lH-咪唑-2-曱酸(2-環(huán)己-l-烯基-4-(l-[2-(2-羥基-乙基氨基)-乙酰基]-哌啶-4-基}-苯基)-酰胺三氟乙酸鹽(如實施例44步驟(c)中制備，50.0mg,0.085mmol)的MeOH(3mL)溶液用Na(OAc)3BH(39.5mg,0.19mmol)和37%甲醛水溶液(8.20.10mmol)處理?；旌衔镌谑覝財嚢?.5小時，并且真空除去溶劑。反相HPLC(C-18柱)(含10%到50%乙腈的水，含O.l%TFA,在30分鐘內(nèi))，得到標題化合物(19.5mg,470/0)，為白色固體。'H-NMR(CD30D;400MHz):S8.12(d，1H,J=8.4Hz)，8.02(s1H)，7.19(dd,1H,J=8.4,2.0Hz)，7.09(d,1H,J=2.0Hz)，5,84-5.79(m,1H),4.72-4.64(m,1H),4.39-4.23(m,2H),3.84-3.79(m,1H),3.31-3.21(m，125、(HNL1H),3.03-2.94(m，6H),2.92-2.80(m，2H),2.32-2.24(m,4H)，2.00-1.90(m,2H)，1.90-1.76(m,5H)，1.78-1.59(m,2H)。LC掘(ESI，m/z):C27H34N603計算值491.3(M+H),實測值491.2.實施例464-氰基-lH-咪唑-2-甲酸[4-(1-乙?；?哌啶-4-基)-2-(1,2,5,6-四氫』比啶-3-基)-苯基]-酰胺三氟乙酸鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage126</formula>a)5-三氟曱烷磺?；趸?3,6-二氫-2H-吡啶小曱酸叔丁酯在Ar下將LDA(23.4mL,35.1mmol，1.5M,在環(huán)己烷中)的THF(50mL)溶液冷卻到-78。C。將該溶液通過滴加3-氧代-哌啶-l-曱酸叔丁酯(5.00g,25.1mmol)的THF(15mL)溶液處理并且攪拌15分鐘?；旌衔镉?，1,l-三氟-N-笨基-N-[(三氟曱基)磺?；鵠曱烷磺酰亞胺(12.5g,35.1mmol)的THF(40mL)溶液處理。使混合物回溫到室溫并且攪拌2.5小時。反應用NaHC03飽和水溶液猝滅，用Et20稀釋，并用水洗滌。有才幾層用MgS04干燥并且真空濃縮。硅膠色譜純化(含5Q/。EtOAc的己烷)，得到標題化合物(2.45g，30%)，為無色油狀物。！H-NMR(CDCl3;400MHz):55.97-5.89(m,1H),4.09-4.01(m,2H),3.54-3.45(m，2H),2.36-2.26(m,2H)，1.48(s,9H)。LC-MS(ESI,m/z):CnH^FsNOsS計算值332.1(M+H)，實測值332.1。b)5-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)-3,6-二氫-2H-吡。定-l-甲酸叔丁酯將PdCl2dppf(0.16g,0.22mmol)，KOAc(2.18g,22.2mmol)、4,4，5,5，4，,4，，5，,5，-八曱基-[2，2']雙[[1,3,2]二氧雜硼雜環(huán)戊烷基](2.07g,8.13mmo1)、和dppf(0.12g,0.22mmol)置于圓底燒瓶中，并且將燒瓶用Ar吹掃。向燒瓶加入脫氣的5-三氟甲烷磺酰基氧基-3,6-二氬-2H-吡啶-l陽曱酸叔丁酯(如前述步驟制備，2.45g,7.40mmol)的二氧雜環(huán)己烷(70mL)溶液并且加熱到80°C，16小時。混合物過濾通過J皮璃燒結(jié)漏斗，以除去固體KOAc,將濾液真空濃縮。硅膠色謙純化(含5。/。EtOAc的己烷)，得到標題化合物(1.62g,71%),為無色油狀物。H-NMR(CDCl3;400MHz):56.69-6.60(m,1H),3.98(brs，2H)，3.49-3.42(m,2H)，2.24-2.16(m,2H)，1.47(s,9H),1.27(s，12H)。LC-MS(ESI，m/z):C18H28BN04計算值310.2(M+H),實測^直311.0.c)4-(4-硝基-苯基)-3，6-二氬-2H-吡啶.1-曱酸叔丁酯通過實施例35步驟(b)的Suzuki偶聯(lián)方法，使用4-硝基苯基硼酸(167mg,1.00mmol)和4-三氟甲烷磺?；趸?3,6-二氫-2H-吡。定-l-曱酸叔丁酯(如實施例13步驟(a)中制備，295mg,1.00mmol)制備標題化合物。硅膠色鐠純化(含10%EtOAc的己烷)，得到標題化合物(273mg,90%),為油狀物。^-NMR(CDCl3;400MHz):58.19(d,2H,J=8.8Hz),7.50(d,2H,J=8.8Hz),6.23(m,1H)，4.12(m，2H),3.66(m,2H),2.54(m,2H)1.49(s,9H)。d)1-[4-(4-氨基-苯基)-哌啶-1-基]-乙酮將4-(4-硝基-苯基)-3,6-二氫-2H-吡啶-l-甲酸叔丁酯(如前述步驟制備，304mg,1.00mmol)在DCM/TFA的1:1混合物(IOmL)中的溶液在室溫攪拌3小時并且濃縮。殘余物真空干燥過夜，承載在CH2Cl2(10mL)中并且冷卻到0。C。向這個溶液中滴加Et3N(280)iiL,2mmo1),隨后滴加乙酸酐(102fiL,1mmol)。將得到的混合物在0。C攪拌1小時，并且允許其回溫到室溫。反應混合物用鹽水洗滌，并且將有機層分離，干燥并且濃縮。使用與實施例4步驟(d)相似的方法將得到的產(chǎn)物還原，得到標題化合物(143mg,65%)。力-NMR(CDCl3;400MHz):56.97(d,2H,J=8.4Hz),6.64(d，2H，J=8.4Hz)，4.75(m,1H),3.93(m,1H),3.13(m,3H),2.66(m,2H),2.12(s，3H)，1.84(m,2H),1.57(m,2H)。e)l-[4-(4-氨基-3-溴-苯基)-哌啶-l-基]-乙酮將l-[4-(4-氨基-苯基)-哌啶-l-基]-乙酮(如前述步驟制備，0.36g,1.66mmol)的CH2C12(10mL)溶液冷卻到-78。C并且用作為在CH2C12(4mL)中懸浮液的NBS(0.28g，1.58mmol)處理。使反應回溫到室溫并且攪拌30分鐘。反應用CH2Cl2稀釋并用飽和NaHC03水溶液洗滌。有機層用MgS04干燥并且真空濃縮。粗的物質(zhì)直接用于隨后的反應。LC-MS(ESI,m/z):Ci3H17BrN20計算值297.1(M+H),實測值297.1。f)5-[5-(l-乙酰基-哌啶-4-基)-2-氨基-苯基]-3,6-二氫-2H-吡啶-l-曱酸叔丁酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage129</formula>將5-(4,4,5,5-四甲基-[l,3,2]二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)-3，6-二氫-2H-吡啶-l-甲酸叔丁酯(如實施例46步驟(b)中制備，0.62g,2.02mmol)和1_[4-(4-氨基-3-溴-笨基)-哌啶-1-基]-乙酮(如前述步驟制備，0.20g,0.67mmol)在甲笨:EtOH(2:l，9mL)中的溶液用2.0MNa2C03水溶液(2.7mL,5.38mmol)處理并且在Ar下超聲脫氣?；旌衔锛訜岬?0°C,用Pd(PPh3)4(54mg,0.05mmol)處理并且在80。C攪拌4.5小時。將反應冷卻到室溫，用EtOAc稀釋，并用飽和NaHC03水溶液洗滌。有機層用MgS04干燥并且真空濃縮，得到標題化合物(0.25g,93%),為灰白色固體。LC-MS(ESI,m/z):C23H33N303計算值422.2(M+Na)，實測值422.0.g)5-(5-(卜乙酰基-哌啶-4-基)-2-([4-氰基-l-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-lH-咪唑-2-羰基]-氨基)-苯基)-3,6-二氫-2H-吡啶-l-甲酸叔丁酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage129</formula>將5-[5-(1-乙?；?哌啶-4-基)-2-氨基-苯基]-3，6-二氬-2^吡啶-1-甲酸叔丁酯(如前述步驟制備，0.25g,0.63mmol)的CH2C12溶液用PyBroP(0.44g，0.94mmol)和4-氰基-l-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-lH-咪唑-2-甲酸鉀鹽(如實施例3步驟(d)中制備，0.21g,0.69mmol)處理。將得到的漿狀物冷卻到0。C并且用DIEA(0.33mL,1.88mmol)處理。除去冰浴并將混合物在室溫攪拌18小時。反應用CH2Cl2稀釋并用飽和NaHC03水溶液洗滌。有機層用MgS04干燥并且真空濃縮。硅膠色語純化(含25-45%EtOAc的己烷，然后用100%EtOAc),得到標題化合物(399mg，98%)，為白色固體。LC-MS(ESI,m/z):C34H48N605Si計算值649.4(M+H),實測值649.9。h)4-氰基-lH-咪唑-2-曱酸[4-(1-乙?；?哌啶-4-基)-2-(1,2,5,6-四氫-吡啶-3-基)-苯基]-酰胺三氟乙酸鹽將5-(5-(1-乙酰基-哌啶-4-基)-2-{[4-氰基-1-(2-三甲基曱硅烷基-乙氧基甲基)-lH-咪唑-2-羰基-氨基)-苯基)-3,6-二氬-2H-吡啶-l-甲酸叔丁酯(如前述步驟制備，0.40g，0.61mmol)在CH2C12(20mL)和EtOH(0.4mL)中的溶液用TFA(3mL)處理。溶液在室溫攪拌0.5小時。真空蒸發(fā)溶劑，并將殘余物立即承載在EtOH(25mL)中并且在5'C儲存11小時。將溶液真空濃縮，并將殘余物承載在CH2C12(20mL)和EtOH(0.4mL)中，然后用TFA(6mL)處理。將反應在室溫攪拌2小時，并且真空蒸發(fā)溶劑。反相HPLC(C-18柱)(含10到80%乙腈的水，含0.1%TFA,在30分鐘內(nèi))，得到標題化合物(56.9mg，220/。)，為白色固體。^-NMR(CDCl3;400MHz):58.06(s,1H),7.81(d,1H,J=8.4Hz),7.32(d，1H,J=8.4Hz),7.22(s1H),6.10-6.03(m，1H)，4.74-4.64(m,2H)，4.11-4.02(m,1H),3.95(s,2H),3.50-3.37(m，2H),3.29-3.20(m,1H),2.93-2.82(m,1H)，2.80誦2.69(m,1H),2.62-2.53(m,2H),2.16(s,3H),1.98-1.84(m，2H),1.78-1.5(m，2H)。LC-MS(ESI，m/z):C23H26N602計算值419.2(M+H),實測值419.2.實施例47(4_{4-[(4-氰基-11^咪唑-2-羰基)-氨基]-3-環(huán)己-1-烯基-苯基}-哌啶-1-基)-乙酸三氟乙酸鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage131</formula>向燒瓶加入4-氰基-lH-咪唑-2-曱酸(2-環(huán)己-l-烯基-4-哌啶-4-基-苯基)-酰胺TFA鹽(33mg,0.067mmol)(如實施例14步驟(b)中制備)、溴代乙酸^又丁酯(10jiL,0.067mmol)、NEt3(20|uL，0.135mmol)和0.25mLDCM并且在25。C攪拌10小時。反應混合物加載在5gSPE柱(二氧化硅)上并且用25°/oEtOAc/DCM洗脫23mg(70。/0)的(4-(4-[(4-氰基-lH-咪唑-2-羰基)-氨基]-3-環(huán)己-1-烯基-苯基}-哌啶-1-基)-乙酸叔丁酯。將這個化合物溶解于1mLDCM和20)tiLEtOH中并且加入1mLTFA，并將反應在25。C攪拌3小時。標題化合物通過RP-HPLC(C18)純化，用含30-50%CH3CN的0.1%TFA/H20在12分鐘內(nèi)洗脫，得到10mg(40%)的白色固體。！H-NMR(400MHz,CD3OD):邱.16(d,1H),8.02(s,1H)，7.22(dd,1H),7.10(d,1H),5.72(m，1H),4.04.(s,2H),3.76(m，2H)，3.22(m，2H),2.90(m,1H),2.29(m，4H)，2.10(m，4H),1.82(m，4H)。質(zhì)譜(ESI,m/z):C24H27N503，計算值434.2(M+H)，實測值434.2。實施例484-氰基-1&咪唑-2-甲酸{4-[1-(3-氨基-3-曱基-丁酰基)-哌啶-4-基]-2-環(huán)己-l-烯基-笨基卜酰胺三氟乙酸鹽向4-氰基-lH-咪唑-2-曱酸(2-環(huán)己-l-烯基-4-哌啶-4-基-苯基)-酰胺三氟乙酸鹽(如實施例14步驟(b)中制備，40.0mg,0.0818mmol),3-叔丁氧基羰基氨基-3-甲基-丁酸(J.Med.Chem.,34(2),633-642,(1991),21.4mg,0.0981mmol)和PyBroP(55.0mg,0.0981mmol)在二氯乙烷(2mL)中的混合物加入DIEA(43nL,0.25mmol)并將得到的混合物在Ar下在RT攪拌1天?；旌衔镉肊tOAc(30mL)稀釋并用H20(2x10mL)、鹽水(IOmL)洗滌，用Na2S04干燥然后真空濃縮。殘余物通過快速色謙法(硅膠，10-40。/oEtOAc/己烷)純化，得到33.0mg(70。/。)的標題化合物，為無色油狀物。質(zhì)譜(ESI，m/z):C32H42N604，計算值575.3(M+H),實測值574.8。b)4-氰基-lH-咪唑-2-曱酸{4-[1-(3-氨基-3-甲基-丁?；?-哌啶-4-基]-2-環(huán)己-1-烯基-苯基}-酰胺三氟乙酸鹽a)[3-(4-(4-[(4-氰基-lH-咪唑-2-羰基)-氨基]-3-環(huán)己-l-烯基-苯基)-艱咬-1-基)-1,1-二甲基-3-氧代-丙基]-氨基甲酸叔丁酯CF3C02HH2N在0。C向[3-(4-(4-[(4-氰基-lH-咪唑-2-羰基)-氨基]-3-環(huán)己-l-烯基-苯基}-哌啶-1-基)-1,1-二甲基-3-氧代-丙基]-氨基曱酸叔丁酯(33.0mg,0.0574mmol)(如前述步驟制備)在3mLDCM和0.10mLEtOH中的溶液加入1.0mLTFA，使混合物回溫到RT并且攪拌3小時。反應用3mLn-PrOH稀釋然后真空濃縮。殘余物通過快速色鐠法(硅膠，3-8%MeOH/DCM)純化，得到33.5mg(99%)的標題化合物，為白色固體。H-畫R(400固z,CDC13):$13.3(s,1H),9.52(s,1H),8,57(brs，3H),8.26(d,1H,J=8.6Hz),7.69(s,1H),7.02(dd，1H，J=8.6,1.7Hz),6.98(d,1H,J=1.7Hz),5.78(m，1H)，4.67(brd，1H,J=13.4Hz),3.88(brd，1H,J=13.4Hz),3.10(m,1H),2.55畫2.85(m,4H),2.23(m,4H)，1.72曙2.01(m,8H)，1.50(s,6H)。質(zhì)譜(ESI，m/z):C27H34N602,計算值475.3(M+H)，實測值475.1。實施例494H-[l,2,4]-三唑-3-曱酸(2-環(huán)己-l-烯基-4-哌啶-4-基-苯基)-酰胺雙三氟乙酸鹽a)1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基曱基)-1H-[1,2,4]-三唑-3-曱酸甲酯在0。C向NaH(60%分散體)(200mg，5.00mmol)在DMF(5mL)中的懸浮液滴加1H-l,2，4-三唑甲酸甲酯(635mg,5.00mmol)的固F(5mL)溶液。將得到的懸浮液在相同的溫度下攪拌30分鐘并且用SEMC1(0.90一133mL,5.0mmol)處理。將得到的溶液在RT攪拌30分鐘并且傾倒在冰上。產(chǎn)物用乙醚提取(3x20mL)。將乙醚層合并，干燥(Na2S04)并且真空濃縮。得到的殘余物在二氧化硅上色語純化(10%EtOAc/己烷)，得到標題化合物(530mg，41%)。質(zhì)譜(ESI，m/z):C1()H19N303Si，計算值258.1(M+H),實測值258.2。b)4-(3-環(huán)己-1-烯基-4-{[1-(2-三甲基曱硅烷基-乙氧基曱基)-lH-[l，2,4-]三唑-3-羰基]-氨基)-苯基)-哌啶-l-甲酸叔丁酯向l-(2-三曱基曱硅烷基-乙氧基曱基)-lH-[l,2，4]-三唑-3-曱酸曱酯(如前述步驟制備，257mg,1.00mmol)的EtOH(2mL)溶液中加入2NKOH(0.5mL，1mmol)。得到的溶液在RT攪拌20分鐘并且真空濃縮。將得到的殘余物懸浮于乙醚(10mL)中并且超聲處理5分鐘。然后真空除去乙醚并將得到的殘余物干燥4小時，得到l-(2-三曱基甲硅烷基-乙氧基曱基)-lH-[l，2，4]-三唑-3-曱酸鉀鹽(273mg,97%)，其不經(jīng)任何進一步純化用于下一步。將l-(2-三甲基曱硅烷基-乙氧基甲基)-1^[1，2,4]-三唑-3-曱酸鉀鹽(如上述制備，28mg,O.lOmmol)、DIEA(34jaL,0.20mmol)、4-(4-氨基-3-環(huán)己-l-烯基-苯基)-哌啶-l-甲酸叔丁酯(如實施例14步驟(b)中制備，35.6mg,0.100mmol)和PyBroP(69.9mg，0.150mmol)在DCM(2mL)中的混合物在RT攪拌12小時。反應混合物用DCM(5mL)稀釋并用飽和NaHC03水溶液(10mL)和水(10mL)洗滌。將有機層分離，干燥(Na2S04)并且真空濃縮。產(chǎn)物在二氧化硅上色譜純化(20-40yQEtOAc/己烷)，得到標題化合物(31.9mg，55%)。質(zhì)譜(ESI,m/z):C31H47N504Si,計算值481.2(M-BOC+2H)，實測值481.2。c)4H-[l，2,4+三唑-3-甲酸(2-環(huán)己-l-烯基-4-哌啶-4-基-笨基)-酰胺雙三氟乙酸鹽向4-(3-環(huán)己-1-烯基-4-{[1-(2-三曱基甲硅烷基-乙氧基甲基)-lH-[l，2，4]-三唑-3-羰基]-氨基卜笨基)-哌啶-l-甲酸叔丁酯(如前述步驟制備，81.9mg,0.140mmol)的DCM(0.4mL)和EtOH(13jiL)溶液中加入TFA(0.13mL)。得到的溶液在RT攪拌3小時并且真空濃縮。得到的殘余物真空干燥l小時，懸浮于乙醚中(10mL)并且超聲處理5分鐘。通過吸濾收集形成的固體，得到標題化合物(56mg,68%)。^-NMR(CD30D;400MHz):S8.53(brs，1H),8.20(d，1H，J=8.4Hz),7.21(dd,1H,J=8,4,2.1Hz),7.11(d,1H,J=2.1Hz),5.83(brs,1H),3.45(m,2H)，3.19(m,2H),2.98(m,1H)，2.28(m，4H),2.14(m，2H)，和1.95-1.75(m,6H)。質(zhì)鐠(ESI,m/z):C20H25N5O,計算值352.4(M+H)，實測值352.2。實施例505-氯-4H-[l,2,4]-三唑-3-甲酸(2-環(huán)己-l-烯基-4-哌啶-4-基-苯基)國酰胺三氟乙酸鹽a)5-氯-l-(2-三曱基曱硅烷基-乙氧基甲基)-lH-[l,2,4]-三唑-3-甲酸曱酯2tfa<formula>formulaseeoriginaldocumentpage136</formula>在0。C，向NaH(60y。分散體，53.9mg,1.34mmol)在DMF(5mL)中的懸浮液滴加5-氯-lH-[l，2，4]-三唑-3-甲酸甲酯(Bull.Pharm.Sci.,20(1):47-61,(1997)，218mg,1.35mmol)的DMF(IOmL)溶液。將得到的懸浮液在相同的溫度下攪拌30分鐘，然后用SEMC1(0.24mL,1.4mmol)處理。得到的溶液在RT攪拌30分鐘并且傾倒在冰上?；旌衔镉靡颐烟崛?3x20mL)，將乙醚層合并，干燥(Na2S04)并且真空濃縮。得到的殘余物在二氧化硅上色譜純化(10%EtOAc/己烷)，得到標題化合物(227mg:58%)。質(zhì)譜(ESI，m/z):C10H18ClN3O3Si,計算值292.0和294.0(M+H),實測值291.5和293.6。b)4-(4-([5-氯-l-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基曱基)-lH-[l，2,4]-三唑-3-羰基]-氨基}-3-環(huán)己-1-烯基-苯基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯向4-(4-{[5-氯-1-(2-三甲基曱硅烷基-乙氧基甲基)-1>1-[1,2,4]三唑-3-甲酸曱酯(如前述步驟制備，227mg，0.780mmol)的EtOH(2mL)溶液中加入2NKOH(0.4mL,0.8mmol)。得到的溶液在RT攪拌20分鐘并且真空濃縮。得到的殘余物懸浮于乙醚(10mL)中并且超聲處理5分鐘。然后除去乙醚并將得到的殘余物真空干燥4小時，得到4-(4-{[5-氯-1-(2-三曱基甲硅烷基-乙氧基曱基)-lH-[l,2,4]三唑-3-曱酸鉀鹽(223mg,91%)其不經(jīng)任何進一步的純化直接用于下一步。將4-(4-{[5-氯-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-111-[1,2,4]-三唑-3-甲酸鉀鹽(如上述制備，35mg,0.10mmol)、DIEA(34|uL,0.10mmol)、4-(4-氨基-3-環(huán)己-l-烯基-苯基)-哌啶-l-曱酸叔丁酯(如實施例14步驟(b)中制備，35.6mg,0.100mmol)和PyBroP(69.9mg，0.150mmol)在DCM(2mL)中的混合物在室溫攪拌12小時。反應混合物用DCM(5mL)稀釋并用飽和NaHC03水溶液(IOmL)和水(10mL)洗滌。將有才幾層分離，干燥(Na2S04)并且真空濃縮。產(chǎn)物在二氧化硅上色譜純化(20-40y。EtOAc/己烷)，得到標題化合物(52mg,85%)。^-NMR(CDCl3;400MHz):59.60(s,1H),8.29(d，1H，J=8.4Hz),7.18(dd，1H,J=8.4,2.2Hz),7.13(d，1H，J=2.2Hz)，5.99(s,2H)，5.84(brs,1H),4.18-4.25(m,2H)，3.72-3.76(m，2H),2.58-2.67(m,2H),2.51-2.64(m,1H),2.18-2.33(m,4H),1.78-1.92(m,6H),1.55-1.65(m,2H),1.49(s，9H)，0.93-0.98(m,2H),O.lO(s，9H)。c)5-氯-lH-[l，2,4+三唑-3-曱酸(2-環(huán)己-l-烯基-4-哌啶-4-基-苯基)-酰胺三氟乙酸鹽向4-(4-{[5-氯-1-(2-三甲基曱硅烷基-乙氧基甲基)-1H-[1,2,4]-三唑-3-羰基]-氨基}-3-環(huán)己-1-烯基-苯基)-哌啶小甲酸叔丁酯(如前述步驟制備，63.3mg,0.102mmol)在DCM(0.5mL)和EtOH(llinL)中的溶液加入TFA(O.lmL)。在將得到的混合物在RT攪拌12小時之后，加入另外的O.lmLTFA。將反應混合物在室溫攪拌另外的5小時，蒸發(fā)溶劑，并將標題化合物通過RP-HPLC(C18)純化，用含20-70%CH3CN的0.1%TFA/H20在20分鐘內(nèi)洗脫，得到標題化合物(30mg，58%)。!H-畫R(CD30D;400MHz):S8.14(d,1H,J=8.4Hz)，7.20(dd,1H,J=8.42.1Hz),7.13(d，1H,J=2.1Hz)，5.82(brs,1H)，3.45(m，2H)，3.19(m,2H),2.98(m,1H),2.28(m,4H),2.14(m，2H),和1.95-1.75(m,6H)。質(zhì)語(ESI，m/z):C20H24ClN5O，計算值386.1和388.1(M+H)，實測值386.2和388.1。買施例515-氰基-11-咪唑-2-甲酸[2-環(huán)己-1-烯基-4-(順式-2,6-二甲基-哌啶-4-基)-苯基]-酰胺雙三氟乙酸鹽，和5-氰基-1H-咪唑冬甲酸[2-環(huán)己-1-烯基-4-(反式-2,6-二甲基-哌啶-4-基)-苯基]-酰胺雙三氟乙酸鹽a)順式/反式2,6-二甲基-4-氧代-哌。足-l-甲酸叔丁酯將順式/反式-2,6-二曱基p底咬酮(Co11.Czech.Chem.Commun.:31(11)，4432-41,(1966)，1.27g,10.0mmol)的乙醚(IOOmL)溶液用1NNaOH水溶液(llmL，11mmol)和(BOC)20(2.18g,10.0mmol)處理。將得到的混合物在室溫攪拌48小時。將乙醚層分離，干燥并且濃縮。殘余物在二氧化硅上色譜純化(10%EtOAc-己烷)，得到標題化合物(1.10g,50%):LC-MS(ESI，m/z):C12H21N03,計算值128.l(M-BOC+2H),實測值128.1。b)4-(4-氨基-苯基)-順式/反式2,6-二甲基-哌啶-l-曱酸叔丁酯將順式/反式N-Boc-2,6-二甲基哌咬酮(如前述步驟制備，1.14g，5.00HN、2TFAcHNNHommol)的THF(20mL)溶液冷卻到-78。C并且在Ar下用LDA(1.5M溶液，在環(huán)己烷、THF和乙基苯中，4.4mL，6.5mmol)處理。得到的混合物在相同的溫度下攪拌30分鐘并且用含N-苯基三氟甲烷石黃酰亞胺(2.34g，6.55mmol)的THF(20mL)處理。反應混合物攪拌另外的30分鐘并且使其回溫到RT。在RT下30分鐘之后，將反應混合物真空濃縮并將殘余物承載在乙醚(20mL)中并用冷水洗滌(2x10mL)將乙醚層干燥(Na2S04)并且濃縮，得到順式/反式-2,6-二甲基-4-三氟曱烷磺酰基氧基-3，6-二氬-2H-吡啶-l-甲酸叔丁酯(890mg,49%),其直接用于下一步。然后根據(jù)實施例35步驟(b)的Suzuki偶聯(lián)方法，使用4-氨基苯基硼酸(219mg,1.00mmol)和順式/反式-2,6-二甲基-4-三氟曱烷磺酰基氧基-3,6-二氬-21^-吡咬-1-曱酸叔丁酉旨(如上述制備，321mg，1.00mmol)制備標題化合物。硅膠色譜純化(10-20%EtOAc/己烷)，得到4-(4-氨基-苯基)-2，6-二甲基-3,6-二氫-2H-吡啶-l-甲酸叔丁酯(172mg,57%):質(zhì)譜(ESI,m/z):C化H26N202,計算值303.2(M+H)，實測值303.1。將4-(4-氨基-苯基)-2,6-二曱基-3,6-二氫-2H-吡啶-l-曱酸叔丁酯(如上述制備，380mg,1.25mmol)的MeOH(10mL)溶液在10%Pd/C(190mg)上在20psi氬化1小時。將溶液過濾通過硅藻土墊并且濃縮，得到標題化合物(360mg,94%)。質(zhì)語(ESI,m/z):C18H28N202,計算值305.2(M+H)，實測值305.6。c)4-(4-氨基-3-環(huán)己-l-烯基-苯基)-順式/反式2,6-二甲基-哌啶-1-曱酸叔丁酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage139</formula>向4-(4-氨基-苯基)-2,6-二甲基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(如前述步驟中制備，334mg,1.09mmol)的DCM(10mL)溶液中加入NBS(195mg，1.09mmol)并將反應混合物在RT攪拌12小時。反應混合物用DCM(10mL)稀釋并用飽和NaHC03水溶液(IOmL)和水(10mL)洗滌。將有機層分離，干燥(Na2S04)并且真空濃縮，得到4-(4-氨基-3-溴-苯基)-順式/反式-2,6-二曱基-哌啶-1-曱酸叔丁酯(367mg,87%)。質(zhì)語(ESI,m/z):C18H27BrN202,計算值327.0和329.0(M-t-Bu+H),實測值327.0和328.9。然后根據(jù)實施例12步驟(d)的Suzuki偶聯(lián)方法，使用環(huán)己-l-烯基硼酸(157mg,1.25mmol)和4-(4-氨基-3-溴-苯基)-2,6-二甲基-哌啶-l-甲酸叔丁酉旨(如上述制備，382mg,1.00mmol)制備標題化合物并且在二氧化硅上色譜純化(20%EtOAc/己烷)，得到254mg(66%)。質(zhì)譜(ESI,m/z):C24H36N202,計算值384.2(M+H),實測值385.1。d)4-(4-([4-氰基-l-(2-三曱基甲硅烷基-乙氧基曱基)-lH-咪唑-2-羰基]-氨基}-3-環(huán)己-l-烯基-苯基)-順式-2,6-二甲基-哌啶-l-曱酸叔丁酯和4_(4-{[4-氰基-1-(2-三曱基甲硅烷基-乙氧基甲基)-lH-咪唑-2-羰基]-氨基}-3-環(huán)己-1-烯基-苯基)-反式-2,6-二甲基-哌啶-1-甲酸叔丁酯將4-氰基-l-(2-三甲基曱硅烷基-乙氧基曱基)-lH-咪唑-2-甲酸,鉀鹽(如實施例3步驟(d)中制備，384mg,1.00mmol)、DIEA(0.34)uL,2.0mmol)、4-(4-氨基-3-環(huán)己-1-烯基-苯基)-2,6-二甲基-哌啶-1-曱酸叔丁酯(如前述步驟制備，384mg，1.00mmol)和PyBroP(699mg,1.50mmol)在DCM(20mL)中的混合物在室溫攪拌12小時。反應混合物用DCM(10mL)稀釋并用飽和NaHC03水溶液(10mL)和水(10mL)洗滌。將有才幾層分離，干燥(Na2S04)并且真空濃縮，得到上述兩種標題化合物的混合物(321mg,50.7%)。使混合物經(jīng)在二氧化硅上色語法(10-20%EtOAc/己烷)，得到單獨的標題化合物。4-(4-{[4-氰基-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基曱基)-1H-咪唑-2-羰基卜氨基卜3-環(huán)己-l-烯基-苯基)-反式-2,6-二甲基-哌啶-l-曱酸叔丁酯(31mg)。質(zhì)譜(ESI,m/z):C35H51N504Si,計算值634,3(M+H)，實測值634.1?；祀s10%的4-(4-([4-氰基-l-(2-三甲基曱硅烷基-乙氧基甲基)-lH-咪唑-2-羰基]-氨基}-3-環(huán)己-1-烯基-苯基)-反式-2，6-二曱基-哌啶-1-曱酸叔丁酯的4-(4-([4-氰基-l-(2-三曱基曱硅烷基-乙氧基甲基)-lH-咪唑-2-羰基]-氨基卜3-環(huán)己-1-烯基-苯基)-順式-2,6-二甲基-哌啶-1-曱酸叔丁酯(290mg)。質(zhì)譜(ESI,m/z):C35H51N504Si，計算值634.3(M+H),實測值634.1。e)5-氰基-lH-咪唑-2-甲酸[2-環(huán)己-l-烯基-4-(順式-2,6-二甲基-哌啶-4-基)-苯基]-酰胺雙三氟乙酸鹽和5-氰基-lH-咪唑-2-甲酸[2-環(huán)己-l-烯基-4-(反式-2，6-二曱基-哌啶-4-基)-苯基]-酰胺雙三氟乙酸鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage141</formula>根據(jù)實施例14步驟(b)中的方法從290mg(0.457mmol)4-(4-{[4-氰基-卜(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基曱基)-lH-咪唑-2-羰基]-氨基)-3-環(huán)己小烯基-苯基)-順式-2，6-二曱基-哌啶-l-甲酸叔丁酯和31mg(0.048mmol)4-(4-([4-氰基-l-(2-三甲基曱硅烷基-乙氧基曱基)-lH-咪唑-2-羰基]-氨基}-3-環(huán)己-1-烯基-苯基)-反式-2,6-二曱基-哌啶-1-曱酸叔丁酯制備標題化合物。5-氰基-lH-咪唑-2-甲酸[2-環(huán)己-1-烯基-4-(順式-2,6-二甲基-哌啶-4-基)-苯基]-酰胺雙三氟乙酸鹽(93mg,32%):'H-NMR(CD30D;400MHz):S8.17(d,1H，J=8.4Hz),8.03(s,1H),7.22(d,1H,J=8.4Hz),7.11(s,1H),5.72(brs,1H),3.87(m,1H),3.78(m，1H)，3.45(m,1H)，3.23(m,1H),3.07(m,1H),2.22(m,4H),2.19(m,2H)，1.75-1.92(m，4H)，1.56(m,3H)，1.37(m，6H)。質(zhì)譜，ESI,m/z):C24H29N50，計算值404.2(M+H),實測值404.2。5-氰基-lH-咪唑-2-甲酸[2-環(huán)己-卜烯基-4-(反式-2,6-二曱基-哌啶-4-基)-苯基]-酰胺雙三氟乙酸鹽(17.3mg,56%)。！H-NMR(CDC!3;400MHz):513.9(brs,1H)，10.3(brs，1H),9.98(s,1H)，8.41(d,1H,J=8.4Hz),7.75(brs,1H)，7.26(dd，1H，J=8.4,2.0Hz),7.15(d，1H,J=2Hz),5.92(brs,1H),4.12(m，1H),3.59(m,1H),3.1-3.3(m,4H)，2.25-2.42(m,6H),2.05-1.78(m，6H),1.62(d，3H,J=7.1Hz),1.43(d,3H，J=6.3Hz)。質(zhì)語(ESI，m/z):C24H29N50,計算值404.2(M+H),實測值404.2。實施例525-氰基-lH-咪唑-2-曱酸(2-環(huán)己-l-烯基-4-[l-(R)-(+)-(2,3-二羥基-丙酰基)-哌啶-4-基]-苯基}-酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage142</formula>向(R)-(+)-2，2-二甲基-l,3-二氧雜環(huán)戊烷-4-曱酸曱酯(0.16mL,1.0mmol)的MeOH(2mL)溶液加入2NKOH(0.5mL，1mmol)。得到的溶液在RT攪拌20分鐘并且真空濃縮。將得到的殘余物懸浮于乙醚(1OmL)a)5-氰基-lH-咪唑-2-曱酸(2-環(huán)己-l-烯基-4-[l-(R)-(+)2,2-二曱基-[1,3]二氧雜環(huán)戊烷-4-羰基)-哌啶-4-基]-苯基}-酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage142</formula>中并且超聲處理5分鐘。然后除去乙醚并將得到的殘余物真空干燥4小時，得到(R)-(+)-2,2-二甲基-l,3-二氧雜環(huán)戊烷-4-甲酸鉀鹽(173mg,94%)，其不經(jīng)純化直接用于下一步。向4-氰基-lH-咪唑-2-曱酸(2-環(huán)己-l-烯基-4-哌啶-4-基-苯基)-酰胺,三氟乙酸鹽(如實施例14步驟(b)中制備，40mg,0.08mmol)的DCM(1.5mL)溶液中加入(R)-(+)-2,2-二甲基-l,3-二氧雜環(huán)戊烷-4-曱酸鉀鹽(如上述制備，18mg,0,090mmol)、EDCI(18.8mg，0.0900mmol)、HOBt(13.2mg0.0900mmol)和DIEA(42|uL，0.24mmol)的混合物。將得到的混合物在RT攪拌6小時。加入水(IOmL)并將DCM層分離，干燥(Na2S04)并且濃縮。得到的殘余物在二氧化硅上色譜純化(2%MeOH/DCM),得到標題化合物(47mg,97%)。質(zhì)語(ESI,m/z):C28H33N504,計算值504,2(M+H),實測值503.9。b)5-氰基-lH-咪唑-2-曱酸{2-環(huán)己-1-烯基-4-[1-(11)-(+)-(2,3-二羥基-丙酰基)-哌啶-4-基]-苯基}-酰胺向5-氰基-lH-咪唑-2-曱酸(2-環(huán)己-l-烯基-4-[l-(R)-(2,2-二甲基-[1，3〗二氧雜環(huán)戊烷-4-羰基)-哌啶-4-基]-笨基}-酰胺(如前述步驟制備，45mg,0.090mmol)的MeOH(lmL)溶液中加入2NHC1水溶液(2mL)。得到的混合物在RT攪拌12小時。真空除去溶劑并將得到的殘余物干燥4小時。加入乙醚(10mL)并且超聲處理5分鐘。真空除去乙醚并將殘余物干燥12小時，得到標題化合物(21.3mg，52%)。！H-NMR(DMSO;400MHz):S14.1(brs,1H),9.85(s,1H)，8.32(s，1H),7.92(d，1H,J=8.4Hz),7.18(dd,1H,J=8.4,2.1Hz),7.13(d,1H,J=2.1Hz),5.72(brs，1H),4.51(m，1H)，4.33(m,1H)，4.15(m，1H),3.55(m，1H)，3.43(m,1H),3.08(m,1H),2.81(m,1H),2.63(m，lH)，2.12-2.24(m，4H),1.31-1.38(m，10H)。質(zhì)語(ESI,m/z):C25H29N504,計算值464.2(M+H),實測值464.1。實施例535-氰基-1H-咪唑-2-曱酸[2-環(huán)己-1-烯基-4-(1-甲氧基-哌啶-4-基)-苯基]-酰胺三氟乙酸鹽a)4-(l-曱氧基-1,2,3,6-四氫』比啶-4-基)-苯胺將N-甲氧基哌啶酮(J.Org.Chem.,26,1867,(1961),650mg,5.00mmol)的THF(20mL))的溶液冷卻到-78。C并且在Ar下用LDA(1.5M溶液，在環(huán)己烷、THF和乙基笨中，4.3mL,6.4mmol)處理。得到的混合物在相同溫度下攪拌30分鐘并且用含N-苯基三氟曱烷磺酰亞胺(2.3g,6.4mmol)的THF(20mL)處理。反應混合物攪拌另外的30分鐘并且使其回溫到RT。在RT30分鐘之后，將反應混合物真空濃縮并將得到的殘余物承載在EtOAc(20mL)中并用冷水洗滌(2x10mL)。將EtOAc層干燥(Na2S04)并且濃縮，得到三氟甲烷磺酸l-曱氧基-l，2,3，6-四氫-p比啶-4-酯(980mg,71%)，為白色泡沫狀物，其直接用于下一步。然后根據(jù)實施例35步驟(b)的Suzuki偶聯(lián)方法使用4-氨基苯基硼酸(219mg，1.00mmol)和三氟甲烷磺酸1-甲氧基-1,2,3,6-四氬』比啶-4-基酯(如上述制備，261mg,1.00mmol)制備標題化合物。硅膠色鐠純化(20-50。/oEtOAc/己烷)，得到60mg(290/0)。質(zhì)語(ESI,m/z):C12H16N2〇，計算值205.1(M+H),實測值205.2。b)2-環(huán)己-1-烯基-4-(1-甲氧基-哌啶-4-基)-苯胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage145</formula>將4-(l-曱氧基-l，2,3,6-四氫-p比啶-4-基)-苯胺(如前述步驟制備)(40.8mg,0.200mmol)的MeOH(5mL)溶液在10%Pd/C(20.4mg)上在20psi氫化1小時。溶液過濾通過硅藻土墊并且濃縮，得到4-(l-甲氧基-哌啶-4-基)-苯胺(38mg,92%),其不經(jīng)純化直接用于下一步。向4-(l-甲氧基-哌啶-4-基)-苯胺(如上述制備，42mg,0.20mmol)的DCM(2mL)溶液中加入NBS(36.2mg，0.20mmol)并將反應混合物在RT攪拌12小時。反應混合物用DCM(IOmL)稀釋并用々包和NaHC03水溶液(10mL)和水(10mL)洗滌。將有機層分離，干燥(Na2S04)并且真空濃縮，得到2-溴-4-(l-甲氧基-l,2，3，6-四氫-p比啶-4-基)-苯胺(43mg，74.5%)，其不經(jīng)純化用于下一步。然后根據(jù)實施例12步驟(d)的Suzuki偶聯(lián)方法使用環(huán)己-l-烯基硼酸(27.9mg,1.00mmol)和2-溴-4-(1-甲氧基-l,2,3，6-四氫-吡啶-4-基)-苯胺(如上述制備，44mg,0.15mmol)制備標題化合物，并且在二氧化硅上色譜純化(20-50%EtOAc/己烷)，得到2-環(huán)己-卜烯基-4-(l-甲氧基-哌。定-4-基)-苯胺(33mg,74。/。)。質(zhì)語,(ESI，m/z):Ci8H26N20,計算值287.2(M+H),實測值286.8。c)4-氰基--(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑-2-甲酸[2-環(huán)己_i-烯基-4-(1-甲氧基-哌啶-4-基)-苯基]-酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage145</formula>將4-氰基-1-(2-三曱基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑-2-曱酸,鉀鹽(如實施例3步驟(d)中制備，35.6mg，0.100mmol)、DIEA(0.34fiL,0.20mmol)、2-環(huán)己-l-烯基-4-(l-甲氧基-哌啶-4-基)-笨胺(如前述步驟中制備，28.6mg,0.1mmol)和PyBroP(69.9mg，0.150mmol)在DCM(2mL)中的混合物在室溫攪拌12小時。反應混合物用DCM(IOmL)稀釋并用々包和NaHCO3水溶液(10mL)和水(10mL)洗滌。將有機層分離，干燥(Na2S04)并且真空濃縮。產(chǎn)物在二氧化硅上色譜純化(20-40。/oEtOAc/己烷)，得到標題化合物(26mg，48%)。質(zhì)譜(ESI,m/z):C29H41N503Si,計算值536.3(M+H),實測值536.2。d)5-氰基-lH-咪唑-2-曱酸[2-環(huán)己-1-烯基-4-(1-曱氧基-哌啶-4-基)-笨基]-酰胺三氟乙酸鹽向4-氰基-l-(2-三曱基曱硅烷基-乙氧基甲基)-lH-咪唑-2-甲酸[2-環(huán)己一1-烯基-4-(1-甲氧基-哌啶-4-基)-苯基]-酰胺(如前述步驟中制備，31mg，0.020mmol)在DCM(0.5mL)和EtOH(l1^L)中的溶液加入TFA(O.lmL)。得到的溶液在RT攪拌6小時。反應混合物真空濃縮并將得到的殘余物干燥l小時，懸浮于乙醚中(10mL)并且超聲處理5分鐘。通過吸濾收集形成的固體，得到標題化合物(17.3mg,58%)。^-NMR(DMSO;400MHz):59.70(s,1H),8.30(s，1H),7.83(d,1H，J=8.4Hz),7.M(d，1H,J=8.4Hz),7.05(s,1H),5.71(brs，1H),3.30-3.55(m，5H),2.41-2.62(m,2H),2.12-2.19(m,4H)，1.60-1.85(m,8H)。質(zhì)語(ESI，m/z):C23H27N502,計算值406.2(M+H)，實測值406.1。實施例544-氰基-lH-咪唑-2-曱酸[6-(4,4-二曱基-環(huán)己-l-烯基)-l，,2，,3，,4，,5，,6，-六氫-[2,4，]聯(lián)吡啶-5-基]-酰胺三氟乙酸鹽a)5-硝基-3，,6，-二氫-2，H-[2,4，]聯(lián)吡淀-l，-曱酸叔丁酉l將202mg(0.994mmol)2-溴-5-硝基吡咬在4mL甲苯和2mLEtOH中的溶液用338mg(1.09mmol)4-三氟曱烷-磺酰基氧基-3,6-二氫-2H-吡啶-l-曱酸叔丁酯(Synthesis,993,(1991))和1.49mL(2.981mmol)2MNa2C03水溶液處理?；旌衔锿ㄟ^超聲處理脫氣，置于氬氣下，用80.3mg(0.00700mmol)Pd(PPh3)4處理并且加熱到80°C,4小時?；旌衔镉肊tOAc稀釋并用水洗滌。有機層用MgS04干燥并且真空濃縮。得到的殘余物在50-g二氧化硅VarianMegaBondElut柱上色譜純化，用10-25%EtOAc-己烷洗脫，得到226mg(75%)的標題化合物，為淺黃色固體。質(zhì)譜(ESI,m/z):C15H19N304,計算值306.1(M+H)，實測值305.7。b)5-氨基-3，,4，,5，,6，-四氫-2，H-[2，4，]聯(lián)吡啶-l，-甲酸叔丁酯將226mg(0.740mmol)5-硝基-3，,6，-二氬-2，H-[2，4，]聯(lián)吡咬-l，-曱酸叔丁酯(如前述步驟制備)的15mLMeOH溶液用110mg10%Pd/C(Degussa型E101-NE/W，Aldrich,50重量％的水)和1atm&在室溫處理18小時。混合物過濾通過硅藻土(Celite),并將濾餅用MeOH洗滌。濃縮，得到220mg(107%)的標題化合物，為無色的玻璃狀固體。質(zhì)鐠(ESrm/z):C15H23N302,計算值278.2(M+H),實測值278.0。c)5-氨基-6-溴-3，,4，,5，，6，-四氫-2，H-[2,4，]聯(lián)吡啶-l，-甲酸叔丁酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage148</formula>將220mg(0.793!^1101)5-氨基-3,，4,,5，,6，-四氬-2,1^[2,4,]聯(lián)葉匕11定-1,-曱酸4又丁酯(如前述步驟制備)的10mLCH2C12溶液用134mg(0.753mmol)N-溴代琥珀酰亞胺在室溫處理20分鐘?；旌衔镉肅H2Cl2稀釋并用飽和NaHC03水溶液洗滌。有^/l層用MgS04干燥并且真空濃縮。殘余物在50-g二氧化硅VarianMegaBondElut柱上色譜純化，使用10-35%EtOAc-己烷洗脫，得到209mg(74。/。)的標題化合物，為無色的玻璃狀固體。'H-麗R(CDCl3;400MHz):56.97(d,1H,J=8.0Hz),6.91(d，1H,J=8.0Hz),4.28腸4.15(brs,2H),4.06-3.90(m,2H)，2.85-2.75(m,2H),2.77-2.68(m，1H),1.92-1.83(m，2H),1.68-1.54(m，2H),1.47(s,9H)。d)5-氨基-6-(4,4-二甲基-環(huán)己-l-烯基)-3,，4，，5，,6，-四氫-2，H-[2,4，]聯(lián)吡啶-r-甲酸叔丁酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage148</formula>將209mg(0.587mmol)5畫氨基-6-溴-3，,4，,5，,6，-四氫-2，H-[2,4，]聯(lián)吡啶-l，-甲酸叔丁S旨(如前述步驟制備)在5mL甲苯和2.5mLEtOH中的溶液用99.3mg(0.645mmol)4，4-二環(huán)己-l-烯基硼酸和2.34mL(4.69mmo1)2MNa2C03水溶液處理?；旌衔锿ㄟ^超聲處理脫氣，置于在氬氣下，用47.4mg(0.0410mmol)Pd(PPh3)4，處理并且加熱到80。C，16小時?；旌衔镉肊tOAc稀釋并用水洗滌。水層用另外的EtOAc提取，并將合并的有機層用MgS04干燥并且真空濃縮。殘余物在50-g二氧化硅VarianMegaBondElut柱上色語純化，使用25%EtOAc-己烷洗脫，得到150mg(66%)的標題化合物，為白色泡沫狀固體.質(zhì)譜(ESI,m/z):C23H35N302,計算值386.3(M+H),實測值386.3。e)5-([4-氰基-l-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-lH-咪唑-2-羰基〗-氨基}-6-(4,4-二甲基-環(huán)己-1-烯基)-3，,4，,5，,6，-四氫-2，}1-[2,4，]聯(lián)吡啶-1，-甲酸叔丁酯將150mg(0.389mmol)5-氨基-6-(4,4-二甲基-環(huán)己-1-烯基)-3，，4，,5，，6，-四氪-2，H-[2,4，]聯(lián)吡啶-l，-曱酸叔丁S旨(如前述步驟制備)在15mLCH2Cl2中的溶液用131mg(0.428mmol)4-氰基-l-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-lH-咪唑-2-甲酸鉀鹽(如實施例3步驟(b)中制備)、272mg(0.584mmol)PyBroP、和203pL(1.17mmol)DIEA在室溫處理3小時?；旌衔镉肅H2Cl2稀釋并用飽和NaHC03水溶液洗滌。有機層用MgS04干燥并且真空濃縮。殘余物在50-g二氧化硅VarianMegaBondElut柱上色譜純化，使用50%EtOAc-己烷洗脫，得到215mg(87%)的標題化合物，為白色固體。質(zhì)譜(ESI,m/z):C34H50N6O4Si,計算值635.4(M+H),實測值635.3。f)4-氰基-1H-咪唑-2-甲酸[6-(4,4-二曱基-環(huán)己-1-烯基)-l，，2，,3，,4，，5，,6，-六氬-[2,4，]聯(lián)吡啶-5-基]-酰胺三氟乙酸鹽將215mg(0.339mmol)5-([4-氰基-l-(2-三曱基甲硅烷基-乙氧基曱基)-lH-咪唑-2-羰基]-氨基)-6-(4，4-二甲基-環(huán)己-l-烯基)-3，,4，,5，,6，-四氫-2，1^-[2,4，]聯(lián)吡啶-1，-甲酸叔丁酉旨(如前述步驟制備)在10mLCH2C12中的溶液用三滴MeOH和3mLTFA在室溫處理4小時。加入MeOH(lOmL)并且真空蒸發(fā)溶劑。殘余物在50-g二氧化硅VarianMegaBondElut柱上色譜純化，使用10。/oMeOH-CH2Cl2洗脫，得到210mg(97%)的標題化合物，為白色固體。)H-NMR(CD30D;400MHz):58.59(d,1H,J=8.4Hz),8.04(s,1H),7.28(d,1H,J=8.4Hz),6.02-5.93(m，1H)，3.58-3.48(m,2H),3.32-3,03(m,3H),2.54-2.42(m，2H),2.23-2,02(m,6H),l.ll(s,6H)。質(zhì)譜(ESI,m/z):C23H28N60,計算值405.2(M+H),實測值405.2.實施例554-氰基-1H-咪唑-2-曱酸[1，-(2-二甲基氨基-乙?；?-6-(4,4-二甲基-環(huán)己-1-烯基)-1，,2，,3，,4，,5，,6，-六氫-[2,4，]聯(lián)吡啶-5-基]-酰胺三氟乙酸鹽將20.9mg(0.203mmol)N,N-二曱基甘氨酸在4mLCH2C12中的懸浮液用49.8mg(0.197mmol)雙(2-氧代-3-噁唑烷基)次膦酰氯(phosphinicchloride)(BOP-Cl)和75pL(0.54mmol)Et3N在室溫處理1小時。然后將混合物用70.0mg(0.135mmol)4-氰基-lH-咪唑-2-曱酸[6-(4,4-二甲基-環(huán)己-1-烯基)-1，,2，,3，，4，，5，,6，-六氫-[2,4，]聯(lián)吡啶-5-基]-酰胺三氟乙酸鹽(如實施例54步驟(f)中制備)在室溫處理18小時?；旌衔镉肅H2Ch稀釋并用水洗滌。有機層用MgS04干燥并且真空濃縮。殘余物通過RP-HPLC(C18)純化，使用含10-80%CH3CN的0.1%TFA/H20在30分鐘內(nèi)洗脫，得到34.9mg(53%)的標題化合物，為白色固體。H-固R(CD30D;400MHz):S8,38(d,1H,J=8.4Hz),8.05(s，1H),7.33(d,1H，J=8.4Hz),6.05-5.98(m,1H),4.68(d,1H，J=15.2Hz),3.82(d,1H,J=15.2Hz)，3.16-3.05(m,1H),3.01-2.94(m,6H),2.52-2.40(m,2H),2.39(s,6H)，2.17-2.10(m,2H),2.09-1.87(m，2H),1.67-1.59(m,2H),1.12(s,6H)。質(zhì)譜(ESI,m/z):C27H35N702，計算值490.3(M+H)，實測值490.4。4-氰基-1H-咪唑-2-甲酸[6-(4，4-二甲基-環(huán)己-1-烯基)-1，-(2-甲烷磺?；?乙基)-l，,2，，3，，4，,5，，6，-六氫-[2,4，]聯(lián)吡啶-5-基]-酰胺三氟乙酸鹽將70.0mg(0.135mmol)4-氰基-lH-咪唑-2-甲酸[6-(4,4-二甲基-環(huán)己-1-烯基)-1，,2，,3，,4，,5，，6，-六氫-[2,4，]聯(lián)吡啶-5-基]-酰胺(如實施例54步驟(f)中制備)在10mLCH2Cl2中的溶液用32.7mg(0.162mmol)曱烷磺酸2-甲烷石黃?；?乙酯(如實施例40步驟(a)中制備)和70.5nL(0.405mmol)DIEA在室溫處理6小時?；旌衔镉肅H2C12稀釋并用水洗滌。有機層用MgS04干燥并且真空濃縮。殘余物通過RP-HPLC(C18)純化，使用含20-60%CH3CN的0.1%TFA/H20在30分鐘內(nèi)洗脫，得到48mg(85%)的標題化合物，為白色固體。'H-NMR(CD30D;400MHz):58.65(d,1H，J=8.4Hz)，8.05(s，1H),7.34(d，1H,J=8.4Hz),6.05-5.98(m,1H),3.85-3.66(m,6H),3.29-3.21(m,2H)，3,20-3.01(m,1H),3.14(s,3H),2.53-2.45(m,2H),2.30-2.15(m,4H),2.15-2.10(m,2H),1.62(t，2H,J=6.4Hz),1」1(s,6H)。質(zhì)譜(ESI,m/z):C26H34N603S，計算值511.2(M+H),實實施例56測值511.3。實施例575-氰基-1H-咪唑-2-甲酸{4-[1-(2-氨基-2-曱基-丙?；?-哌啶-4-基]-2-環(huán)己-1-烯基-苯基}-酰胺三氟乙酸鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage152</formula>a)(2-[4-(4-([4-氰基-l-(2-三曱基曱硅烷基-乙氧基甲基)-lH-咪唑-2-羰基]-氨基}-3-環(huán)己小烯基-苯基)-哌啶-卜基]-1,卜二甲基-2-氧代-乙基}-氨基甲酸叔丁酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage152</formula>向4-(4-([4-氰基-l-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-lH-咪唑-2-羰基]-氨基}-3-環(huán)己-1-烯基-苯基)-哌啶-卜曱酸叔丁酯(231mg,0.380mmol)(如實施例14步驟(a)中制備)在2.5mLDCM和0.4mLEtOH中的溶液加入700|uLTFA并將溶液在25。C攪拌3小時。反應用4mLEtOH稀釋然后濃縮，得到通過^-NMR和LC/MS測定為5-氰基-l-(2-三曱基甲硅烷基-乙氧基甲基)-lH-咪唑-2-甲酸(2-環(huán)己-l-烯基-4-哌咬-4-基-苯基)-酰胺三氟乙酸鹽與起始原料的約2:1的混合物，其不經(jīng)進一步純化用于隨后的步驟。將在3mLDCM中的混合物加入到2-叔丁氧基羰基氨基-2-甲基-丙酸(53mg,0.70mmol)、DIEA(1220.700mmol)和PyBroP(144mg,0.300mmol)在3mLDCM中的溶液并將反應在25。C攪拌過夜。反應用EtOAc(25mL)稀釋并用飽和NaHC03水溶液(lx25mL)和鹽水(25mL)洗滌，將有機層用Na2S04干燥然后濃縮。殘余物通過制備性TLC純化(50。/。EtOAc-己烷)，得到40mg(15。/。)的標題化合物，為白色固體。質(zhì)譜(ESI,m/z):C37H55N605Si，計算值691.3(M+H),實測值691.1。b)5-氰基-lH-咪唑-2-甲酸{4-[1-(2-氨基-2-甲基-丙?；?-哌啶-4-基]-2-環(huán)己-1-烯基-苯基}-酰胺三氟乙酸鹽向{2-[4-(4-{[4-氰基-1-(2-三甲基曱硅烷基-乙氧基曱基)-lH-咪唑-2-羰基]-氨基}-3-環(huán)己-1-烯基-苯基)-哌啶-1-基]-1,1-二甲基-2-氧代-乙基}-氨基甲酸叔丁酯(40mg，0.050mmol)在2mLDCM和20|uLEtOH中的溶液加入1.5mLTFA。將溶液在25。C攪拌3小時，用2mLEtOH稀釋并且真空濃縮。殘余物與乙醚一起研磨，得到8.4mg(29。/。)的標題化合物，為白色固體。！H-NMR(CD30D;400MHz):S8.10(d,1H，J=8.4Hz)，8.00(s,1H),7.16(d,1H,J=8.4Hz),7.07(s，1H)，5.79(s，1H)，4.55-4.48(m,1H),3.30(s,6H),2.89-2.87(m，2H),2唇2.25(m，4H)，1.96畫1.93(m，2H),1.86-1.83(m，6H)，1.64-1.61(m,2H)。質(zhì)譜(ESI,m/z):C26H33N602,計算值461.2(M+H)，實測值461.3。實施例585-氰基-1&咪唑-2-曱酸[6-環(huán)己-1-烯基-1'-(2-甲烷磺?；?乙基)-l',2',3',4'，5',6'-六氫-[2,4']聯(lián)吡啶-5-基]-酰胺a)5-氨基-6-環(huán)己-l-烯基-3',4'，5',6'-四氫-2'^[2,4']聯(lián)吡啶-1'-甲酸叔丁酯向5-氨基-6-溴-3'，4',5',6'-四氫-2'H-[2,4']聯(lián)吡啶-l'-曱酸叔丁酯(331mg,0.93mmol)(如實施例54步驟(c)中制備)和環(huán)己烯-1-基硼酸(141mg,1.11mmol)在5mLEtOH、10mL曱苯和5mL2MNa2C03中的混合物加入Pd(PPh3)4(107mg,0.0930mmol)，并將得到的混合物在80。C加熱16小時。反應用100mL乙醚和lOOmL鹽水稀釋并且分液。將有機層干燥(Na2S04)并且真空濃縮。殘余物通過柱色譜法純化^圭膠，30-60%乙醚-己烷)，得到248mg(74。/o)標題化合物，為淺棕色油狀物。LC-MS(ESI,m/z):C21H32N302(M+H),計算值358,2,實測值358.1。13)5-{[4-氰基-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-111-咪唑-2-羰基]-氨基)-6-環(huán)己-l-烯基-3',4',5',6'-四氬-2'H-[2,4']聯(lián)吡啶-l'-甲酸叔丁酯向4-氰基-l-(2-三曱基甲硅烷基-乙氧基曱基)-lH-咪唑-2-曱酸鉀鹽(296mg,0.970mmol)(如實施例3步驟(d)中制備)的在8mLDCM中的溶液中加入DIEA(291iliL,1.72mmol)和PyBroP(512mg,1.10mmol),將反應在25°C攪拌15分鐘。加入5-氨基-6-環(huán)己-l-烯基-3',4',5',6'-四氬-2'11-[2，4']聯(lián)吡啶-1'-曱酸叔丁酯(233mg,0.65mmol)(如前述步驟制備)的在4mLDCM中的溶液并將反應在25。C攪拌過夜。反應用EtOAc(25mL)稀釋并用NaHCO"lx25mL)和鹽水(25mL)洗滌，將有機層用Na2S04干燥，然后濃縮。殘余物通過快速色譜法純化(硅膠，5%MeOH-CHCl3),得到167mg(40。/o)的標題化合物，為白色固體。質(zhì)譜(ESI,m/z):C32H46N604Si，計算值607.3(M+H),實測值607.3。c)5-氰基-lH-咪唑-2-曱酸(6-環(huán)己-l-烯基-l',2',3',4',5',6'-六氫-[2,4，〗聯(lián)吡咬-5-基)-酰胺三氟乙酸鹽使用與實施例14步驟(b)相似的方法從5-{[4-氰基-1-(2-三曱基曱硅烷基-乙氧基曱基)-lH-咪唑-2-羰基]-氨基卜6-環(huán)己-l-烯基-3',4',5',6'-四氫-2'11-[2,4']聯(lián)吡啶-1'-曱酸叔丁酯(167mg，0.27mmol)制備標題化合物，得到57mg(43o/。)的標題化合物，為白色固體。LC-MS(ESI，m/z):C21H24N60,計算值377.2(M+H),實測值377.2。d)5-氰基-lH-咪唑-2-曱酸[6-環(huán)己-1-烯基-1'-(2-甲烷磺?；?乙基)-r,2',3',4',5',6'-六氫-[2,4']聯(lián)吡啶-5-基]-酰胺向5-氰基-1H-咪唑-2-甲酸(6-環(huán)己-1-烯基-1'，2',3',4',5',6'-六氫-[2,4']聯(lián)吡啶-5-基)-酰胺三氟乙酸鹽(57mg，0.11mmol)在5mLDCM中的漿狀物加入DIEA(50.4jiL,0.290mmol),隨后加入30.5mg(0.150mmol)的甲烷磺酸2-曱烷磺酰基-乙S旨(如實施例40步驟(a)中制備)。將反應攪拌過夜，用20mLDCM稀釋，用飽和NaHC03水溶液(lx20mL)洗滌并且用Na2S04干燥。通過制備性TLC純化(硅膠，40%EtOAc-己烷)，得到22.3mg(40。/o)的標題化合物，為白色固體。H-NMR(DMSO;400MHz):S10.02(s,1H),8.24(s,1H)，8.11(d，1H,J=8.4Hz),7.18(d，1H，J=8.4Hz),5.96(s,1H),3.04(s,3H),3.02-2.99(m，3H),2.73(t,2H，J=2.7Hz)，2.39-2.37(m，2H)，2.11-2.05(m，4H),1.85-1.64(m,IOH)。質(zhì)語(ESI,m/z):C24H31N603S，計算值483.2(M+H),實測值483.3。實施例59以下描述用于合成實施例3中所述中間體的替代方法。4-氰基-1-(2-三曱基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑-2-甲酸鉀鹽向裝備有機械攪拌器、溫度探針、冷凝器、和具有氮氣入口的加料漏斗的22-L四口圓底燒瓶加入lH-咪唑-4曙甲醛(Aldrich,1.10kg,11.5mol)和吡啶(3.0L,3.0mol)。用冰浴將反應燒瓶冷卻到8。C并且分批緩慢加入羥胺鹽酸鹽(871g,12.5mol)，以維持內(nèi)部溫度^f氐于30。C。使反應冷卻到環(huán)境溫度并且在環(huán)境溫度下攪拌2小時。用加熱罩將得到的濃稠的黃色溶液加熱到8CTC并且在200分鐘內(nèi)滴加乙酸酐(2.04L,21.6mol)，維持加入過程中溫度低于IIO'C。將反應混合物在IOO'C加熱30分鐘，然后使其冷卻到環(huán)境溫度，然后進一步在冰浴中冷卻。通過加入25重量％NaOH(5.5L)調(diào)節(jié)pH到8.0(pH計)，加入速率為使得保持內(nèi)部溫度低于30。C。然后將反應混合物轉(zhuǎn)移到22-L分液漏斗并且用乙酸乙酯(6.0L)提取。合并的有機層用鹽水洗涂(2x4.0L),用MgS04干燥，過濾,并且在35。C減壓濃縮到干燥，得到粗產(chǎn)物，為黃色半固體。將得到的半固體懸浮于甲苯(3.0L)中并且攪拌1小時，之后將其過濾，得到淺黃色固體，將其再懸浮于甲苯(3.0L)中并且攪拌1小時。將得到的漿狀物過濾并將濾餅用甲苯洗滌(2x500mL),得到標題化合物，為淺黃色固體[870g,82%)。'H和13CNMR語符合指定結(jié)構(gòu)。b)1-(2-三甲基曱硅烷基-乙氧基曱基)-1H-咪唑-4-曱腈和3-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-3H-咪唑-4-甲腈a)lH-咪唑-4-甲腈向裝備有機械攪拌器、溫度探針、和具有氮氣入口的加料漏斗的22-L四口圓底燒瓶加入1H-咪唑-4-甲腈(830g,8.91mol，如前述步驟制備)、碳酸鉀(2.47kg，17.8mol)、和丙酮(6.0L)。開動攪拌并用水浴將混合物冷卻到l(TC。通過加料漏斗在210分鐘內(nèi)加入SEMCl(1.50kg,9.00mol),以保持內(nèi)部溫度低于15°C。然后使反應回溫到環(huán)境溫度并且在環(huán)境溫度攪拌過夜(20小時)。然后將反應混合物在水浴中冷卻到1CTC并且通過加入水(8.0L)猝滅，所述水在30分鐘內(nèi)緩慢加入以保持內(nèi)部溫度^f氐于30。C。將得到的混合物轉(zhuǎn)移到22-L分液漏斗并且用乙酸乙酯提取(2x7.0L)。將合并的有機物在35。C減壓濃縮，得到粗產(chǎn)物，為深棕色油狀物，其通過硅膠短柱(16.5x20cm，2.4kg硅膠)純化，使用2:1庚烷/乙酸乙酯(15L)作為洗脫劑。將包含產(chǎn)物的級分合并并且在35。C減壓濃縮，得到標題化合物的混合物，為淺棕色油狀物[1785g,90%)。'HNMRi普符合指定結(jié)構(gòu)，并且表明為64:36比例的區(qū)域異構(gòu)體(regioisomer)。c)2-溴-1-(2-三曱基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑-4-甲腈向裝備有機械攪拌器、溫度探針、和具有氮氣入口的冷凝器的22-L四口圓底燒瓶加入l-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-lH-咪唑-4-曱腈和3-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-3H-咪唑-4-甲腈[600g,2.69mol,如前述步驟制備)和四氯化碳(1.8L)的混合物。開動攪拌并將混合物加熱到60。C。這時，在30分鐘內(nèi)分幾個部分加入N-溴代琥珀酰亞胺(502g，2.82mol)，其引起放熱，溫度升高到74°C。使反應冷卻到60。C并且在60°C另外攪拌1小時。使反應緩慢冷卻到環(huán)境溫度并將得到的漿狀物過濾，將濾液用飽和NaHC03溶液(4.0L)洗滌。4吏有機物通過珪膠短柱(8x15cm,硅膠；600g),使用2:1庚烷/乙酸乙酯(6.0L)作為洗脫劑。包含產(chǎn)物的級分(基于TLC分析)合并并且減壓濃縮，得到結(jié)晶狀淺黃色固體，然后將其過濾并用庚烷(500mL)洗滌，得到標題化合物，為結(jié)晶狀白色固體[593g,73。/o)jH和"CNMR鐠符合指定結(jié)構(gòu)并且表明沒有次要的區(qū)域異構(gòu)體存在。d)4-氰基-1-(2-三曱基曱硅烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑-2-曱酸乙酯向裝備有機械攪拌器、溫度探針、和具有氮氣入口的加料漏斗的12-L四口圓底燒瓶加入2-溴-l-(2-三曱基甲硅烷基-乙氧基甲基)-lH-咪唑-4-曱腈[390g,1.29mol，如前述步驟制備)和無水四氬呋喃(4.0L)。開動攪拌并使用干冰/丙酮浴將反應混合物冷卻到-50。C。通過加料漏斗在30分鐘內(nèi)加入異丙基氯化鎂(2.0M,在THF中，760mL,1.52mol),以保持內(nèi)部溫度低于-4(TC。將反應在-43。C攪拌另外的30分鐘，然后將其冷卻到-78。C。通過加料漏斗在10分鐘內(nèi)加入氯代甲酸乙酯(210mL,2.20mol)，以保持內(nèi)部溫度低于-60。C。將反應在-70。C攪拌另外的40分鐘，這時移去干冰/丙酮浴并使反應在1.5小時內(nèi)回溫到環(huán)境溫度。反應混合物在水浴中冷卻到0。C并且通過緩慢加入飽和氯化銨溶液(1.8L)猝滅，加入速率為使得內(nèi)部溫度保持低于10°C。將反應混合物轉(zhuǎn)移到12-L分液漏斗中，用乙酸乙酯(4.0L)稀釋，并且將層分離。有機層用鹽水洗滌(2x2.0L)并且在35。C減壓濃縮，得到棕色油狀物。將粗的油狀物溶解于二氯曱烷(300mL)并且通過色語法純化(15x22cm,1.5kg硅膠，10:1到4:1的庚烷/乙酸乙酯)，得到黃色油狀物，將其溶解于EtOAc(lOOmL)，用庚烷2.0L)稀釋并且在冷凍器中保存5小時。將得到的漿狀物過濾，得到標題化合物，為結(jié)晶狀白色固體(141g，37%)。！H和"CNMR謙符合指定結(jié)構(gòu)。e)4-氰基-1-(2-三曱基甲硅烷基-乙氧基曱基)-1H-咪唑-2-曱酸鉀鹽向裝備有機械攪拌器、溫度探針、和具有氮氣入口的加料漏斗的5-L三口圓底燒瓶加入5[400g，1.35mol)和乙醇(4.0L)。開動攪拌并且在所有固體溶解之后施加水浴。在15分鐘內(nèi)通過加料漏斗加入6NKOH的溶液(214.0mL,1.29mol),以保持內(nèi)部溫度低于25。C并將反應在室溫攪拌5分鐘。然后將溶液在2(TC減壓濃縮到干燥，得到白色固體。將得到的固體懸浮于甲基叔丁基醚(MTBE,4.0L)并且攪拌30分鐘，之后將漿狀物過濾并將濾餅用MTBE(1.0L)洗滌，得到標題化合物，為白色固體，將其進一步在環(huán)境溫度下真空干燥4天[366g,89%)。]HNMR、13CNMR、和質(zhì)譜符合指定結(jié)構(gòu)。元素分析CuH^KN303Si:C,43.25;H,5.28;N,13.76。實測值C，42.77;H,5.15;N，13.37。KarlFisher:1.3%H20。生物活性體外試驗進行以下典型的體外試驗，以測定式I的化合物的FLT3生物活性。以非限制性方式給出它們用于說明本發(fā)明。FLT3酶活性、MV4-11增殖和Baf3-FLT3磷酸化的抑制示例了FLT3酶和依賴于FLT3活性的細胞過程的特異性抑制。使用Baf3細胞增殖的抑制作為FLT3非依賴性細胞毒性的試驗。本文中所有實施例表現(xiàn)出對FLT3激酶和FLT3依賴性細胞反應的顯著的和特異性的抑制。本發(fā)明化合物還可透過細月包。FLT3焚光偏振激酶試驗為了在體外激酶試驗中測定本發(fā)明的化合物的活性，使用以下熒光偏振(FP)規(guī)程進行對分離的人FLT3受體(a.a.571-993)的激酶域的抑制。FLT3FPi式馬全利用了在由Invitrogen提供的PanveraPhospho-TyrosineKinaseKit(Green)中包含的萸光素標記的磷酸肽和抗磷酸酪氨酸抗體。當FLT3使多聚Glu4Tyr磷酸化時，在抗磷酸酪氨酸抗體中，焚光素標記的磷酸肽被磷酸化的多聚Glu4Tyr取代，從而降低FP值。將FLT3激酶反應在以下條件下在室溫下培養(yǎng)30分鐘10nMFLT3571-993、20ug/mL多聚Glu4Tyr、150uMATP、5mMMgCl2、1%化合物含在DMSO中。通過加入EDTA使激酶反應終止。加入熒光素標記的磷酸肽和抗石壽酸酪氨酸抗體并且在室溫下培養(yǎng)30分鐘。數(shù)據(jù)點是一式三份樣品的平均值。使用GraphPadPrism進行抑制和IC50數(shù)據(jù)分析，使用非線性回歸，與多參數(shù)、S形劑量-應答(可變斜率)方程擬合。激酶抑制的ICso表示與DMSO媒介物對照相比，產(chǎn)生激酶活性50%抑制的化合物劑量。MV4-11細胞增殖的抑制為了評價本發(fā)明的化合物的細胞效力，在白血病細胞系MV4-11(ATCC保藏號CRL-9591)中測量FLT3特異性生長抑制。MV4-11細胞得自患有幼年型急性粒-單核細胞白血病的患者，所述患者具有引起MLL基因重排的11q23易位并且包含F(xiàn)LT3-ITD突變(AML亞型M4)(l,2)。MV4-11細胞在沒有活性FLT3ITD的情況下不能生長和存活。使用IL-3依賴性的鼠B細胞淋巴瘤細胞系Bafi作為對照，通過測合物對增殖抑制的選擇性(數(shù)據(jù)未表示)。々'''為了測量由本發(fā)明的化合物引起的增殖抑制，使用基于熒光素酶的CellTiterGlo試劑(Promega),其基于總的細胞ATP濃度測量總細胞數(shù)。將細胞以每孔10,000個細胞鋪板在100ul的RPMI培養(yǎng)基中，該培養(yǎng)基包含penn/strep、10%FBS和對于MV4-11和Baf3細胞分別為lng/ml的GM-CSF或lng/ml的IL-3。將化合物稀釋物或0.1%DMSO(纟某介物對照)加入到細胞中并且允許細胞在標準細胞生長條件(37。C、5。/oC02)下生長72小時。對于在50%血漿中生長的MV4-11細胞的活性測量，將細胞以每孔10，000個細胞鋪板在生長培養(yǎng)基和人血漿為1:1的混合物中(最終容積100pL)。為了測量總的細胞生長，根據(jù)生產(chǎn)商的說明書，將等體積的CellTiterGlo試劑加入到每個孔中，并且測定發(fā)光量?？偟募毎L被量化為第0天細胞數(shù)的發(fā)光計數(shù)(相對光單位，RLU)與第3天的總細胞數(shù)(72小時生長和/或化合物處理)者相比的差。百分之百的生長抑制率被定義為等于第0天讀數(shù)的RLU。零抑制百分率被定義為生長第三天DMSO媒介物對照的RLU信號。數(shù)據(jù)點是一式三份樣品的平均值。生長抑制的ICso表示在第三天引起DMSO媒介物對照的總細胞生長發(fā)生50%抑制的本發(fā)明化合物的劑量。使用GraphPadPrism進行抑制和ICso數(shù)據(jù)分析，使用非線性回歸，與多參數(shù)、S形劑量-應答(可變斜率)方程擬合。MV4-11纟田月包表達FLT3內(nèi)部串聯(lián)重復突變，因此其生長完全依賴于FLT3活性。期望針對MV4-11細胞的強活性是本發(fā)明所期望的性質(zhì)。相比之下，Baf3細胞增殖由細胞因子IL-3驅(qū)動，因此用作非特異性毒性對照。本發(fā)明的實施例#38在3pM的劑量下表現(xiàn)出〈50%抑制(未包括數(shù)據(jù))，表明其不具有細胞毒性，并且具有良好的FLT3選擇性。基于細胞的FLT3受體ElisaFLT配體誘導的野生型FLT3磷酸化的特異性細胞抑制根據(jù)以下方式測量過度表達FLT3受體的Baf3FLT3細胞得自Dr.MichaelHeinrich(OregonHealthandSciencesUniversity)。通過用野生型FLT3對親代Baf3細胞(生長依賴于細胞因子IL-3的鼠B淋巴瘤細胞系)穩(wěn)定轉(zhuǎn)染產(chǎn)生Baf3FLT3細胞系。根據(jù)細胞在不存在IL-3和存在FLT3配體的條件下的生長能力選擇細胞。在37°C、5。/oC02條件下，將Baf3細胞保存在具有10%FBS、penn/strep和10ng/mlFLT配體的RPMI1640中。為了測量對野生型FLT3受體活性和磷酸化的直接抑制，開發(fā)了三明治ELISA方法，其類似于用于其它RTK而開發(fā)的那些(3，4)。將200jaL的Baf3FLT3細胞(lxl()6/mL)鋪板在96孔皿中，在含0.5%血清和0.01ng/mLIL-3的RPMI1640中培養(yǎng)16小時，隨后與化合物或DMSO媒介物培養(yǎng)1小時。在37。C將細胞用100ng/mLFit配體(R&DSystemsCat#308-FK)處理10分鐘。將細胞制成團粒(pelleted),洗滌并在補充有磷酸酶(SigmaCat#P2850)和蛋白酶抑制劑(SigmaCat弁P8340)的100ul細胞裂解緩沖液(50mMHepes、150mMNaCl、10%甘油、l%Triton-X-100、10mMNaF、1mMEDTA、1.5mMMgCl2、10mM焦磷酸鈉)中裂解。然后通過在4。C下以lOOOxg離心5分鐘使裂解產(chǎn)物澄清。將細胞裂解產(chǎn)物轉(zhuǎn)移到涂有50ng/孔的抗FLT3抗體(SantaCruzCat存sc-480)的白色壁96孔微量滴定板(Costar#9018)中并且用SeaBlock試劑(PierceCat存37527)封閉。將裂解產(chǎn)物在4。C培養(yǎng)2小時。將板用200ul/孔的PBS/0.1%Triton-X-lOO洗滌3次。然后在室溫下將板與HRP-結(jié)合型抗磷酸酪氨酸抗體(Clone4G10、UpstateBiotechnologyCat弁16-105)的1:8000稀釋物培養(yǎng)1小時。將板用200ul/孔的PBS/0.1%Triton-X-l00洗滌3次。根據(jù)生產(chǎn)商的說明書用Berthold微板光度計進行信號4企測，使用SuperSignalPico試劑((PierceCat#37070)。數(shù)據(jù)點是一式三份樣品的平均值。在存在0.1%DMSO對照條件下的Fit配體刺激的FLT3磷酸化的總的相對光單位(RLU)被定義為0%抑制百分率，100%抑制百分率是在基礎狀態(tài)下的裂解產(chǎn)物中的總的RLU。使用GraphPadPrism進行抑制和ICso數(shù)據(jù)分析，使用非線性回歸，與多參數(shù)、S形劑量-應答(可變斜率)方程擬合。生物學方法參考文獻l.DrexlerHG.TheLeukemia誦LymphomaCellLineFactsbook.AcademicPres:SanDiego,CA,2000.2QuentmeierH,ReinhardtJ,ZaborskiM，DrexlerHG.FLT3mutationsinacutemyeloidleukemiacelllines.Leukemia.2003Jan;17:120-124.3.Sadick，MD,Sliwkowski,MX,Nuijens,A,Bald，L,Chiang,N，Lofgren,JA,WongWLT.AnalysisofHeregulin-InducedErbB2PhosphorylationwithaHigh-ThroughputKinaseReceptorActivationEnzyme-LinkedImmunsorbentAssay,AnalyticalBiochemistry.1996;235:207-214.4.BaumannCA,ZengL,DonatelliRR,MaroneyAC.Developmentofaquantitative,high-throughputcell-basedenzyme-linkedimmunosorbentassayfordetectionofcolony-stimulatingfactor-1receptortyrosinekinaseinhibitors.JBiochemBiophysMethods.2004;60:69-79.生物學數(shù)據(jù)FLT3的生物學數(shù)據(jù)選擇的本發(fā)明的化合物的活性提供如下。所有的活性以)LlM為單位，并且具有以下不確定性FLT3激酶±10%;MV4-11和Baf3-FLT3:±20%。優(yōu)選的本發(fā)明的化合物是實施例5、17、23、34、38、和51。<table>tableseeoriginaldocumentpage163</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage164</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage165</column></row><table>tableseeoriginaldocumentpage166<table>tableseeoriginaldocumentpage167</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage168</column></row><table>體內(nèi)測定法進行以下代表性的體內(nèi)測定法，以測定本發(fā)明的實施例#38的生物活性。以非限制性方式給出它們用于舉例說明本發(fā)明。使用棵鼠MV4-11人腫瘤異種移植物退化模型進行體內(nèi)評價本發(fā)明的實施例#38的口服抗腫瘤效力。雌性無胸腺棵鼠(CD-l,nu/nu,9-10周齡)得自CharlesRiverLaboratories(Wilmmgton,MA)并且根據(jù)NIH標準喂養(yǎng)。所有小鼠分組被安置(5只小鼠/籠)在無菌的微型隔離籠中清潔室內(nèi)條件下，以12小時光照/黑暗循環(huán)，房間保持為21-22。C和40-50。/。的濕度。給小鼠喂養(yǎng)經(jīng)輻射的標準嚙齒動物飲食并且不限量供應水。所有的動物安置在完全由theAmericanAssociationforAssessmentandAccreditationofLaboratoryAnimalCare(AAALAC)i人可的LaboratoryAnimalMedicinei殳備中。涉及動物的所有才喿作依照theNIHGuidefortheCareandUseofLaboratoryAnimals進4亍，并且所有的^L禾呈由InternalAnimalCareandUseCommittee(IACUC)審定。人白血病MV4-11細胞系得自美國典型培養(yǎng)物保藏中心(theAmericanTypeCultureCollection)(ATCC保藏號CRL-9591)并且在包含10%FBS(胎牛血清)和5ng/mLGM-CSF(R&DSystems)的RPMI培養(yǎng)基中繁殖。MV4-11細胞得自患有幼年型急性粒-單核細胞白血病的患者，該患者帶有引起MLL基因重排的llq23易位并且包含F(xiàn)LT3-ITD突變(AML亞型M4)(l,2)。由于自然發(fā)生的FLT3/ITD突變，MV4-11細胞結(jié)構(gòu)性表達活性的磷酸化FLT3受體。期望在棵鼠肺瘤異種移植物模型中針對MV4-11瘤生長的強抗腫瘤活性是本發(fā)明合乎需要的性質(zhì)。在先導生長研究中，確定以下條件允許在棵鼠中作為皮下實體瘤異種移植物的MV4-11細胞生長。在即將注射之前，將細胞在PBS中洗滌并且計數(shù)，懸浮在PBS:Matrigel混合物(BDBiosciences)中1:1，然后加栽到預先冷卻的裝備25號針頭的1cc注射器中。通過在0.2mL的遞送量中包含5xl()G個腫瘤細胞在大腿左側(cè)腹股溝區(qū)對重量不低于20-21克的雌性無胸腺棵鼠進行皮下接種。對于退化研究，在開始給藥之前讓腫瘤生長到預定尺寸。在腫瘤細胞接種之后約3周，將帶有從100到586mmS大小(有60只小鼠在此范圍內(nèi)，平均體積為288士133mm、SD))皮下腫瘤的小鼠隨機分為處理組。通過在一周除周末外的日子每天兩次(b.i.d.)和在周未每天一次(q.d.)管祠媒介物(對照組)或不同劑量的化合物對小鼠進行口服給藥。給藥持續(xù)11個連續(xù)日，根椐用媒介物處理的對照小鼠中的瘤生長的動力學和腫瘤大小而定。如果對照小鼠中的腫瘤達到體重的10%(2.0克)，研究終止。每天新制備本發(fā)明的實施例#38,其為在20%HP13CD/D5W，pH3-4或者其它適當?shù)?某介物中的透明溶液(1、5和10mg/mL),并且如上所述口月l給藥。在研究過程中，使用電子游標卡尺每周三次(M、W、F)測量腫瘤生長。使用公式(LxW力2計算腫瘤體積(mm3)，其中L=腫瘤的長度(mm)和W=腫瘤的寬度(最短距離，mm)。每周測量三次體重，并且將體重減輕超過10%用作缺乏化合物耐受性(tolerability)的指示。不可接受的毒性被定義為在研究過程中體重損失>20%。每天在每次給藥時仔細檢查小鼠是否有有害的、與藥物相關的副作用的明顯臨床征兆。在研究終止的當天(第12天)，測量每只動物的最終胂瘤體積和最終體重。將小鼠用100%C02實施安樂死，并且立即將腫瘤完整切除和稱重，最終腫瘤濕重(克)作為初級效力終點。本發(fā)明的實施例#38對MV4-11腫瘤生長的抑制效果隨時間的變化在圖1中說明。數(shù)值表示每個處理組中15只小鼠的平均值(士sem)。在研究的最后一天，相對于用媒介物處理的對照組中的腫瘤生長計算腫瘤生長的抑制百分率(％1)。通過方差分析(ANOVA)隨后進行Dunnett，st-檢驗確定相對于對照的統(tǒng)計顯著性*p<0.05，**p<0.01。如圖1中所示，通過管飼法b.i.d.口服給予10、50和100mg/kg的本發(fā)明的實施例#38連續(xù)11個連續(xù)日，對棵鼠中皮下生長的MV4-11腫瘤生長產(chǎn)生統(tǒng)計顯著的、劑量依賴性的抑制。在處理的最后一天(第11天)，與々某介物處理組的平均腫瘤體積相比，在50和100mg/kg劑量下的平均腫瘤體積劑量依賴性地降低達100。/。抑制(p〈0.001)。在50mg/kg和100mg/kg劑量下的本發(fā)明的實施例#38產(chǎn)生腫瘤退化，相對于第1天的起始平均腫瘤體積，分別為98%和93%的統(tǒng)計顯著降低。在10mg/kg的最低試驗劑量，沒有觀察到與媒介物處理的對照組相比為顯著的生長延遲。在100mg/kg處理的劑量組中在第12天給藥停止并且允許肺瘤再生長時，只有6/12的小鼠在研究的第34天時表現(xiàn)出可觸知的(papable)、可測量的胂瘤。本發(fā)明的實施例#38產(chǎn)生實質(zhì)上完全的腫瘤質(zhì)量消退，如在研究終止時沒有可測量的殘余腫瘤所示的。(參見圖2)。圖2中的條形圖表示每個處理組中15只小鼠的平均值(士sem)。如圖所示，在10mg/kg劑量時沒有最終腫瘤重量的顯著降低，與圖1中的胂瘤體積數(shù)據(jù)一致。在50mg/kg的劑量下，在圖上沒有表示為條形圖，這是因為在終止時在這些小鼠中沒有可測量的腫瘤質(zhì)量可被檢測到，這與圖1中所示的完全的腫瘤體積退化一致。在圖2中沒有表示100mg/kg劑量組，這是因為這些小鼠被停藥并且如上所述允許殘余的腫瘤繼續(xù)生長。在口服給藥11個連續(xù)日之后，本發(fā)明的實施例#38與媒介物處理組的平均腫瘤重量相比產(chǎn)生最終腫瘤重量的劑量依賴性降低，在50mg/kg劑量下觀察到腫瘤質(zhì)量的完全消退。(參見圖2)。在研究過程中小鼠每周稱重三次(M、W、F),并且每天在給藥時檢查任何有害的、與藥物相關的副作用的明顯臨床征兆。對于本發(fā)明的實施例#38，沒有觀察到明顯的毒性，并且在高達200mg/kg/天的劑量下在11天的治療過程中沒有觀察到對體重的顯著不利影響(參見圖3)?？偟卣f來，在所有的劑量組中，相對于起始體重，沒有顯著的體重減輕，表明本發(fā)明的實施例#38被良好耐受。為了進一步確立本發(fā)明的實施例#38到達腫瘤組織中的期望靶，測量了得自用媒介物處理的小鼠和用化合物處理的小鼠的腫瘤組織中的FLT3磷酸化水平。本發(fā)明的實施例#38的結(jié)果表示在圖4中。對于這項藥效動力學研究，將來自用媒介物處理的對照組的6只小鼠的亞組隨機分為三組，每組2只小鼠，然后用另一劑量的媒介物或化合物(10和100mg/kg，po)處理。在6小時后收獲腫瘤，并且快速凍結(jié)，用于通過蛋白質(zhì)印跡評價FLT3磷酸化。將收獲的胂瘤凍結(jié)并以如下方式進行處理用于進行FLT3磷酸化的免疫印跡分析200mg腫瘤組織在補充有磷酸酶(SigmaCat#P2850)和蛋白酶抑制劑(SigmaCat弁P8340)的裂解緩沖液(50mMHepes、150mMNaC、0%甘油、l%Triton-X-200、10mMNaF、1mMEDTA、1.5mMMgCl2、10mM焦磷酸鈉)中杜恩斯勻漿。通過在4。C下在lOOOxg離心5分鐘除去不溶性碎片。將澄清的裂解液(15mg總蛋白，10mg/ml,在裂解緩沖液中)與lOpg的與瓊脂糖結(jié)合的抗FLT3抗體，克隆C-20(SantaCruzcat#sc-479ac)在和緩攪拌下在4'C培養(yǎng)2小時。然后將得自腫瘤裂解產(chǎn)物的經(jīng)免疫沉淀的FLT3用裂解緩沖液洗滌四次，并且通過SDS-PAGE進行分離。將SDS-PAGE凝膠轉(zhuǎn)移到硝化纖維，并且用抗磷酸酪氨酸抗體(克隆-4G10，UBIcat.#05-777)、然后用堿性磷酸酶結(jié)合型山羊抗小鼠二次抗體(Novagencat.#401212)進行免疫印跡。蛋白質(zhì)的檢測通過使用MolecularDynamicsTyphoonImaging系統(tǒng)(MolecularDynamics,Sunyvale,CA)測量石咸性磷酸酶與底物9H-(l,3-二氯-9,9-二甲基吖啶-2-酮-7-基)磷酸二銨鹽(DDAO磷酸鹽)(MolecularProbescat.#D6487)反應的焚光產(chǎn)物進4亍。然后將印跡剝離并且用抗FLT3抗體再次揮:測，用于磷酸化信號的歸一化。如圖4中說明的，在100mg/kg下的單劑量的本發(fā)明的實施例#38在MV4-11腫瘤中，與得自用媒介物處理的小鼠的腫瘤(腫瘤1和2)相比，產(chǎn)生FLT3磷酸化水平的生物學顯著降低(上圖，腫瘤5和6)。(總的FLT3表示在下方圖中)。在用10mg/kg化合物處理的動物(腫瘤3-4)中也發(fā)生磷酸化的部分降低。這些結(jié)果進一步證明，本發(fā)明的化合物事實上與期望的腫瘤中FLT3靶相互作用。治療/預防的方法
技術領域：
：本發(fā)明包括本發(fā)明的化合物抑制細胞或受試者的FLT3激酶活性、或治療受試者中與FLT3激酶活性或表達有關的病癥的用途。在這個方面的一個實施方案中，本發(fā)明提供降4氐或抑制細胞中FLT3激酶活性的方法，包括使本發(fā)明的化合物接觸細胞的步驟。本發(fā)明還提供降低或抑制受試者的FLT3激酶活性的方法，包括對受試者給予本發(fā)明的化合物的步驟。本發(fā)明另外提供抑制細胞中細胞增殖的方法，包括使細胞接觸本發(fā)明的化合物的步驟。細月包或受試者中的FLT3激酶活性可以通過本領域公知的方法測定，例如本文中描述的FLT3激酶試驗。如本文中使用的，術語"受試者"是指已經(jīng)成為治療、觀察或?qū)嶒灥膶ο蟮膭游?，?yōu)選哺乳動物，最優(yōu)選人。如本文中使用的，術語"接觸"是指將化合物加入到細胞中，使得化合物;坡細力包吸收。在這個方面的其它實施方案中，本發(fā)明提供預防和治療學方法，用于治療處于形成細胞增殖性病癥或FLT3相關病癥危險下(或?qū)π纬伤霾“Y萄丈感)的受試者。在一個實例中，本發(fā)明提供預防受試者中細胞增殖性病癥或FLT3相關病癥的方法，包括對受試者給予預防有效量的藥物組合物，該藥物組合物包括本發(fā)明的化合物和可藥用的栽體。所述預防劑的給予可以在表現(xiàn)出細胞增殖性病癥或FLT3相關病癥的癥狀特征之前進行，使得疾病或病癥得到預防，或者j故為選擇，延遲疾病或病癥的進展。在另一個實例中，本發(fā)明涉及治療受試者中細胞增殖性病癥或FLT3相關病癥的方法，包括對受試者給予治療有效量的藥物組合物，該藥物組合物包括本發(fā)明的化合物和可藥用的栽體。所述治療劑的給予可以與表現(xiàn)出該病癥的癥狀特征同時進行，這樣所述治療劑起到用于校正細胞增殖性病癥或FLT3相關病癥的治療的作用。術語"預防有效量，，是指由研究人員、獸醫(yī)、內(nèi)科醫(yī)生、或其它臨床醫(yī)師所探求的在受試者中抑制或延遲病癥發(fā)作的活性化合物或藥物的量。在本文中使用的術語"治療有效量"是指由研究人員、獸醫(yī)、內(nèi)科醫(yī)生或其它臨床醫(yī)師所探求的在受試者中引起生物學或醫(yī)學反應的活性化合物或藥物的量，所述反應包括減輕所治療的疾病或病癥的癥狀。測定包括本發(fā)明化合物的藥物組合物的治療和預防有效劑量的方法在本文中公開并且是本領域中已知的。如本文中使用的，術語"組合物"意在包括包含特定量的特定組分的產(chǎn)物，以及由特定量的特定組分的組合直接或間接得到的任何產(chǎn)物。如本文中使用的，術語"FLT3相關病癥"、或"與FLT3受體有關的病癥"、或"與FLT3受體酪氨酸激酶相關的病癥"包括與FLT3活性相關或涉及FLT3活性(例如FLT3的過分活動)的疾病、和伴隨有這些疾病的狀況。術語"FLT3的過分活動，，是指下述之一，l)在通常不表達FLT3的細胞中的FLT3表達；2)由通常不表達FLT3的細胞進行的FLT3表達；3)引起不需要的細胞增殖的增加的FLT3表達；或4)引起FLT3結(jié)構(gòu)性活化的突變。"FLT3相關病癥，，的例子包括由于FLT3的量異常高或FLT3突變引起FLT3過度刺激而產(chǎn)生的病癥、或由于FLT3的量異常高或FLT3突變引起FLT3活性異常高而產(chǎn)生的病癥。已知FLT3的過分活動在許多疾病的發(fā)病才;L理，包括下列的細月包增殖性病癥、肺瘤病癥和癌癥中被牽涉。術語"細胞增殖性病癥"是指對多細胞機體產(chǎn)生損害(即，不適或縮短預期壽命)的在多細胞機體中一種或多種細胞亞型的有害的細胞增殖。細胞增殖性病癥可以在不同類型的動物和人中出現(xiàn)。如本文中使用的，"細胞增殖性病癥"包括腫瘤病癥。如本文中使用的，"腫瘤病癥"是指由異?；虿皇芸刂频募毎L產(chǎn)生的腫瘤。腫瘤病癥的例子包括但不限于造血功能障礙，諸如例如，骨髓增生異常，例如血小板增多、原發(fā)性血小板增多(ET)、特發(fā)性骨髓外化生、骨髓纖維化(MF)、伴骨髓外化生的骨髓纖維化(MMM)、慢性特發(fā)性骨髓纖維化(IMF)、真性紅細胞增多癥(PV)、血細胞減少癥和惡化前脊髓發(fā)育不良綜合征；癌癥，例如神經(jīng)膠質(zhì)瘤癌、肺癌、乳癌、結(jié)腸直腸癌、前列腺癌、胃癌、食道癌、結(jié)腸癌、胰腺癌、卵巢癌，和血液學惡性腫瘤，包括脊髓發(fā)育不良、多發(fā)性骨髓瘤、白血病和淋巴瘤。血液學惡性腫瘤的例子包括，例如白血病、淋巴瘤(非霍奇金淋巴瘤)、霍奇金病(也稱為霍奇金淋巴瘤)、和骨髓瘤——例如，急性淋巴細胞白血病(ALL)、急性粒細胞白血病(AML)、急性早幼粒細胞白血病(APL)、慢性淋巴細胞白血病(CLL)、慢性粒細胞白血病(CML)、慢性嗜中性粒細胞白血病(CNL)、急性未分化細胞白血病(AUL)、退行發(fā)育性大細胞性淋巴瘤(ALCL)、幼淋巴細胞白血病(PML)、幼年型粒-單核細胞白血病(JMML)、成人T細胞ALL、伴有三語系脊髓發(fā)育不良AML(AML/TMDS)、混合型譜系白血病(MLL)、脊髓發(fā)育不良綜合征(MDS)、骨髓增生異常(MPD)、和多發(fā)性骨髓瘤(MM)。在這個方面的另一個實施方案中，本發(fā)明包括用于治療或抑制受試者的細胞增殖性病癥或FLT3相關病癥發(fā)作的組合治療。組合治療包括對受試者給予治療或預防有效量的本發(fā)明的化合物、和一種或多種其它抗細胞增殖性治療，包括化療、放射治療、基因治療和免疫治療。在本發(fā)明的一個實施方案中，本發(fā)明的化合物可與化療組合給予。如本文中使用的，化療是指涉及化療劑的治療。各種化療劑可用于本文中公開的組合治療方法。被考慮作為示例的化療劑包括但不限于鉑化合物(如順鈿，卡鉑，奧沙利鉑)；紫杉烷化合物(如，紫杉醇、多西他賽)；喜樹堿化合物(伊立替康、拓樸替康)；長春花生物堿(如，長春新堿、長春堿、長春瑞濱)；抗腫瘤核苷衍生物(如，5-氟尿嘧啶、亞葉酸、吉西他濱、卡培他濱)；烷化劑(如，環(huán)磷酰胺、卡莫司汀、洛莫司汀、塞替派)；表鬼臼毒素/鬼臼毒素(如依托泊苷、替尼泊苷)；芳香酶抑制劑(如，阿那曲唑、來曲唑、依西美坦)；抗雌激素化合物(如，他莫昔芬、氟維司群)、抗葉酸劑(如，培美曲塞(pemetrexed)二鈉)；低甲基化藥物(如，阿扎胞苷)；生物制劑(如，吉姆單抗、西妥昔單抗、利妥西單抗、帕妥珠單抗(pertuzumab)、曲妥珠單抗、貝伐單抗、埃羅替尼)；抗生素/蒽環(huán)類(如伊達比星、放線菌素D、博來霉素、柔紅霉素、多柔比星、絲裂霉素C、放線菌素D、洋紅霉素、道諾霉素)；抗代謝物(如，氨基碟呤、氯法拉賓、阿糖胞苷、曱氨蝶呤)；微管蛋白粘合劑(如考布他汀、秋水仙堿、諾考達唑)；拓樸異構(gòu)酶抑制劑(如，喜樹堿)。另外有用的藥物包括維拉帕米，一種鉤拮抗劑，被認為可用于與抗肺瘤劑組合以在對所接受的化療劑耐受的腫瘤細胞中建立化學敏感性和加強這種化合物在藥物敏感性惡性胂瘤中的效力。參見SimpsonWG，Thecalciumchannelblockerverapamilandcancerchemotherapy.CellCalcium.1985Dec;6(6):449-67。另外，仍有化療劑被考慮可用于與本發(fā)明的化合物組合。在本發(fā)明的另一個實施方案中，本發(fā)明的化合物可與放射治療組合給予。如本文中使用的，"放射治療"是指包括使有需要的受試者暴露于輻射下的治療。這種治療是本領域技術人員已知的。放射治療的適當沖莫式與已用于其中單獨使用放射治療或?qū)⒎派渲委熍c其它化療藥物組合的臨床治療的那些模式相似。在本發(fā)明的另一個實施方案中，本發(fā)明的化合物可與基因治療組合給予。如本文中使用的，"基因治療"是指靶向腫瘤發(fā)展所涉及的特定基因的治療?？赡艿幕蛑委煵呗园ɑ謴腿毕菪桶┌Y抑制基因、用與編碼生長因子及其受體的基因?qū)姆戳xDNA進行細胞轉(zhuǎn)導或轉(zhuǎn)染、基于RNA的策略例如核酶、RNA誘何、反義信使RNA和小干擾性RNA(siRNA)分子和所謂的"自殺基因"。在本發(fā)明的其它實施方案中，本發(fā)明的化合物可與免疫治療組合給予。如本文中使用的，"免疫治療"是指通過對腫瘤發(fā)展所涉及的特定蛋白質(zhì)為特異性的抗體而靶向這種蛋白質(zhì)的治療。例如，針對血管內(nèi)皮細胞生長因子的單克隆抗體已經(jīng)被用于治療癌癥。在除了本發(fā)明的化合物之外使用第二種藥物時，兩種藥物可同時給予(如以單獨的或單一的組合物形式)、以任何順序、在大約相同的時間、或根據(jù)單獨的給藥方案連續(xù)給予。在后一種情況中，兩種化合物在足夠保證實現(xiàn)有利或協(xié)同效應的時間段內(nèi)并且以足夠保證實現(xiàn)有利或協(xié)同效應的量和方式給予。應該理解，優(yōu)選的給予方法和給予順序及組合中各組分的各自的劑量和方案根據(jù)要與本發(fā)明的化合物結(jié)合給予的特定的化療劑、它們的給藥途徑、所要治療的特定的腫瘤、和所要治療的特定的宿主而定。如本領域普通技術人員理解的，化療劑的適當劑量一般類似于或小于已經(jīng)用于其中將化療藥物單獨給予或與其它化療藥物組合給予的臨床治療的那些劑量。最佳的給藥方法和順序及劑量和給藥方案可由本領域技術人員使用常規(guī)方法并且考慮本文中所述的信息容易地確定。只作為示例，鉑化合物有利地以每平方米體表面積1到500mg(mg/m2)的劑量給予，例如50到400mg/m2，具體地，順柏為約75mg/m2劑量，卡鉑為約300mg/m2劑量每療程。順鉑口服不能吸收，因此必須通過靜脈內(nèi)、皮下、腫瘤內(nèi)或腹膜內(nèi)注射遞送。只作為示例，紫杉烷化合物有利地以每平方米體表面積50到400mg(mg/m"的劑量給予，例如75到250mg/m2，具體地，紫杉醇為約175到250mg/m2劑量，多西他賽為約75到150mg/m2每療程。只作為示例，喜樹堿化合物有利地以每平方米體表面積0.1到400mg(mg/m"的劑量給予，例如1到300mg/m2，具體地，伊立替康為約100到350mg/m2劑量，拓樸替康為約1到2mg/m2每療程。只作為示例，長春花生物堿可有利地以每平方米體表面積2到30mg(mg/n^)的劑量給予，具體地，長春堿為約3到12mg/m2，長春新堿為約1到2mg/m2劑量，長春瑞濱為約10到30mg/m2劑量每療程。只作為示例，抗腫瘤核苷衍生物可有利地以每平方米體表面積200到2500mg(mg/m2)的劑量給予，例如，700到1500mg/m2。5-氟尿嘧啶(5-FU)通常以200到500mg/m、優(yōu)選3到15mg/kg/天)的劑量通過靜脈內(nèi)給予。吉西他濱有利地以約800到1200mg/m2的劑量給予，卡培他濱有利地以約1000到2500mg/rr^每療程給予。只作為示例，烷化劑可有利地以每平方米體表面積100到500mg(mg/m"的劑量給予，例如，120到200mg/m2,具體地，環(huán)磷酰胺的劑量為約100到500mg/m2，苯丁酸氮芥的劑量為約0.1到0.2mg/kg體重，卡莫司汀的劑量為約150到200mg/m2，和洛莫司汀的劑量為約100到150mg/m2每療程。只作為示例，鬼臼毒素衍生物可有利地以每平方米體表面積30到300mg(mg/m2)的劑量給予，例如50到250mg/m2，具體地，依托泊苷的劑量為約35到100mg/m2，替尼泊苷為約50到250mg/n^每療程。只作為示例，蒽環(huán)類衍生物可有利地以每平方米體表面積10到75mg(mg/m"的劑量給予，例如15到60mg/m2,具體地，多柔比星的劑量為約40到75mg/m2,柔紅霉素的劑量為約25到45mg/m2,伊達比星的劑量為約10到15mg/n^每療程。只作為示例，抗雌激素化合物可有利地以每日約1到100mg的劑量給予，根據(jù)特定的藥物和要治療的狀況而定。他莫昔芬有利地以5到50mg的劑量口服給予，優(yōu)選10到20mg每天兩次，持續(xù)治療到充分的時間以實現(xiàn)和維持治療效果。托瑞米芬有利地以一天一次約60mg的劑量口服給予，持續(xù)治療到充分的時間以實現(xiàn)和維持治療效果。阿那曲唑有利地以一天一次約1mg的劑量口服給予。屈洛昔芬有利地以約20-1OOmg一天一次口服給予。雷洛昔芬有利地以一天一次約60mg的劑量口服給予。依西美坦有利地以一天一次約25mg的劑量口服給予。只作為示例，生物制劑可有利地以約每平方米體表面積約1到5mg(mg/m"的劑量給予，或者如果不同，則如本領域中已知的。例如，曲妥珠單抗有利地以1到5mg/m2的劑量給予，具體地，為2到4mg/m2每療程。劑量可每療程給予例如一次、兩次或多次，其可按例如每7、14、21或28天重復。本發(fā)明的化合物可以系統(tǒng)地對受試者給予，例如靜脈內(nèi)、口月良、皮下、肌內(nèi)、皮內(nèi)、或非胃腸給予。本發(fā)明的化合物也可局部給予受試者。局部遞送系統(tǒng)的非限制性例子包括使用腔內(nèi)醫(yī)療裝置，包括血管內(nèi)給藥導管、金屬絲、藥理學支架和腔內(nèi)鋪面(endoluminalpaving)。本發(fā)明的化合物還可與靶向劑組合給予受試者，以實現(xiàn)化合物在目標區(qū)域的高局部濃度。另外，本發(fā)明的化合物可配制用于快速釋放或緩慢釋放，以維持藥物或藥劑與輩巴組織接觸幾小時到幾周的時間。本發(fā)明還提供藥物組合物，包括與可藥用栽體結(jié)合的本發(fā)明的化合物。藥物組合物可包含約0.1mg到1000mg,優(yōu)選約100到500mg的化合物，并且可構(gòu)成為適合于所選給藥方式的任何形式。短語"可藥用，，是指在對動物、或?qū)θ诉m當?shù)亟o予時，不會產(chǎn)生不利的、過敏的或其它不良反應的分子實體和組合物。獸醫(yī)學用途同樣地包括在本發(fā)明之內(nèi)，并且"可藥用"制劑包括用于臨床和/或獸醫(yī)用途的制劑。栽體包括必要的和惰性的藥物賦形劑，包括但不限于粘合劑、助懸劑、潤滑劑、調(diào)味劑、甜味劑、防腐劑、染料、和包衣。適合于口服給予的組合物包括固體形式，例如丸劑、片劑、扁嚢劑、膠嚢(分別包括立即釋放、定時釋放和持續(xù)釋放制劑)、顆粒劑、和粉末劑，和液體形式，例如溶液劑、糖漿劑、酏劑、乳劑、和懸浮劑。用于非胃腸給予的形式包括無菌溶液劑、乳劑和懸浮劑。本發(fā)明的藥物組合物還包括用于緩慢釋放本發(fā)明的化合物的藥物組合物。組合物包括緩釋載體(典型地，為聚合物載體)和本發(fā)明的化合物。緩釋的生物可降解的栽體為本領域中公知的。這些是可以形成在其中俘獲活性化合物的粒子并且在適當?shù)沫h(huán)境(如，水性、酸性、堿性環(huán)境那些材料。粒子優(yōu)選是納米粒子(即，直徑為約1到500nm，優(yōu)選直徑為約50-200nm，最優(yōu)選直徑為約100nm)。本發(fā)明還提供制備本發(fā)明的藥物組合物的方法。根據(jù)常規(guī)的藥物混配技術將作為活性成分的本發(fā)明的化合物與藥物栽體緊密混合，載體可以為各種形式，根據(jù)期望給予的制劑形式而定，例如，口服、或非腸道例如肌內(nèi)給予。在制備口服劑型的組合物時，可使用任何通常的藥物介質(zhì)。因此，對于液體口服制劑，諸如例如，懸浮劑、酏劑和溶液劑，適合的栽體和添加劑包括水、二醇、油類、醇類、調(diào)味劑、防腐劑、著色劑等等；對于固體口服制劑，諸如例如，粉劑、膠嚢、扁嚢劑、軟膠嚢和片劑，適合的栽體和添加劑包括淀粉、糖、稀釋劑、成粒劑、潤滑劑、粘合劑、崩解劑等等。由于易于給予，片劑和膠嚢代表了最有利的口服劑量單位形式，在這些情況中，顯然要利用固體藥物載體。如果期望，片劑可通過標準技術進行包糖衣或包腸溶衣。對于胃腸外給予，栽體通常包括無菌水，但是可包括其它成分，例如用于諸如有助于溶解度或便于保存的目的。也可制備可注射懸浮劑，在該種情況下，可采用適當?shù)囊后w載體、助懸劑等。在用于緩慢釋放的制劑中，首先將緩釋栽體(典型地為聚合物載體)和本發(fā)明的化合物溶解或分散在有機溶劑中。然后將得到的有機溶液加入到水溶液中，得到水包油型乳液。優(yōu)選地，水溶液包括表面活性劑。隨后，將有機溶劑從水包油型乳液中蒸發(fā)掉，得到包含緩釋栽體和本發(fā)明化合物的粒子的膠態(tài)懸浮劑。本文中的藥物組合物，每劑量單位例如片劑、膠嚢、粉末劑、注射劑、茶匙劑等將包含遞送如上所述有效劑量所需量的活性成分。本文中的藥物組合物每單位劑量(例如片劑、膠嚢、粉末劑、注射劑、栓劑、茶匙劑等)包含每天約0.01mg到200mg/kg體重的范圍。優(yōu)選地，該范圍為每天約0.03到約100mg/kg體重，最優(yōu)選地，為每天約0.05到約10mg/kg體重?；衔锟梢园凑彰刻?-5次的方案給予。然而，劑量可根據(jù)患者的需要、所治療狀況的嚴重程度和所采用的化合物而定?？梢圆捎妹刻旖o藥或一定時間間隔后給予(post-periodicdosing)。優(yōu)選地，這些組合物為單位劑量形式，例如片劑、九劑、膠嚢、粉末劑、顆粒劑、無菌的胃腸外溶液劑或懸浮劑、計量式氣霧劑或液體噴霧劑、滴劑、安瓿劑、自噴射裝置或栓劑；用于口服腸胃外、鼻內(nèi)、舌下或直腸方式給予，或用于通過吸入或吹入方式給予?；蛘?，組合物可為每周一次或每月一次給予的形式；例如活性化合物的不溶性鹽(例如癸酸鹽)可配置為提供用于肌肉內(nèi)注射的儲庫型制劑。對于制備固體組合物例如片劑，將主要活性成分與藥物載體(例如常規(guī)的壓片成分，例如玉米淀粉、乳糖、蔗糖、山梨醇、滑石、硬脂酸、硬脂酸鎂、磷酸氫鈣、或樹膠)和其它藥物稀釋劑(例如水)混合，形成包含本發(fā)明化合物及其可藥用鹽的均勻混合物的固體預制劑組合物。當提及這些預制劑組合物為均勻的時候，意指活性成分均勻地分散在組合物中，使得組合物可以容易地被再分成相等的有效劑量形式，例如片劑、丸劑和膠嚢。然后將這種固體預制劑組合物再分成上述類型的單位劑量形式，包含O.l到約500mg的本發(fā)明的活性成分。新型的組合物的片劑或丸劑可以包衣，或者以另外方式配制，以提供具有延長作用優(yōu)點的劑型。例如，片劑或丸劑可包括內(nèi)部劑量組份和外部劑量組份，后者為前者的包膜的形式。兩種組分可以由足以抵抗在胃中崩解并且允許內(nèi)部組份完整進入十二指腸或延遲釋放的腸溶層隔開。有多種材料可用于這種腸溶層或包衣，這種材料包括具有蟲膠、乙酰基醇(acetylalcohol)和醋酸纖維素等物質(zhì)的多種聚合物酸類。其中可混合本發(fā)明的化合物用于口服或注射給予的液體形式包括水溶液、適當調(diào)味的糖漿、水或油懸浮劑、和用食用油(例如棉子油、芝麻油、椰子油或花生油)調(diào)味的乳劑，以及酏劑和類似的藥物媒介物。用于水懸浮劑的適當?shù)姆稚┗蛑鷳覄┌ê铣傻暮吞烊坏臉淠z，例如黃蓍膠、阿拉伯膠、藻酸鹽、右旋糖酐、羧基曱基纖維素鈉、甲基纖維素、聚乙烯吡略烷酮或明膠。適當調(diào)味的助懸劑或分散劑的液體形式也可包括合成和天然的樹膠，例如黃蓍膠、阿拉伯膠、曱基纖維素等。對于胃腸外給藥，期望無菌的懸浮劑和溶液。在期望靜脈內(nèi)給予時，采用通常包含適當防腐劑的等滲制劑。有利地，本發(fā)明的化合物可以單次日劑量給予，或者可將總的日劑量分成每天二、三或四次的等分劑量給予。此外，本發(fā)明的化合物可通過局部使用的適當?shù)谋莾?nèi)介質(zhì)以鼻內(nèi)形式給予，或者通過本領域技術人員公知的透皮的皮膚用貼片形式給予。為了以透皮遞送系統(tǒng)的形式給予，在整個給藥方案中劑量給藥當然總是持續(xù)的而不是間斷的。例如，對于以片劑或膠嚢形式口服給予，可以將活性藥物組份與口服的無毒可藥用惰性載體例如乙醇、甘油、水等混合。此外，當期望或必要時，也可將適當?shù)恼澈蟿?、潤滑劑、崩解劑和著色劑混合在混合物中。適當?shù)恼澈蟿┌ǖ幌抻诘矸?、明膠、天然糖(例如葡萄糖或(3-乳糖)、玉米甜味劑、天然和合成樹膠(例如阿拉伯膠、黃蓍膠)或油酸鈉、硬脂酸鈉、硬脂酸鎂、苯曱酸鈉、乙酸鈉、氯化鈉等。崩解劑包括但不限于淀粉、曱基纖維素、瓊脂、膨潤土、黃原膠等。本發(fā)明的產(chǎn)物的日劑量可以在每名成年人每天1到5000mg的寬范圍內(nèi)變化。對于口服給予，優(yōu)選組合物以片劑形式提供，包含0.01、0.05、0.1、0.5、1.0、2.5、5.0、10.0、15.0、25.0、50.0、100、150、200、250和500毫克活性成分，對所治療患者進行對癥劑量調(diào)整。本發(fā)明的化合物的有效量通常以每天約0.01mg/kg到約200mg/kg體重的劑量提供。具體地，該范圍為每天約0.03到約15mg/kg體重，更優(yōu)選地，為每天約0.05到約10mg/kg體重。本發(fā)明的化合物可根據(jù)每天最多四次或更多次的方案給予，優(yōu)選每天1到2次。給予的最佳劑量可以容易地由本領域技術人員確定，并且隨使用的具體化合物、給予方式、制劑的濃度、給予方式、和疾病狀況的進展而變化。另外，與治療的具體患者有關的因素，包括患者年齡、重量、膳食和給予時間，將導致需要調(diào)整劑量。本發(fā)明的化合物也可以脂質(zhì)體遞送系統(tǒng)(例如小單層脂質(zhì)體、大單層脂質(zhì)體、和多層脂質(zhì)體)的形式給予。脂質(zhì)體可以由各種脂質(zhì)形成，包括但不限于兩親性脂質(zhì)，例如卵磷脂、鞘磷脂、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰膽堿、心磷脂、磷脂酰絲氨酸、磷脂酰甘油、磷脂酸類、磷脂酰肌醇、二?；卒@丙烷、二?；卒@丙烷和硬脂胺，中性類脂(例如甘油三酯)，及其組合。它們可包含膽固醇，或者不含膽固醇。給予本發(fā)明的化合物的另一個供選方法可通過使化合物與靶向試劑結(jié)合，所述靶向試劑引導結(jié)合物到達其預定的作用位置，即到達血管內(nèi)皮細胞、或到達腫瘤細胞?？贵w靶向試劑和非抗體靶向試劑都可使用。由于靶向試劑與其相應的結(jié)合配對體之間的特異性相互作用，本發(fā)明的化合物可以較高的局部濃度在目標位置或目標位置附近給予，并且由此更有效地治療目標位置的病癥?？贵w靶向試劑包括與腫瘤細胞、腫瘤維管結(jié)構(gòu)、或腫瘤基質(zhì)的可靶向的或可接近的組分結(jié)合的抗體或其抗原結(jié)合片段。腫瘤細胞、腫瘤維管結(jié)構(gòu)或腫瘤基質(zhì)的"可靶向的或可接近的組分"優(yōu)選為表面表達的、表面可接近的或表面定位的組分?？贵w靶向試劑還包括與從壞死的腫瘤細胞釋放的胞內(nèi)組分結(jié)合的抗體或其抗原結(jié)合片段。優(yōu)選地，這種抗體是與不溶性胞內(nèi)抗原結(jié)合的單克隆抗體或其抗原結(jié)合片段，所述不溶性胞內(nèi)抗原存在于可被誘導為可滲透的細胞中、或存在于實質(zhì)上所有的贅生細胞和正常細胞的空細胞中，但是在哺乳動物的正?；罴毎獠坎淮嬖诨虿豢山咏?。如本文中使用的，術語"抗體"廣泛地是指任何免疫結(jié)合試劑，例如IgG、IgM、IgA、IgE、F(ab，)2，單價碎片，例如Fab'、Fab、Dab,以及工程抗體例如重組抗體、人源化抗體、雙特異性抗體等等?？贵w可以為多克隆抗體或單克隆抗體，但是優(yōu)選單克隆抗體。本領域已知有非常廣泛的一系列抗體對實質(zhì)上任何實體瘤類型的細胞表面有免疫特異性(參見SummaryTableonmonoclonalantibodiesforsolidtumors,在Thorpe等人的美國專利5,855,866中)。本領域技術人員已知產(chǎn)生和分離針對腫瘤的抗體的方法(參見Thorpe等人的美國專利5,855,866和Thorpe等人的美國專利6,34,2219)。使治療性部分與抗體結(jié)合的技術是公知的。(參見例如，Amon等人，"MonoclonalAntibodiesForImmunotargetingOfDrugsInCancerTherapy",inMonoclonalAntibodiesandCancerTherapy,Reisfeld等人,(eds.)，pp.243-56(AlanR.Liss,Inc.1985);Hellstrom等人，"AntibodiesForDrugDelivery",inControlledDrugDelivery(2ndEd.)，Robinson等人,(eds.)，pp.623-53(MarcelDekker,Inc.1987);Thorpe,"AntibodyCarriersOfCytotoxicAgentsInCancerTherapy:AReview",inMonoclonalAntibodies'84:Biological和ClinicalApplications,Pinchera等人,(eds.),pp.181475-506(1985))。相似的技術還可用于使本發(fā)明的化合物附著于非抗體耙向試劑本領域技術人員會知道或能確定與非抗體靶向試劑例如小分子、寡肽、多糖或其它多陰離子化合物形成結(jié)合物的方法。連接4耙向試劑，但是二優(yōu)選生物學^T解離^鍵二/或可選擇性裂解的間隔基或連接體。"生物學可解離的鍵"和"可選擇性裂解的間隔基或連接體"在循環(huán)中仍具有適當?shù)姆€(wěn)定性，但是只有或優(yōu)先在一定條件下，即，在某一環(huán)境中、或在與特定的試劑接觸時，可解離、可裂解或可水解。這種鍵包^"例如二;克鍵和三減^鍵和酸不穩(wěn)定4建，如美國專利5,474,765和5,762,918中描述的；和酶敏感性鍵，包括肽鍵、酯、酰胺、磷酸二酯和糖苷，如美國專利5,474,765和5,762,918中描述的。這種選擇性釋放的設計特點有助于在預定的目標位置從結(jié)合物釋放化合物。本發(fā)明另外提供治療FLT3相關病癥特別是腫瘤的方法，包括對受試者給予治療有效量的與靶向試劑結(jié)合的本發(fā)明的化合物。當將蛋白質(zhì)例如抗體或生長因子、或多糖用作靶向試劑時，優(yōu)選它們以可注射的組合物形式給予。可注射的抗體溶液可在2分鐘到約45分鐘，優(yōu)選10到20分鐘給予到靜脈、動脈或脊髓液中。在某些情況下，皮內(nèi)和腔內(nèi)給予對于局限于接近皮膚的特定區(qū)域的范圍和/或接近特定體腔的腫瘤是有利的。另外，鞘內(nèi)給予也可用于腦中的腫瘤。與靶向試劑結(jié)合的本發(fā)明的化合物的治療有效劑量根據(jù)個體、疾病類型、疾病狀態(tài)、給藥方法和其它臨床變量而定。有效劑量可使用得自動物模型(包括本文中提供的那些)的數(shù)據(jù)容易地測定。盡管前述說明書教導了本發(fā)明的原則，提供實施例用于示例性目的，但是應該理解，本發(fā)明的實踐包括所有通常的變體、改進和/或修改，其都落在權利要求及其等價內(nèi)容的范圍內(nèi)。權利要求1.一種降低細胞中FLT3激酶活性的方法，包括使細胞接觸式I的化合物或其溶劑化物、水合物、互變異構(gòu)體或可藥用鹽的步驟其中A為苯基或吡啶基，其任一個可被氯、氟、甲基、-N3、-NH2、-NH(烷基)、-N(烷基)2、-S(烷基)、-O(烷基)、或4-氨基苯基之一取代；W為吡咯基、咪唑基、異噁唑基、噁唑基、1，2，4-三唑基、或呋喃基，其任一個可以通過任何碳原子連接，其中吡咯基、咪唑基、異噁唑基、噁唑基、1，2，4-三唑基、或呋喃基可包含連接于任何另外的碳原子的一個-Cl、-CN、-NO2、-OMe、或-CF3取代基；R2為環(huán)烷基、噻吩基、二氫磺酰代吡喃基、苯基、呋喃基、四氫吡啶基、或二氫吡喃基，其任一個可獨立地被以下各個基團中的一個或兩個取代氯、氟、和C(1-3)烷基，條件是四氫吡啶基通過碳-碳鍵連接于環(huán)A；X為Z為CH或N；D1和D2各自為氫或結(jié)合在一起形成與氧結(jié)合的雙鍵；D3和D4各自為氫或結(jié)合在一起形成與氧結(jié)合的雙鍵；D5為氫或-CH3，其中所述-CH3可為順式或反式相對取向；Ra和Rb獨立地為氫、環(huán)烷基、鹵代烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、或雜芳烷基；E為N、S、O、SO或SO2，條件是如果同時滿足以下三個條件Qa不存在、Qb不存在、和R3為氨基或環(huán)狀氨基，且其中與E的連接點為N，則E不能是N；Qa為不存在、-CH2-、-CH2CH2-、或C(O)；Qb為不存在、-NH-、-CH2-、-CH2CH2-、或C(O)，條件是如果Qa為C(O)，則Qb不能是C(O)，和另外的條件是如果E是N和Qa不存在，則Qb不能是-NH-，另外的條件是如果R3為氨基或環(huán)狀氨基，且其中與Qb的連接點為N，則Qb不能是-NH-；R3為氫、羥基烷基氨基、(羥基烷基)2氨基、烷基氨基、氨基烷基、二羥基烷基、烷氧基、二烷基氨基、羥基烷基、-COOH、-CONH2、-CN、-SO2-烷基-R4、-NH2、或包含至少一個雜原子N并且可任選地包含選自S、SO2、N、和O的另外的雜部分的5或6元環(huán)，并且該5或6元環(huán)可為飽和的、部分不飽和的或芳香的，其中5或6元環(huán)中的芳香氮可作為N-氧化物存在，并且5或6元環(huán)可任選地被甲基、鹵素、烷基氨基、或烷氧基取代；R3也可不存在，條件是當E為氮時，R3不能不存在；R4為氫、-OH、烷氧基、羧基、甲酰胺基、或氨基甲?；?。2.—種抑制細胞中FLT3激酶活性的方法，包括使細胞接觸式i的化合物或其溶劑化物、水合物、互變異構(gòu)體或可藥用鹽的步驟<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>A為苯基或吡啶基，其任一個可被氯、氟、曱基、-N3、-NH2、-NH(烷基)、"N(烷基)2、-S(烷基)、-O(烷基)、或4-氨基苯基之一取代；W為吡咯基、咪唑基、異噁唑基、噁唑基、1,2,4-三唑基、或呋喃基，其任一個可以通過任何碳原子連接，其中吡咯基、咪唑基、異噁唑基、噁唑基、1，2,4-三唑基、或呋喃基可包含連接于任何另外的碳原子的其中:一個-Cl、-CN、-N02、-OMe、或-CF3取代基；W為環(huán)烷基、噻吩基、二氫磺酰代吡喃基、苯基、呋喃基、四氫吡啶基、或二氫吡喃基，其任一個可獨立地被以下各個基團中的一個或兩個取代氯、氟、和C(w)烷基，條件是四氫吡咬基通過碳-碳鍵連接于環(huán)A;X為<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>、<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>、<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>、<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>或<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>Z為CH或N;D1和02各自為氬或結(jié)合在一起形成與氧結(jié)合的雙鍵；D3和D4各自為氫或結(jié)合在一起形成與氧結(jié)合的雙鍵；D5為氬或-CH3，其中所述-CH3可為順式或反式相對取向；Ra和Rb獨立地為氫、環(huán)烷基、卣代烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、或雜芳烷基；E為N、S、O、SO或S02，條件是如果同時滿足以下三個條件Qa不存在、Qb不存在、和RS為氨基或環(huán)狀氨基，且其中與E的連接點為N,則E不能是N;Qa為不存在、-CH2-、-CH2CHr、或C(O);Qb為不存在、攀NH-、-CH2-、-CH2CH2-、或C(O),條件是如果Qa為C(O)，則Qb不能是C(O),和另外的條件是如果E是N和Qa不存在，則Qb不能是-NH-,另外的條件是如果113為氨基或環(huán)狀氨基，且其中與Qb的連接點為N,則Qb不能是-NH-;W為氫、羥基烷基氨基、(羥基烷基)2氨基、烷基氨基、氨基烷基、二羥基烷基、烷氧基、二烷基氨基、羥基烷基、-COOH、-CONH2、-CN、-S02-烷基-R4、-NH2、或包含至少一個雜原子N并且可任選地包含選自S、S02、N、和O的另外的雜部分的5或6元環(huán)，并且該5或6元環(huán)可為飽和的、部分不飽和的或芳香的，其中5或6元環(huán)中的芳香氮可作為N-氧化物存在，并且該5或6元環(huán)可任選地被甲基、卣素、烷基氨基、或烷氧基取代；RS也可不存在，條件是當E為氮時，W不能不存在；J^為氬、-OH、烷氧基、羧基、甲酰胺基、或氨基甲酰基。3.—種降低受試者的FLT3激酶活性的方法，包括對受試者給予式I的化合物或其溶劑化物、水合物、互變異構(gòu)體或可藥用鹽的步驟A為苯基或吡啶基，其任一個可被氯、氟、曱基、-N3、-NH2、-NH(烷基)、->1(烷基)2、-S(烷基)、-O(烷基)、或4-氨基苯基之一取代；W為吡咯基、咪唑基、異噁唑基、噁唑基、1,2，4-三唑基、或呋喃基，其任一個可以通過任何碳原子連接，其中吡咯基、咪唑基、異。惡唑基、。惡唑基、1,2,4-三唑基、或呋喃基可包含連接于任何另外的碳原子的一個-Cl、-CN、-N02、-OMe、或-CF3取代基；W為環(huán)烷基、噻吩基、二氬磺酰代吡喃基、苯基、呋喃基、四氬吡啶基、或二氫吡喃基，其任一個可獨立地;波以下各個基團中的一個或兩個取代氯、氟、和C(w)烷基，條件是四氬吡啶基通過碳-碳鍵連接于環(huán)A;其中:Z為CH或N;D1和D2各自為氫或結(jié)合在一起形成與氧結(jié)合的雙鍵；03和04各自為氫或結(jié)合在一起形成與氧結(jié)合的雙鍵；D5為氫或-CH3,其中所述-CH3可為順式或反式相對取向；Ra和Rb獨立地為氫、環(huán)烷基、卣代烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、或雜芳烷基；E為N、S、O、SO或S02，條件是如果同時滿足以下三個條件Qa不存在、Qb不存在、和RS為氨基或環(huán)狀氨基，且其中與E的連接點為N，則E不能是N;Qa為不存在、-CH2-、-CH2CH2-、或C(O);Qb為不存在、-NH-、-CH2-、-CH2CH2-、或C(O)，條件是如果Qa為C(O)，則Qb不能是C(O)，和另外的條件是如果E是N和Qa不存在，則Qb不能是-NH-，另外的條件是如果113為氨基或環(huán)狀氨基，且其中與Qb的連接點為N,則Qb不能是-NH-;W為氬、羥基烷基氨基、(羥基烷基)2氨基、烷基氨基、氨基烷基、二羥基烷基、烷氧基、二烷基氨基、羥基烷基、-COOH、-CONH2、-CN、-S02-烷基-R4、-NH2、或包含至少一個雜原子N并且可任選地包含選自S、S02、N、和O的另外的雜部分的5或6元環(huán)，并且該5或6元環(huán)可為飽和的、部分不飽和的或芳香的，其中5或6元環(huán)中的芳香氮可作為N-氧化物存在，并且該5或6元環(huán)可任選地被甲基、卣素、烷基氨基、或烷氧基取代；RS也可不存在，條件是當E為氮時，W不能不存在；R"為氫、-OH、烷氧基、羧基、甲酰胺基、或氨基曱?；?。4.一種抑制受試者的FLT3激酶活性的方法，包括對受試者給予式I的化合物或其溶劑化物、水合物、互變異構(gòu)體或可藥用鹽的步驟A為苯基或吡啶基，其任一個可被氯、氟、曱基、-N3、-NH2、-NH(烷基)、-N(烷基》、-S(烷基)、-O(烷基)、或4-氨基苯基之一取代；<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>其中:W為吡咯基、咪唑基、異噁唑基、。惡唑基、1，2,4-三唑基、或呋喃基，其任一個可以通過任何碳原子連接，其中吡咯基、咪唑基、異嗯唑基、。惡唑基、1,2，4-三唑基、或呋喃基可包含連接于任何另外的碳原子的一個-Cl、-CN、-N02、-OMe、或-CFs取代基；W為環(huán)烷基、噻吩基、二氫磺酰代吡喃基、苯基、呋喃基、四氫吡啶基、或二氫吡喃基，其任一個可獨立地被以下各個基團中的一個或兩個取代氯、氟、和C(w)烷基，條件是四氫吡啶基通過碳-碳鍵連接于環(huán)A;Z為CH或N;Di和02各自為氫或結(jié)合在一起形成與氧結(jié)合的雙鍵；D3和D4各自為氫或結(jié)合在一起形成與氧結(jié)合的雙鍵；D5為氫或-CH3,其中所述-CH3可為順式或反式相對取向；Ra和Rb獨立地為氪、環(huán)烷基、卣代烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、或雜芳烷基；E為N、S、O、SO或S02,條件是如果同時滿足以下三個條件Qa不存在、Qb不存在、和RS為氨基或環(huán)狀氨基，且其中與E的連接點為N，則E不能是N;Qa為不存在、-CHr、-CH2CH2-、或C(O);Qb為不存在、-NH-、-CH2-、-CH2CHr、或C(O),條件是如果Qa為C(O),則Qb不能是C(O),和另外的條件是如果E是N和Qa不存在，則Qb不能是-NH-,另外的條件是如果113為氨基或環(huán)狀氨基，且其中與Qb的連接點為N,則Qb不能是-NH-;W為氫、羥基烷基氨基、(羥基烷基)2氨基、烷基氨基、氨基烷基、二羥基烷基、烷氧基、二烷基氨基、羥基烷基、-COOH、-CONH2、-CN、-SCV烷基-R4、-NH2、或包含至少一個雜原子N并且可任選地包含選自S、S02、N、和O的另外的雜部分的5或6元環(huán)，并且該5或6元環(huán)可為飽和的、部分不飽和的或芳香的，其中5或6元環(huán)中的芳香氮可作為N-氧化物存在，并且該5或6元環(huán)可任選地:l皮曱基、卣素、烷基氨基、或烷氧基取代；rs也可不存在，條件是當e為氮時，W不能不存在；W為氫、-OH、烷氧基、羧基、甲酰胺基、或氨基曱?；?.—種預防受試者的FLT3相關病癥的方法，包括對受試者給予預防有效量的藥物組合物，所述藥物組合物包括式I的化合物或其溶劑化物、水合物、互變異構(gòu)體或可藥用鹽、及可藥用的栽體A為苯基或吡啶基，其任一個可被氯、氟、曱基、-N3、-NH2、-NH(烷基)、-N(烷基h、-S(烷基)、-O(烷基)、或4-氨基苯基之一取代；W為吡咯基、咪唑基、異噁唑基、。惡唑基、1，2，4-三唑基、或呋喃基，其任一個可以通過任何碳原子連接，其中吡咯基、咪唑基、異。惡哇基、噁唑基、1,2，4-三唑基、或呋喃基可包含連接于任何另外的碳原子的一個-Cl、-CN、-N02、-OMe、或-CF3取代基；R"為環(huán)烷基、p塞吩基、二氫磺酰代吡喃基、苯基、呋喃基、四氬吡啶基、或二氫吡喃基，其任一個可獨立地被以下各個基團中的一個或兩個取代氯、氟、和C(w)烷基，條件是四氪吡啶基通過碳-碳鍵連接于環(huán)A;其中:X為<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>Z為CH或N;D'和DZ各自為氫或結(jié)合在一起形成與氧結(jié)合的雙鍵；D3和04各自為氫或結(jié)合在一起形成與氧結(jié)合的雙鍵；D5為氫或-CH3,其中所述-CH3可為順式或反式相對取向；Ra和Rb獨立地為氫、環(huán)烷基、卣代烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、或雜芳烷基；E為N、S、O、SO或S02,條件是如果同時滿足以下三個條件Qa不存在、Qb不存在、和RS為氨基或環(huán)狀氨基，且其中與E的連接點為N，則E不能是N;Qa為不存在、-CH2-、-CH2CH2-、或C(O);Qb為不存在、-NH-、-CH2-、-CH2CH2-、或C(O),條件是如果Qa為C(O),則Qb不能是C(O),和另外的條件是如果E是N和Qa不存在，則Qb不能是-NH-，另外的條件是如果RS為氨基或環(huán)狀氨基，且其中與Qb的連接點為N,則Qb不能是-NH-;W為氫、羥基烷基氨基、(羥基烷基)2氨基、烷基氨基、氨基烷基、二羥基烷基、烷氧基、二烷基氨基、羥基烷基、-COOH、-CONH2、-CN、-SCV烷基-R4、-NH2、或包含至少一個雜原子N并且可任選地包含選自S、S02、N、和O的另外的雜部分的5或6元環(huán)，并且該5或6元環(huán)可為飽和的、部分不飽和的或芳香的，其中5或6元環(huán)中的芳香氮可作為N-氧化物存在，并且該5或6元環(huán)可任選地被曱基、卣素、烷基氨基、或烷氧基取代；W也可不存在，條件是當E為氮時，W不能不存在；W為氫、-OH、烷氧基、羧基、甲酰胺基、或氨基曱?；?.—種治療受試者的FLT3相關病癥的方法，包括對受試者給予治療有效量的藥物組合物，所迷藥物組合物包括式I的化合物或其溶劑化物、水合物、互變異構(gòu)體或可藥用鹽、及可藥用的載體<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage10</formula>其中A為苯基或吡啶基，其任一個可被氯、氟、曱基、-N3、-NH2、-NH(烷基)、-N(烷基h、-S(烷基)、-O(烷基)、或4-氨基苯基之一取代；W為吡咯基、咪唑基、異。惡唑基、。惡唑基、1,2,4-三哇基、或呋喃基，其任一個可以通過任何碳原子連接，其中吡咯基、咪唑基、異噁唑基、噁唑基、1，2,4-三唑基、或呋喃基可包含連接于任何另外的碳原子的一個-Cl、-CN、-N02、-OMe、或-CF;取代基;W為環(huán)烷基、噻吩基、二氫磺酰代吡喃基、苯基、呋喃基、四氫吡啶基、或二氫吡喃基，其任一個可獨立地被以下各個基團中的一個或兩個取代氯、氟、和C(w)烷基，條件是四氫吡啶基通過碳-碳鍵連接于環(huán)A;X為<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage10</formula>Z為CH或N;D)和DZ各自為氫或結(jié)合在一起形成與氧結(jié)合的雙鍵；D3和D4各自為氫或結(jié)合在一起形成與氧結(jié)合的雙鍵；D5為氫或-CH3,其中所述-CH3可為順式或反式相對取向；Ra和Rb獨立地為氫、環(huán)烷基、卣代烷基、芳基、芳烷基、雜芳基-或雜芳烷基；E為N、S、O、SO或S02，條件是如果同時滿足以下三個條件Qa不存在、Qb不存在、和W為氨基或環(huán)狀氨基，且其中與E的連接點為N,則E不能是N;Qa為不存在、-CH2-、-CH2CHr、或C(O);Qb為不存在、-NH-、-CH2-、-CH2CH2-、或C(O),條件是如果Qa為C(O),則Qb不能是C(O),和另外的條件是如果E是N和Qa不存在，則Qb不能是-NH-，另外的條件是如果113為氨基或環(huán)狀氨基，且其中與Qb的連接點為N,則Qb不能是-NH-;W為氫、羥基烷基氨基、(羥基烷基)2氨基、烷基氨基、氨基烷基、二羥基烷基、烷氧基、二烷基氨基、羥基烷基、-COOH、-CONH2、-CN、-s02-烷基-R4、-NH2、或包含至少一個雜原子N并且可任選地包含選自S、S02、N、和O的另外的雜部分的5或6元環(huán)，并且該5或6元環(huán)可為飽和的、部分不飽和的或芳香的，其中5或6元環(huán)中的芳香氮可作為N-氧化物存在，并且該5或6元環(huán)可任選地被甲基、卣素、烷基氨基、或烷氧基取代；rs也可不存在，條件是當e為氮時，W不能不存在；114為氫、-OH、烷氧基、羧基、曱酰胺基、或氨基曱?；?。7.權利要求6的方法，另外包括給予化療劑。8.權利要求6的方法，另外包括給予基因治療。9.權利要求6的方法，另外包括給予免疫治療。10.權利要求6的方法，另外包括給予放射治療。11.一種治療受試者的細胞增殖性病癥的方法，包括對受試者給予治療有效量的式I的化合物或其溶劑化物、水合物、互變異構(gòu)體或可藥用鹽，所述化合物通過從腔內(nèi)醫(yī)療裝置釋放進行受控遞送<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>A為苯基或吡啶基，其任一個可被氯、氟、曱基、-N3、-NH2、-NH(烷基)、-N(烷基h、-S(烷基)、-O(烷基)、或4-氨基苯基之一取代；W為吡咯基、咪唑基、異噁唑基、噁唑基、1,2,4-三唑基、或^^喃基，其任一個可以通過任何碳原子連接，其中吡咯基、咪唑基、異。惡唑其中:基、噁唑基、1,2,4-三唑基、或呋喃基可包含連接于任何另外的碳原子的一個-Cl、-CN、-N02、-OMe、或-CF3取代基；W為環(huán)烷基、p塞吩基、二氫磺酰代吡喃基、苯基、呋喃基、四氫吡啶基、或二氬吡喃基，其任一個可獨立地:故以下各個基團中的一個或兩個取代氯、氟、和C(w)烷基，條件是四氬吡啶基通過碳-碳鍵連接于環(huán)A;Z為CH或N;D1和02各自為氫或結(jié)合在一起形成與氧結(jié)合的雙鍵；03和04各自為氫或結(jié)合在一起形成與氧結(jié)合的雙鍵；D5為氫或-CH3,其中所述-CH3可為順式或反式相對取向；Ra和Rb獨立地為氫、環(huán)烷基、卣代烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、或雜芳烷基；E為N、S、O、SO或S02，條件是，如果同時滿足以下三個條件Qa不存在、Qb不存在、和RS為氨基或環(huán)狀氨基，且其中與E的連接點為N則E不能是N;Qa為不存在、-CH2-、-CH2CH2-、或C(O);Qb為不存在、-NH-、-CH2-、-CH2CH2-、或C(O),條件是如果Qa為C(O)，則Qb不能是C(O),和另外的條件是如果E是N和Qa不存在，則Qb不能是-NH-，另外的條件是如果113為氨基或環(huán)狀氨基，且其中與Qb的連接點為N,則Qb不能是-NH-;W為氬、羥基烷基氨基、(羥基烷基)2氨基、烷基氨基、氨基烷基、二羥基烷基、烷氧基、二烷基氨基、羥基烷基、-COOH、-CONH2、-CN、-s02-烷基-R4、-NH2、或包含至少一個雜原子N并且可任選地包含選自S、S02、N、和O的另外的雜部分的5或6元環(huán)，并且該5或6元環(huán)可為飽和的、部分不飽和的或芳香的，其中5或6元環(huán)中的芳香氮可作為N-氧化物存在，并且該5或6元環(huán)可任選地被甲基、卣素、烷基氨基、或烷氧基取代；R3也可不存在，條件是當E為氮時，R3不能不存在；R4為氫、-OH、烷氧基、羧基、甲酰胺基、或氨基曱?；?。12.—種治療受試者的FLT3相關病癥的方法，包括對受試者給予治療有效量的式I的化合物或其溶劑化物、水合物、互變異構(gòu)體或可藥用鹽，所述化合物通過從腔內(nèi)醫(yī)療裝置釋放進行受控遞送A為苯基或吡啶基，其任一個可被氯、氟、甲基、-N3、-NH2、-NH(烷基)、-N(烷基h、-S(烷基)、-O(烷基)、或4-氨基笨基之一取代；W為吡咯基、咪唑基、異噁唑基、噁唑基、1,2,4-三唑基、或喃基，其任一個可以通過任何碳原子連接，其中吡咯基、咪唑基、異。惡唑基、噁唑基、1，2,4-三唑基、或呋喃基可包含連接于任何另外的碳原子的一個-Cl、-CN、-N02、-OMe、或-CFs取代基；R4為環(huán)烷基、噻吩基、二氫磺酰代吡喃基、苯基、呋喃基、四氫吡啶基、或二氫吡喃基，其任一個可獨立地被以下各個基團中的一個或兩個取代氯、氟、和C烷基，條件是四氫吡啶基通過碳-碳鍵連接于環(huán)A;其中:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula>Z為CH或N;D1和02各自為氫或結(jié)合在一起形成與氧結(jié)合的雙鍵；03和04各自為氫或結(jié)合在一起形成與氧結(jié)合的雙鍵；D5為氫或-CH3，其中所迷-CH3可為順式或反式相對取向；Ra和Rb獨立地為氬、環(huán)烷基、鹵代烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、或雜芳烷基；E為N、S、O、SO或S02,條件是如果同時滿足以下三個條件Qa不存在、Qb不存在、和W為氨基或環(huán)狀氨基，且其中與E的連接點為N,則E不能是N;Qa為不存在、-CH2-、-CH2CH2-、或C(O);Qb為不存在、-NH-、-CH2-、-CH2CH2-、或C(O)，條件是如果Qa為C(O),則Qb不能是C(O)，和另外的條件是如果E是N和Qa不存在，則Qb不能是-NH-，另外的條件是如果113為氨基或環(huán)狀氨基，且其中與Qb的連接點為N,則Qb不能是-NH-;W為氫、羥基烷基氨基、(羥基烷基)2氨基、烷基氨基、氨基烷基、二羥基烷基、烷氧基、二烷基氨基、羥基烷基、-COOH、-CONH2、-CN、-SO:r烷基-R4、-NH2、或包含至少一個雜原子N并且可任選地包含選自S、S02、N、和O的另外的雜部分的5或6元環(huán)，并且該5或6元環(huán)可為飽和的、部分不飽和的或芳香的，其中5或6元環(huán)中的芳香氮可作為N-氧化物存在，并且該5或6元環(huán)可任選地被甲基、卣素、烷基氨基、或烷氧基取代；rS也可不存在，條件是當E為氮時，W不能不存在；W為氫、-OH、烷氧基、羧基、曱酰胺基、或氨基甲酰基。13.權利要求U的方法，其中所迷腔內(nèi)醫(yī)療裝置包括支架。14.權利要求12的方法，其中所述腔內(nèi)醫(yī)療裝置包括支架。15.—種治療受試者的細胞增殖性病癥的方法，包括對受試者給予治療有效量的與靶向試劑結(jié)合的式I的化合物或其溶劑化物、水合物、互變異構(gòu)體或可藥用鹽其中A為苯基或吡啶基，其任一個可被氯、氟、曱基、-N3、-NH2、-NH(烷基)、-N(烷基h、-S(烷基)、-O(烷基)、或4-氨基苯基之一取代；W為吡咯基、咪唑基、異。惡唑基、噁唑基、1,2,4-三唑基、或呋喃基，其任一個可以通過任何碳原子連接，其中吡咯基、咪唑基、異噁唑基、噁唑基、1，2,4-三唑基、或呔喃基可包含連接于任何另外的碳原子的一個-Cl、-CN、-N02、-OMe、或-CF3取代基；W為環(huán)烷基、噻吩基、二氫磺酰代吡喃基、苯基、呋喃基、四氫吡咬基、或二氫吡喃基，其任一個可獨立地被以下各個基團中的一個或兩個取代氯、氟、和C(w)烷基，條件是四氫吡啶基通過碳-碳鍵連接于環(huán)A;X為Z為CH或N;ry和i^各自為氫或結(jié)合在一起形成與氧結(jié)合的雙鍵；D3和D4各自為氫或結(jié)合在一起形成與氧結(jié)合的雙鍵；D5為氫或-CH3，其中所述-CH3可為順式或反式相對取向；Ra和Rb獨立地為氫、環(huán)烷基、由代烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、或雜芳烷基；E為N、S、O、SO或S02，條件是如果同時滿足以下三個條件Qa不存在、Qb不存在、和W為氨基或環(huán)狀氨基，且其中與E的連接點為N,則E不能是N;Qa為不存在、-CH2-、-CH2CH2-、或C(O);Qb為不存在、-NH-、-CH2-、-CH2CH2-、或C(O),條件是如果Qa為C(O)，則Qb不能是C(O)，和另外的條件是如果E是N和Qa不存在，則Qb不能是-NH-，另外的條件是如果113為氨基或環(huán)狀氨基，且其中與Qb的連接點為N，則Qb不能是-NH-;W為氫、羥基烷基氨基、(羥基烷基)2氨基、烷基氨基、氨基烷基、二羥基烷基、烷氧基、二烷基氨基、羥基烷基、-COOH、-CONH2、-CN、-302-烷基-114、-NH2、或包含至少一個雜原子N并且可任選地包含選自S、S02、N、和0的另外的雜部分的5或6元環(huán)，并且該5或6元環(huán)可為飽和的、部分不飽和的或芳香的，其中5或6元環(huán)中的芳香氮可作為N-氧化物存在，并且該5或6元環(huán)可任選地被曱基、卣素、烷基氨基、或烷氧基取代；W也可不存在，條件是當E為氮時，W不能不存在；W為氫、-OH、烷氧基、羧基、曱酰胺基、或氨基甲酰基。16.—種治療受試者的FLT3相關病癥的方法，包括對受試者給予治療有效量的與靶向試劑結(jié)合的式I的化合物或其溶劑化物、水合物、互變異構(gòu)體或可藥用鹽A為笨基或吡啶基，其任一個可被氯、氟、甲基、-N3、-NH2、-NH(烷基)、-N(烷基h、-S(烷基)、-O(烷基)、或4-氨基苯基之一取代；W為吡咯基、咪唑基、異噁唑基、噁唑基、1,2,4-三哇基、或^^喃基，其任一個可以通過任何碳原子連接，其中吡咯基、咪唑基、異嗯喳基、。惡唑基、1,2,4-三唑基、或呋喃基可包含連接于任何另外的碳原子的一個-Cl、-CN、-N02、-OMe、或-CF3取代基；W為環(huán)烷基、噻吩基、二氫磺酰代吡喃基、苯基、呋喃基、四氬吡啶基、或二氫吡喃基，其任一個可獨立地被以下各個基團中的一個或兩其中:個取代氯、氟、和C(,.3)烷基，條件是四氫吡啶基通過碳-碳鍵連接于環(huán)A;X為<formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula>Z為CH或N;01和02各自為氫或結(jié)合在一起形成與氧結(jié)合的雙鍵；03和04各自為氫或結(jié)合在一起形成與氧結(jié)合的雙鍵；D5為氫或-CH3，其中所述-CH3可為順式或反式相對取向；Ra和Rb獨立地為氬、環(huán)烷基、卣代烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、或雜芳烷基；E為N、S、O、SO或S02，條件是如果同時滿足以下三個條件Qa不存在、Qb不存在、和RS為氨基或環(huán)狀氨基，且其中與E的連接點為N,則E不能是N;Qa為不存在、-CH2-、-CH2CH2-、或C(O);Qb為不存在、-NH-、-CH2-、-CH2CH2-、或C(O),條件是如果Qa為C(O),則Qb不能是C(O)，和另外的條件是如果E是N和Qa不存在，則Qb不能是-NH-,另外的條件是如果RS為氨基或環(huán)狀氨基，且其中與Qb的連接點為N，則Qb不能是-NH-;W為氫、羥基烷基氨基、(羥基烷基)2氨基、烷基氨基、氨基烷基、二羥基烷基、烷氧基、二烷基氨基、羥基烷基、-COOH、-CONH2、-CN、-S02-烷基-R4、-NH2、或包含至少一個雜原子N并且可任選地包含選自S、S02、N、和O的另外的雜部分的5或6元環(huán)，并且該5或6元環(huán)可為飽和的、部分不飽和的或芳香的，其中5或6元環(huán)中的芳香氮可作為N-氧化物存在，并且該5或6元環(huán)可任選地被曱基、卣素、烷基氨基、或烷氧基取代；R也可不存在，條件是當E為氮時，W不能不存在；W為氫、-OH、烷氣基、羧基、甲酰胺基、或氨基甲酰基。17.權利要求1-16中任一項的方法，其中A為苯基，其可被氯、氟、或甲基之一取代；W為吡咯基、咪唑基、異。惡唑基、噁唑基、1,2,4-三唑基、或呋喃基，其任一個可通過任何碳原子連接，其中吡咯基、咪唑基、異噁唑基、。惡唑基、1，2,4-三唑基、或呋喃基可包含連接于任何另外的碳原子的一個-Cl、-CN、-N02、-OMe、或-CF;取代基;W為環(huán)烷基、噻吩基、二氫磺酰代吡喃基、笨基、呋喃基、四氬吡啶基、或二氬吡喃基，其任一個可獨立地被以下各個基團中的一個或兩個取代氯、氟、和C(w)烷基，條件是四氫吡啶基通過碳-碳鍵連接于環(huán)A;X為3U并且連接于苯基A環(huán)的氮取代基的對位，如式II中所示的；Z為CH或N;DJ和D"各自為氫或結(jié)合在一起形成與氧結(jié)合的雙鍵；03和04為氫；E為N或S02;條件是如果同時滿足以下三個條件Qa不存在、Qb不存在、和RS為氨基或環(huán)狀氨基，且其中與E的連接點為N，則E不能是N;Qa為不存在、-CH2-、-CH2CH2-、或C(O);Qb為不存在、-NH-、-CHr、-CH2CH2-、或C(O),條件是如果Qa為C(O),則Qb不能是C(O),和另外的條件是如果E是N和Qa不存在，則Qb不能是-NH-，另外的條件是如果113為氨基或環(huán)狀氨基，且其中與Qb的連接點為N，則Qb不能是-NH-;和W為氫、哌啶基、烷基氨基、二烷基氨基、羥基烷基氨基、(羥基烷基)2氨基、咪唑基、1-曱基咪唑基、吡啶基、吡啶基N-氧化物、羥基烷基、-COOH、-CONH2、-CN、-S02CH3、-NH2、嗎啉基；113也可不存在，條件是當E為氮時，R"不能不存在。18.權利要求1-16中任一項的方法，其中A為苯基；W為吡咯基、咪唑基、異噁唑基、。惡唑基、或1,2,4-三唑基，其任一個可以通過任何碳原子連接，其中吡咯基、咪唑基、異噁唑基、。惡唑基、或1,2,4-三唑基可包含連接于任何另外的碳原子的一個-Cl、-CN、-N02、-OMe、或-CF3取代基；R為環(huán)烷基、呋喃基、或四氫吡啶基，其任一個可獨立地被一個或兩個取代基取代，每個取代基選自氯、氟、和C(L3)烷基，條件是四氫吡啶基必須通過碳-碳鍵連接于環(huán)A.Z為CH或N;D1和02各自為氫或結(jié)合在一起形成與氧結(jié)合的雙鍵；03和04為氫；E為N或S02;條件是如果同時滿足以下三個條件Qa不存在、Qb不存在、和113為氨基或環(huán)狀氨基，且其中與E的連接點為N,則E不能是N;Qa為不存在、-CH2-、-CH2CH2-、或C(O);Qb為不存在、-NH-、-CH2-、-CH2CH2-、或C(O),條件是如果Qa并且連接于苯基A環(huán)的氮取代基的對位，如式II中所示的;為C(O),則Qb不能是C(O)，和另外的條件是如果E是N和Qa不存在，則Qb不能是-NH-，另外的條件是如果113為氨基或環(huán)狀氨基，且其中與Qb的連接點為N,則Qb不能是-NH-;和W為氫、哌啶基、烷基氨基、二烷基氨基、羥基烷基氨基、(羥基烷基)2氨基、咪唑基、1-曱基咪唑基、吡啶基、吡啶基N-氧化物、羥基烷基、-COOH、-CONH2、-CN、-S02CH3、-NH2、嗎啉基；113也可不存在，條件是當E為氮時，RS不能不存在。19.權利要求1-16中任一項的方法，其中A為苯基；W為吡咯基、咪唑基、異噪唑基、。惡唑基、或1,2,4-三唑基，其任一個可以通過任何碳原子連接，其中吡咯基、咪唑基、異。惡唑基、。惡唑基、或1,2,4-三唑基可包含連接于任何另外的碳原子的一個-Cl、-CN、-N02、-OMe、或-CF3取代基；W為環(huán)烷基、呋喃基、或四氫吡啶基，其任一個可獨立地被一個或兩個取代基取代，每個取代基選自氯、氟,和C(w)烷基，條件是四氫吡啶基必須通過碳-碳鍵連接于環(huán)A;X為a并且連接于笨基A環(huán)的氮取代基的對位，如式II中所示的；iiZ為CH或N;D1和D2各自為氫或結(jié)合在一起形成與氧結(jié)合的雙鍵；03和04為氫；E為N;條件是如果同時滿足以下三個條件Qa不存在、Qb不存在、和113為氨基或環(huán)狀氨基，且其中與E的連接點為N，則E不能是N;Qa為不存在、-CH2-、-CH2CH2-、或C(O);Qb為不存在、-NH-、-CH2-、-CH2CH2-、或C(O),條件是如果Qa為C(O)，則Qb不能是C(O)，和另外的條件是如果E是N和Qa不存在，則Qb不能是-NH-，另外的條件是如果113為氨基或環(huán)狀氨基，且其中與Qb的連接點為N，則Qb不能是-NH-;R3為氫、哌啶基、烷基氨基、二烷基氨基、羥基烷基氨基、(羥基烷基)2氨基、咪唑基、1-曱基咪唑基、羥基烷基、-COOH、-CONH2、-CN、-S02CH3、-NH2、或嗎啉基。20.權利要求1-16中任一項的方法，其中A為苯基；W為吡咯基、或咪唑基，其中吡咯基、或咪唑基可包含連接于任何另外的碳原子的一個-Cl、-CN、-N02、-OMe、或-CF3取代基；R"為環(huán)烷基、呋喃基、或四氫吡啶基，其任一個可獨立地被一個或兩個取代基取代，每個取代基選自氯、氟、和C(w)烷基，條件是四氫吡啶基必須通過碳-碳鍵連接于環(huán)A.Z為CH或N;D1和02各自為氫或結(jié)合在一起形成與氧結(jié)合的雙鍵；03和04為氫；E為N;條件是如果同時滿足以下三個條件Qa不存在、Qb不存在、和113為氨基或環(huán)狀氨基，且其中與E的連接點為N,則E不能是N;Qa為COQb為不存在、-NH-、-CH2-、-CH2CH2-、或C(O),條件是如果Qa為C(O),則Qb不能是C(O),和另外的條件是如果E是N和Qa不存在，則Qb不能是-NH-,另外的條件是如果113為氨基或環(huán)狀氨基，且其中與并且連接于苯基A環(huán)的氮取代基的對位，如式II中所示的;Qb的連接點為N,則Qb不能是-NH-;和W為氫、哌啶基、羥基烷基氨基、(羥基烷基)2氨基、烷基氨基、二烷基氨基、咪唑基、1-曱基咪唑基、吡啶基、吡啶基N-氧化物、羥基烷基、-COOH、-CONH2、-CN、-S02CH3、-NH2、或嗎啉基。21.權利要求1-16中任一項的方法，其中化合物選自5-氰基-呋喃-2-曱酸[4-(4-甲基-哌嗪-l-基)-2-(3-曱基-噻吩-2-基)-苯基]-酰胺、5-氰基-呋喃-2-甲酸[4-(4-甲基-哌溱-1-基)-2-(2-曱基-噻吩基-3-基)-苯基]-酰胺、4-氰基-lH-咪唑-2-曱酸[4-(l-乙酰基-哌啶-4-基)-2-(l,2,5,6-四氫-p比啶-3-基)-苯基]-酰胺、4-氰基-lH-咪唑-2-甲酸[2-環(huán)己-l-烯基-4-(l,l-二氧代-六氫-U、噻喃_4-基)-苯基]-酰胺、5-氰基-呋喃-2-曱酸[2-環(huán)己-l-烯基-4-(4-甲基-哌溱-l-基)-苯基]-酰胺、5-氰基-呋喃-2曙曱酸[2-(3,6-二氫-2^吡喃-4-基)畫4-(4-曱基-哌。秦曙1-基)-苯基]-酰胺、4-氰基-lH-咪唑-2-甲酸[2-(1,1-二氧代-1,2,3,6-四氫-1人6-噻喃-4-基)-4-哌啶-4-基-苯基]-酰胺、4-氰基-lH-咪唑-2-曱酸[4-(1-乙?；?哌啶-4-基)-2-(l,l-二氧代-1,2,3,6-四氫-:1人6-噻喃-4-基)-笨基]-酰胺、5-氰基-呋喃-2-甲酸[2'-曱基-5-(4-曱基-哌嗪-l-基)-聯(lián)苯-2-基]-酰胺、5-氰基-呋喃-2-曱酸[2'-氟-5-(4-甲基-哌溱-1-基)-聯(lián)苯-2-基]-酰胺、(4-(4-[(4-氰基-lH-咪唑-2-羰基)-氨基]-3-環(huán)己-l-烯基-苯基)-哌啶小基)-乙酸、4-氰基-1H-咪唑-2-甲酸[4-(1-氨基曱?；谆?哌啶-4-基)-2-環(huán)己-1-烯基-苯基]-酰胺、4-氰基-lH-咪唑-2-甲酸[2-(4-曱基-環(huán)己-1-烯基)-4-哌啶-4-基-苯基]-酰胺、4-氰基-lH-咪唑-2-曱酸{2-環(huán)己-1-烯基-4-[1-(2-羥基-乙基)-哌啶-4-基]-苯基)-酰胺、4-氰基-lH-咪唑-2-甲酸[2-(4-甲基-環(huán)己-l-烯基)-4-(l-吡啶-2-基甲基_哌啶_4-基)-苯基]-酰胺、4-氰基-lH-咪唑-2-曱酸{2-環(huán)己-1-烯基-4-[1-(2-鞋基-1-羥基甲基-乙基)-哌啶-4-基]-苯基}-酰胺、4-氰基-lH-咪唑-2-甲酸{4-[1-(2-氰基-乙基)-哌啶-4-基]-2-環(huán)己-l-烯基-苯基)-酰胺、4-氰基-lH-咪唑-2-曱酸{2-環(huán)己-1-烯基-4-[1-(2-嗎啉-4-基-乙基)-哌啶-4-基]-苯基}-酰胺、4-氰基-1H-咪唑-2.甲酸(2-環(huán)己-1-烯基-4-哌啶-4-基-苯基)-酰胺、4-氰基-lH-咪唑-2-甲酸{2-環(huán)己-1-烯基-4-[1-(2-甲烷磺?；?乙基)-哌啶-4-基]-苯基}-酰胺、4-氰基-lH-咪唑-2-曱酸[2-環(huán)己-1-烯基-4-(1-吡啶-2-基曱基-哌咬-4-基)-苯基]-酰胺、4-氰基-lH-咪唑-2-甲酸(2-環(huán)戊-l-烯基-4-[l-(l-甲基-lH-咪唑-2-基甲基)-哌啶-4-基]-笨基}-酰胺、4-氰基-1H-咪唑-2-甲酸(2-環(huán)戊-1-烯基-4-哌啶-4-基-苯基)-酰胺、4-氰基-1H-吡咯-2-曱酸(2-環(huán)己-1-烯基-4-哌啶-4-基-苯基)-酰胺、4-氰基-lH-咪唑-2-曱酸[2-環(huán)己-卜烯基-4-(3,4,5,6-四氫-2H-[l，2']聯(lián)吡啶-4-基)-笨基]-酰胺、4-氰基-11^吡咯-2-甲酸[4-(1-乙?；?哌啶-4-基)-2-環(huán)己-l-烯基-苯基]-酰胺、4-氰基-lH-咪唑-2-甲酸{2-環(huán)己-1-烯基-4-00氧基-吡啶-3-羰基)-哌啶-4-基]-苯基}-酰胺、4-氰基-lH-咪唑-2-曱酸{2-環(huán)己-1-烯基-4-[1-(1-氧基-吡啶-4-羰基)-哌啶-4-基]-苯基}-酰胺、4-氰基-lH-咪唑-2-甲酸{2-環(huán)己-l-烯基-4-[l-(3-嗎啉-4-基-丙?；?-哌啶-4-基]-苯基}-酰胺、4-(4-[(4-氰基-lH-咪唑-2-羰基)-氨基]-3-環(huán)己-l-烯基-苯基)-哌啶-l-甲酸酰胺、4隱氰基-lH-咪唑-2-曱酸{2-環(huán)己-1-烯基-4-[1-(吡啶-3-羰基)-哌咬-4誦基]-苯基卜酰胺、4-(4-[(4-氰基-lH-咪唑-2-羰基)-氨基]-3-環(huán)己-卜烯基-苯基)-哌啶-卜曱酸(2-羥基-乙基)-酰胺、4-氰基-lH-咪唑-2-甲酸(2-環(huán)己-l-烯基-4-[l-(2-3H-咪唑-4-基-乙?；?-哌啶-4-基]-苯基}-酰胺、4-氰基-lH-咪唑-2-甲酸{2-環(huán)己小烯基-4-[1-(2-吡啶-4-基-乙酰基)-哌啶-4-基]-苯基}-酰胺、4-氰基-lH-咪唑-2-甲酸(2-環(huán)己-l-烯基-4-(l-[2-(l-甲基-lH-咪唑-4-基)-乙?；鵠-哌啶-4-基}-苯基)-酰胺、4-氰基-lH-咪唑-2-甲酸{2-環(huán)己-卜烯基-4-[1-(2-吡啶-3-基-乙?；?-哌啶-4-基]-苯基}-酰胺、4-氰基-lH-咪唑-2-曱酸{2-環(huán)己-1-烯基-4-[1-(2-甲烷磺?；?乙?；?_哌啶_4-基]-苯基}-酰胺、4-氰基-lH-咪唑-2-甲酸{2-環(huán)己-1-烯基-4-[1-(2-吡啶-2-基-乙?；?-哌啶-4-基卜苯基}-酰胺、4-氰基-lH-咪唑-2-曱酸[4-(l-乙?；?哌啶-4-基)-2-環(huán)己-l-烯基-苯基]-酰胺、4-氰基-1&咪唑-2-甲酸[2-環(huán)己-1-烯基-4-(1-{2-[(2-羥基-乙基)-甲基-氨基]-乙?；鶀-哌啶-4-基)-苯基]-酰胺、4-氰基-lH-咪唑-2-甲酸{2-環(huán)己-1-烯基-4-[1-(2-二甲基氨基-乙?；?-哌啶-4-基]-笨基}-酰胺、4-氰基-lH-咪唑-2-甲酸{2-環(huán)己-1-烯基-4-[1-(2-嗎啉-4-基-乙酰基)-哌啶-4-基]-苯基}-酰胺、4-氰基-lH-咪唑-2-甲酸{4-[1-(3-氨基-3-甲基-丁?；?-哌啶-4-基]-2-環(huán)己-1-烯基-苯基}-酰胺三氟乙酸鹽、4H-[l,2,4]-三唑-3-甲酸(2-環(huán)己-l-烯基-4-哌啶-4-基-苯基)-酰胺雙三氟乙酸鹽、5-氯-4H-[l,2,4]-三唑-3-甲酸(2-環(huán)己-卜烯基-4-哌啶-4-基-苯基)-酰胺三氟乙酸鹽、S-氰基-lH-咪唑-2-甲酸[2-環(huán)己-1-烯基-4-(順式-2,6-二甲基-哌啶-4-基)-苯基]-酰胺雙三氟乙酸鹽、5-氰基-11"1-咪唑-2-甲酸[2-環(huán)己-1-烯基-4-(反式-2,6-二甲基-哌啶-4-基)-苯基]-酰胺雙三氟乙酸鹽、5-氰基-lH-咪唑-2-曱酸(2-環(huán)己-l-烯基-4-[l-(R)-(+)-(2,3-二羥基-丙?；?-哌啶-4-基]-笨基}-酰胺、5-氰基-lH-咪唑-2-甲酸[2-環(huán)己-l-烯基-4-(l-甲氧基-哌啶-4-基)-苯基]-酰胺三氟乙酸鹽、4-氰基-1H-咪唑-2-甲酸[6-(4，4-二甲基-環(huán)己-1-烯基)-l，,2，,3，,4，,5，，6，-六氫-[2,4，]聯(lián)吡啶-5-基]-酰胺三氟乙酸鹽、5-氰基-1H-咪唑-2-甲酸{4-[1-(2-氨基-2-甲基-丙酰基)-哌啶-4-基]-2-環(huán)己-1-烯基-笨基}-酰胺三氟乙酸鹽、5-氰基-lH-咪唑-2-甲酸[6-環(huán)己-l-烯基-r-(2-甲烷磺?；鶉一?-l'，2'，3',4',5',6'-六氫-[2，4']聯(lián)吡啶-5-基]-酰胺、4-氰基-lH-咪唑-2-曱酸{2-環(huán)己-1-烯基-4-[1-(2-甲基氨基-乙?；?-哌啶-4-基]-苯基}-酰胺、4-氰基-lH-咪唑-2-曱酸[1，-(2-二曱基氨基-乙?；?-6-(4，4-二甲基-環(huán)己-l-烯基)-r,2，，3，，4，，5',6，-六氫-[2,4，]聯(lián)吡啶-5-基]-酰胺三氟乙酸鹽，和4-氰基-lH-咪唑-2-曱酸[6-(4,4-二甲基-環(huán)己-l-烯基)-l，-(2-甲烷磺酰基-乙基)-l，,2，,3，,4，,5，,6，-六氬-[2,4，]聯(lián)吡啶-5-基]-酰胺三氟乙酸鹽，及其溶劑化物、水合物、互變異構(gòu)體和可藥用鹽。21.22.權利要求1-16中任一項的方法，其中化合物選自5-氰基-呋喃-2-甲酸[4-(4-曱基-哌嗪-1-基)-2-(4-甲基-噻吩基-3-基)-笨基]-酰胺、4-氰基-lH-咪唑-2-甲酸[2-(4-甲基-環(huán)己-1-烯基)-4-哌啶-4-基-苯基〗-酰胺三氟乙酸鹽、4-氰基-lH-咪唑-2-甲酸(2-環(huán)戊-l-烯基-4-[l-(l-甲基-lH-咪唑-2-基甲基)-哌啶-4-基]-笨基}-酰胺三氟乙酸鹽、4-氰基-lH-咪唑-2-甲酸{2-環(huán)己-1-烯基-4-[1-(2-嗎啉-4-基-乙基)-哌啶_4-基]-笨基}-酰胺二-三氟乙酸鹽、4-氰基-lH-咪唑-2-甲酸{2-環(huán)己小烯基-4-[1-(2-二甲基氨基-乙酰基)-哌啶-4-基]-苯基}-酰胺，和5-氰基-1H-咪唑-2-甲酸[2-環(huán)己-1-烯基-4-(順式-2,6-二曱基-哌啶-4-基)-苯基]-酰胺雙三氟乙酸鹽，及其溶劑化物、水合物、互變異構(gòu)體和可藥用鹽。23.—種降低細胞中FLT3激酶活性的方法，包括使細胞接觸本發(fā)明的化合物或其溶劑化物、水合物、互變異構(gòu)體或可藥用鹽的步驟24.—種抑制細胞中FLT3激酶活性的方法，包括使細胞接觸本發(fā)明的化合物或其溶劑化物、水合物、互變異構(gòu)體或可藥用鹽的步驟25.—種降低受試者的FLT3激酶活性的方法，包括對受試者給予本發(fā)明的化合物或其溶劑化物、水合物、互變異構(gòu)體或可藥用鹽的步驟26.—種抑制受試者的FLT3激酶活性的方法，包括對受試者給予本發(fā)明的化合物或其溶劑化物、水合物、互變異構(gòu)體或可藥用鹽的步驟27.—種預防受試者的FLT3相關病癥的方法，包括對受試者給予預防有效量的藥物組合物，所述藥物組合物包括本發(fā)明化合物或其溶劑化物、水合物、互變異構(gòu)體或可藥用鹽、及可藥用的載體CN28.—種治療受試者的FLT3相關病癥的方法，包括對受試者給予治療有效量的藥物組合物，所述藥物組合物包括本發(fā)明化合物或其溶劑化物、水合物、互變異構(gòu)體或可藥用鹽、及可藥用的栽體29.權利要求28的方法:30.權利要求28的方法:31.權利要求28的方法:權利要求28的方法，另外包括給予化療劑。另外包括給予基因治療另外包括給予免疫治療另外包括給予放射治療32.33.—種治療受試者的細胞增殖性病癥的方法，包括對受試者給予治療有效量的本發(fā)明的化合物或其溶劑化物、水合物、互變異構(gòu)體或可藥用鹽，所述化合物通過從腔內(nèi)醫(yī)療裝置釋放進行受控遞送:34.—種治療受試者的FLT3相關病癥的方法，包括對受試者給予治療有效量的本發(fā)明的化合物或其溶劑化物、水合物、互變異構(gòu)體或可藥用鹽，所述化合物通過從腔內(nèi)醫(yī)療裝置釋放進行受控遞送35.權利要求33的方法，其中所述腔內(nèi)醫(yī)療裝置包括支架。36.權利要求34的方法，其中所述腔內(nèi)醫(yī)療裝置包括支架。37.—種治療細胞增殖性病癥的方法，包括對受試者給予治療有效量的與耙向試劑結(jié)合的本發(fā)明的化合物或其溶劑化物、水合物、互變異構(gòu)體或可藥用鹽38.—種治療FLT3相關病癥的方法，包括對受試者給予治療有效量的與把向試劑結(jié)合的本發(fā)明的化合物或其溶劑化物、水合物、互變異<formula>formulaseeoriginaldocumentpage29</formula>全文摘要本發(fā)明涉及一種降低或抑制細胞或受試者的FLT3激酶活性的方法，和使用本發(fā)明的化合物(I)或其溶劑化物、水合物、互變異構(gòu)體或可藥用鹽預防或治療受試者中細胞增殖性病癥和/或FLT3相關病癥的用途。本發(fā)明另外涉及治療例如癌癥和其它細胞增殖性病癥的病況的方法。文檔編號A61P35/00GK101340909SQ200680047813公開日2009年1月7日申請日期2006年10月17日優(yōu)先權日2005年10月18日發(fā)明者C·A·鮑曼,C·R·伊利格,D·L·約翰遜,J·陳,K·威爾遜,M·J·沃爾,M·J·魯多爾夫,R·W·圖曼,S·K·巴倫泰恩,S·K·米加拉申請人:詹森藥業(yè)有限公司