專利名稱：：喹唑啉衍生物及醫(yī)藥品的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及醫(yī)藥品，特別涉及作為止癢劑有用的喹唑啉衍生物及其醫(yī)藥品所接受的鹽，以及含有其中的任一種作為有效成分的醫(yī)藥組合物。
背景技術(shù)：
：癢是在皮膚表層和粘膜引起的感覺，即，癢覺。癢覺是感知皮膚表層的寄生蟲和刺激物、通過搔癢動作等除去侵入物，刺激物的感覺，雖然它是作為引起想搔癢的沖動的感覺而容易理解的感覺，但對其機(jī)理卻不十分了解。伴隨癢覺的疾病大致可分為伴隨皮膚病變的瘙癢性皮膚病(例如，特應(yīng)性皮炎、蕁麻疹、牛皮癬、皮膚皮脂缺乏癥、白癬)，以及不伴隨皮膚病變的因腎透析和內(nèi)臟疾病[例如，糖尿病、血液疾病、膽汁郁積性肝障礙(原發(fā)性膽汁性肝硬變)及腎疾病]、甲狀腺功能亢進(jìn)癥、多發(fā)性硬化癥等原因引起瘙癢的皮膚瘙癢癥。另外，作為伴有強(qiáng)癢覺的疾病，可例舉過敏性結(jié)膜炎等角膜和結(jié)膜疾病。這些疾病近年都在急增，從QOL(生活品質(zhì))的觀點(diǎn)考慮已成為大問題。大多數(shù)瘙癢疾病都具有因搔破而引發(fā)惡性循環(huán)的共同點(diǎn)。引起瘙癢的代表性物質(zhì)公知的有組胺，在從外界加入的情況下，或者從內(nèi)部的肥大細(xì)胞被釋放的情況下都會誘發(fā)瘙癢。對于瘙癢性皮膚病的治療可使用抗組胺藥物、抗過敏藥物和類固醇外用劑等。但是，沒有可滿足因瘙癢性皮膚病而引起的癢覺的治療的醫(yī)藥品。此外，最近有報(bào)道認(rèn)為特應(yīng)性皮炎引起的瘙癢與組胺以外的因素有關(guān)，實(shí)際上臨床上用抗組胺藥物和抗過敏藥物能夠有效治療特應(yīng)性皮炎引起的癢覺的例子也不多。對于皮膚瘙癢癥的治療，有時(shí)也采用抗組胺藥物和類固醇外用劑的處方，但幾乎無效，目前還沒有有效的治療方法。如上所述，沒有可滿足伴有癢覺的疾病的治療的醫(yī)藥品，臨床上希望出現(xiàn)無論起因疾病如何均可有效抑制瘙癢的藥物。為了解決上述問題，對喹唑啉衍生物(例如，參照專利文獻(xiàn)l)、神經(jīng)型一氧化氮合成酶抑制劑(例如，參照專利文獻(xiàn)2)、大麻素受體激動劑(例如，參照專利文獻(xiàn)3)、谷氨酸受體抑制劑(例如，參照專利文獻(xiàn)4)、哌啶衍生物(例如，參照專利文獻(xiàn)5)、前列腺素衍生物(例如，參照專利文獻(xiàn)6)等作為抗瘙癢藥物有用的化合物進(jìn)行了報(bào)道。其中，專利文獻(xiàn)1記載的喹唑啉衍生物強(qiáng)力地抑制以小鼠角質(zhì)層屏障破壞模型自發(fā)引起的搔癢行為，作為與起因疾病無關(guān)的有效抑制瘙癢的醫(yī)藥品有用。瘙癢性疾病中伴隨皮膚病變的特應(yīng)性皮炎等的皮膚與正常皮膚相比，出現(xiàn)角質(zhì)層屏障的破壞或感覺神經(jīng)過敏，對剌激敏感。對這些瘙癢疾病使用外用劑時(shí)要求極低的皮膚刺激性。但是，喹唑啉骨架的4位的側(cè)鏈具有胍基的專利文獻(xiàn)1記載的喹唑啉衍生物作為特應(yīng)性皮炎患者的外用藥物時(shí)，可能存在皮膚刺激性的問題。專利文獻(xiàn)l:國際公開公報(bào)W003/091224專利文獻(xiàn)2:日本專利特開2002-138052專利文獻(xiàn)3:日本專利特開2003-201250專利文獻(xiàn)4:日本專利特開2004-107209專利文獻(xiàn)5:日本專利特開2005-047909專利文獻(xiàn)6:日本專利特開2005-139194非專利文獻(xiàn)1:J.Am.Chem.Soc.，1975，97，2512非專利文獻(xiàn)2:J.Am.Chem.Soc.，1942，64,1827非專利文獻(xiàn)3:J.Org.Chem.，1942，432非專利文獻(xiàn)4:J.Chem.Soc.PerkinTrans2,2000,1435非專利文獻(xiàn)5:J.Med.Chem.，1997，40，2363發(fā)明的揭示本發(fā)明的目的主要是提供皮膚剌激性小、具有良好的強(qiáng)力抑制搔癢行為的作用的新的喹唑啉衍生物及含有該喹唑啉衍生物作為有效成分的止癢劑。本發(fā)明者進(jìn)行認(rèn)真研究后發(fā)現(xiàn)，作為新化合物的下述喹唑啉衍生物及其醫(yī)藥品所接受的鹽可實(shí)現(xiàn)上述目的，藉此完成了本發(fā)明。本發(fā)明可例舉以下的通式[l]表示的喹唑啉衍生物或其醫(yī)藥品所接受的鹽(以下稱為"本發(fā)明化合物")。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>11W表示氫或烷基；R2表示氫、烷氧基、四氫吡喃基、苯基、環(huán)垸基、(環(huán)垸基)烷基或垸基，所述烷氧基、四氫吡喃基、苯基、環(huán)烷基、(環(huán)烷基)垸基及烷基可被選自(l)垸氧基、(2)鹵素、(3)烷氧基烷基、(4)羥基、(5)烷硫基、(6)含有13個(gè)選自氮原子、氧原子及硫原子的雜原子的510元芳香族雜環(huán)基、(7)可被?；〈暮?3個(gè)氮原子的57元飽和脂肪族雜環(huán)基及(8)可被鹵素或垸氧基取代的苯基的13個(gè)基團(tuán)取代；R3、R4可以相同也可以不同，表示氫、垸基、垸氧基或鹵素；R5與R6—起表示亞烷基，或者表示氫、羥基、烷基、苯基或垸氧基，所述亞垸基可被羥基或氧代基取代，可縮合苯環(huán)，R5的所述烷基、苯基及烷氧基可被選自烷氧基、垸硫基及鹵素的13個(gè)基團(tuán)取代；R6表示(l)垸基、(2)環(huán)烷基、(3)苯基、(4)含有13個(gè)選自氮原子、氧原子及硫原子的雜原子的510元芳香族雜環(huán)基或(5)-N(R6"(R62)，所述烷基、環(huán)烷基、苯基及芳香族雜環(huán)基可被13個(gè)選自(l)烷氧基、(2)羥基、(3)苯基、(4)吡啶基、(5)呋喃基、(6)鹵素及(7)N，N-二垸基氨基的基團(tuán)取代，R6'與R62—起表示-0-(CH丄-，或者表示氫或烷基，162表示氫或可被13個(gè)選自垸氧基、烷硫基及鹵素的基團(tuán)取代的烷氧基，這里，n表示35的整數(shù)；但是，Rs為氫，且R6為-NH2的化合物除外。作為本發(fā)明中的優(yōu)選化合物，可例舉以下的(1)(29)的喹唑啉衍生物或其醫(yī)藥品所接受的鹽。(1)4-{[(1S，2R)-2-(乙亞氨基氨基)環(huán)己基]氨基卜N-(2-甲氧基乙基)-6-甲基喹唑啉-2-羧酰胺(2)N-(2，2-二甲基丙基)-4-(KlS，2R)-2-[(2-甲氧基-2-甲基丙亞氨基)氨基]環(huán)己基}氨基)-6-甲基喹唑啉-2-羧酰胺(3)4-(KlS，2R)-2-[(3-甲氧基丙亞氨基)氨基]環(huán)己基)氨基)-N-(3-甲氧基丙基)-6-甲基喹唑啉-2-羧酰胺(4)4-({(1S，2R)-2-[(3-羥基丙亞氨基)氨基]環(huán)己基}氨基)-N-異丙基_6-甲基喹唑啉-2-羧酰胺(5)4-({(lS，2R)-2-[(3-羥基丙亞氨基)氨基]環(huán)己基)氨基)-N-(3-甲氧基丙基)-6-甲基喹唑啉-2-羧酰胺(6)4-({(1S，2R)-2-[(2-羥基-2-甲基丙亞氨基)氨基]環(huán)己基}氨基)-N-異丁基-6-甲基喹唑啉-2-羧酰胺(7)N-(2-乙氧基乙基)-4-({(1S，2R)-2-[(3-羥基丙亞氨基)氨基]環(huán)己基}氨基)-6-甲基喹唑啉-2-羧酰胺(8)4-(K1S，2R)-2-[(2-羥基-2-甲基丙亞氨基)氨基]環(huán)己基)氨基)-N-異丙基-6-甲基喹唑啉-2-羧酰胺(9)4-(K1S，2R)-2-[(2-羥基-2-甲基丙亞氨基)氨基]環(huán)己基}氨基)-N-(2-甲氧基乙基)-6-甲基喹唑啉-2-羧酰胺(10)4-(K1S，2R)-2-[(2-甲氧基乙亞氨基)氨基]環(huán)己基)氨基)-N-(2-甲氧基乙基)-6-甲基喹唑啉-2-羧酰胺(11)4-{[(1S,2R)-2-(乙亞氨基氨基)環(huán)己基]氨基)-N-(3-甲氧基丙基)-6-甲基喹唑啉-2-羧酰胺(12)4-(K1S，2R)-2-[(2-甲氧基乙亞氨基)氨基]環(huán)己基l氨基)-N-(3-甲氧基丙基)-6-甲基喹唑啉-2-羧酰胺(13)4-{[(lS,2R)-2-(乙亞氨基氨基)環(huán)己基]氨基卜N-(2-乙氧基乙基)-6-甲基喹唑啉-2-羧酰胺(14)N-(2-乙氧基乙基)-4-(KlS,2R)-2-[(2-甲氧基乙亞氨基)氨基]環(huán)己基)氨基)-6-甲基喹唑啉-2-羧酰胺(15)4-{[(lS，2R)-2-(乙亞氨基氨基)環(huán)己基]氨基)-N-異丙基-6-甲基喹唑啉-2-羧酰胺(16)4-[((lS，2R)-2-([氨基(甲氧基亞氨基)甲基]氨基l環(huán)己基)氨基]-N-(2-甲氧基乙基)-6-甲基喹唑啉-2-羧酰胺(17)4-[((lS，2R)-2-{[氨基(甲氧基亞氨基)甲基]氨基}環(huán)己基)氨基]-N-異丁基-6-甲基喹唑啉-2-羧酰胺(18)4-[((lS，2R)-2-{[氨基(羥基亞氨基)甲基]氨基}環(huán)己基)氨基]-N-異丁基-6-甲基喹唑啉-2-羧酰胺(19)4-[((lS，2R)-2-{[氨基(甲氧基亞氨基)甲基]氨基}環(huán)己基)氨基]-N-(環(huán)丙基甲基)-6-甲基喹唑啉-2-羧酰胺(20)4-[((lS，2R)-2-{[氨基(甲氧基亞氨基)甲基]氨基}環(huán)己基)氨基]-N-異丙基-6-甲基喹唑啉-2-羧酰胺(21)4-{[(1S，2R)-2-({亞氨基[甲氧基(甲基)氨基]甲基}氨基)環(huán)己基]氨基卜N-異丁基-6-甲基喹唑啉-2-羧酰胺(22)4-[((lS，2R)-2-([氨基(甲氧基亞氨基)甲基]氨基)環(huán)己基)氨基]-N-(3-甲氧基丙基)-6-甲基喹唑啉-2-羧酰胺(23)4-[((lS，2R)-2-{[氨基(羥基亞氨基)甲基]氨基}環(huán)己基)氨基]-N-(3-甲氧基丙基)-6-甲基喹唑啉-2-羧酰胺(24)4-[((lS，2R)-2-U氨基(甲氧基亞氨基)甲基]氨基l環(huán)己基)氨基]-N-(2-乙氧基乙基)-6-甲基喹唑啉-2-羧酰胺(25)4-[((lS，2R)-2-{[氨基(乙氧基亞氨基)甲基]氨基}環(huán)己基)氨基]-N-(2-甲氧基乙基)-6-甲基喹唑啉-2-羧酰胺(26)4-{[(lS，2R)-2-({氨基[(2-甲氧基乙氧基)亞氨基]甲基}氨基)環(huán)己基]氨基}-N-(2-甲氧基乙基)-6-甲基喹唑啉-2-羧酰胺(27)4-([(lS，2R)-2-U氨基[(2-氟乙氧基)亞氨基]甲基}氨基)環(huán)己基]氨基卜N-(2-甲氧基乙基)-6-甲基喹唑啉-2-羧酰胺(28)4-({(lS,2R)-2-[(氨基{[2-(甲硫基)乙氧基]亞氨基}甲基)氨基]環(huán)己基)氨基)-N-(2-甲氧基乙基)-6-甲基喹唑啉-2-羧酰胺(29)4-[((lS，2R)-2-{[氨基(甲氧基亞氨基)甲基]氨基}環(huán)己基)氨基]-N-(2-甲氧基乙基)-6-甲基喹唑啉-2-羧酰胺此外，作為本發(fā)明可例舉含有本發(fā)明化合物作為有效成分的醫(yī)藥組合物，例如，含有本發(fā)明化合物作為有效成分的用于抑制瘙癢的醫(yī)藥組合物。以下，對本發(fā)明進(jìn)行詳述。"垸基"例如為直鏈或支鏈狀的碳原子數(shù)110的烷基，具體可例舉甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、正己基、異己基、正庚基、異庚基、正辛基、正壬基、正癸基。較好的是碳數(shù)18的垸基，更好的是碳數(shù)16的烷基。作為"烷氧基"、"(環(huán)烷基)烷基"、"烷氧基烷基"、"烷硫基"、"N,N-二垸基氨基"的烷基部分，可例舉與上述同樣的烷基。作為"四氫吡喃基"，可例舉例如2-四氫吡喃基、3-四氫吡喃基、4-四氫吡喃基。作為"環(huán)烷基"，例如為碳數(shù)310的13環(huán)性的環(huán)垸基，具體可例舉環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基、環(huán)壬基、環(huán)癸基、金剛垸基(l-金剛烷基、2-金剛垸基等)、2-二環(huán)[3.1.l]庚基、2-二環(huán)[2.2.l]庚基。較好的是碳數(shù)49的該環(huán)垸基，更好的是碳數(shù)58的該環(huán)垸基。作為"(環(huán)垸基)垸基"的環(huán)烷基部分，可例舉與上述同樣的環(huán)烷基。作為"鹵素"，可例舉例如氟、氯、溴、碘。作為"芳香族雜環(huán)基"，例如為含有13個(gè)選自氮原子、氧原子及硫原子的雜原子的510元芳香族雜環(huán)基，具體可例舉吡啶基(2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基)、嘧啶基(2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基)、吡嗪基(2-吡嗪基等)、噠嗪基(3-噠嗪基、4-噠嗪基)、吡咯基(2-吡咯基等)、呋喃基(2-呋喃基、3-呋喃基)、噻吩基(2-噻吩基、3-噻吩基)、咪唑基(l-咪唑基、4-咪唑基等)、吡唑基(3-吡唑基、5-吡挫基等)、噁唑基(4-噁唑基、5-噁唑基等)、噻唑基(1,3-噻唑-2-基、1，3-噻唑-5-基等)、異噁唑基(異噁唑-4-基、異噁唑-5-基等)、1，3,4-噻二唑-2-基。作為"?；?，例如為碳數(shù)111的酰基，具體可例舉甲酰基、乙?；⒈；?、丁?；?、異丁?；⒈郊柞；?、l-萘甲?；?-萘甲?；?。作為"飽和脂肪族雜環(huán)基"，例如為含有13個(gè)氮原子的57元飽和脂肪族雜環(huán)基，具體可例舉吡咯烷基(l-枇咯垸基、2-吡咯烷基、3-吡咯垸基)、哌啶基(1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基、4-哌啶基)、哌嗪基(1-哌嗪基、2-哌嗪基)、高哌嗪基(1-高哌嗪基、2-高哌嗪基、3-高哌嗪基、6-高哌嗪基)、嗎啉基(2-嗎啉基、3-嗎啉基、4-嗎啉基)、硫代嗎啉基(2-硫代嗎啉基、3-硫代嗎啉基、4-硫代嗎啉基)。作為"吡啶基"，例如可例舉2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基。作為"呋喃基"，例如可例舉2-呋喃基、3-呋喃基。作為"亞垸基"，例如為直鏈狀或支鏈狀的碳數(shù)16的亞垸基，具體可例舉亞甲基、亞乙基、亞丙基、亞丁基、亞戊基、亞己基。尤其好的是碳數(shù)25的亞垸基，更好的是碳數(shù)35的亞垸基。作為"瘙癢"，例如可例舉伴隨特應(yīng)性皮炎、蕁麻疹、牛皮癬、皮膚皮脂缺乏癥、白癬、尋常白斑病、蟲排泄分泌物導(dǎo)致的局部皮膚瘙癢癥、結(jié)節(jié)性癢疹、腎透析、糖尿病、血液疾病、膽汁郁積性肝障礙(原發(fā)性膽汁性肝硬變)肝疾病、腎疾病、內(nèi)分泌，代謝異常、內(nèi)臟惡性腫瘤、甲狀腺功能亢進(jìn)癥、自身免疫疾病、多發(fā)性硬化癥、神經(jīng)疾病、精神神經(jīng)疾病、過敏性結(jié)膜炎、春季粘膜炎、特應(yīng)性角膜炎或過度使用嗜好品*藥物制劑等出現(xiàn)的瘙癢。實(shí)施發(fā)明的最佳方式<formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula>本發(fā)明化合物[l]可由公知化合物或易合成的中間體，例如按照下述方法制得。本發(fā)明化合物[l]的制備中，在原料具有對反應(yīng)有影響的取代基時(shí)，一般預(yù)先通過公知方法用合適的保護(hù)基對原料進(jìn)行保護(hù)后實(shí)施反應(yīng)。當(dāng)然可在反應(yīng)后通過公知方法脫去保護(hù)基。制法1本發(fā)明化合物[l]例如可按照下述反應(yīng)工序制得。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula>在三乙胺、N，N-二異丙基乙胺等堿存在下或無堿條件下，在甲醇、乙醇等醇類溶劑，苯、甲苯等烴類溶劑，二嚼烷、四氫呋喃等醚類溶劑，氯仿、1，2-二氯乙烷等鹵素類溶劑，二甲基甲酰胺等溶劑中，于oc所用溶劑的沸點(diǎn)的溫度范圍內(nèi)，使化合物[2]和1當(dāng)量過剩量的化合物[3]反應(yīng)數(shù)小時(shí)數(shù)天可'R3制得本發(fā)明化合物[l]。其中，優(yōu)選化合物[3]的離去基團(tuán)采用乙氧基，在三乙胺存在下，以乙醇為溶劑于80。C反應(yīng)148小時(shí)。作為原料化合物的化合物[2]可通過公知方法(例如，參照專利文獻(xiàn)l)制得。作為原料化合物的化合物[3]可采用市售品，但也可以按照公知方法(例如，參照非專利文獻(xiàn)1、2)制得。制法2R5為垸氧基且R6為-N(R61)(R62)，16'和162為氫的本發(fā)明化合物[13]可按照下述反應(yīng)工序制得。411a制法3R5為氫且R6為-N(R61)(R62)的本發(fā)明化合物[lb]可按照下述反應(yīng)工序制得。在碳酸鈉、碳酸鉀等無機(jī)堿或三乙胺、N,N-二異丙基乙胺等有機(jī)堿的存在下或無堿條件下，在甲醇、乙醇等醇類溶劑，苯、甲苯等烴類溶劑，二嗯垸、四氫呋喃等醚類溶劑，氯仿、1，2-二氯乙烷等鹵素類溶劑，二甲基甲酰胺等溶劑中，于OC所用溶劑的沸點(diǎn)的溫度范圍內(nèi)，使化合物[4]和1當(dāng)量過剩量的化合物[5]、化合物[6]反應(yīng)數(shù)小時(shí)數(shù)天可制得本發(fā)明化合物[la]、[lb]。其中優(yōu)選在碳酸鈉存在下，以乙醇或二噁垸為溶劑，于50'C8(rC反應(yīng)l小時(shí)24小時(shí)。作為原料化合物的化合物[4]可按照下述反應(yīng)工序制得。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage15</formula>4在碳酸鈉、碳酸鉀等無機(jī)堿或三乙胺、N,N-二異丙基乙胺等有機(jī)堿的存在下，在苯、甲苯等烴類溶劑，二嗯烷、四氫呋喃等醚類溶劑，氯仿、1，2-二氯乙烷等鹵素類溶劑，二甲基甲酰胺等溶劑中，于一78。C所用溶劑的沸點(diǎn)的溫度范圍內(nèi)，使化合物[2]和1當(dāng)量過剩量的BrCN反應(yīng)數(shù)分鐘數(shù)天可制得化合物[4]。其中優(yōu)選在三乙胺存在下，以四氫呋喃為溶劑于一5(TC(TC反應(yīng)10分鐘1小時(shí)。此外，作為原料化合物的化合物[4]也可按照下述反應(yīng)工序制得。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage15</formula>在鹽酸、硫酸等酸或三乙胺、N，N-二異丙基乙胺、氫氧化鈉、氫氧化鉀等堿的存在下或不存在的條件下，在水，甲醇、乙醇等醇類溶劑等溶劑中，于0t:所用溶劑的沸點(diǎn)的溫度范圍內(nèi)，使化合物[2]和i當(dāng)量過剩量的氰酸鉀反應(yīng)數(shù)小時(shí)數(shù)天可制得化合物[7]。其中優(yōu)選在三乙胺存在下，以含水乙醇為溶劑于50"C10(TC反應(yīng)1小時(shí)5小時(shí)。在吡啶中，使化合物[7]和甲磺酰氯于一1(TC5(TC反應(yīng)30分鐘5小時(shí)可制得化合物[4]。作為原料化合物的化合物[5]、[6]可采用市售品，也可通過公知方法(例如，參照非專利文獻(xiàn)35)制得。本發(fā)明的喹唑啉衍生物可以游離堿的形態(tài)作為醫(yī)藥品使用，但也可按照公知方法形成為醫(yī)藥品所接受的鹽來使用。作為該鹽，可例舉鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸等無機(jī)酸的鹽，乙酸、檸檬酸、酒石酸、馬來酸、琥珀酸、富馬酸、對甲苯磺酸、苯磺酸、甲磺酸等有機(jī)酸的鹽等。例如，使本發(fā)明的喹唑啉衍生物溶于合適的溶劑后，加入氯化氫的醇溶液、乙酸乙酯溶液或醚溶液，通過濃縮干固可獲得本發(fā)明的喹唑啉衍生物的鹽酸本發(fā)明化合物[l]中存在具有不對稱碳的化合物，各旋光異構(gòu)體及它們的混合物都包含在本發(fā)明中。旋光異構(gòu)體例如可由以上獲得的外消旋體，利用其堿性，采用具有光學(xué)活性的酸(酒石酸、二苯甲酰基酒石酸、苦杏仁酸、io-樟腦磺酸等)，通過公知的方法進(jìn)行光學(xué)拆分，或者將預(yù)先制備的具有光學(xué)活性的化合物作為原料而制得。另外，通過使用了手性柱的光學(xué)拆分或不對稱合成也可制得。此外，本發(fā)明化合物[l]也可以是存在順式體、反式體、Z體、E體的化合物，各異構(gòu)體及它們的混合物也包含在本發(fā)明中。本發(fā)明化合物作為醫(yī)藥品給藥時(shí)，可直接或以在醫(yī)藥品所接受的無毒性且惰性的載體中例如含有0.001%99.5%，較好是0.1%90%的本發(fā)明化合物的醫(yī)藥組合物的形式給包括人在內(nèi)的哺乳動物使用。作為載體，可使用固體、半固體或液狀稀釋劑、填充劑及其它處方用助劑的1種以上。本發(fā)明的醫(yī)藥組合物最好以單位劑型給藥。醫(yī)藥組合物可通過組織內(nèi)給藥、口服給藥、靜脈內(nèi)給藥、局部給藥(經(jīng)皮給藥、滴眼等)或經(jīng)直腸給藥等方式給藥。當(dāng)然是以適用于這些給藥方法的劑型給藥。例如，較好的是口服給藥或局部給藥(經(jīng)皮給藥、滴眼)。作為止癢劑的用量可考慮年齡、體重、疾病的性質(zhì)、程度等患者的狀態(tài)和給藥途徑后作調(diào)整，通常成人口服給藥時(shí)，本發(fā)明化合物的有效成分量l天為0.lmg5g/成人范圍，較好為lmg500mg/成人范圍。經(jīng)皮給藥時(shí)，為0.001%5%的范圍，較好為0.01%0.1%的范圍。滴眼給藥時(shí)，為0.0001%0.5%的范圍，較好為0.001%0.01%的范圍。根據(jù)情況低于上述用量范圍也可以，相反的有時(shí)也可高于上述用量范圍。通?？蒷天l次或分?jǐn)?shù)次給藥或l天中124小時(shí)靜脈內(nèi)連續(xù)給藥?？诜o藥可根據(jù)固體或液體的用量單位劑型，例如粉末劑、散劑、片劑、糖衣劑、膠囊劑、顆粒劑、懸浮劑、溶液劑、糖漿劑、滴劑、舌下片劑、栓劑及其它劑型來實(shí)施。粉末劑通過將活性物質(zhì)粉碎至適當(dāng)?shù)募?xì)度而制得。散劑通過將活性物質(zhì)粉碎至適當(dāng)?shù)募?xì)度后與同樣粉碎的醫(yī)藥用載體，例如淀粉、甘露糖醇這樣的可食性碳水化合物等混合而制得。根據(jù)需要也可混入矯味劑、防腐劑、分散劑、著色劑和香料等其它物質(zhì)。膠囊劑是將預(yù)先如上述形成粉末狀的粉末劑、散劑或片劑的項(xiàng)中所述而顆?；牟牧咸畛淙肜缑髂z膠囊這樣的膠囊外殼中而制得的。也可以將潤滑劑或助流劑，例如膠態(tài)二氧化硅、滑石粉、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、固態(tài)聚乙二醇等混合到粉末狀態(tài)的材料中，然后再進(jìn)行填充操作。如果添加崩解劑和增溶劑，例如羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈣、低取代度羥丙基纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羧基淀粉鈉、碳酸鈣、碳酸鈉，則能夠改善膠囊劑被攝入時(shí)的藥品的有效性。此外，將本發(fā)明化合物的微粉懸浮分散于植物油、聚乙二醇、甘油、表面活性劑中，再用明膠片將其包裹能夠制得軟膠囊劑。制得粉末混合物，顆粒化或壓碎后，加入崩解劑或潤滑劑，然后再壓片可制得片劑。粉末混合物由適當(dāng)粉末化的物質(zhì)和上述稀釋劑及基質(zhì)混合而成，根據(jù)需要也可并用粘合劑(例如，羧甲基纖維素鈉、羥丙基纖維素、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、明膠、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇等)、溶解延遲劑(例如，石蠟、蠟、硬化蓖麻油等)、再吸收劑(例如，季鹽)和吸附劑(例如，膨潤土、白陶土、磷酸二鈣等)。粉末混合物首先用粘合劑，例如糖漿、淀粉糊、阿拉伯膠、纖維素溶液或高分子物質(zhì)溶液潤濕，再強(qiáng)行將其過篩，可形成顆粒。如果不象上述那樣使粉末顆?；?，也可以首先用壓片機(jī)壓片，然后將所得到的不完全形態(tài)的碎渣粉碎，形成顆粒。在所制得的顆粒中加入作為潤滑劑的硬脂酸、硬脂酸鹽、滑石粉、礦物油等能夠防止互相間的附著。接著將該潤滑化的混合物壓片?？蓪σ陨现频玫乃仄媳∧ぐ禄蛱且?。本發(fā)明化合物也可不經(jīng)過上述顆?；驂核榛牟襟E而是與具備流動性的惰性載體混合后直接壓片。也可使用蟲膠的密閉被膜形成的透明或半透明的保護(hù)被膜，糖或高分子材料的被膜及蠟形成的光滑被膜。其它的口服劑型，例如溶液劑、糖漿劑、酏劑等可形成其一定量中含有一定量的本發(fā)明化合物的單位劑型。糖漿劑通過將本發(fā)明化合物溶于適當(dāng)?shù)南阄端芤褐卸频茫齽┩ㄟ^采用無毒性的醇性載體而制得。懸浮劑的處方是將本發(fā)明化合物分散于無毒性載體中。根據(jù)需要也可添加增溶劑和乳化劑(例如，乙氧基化異硬脂醇類、聚氧乙烯山梨糖醇酯類)、防腐劑、矯味劑(例如，薄荷油、糖精)及其它物質(zhì)。如有需要，也可將口服的單位劑型處方微囊化。將該處方包覆或埋入高分子蠟等中可使其作用時(shí)間延長或持續(xù)釋放。直腸給藥可通過本發(fā)明化合物與低熔點(diǎn)的可溶或不溶于水的固體，例如聚乙二醇、可可脂、高級酯類(例如，棕櫚酸肉豆蔻酯)及它們的混合物混合形成的栓劑來實(shí)現(xiàn)。組織內(nèi)給藥可通過采用皮下*肌肉內(nèi)、膀胱內(nèi)或靜脈內(nèi)注射用液體單位劑型，例如溶液或懸浮劑的劑型來實(shí)現(xiàn)。將一定量的本發(fā)明化合物懸浮或溶解于適合注射用的無毒性液體載體，例如水性或油性介質(zhì)中，然后對該懸浮液或溶液進(jìn)行滅菌處理可制得上述制劑?；蛘?，也可將一定量的本發(fā)明化合物裝入管瓶，然后對該管瓶和其內(nèi)容物進(jìn)行滅菌再密閉。為了在給藥前溶解或混合，除了粉末或冷凍干燥的有效成分，還可準(zhǔn)備備用的管瓶和載體。為使注射液等滲，也可添加無毒性鹽或鹽溶液。此外，可并用穩(wěn)定劑、防腐劑和乳化劑等。經(jīng)皮給藥可根據(jù)固體或液體的用量單位劑型，例如氣霧劑、溶液劑、懸浮劑、乳劑、貼附劑、軟膏劑、泥敷劑、擦劑、洗劑及其它劑型來實(shí)施。軟膏劑通過將一定量的本發(fā)明化合物與適用于軟膏劑的醫(yī)藥品所接受的固體基劑，例如日本藥典記載的水溶性基劑或脂溶性基劑混合，攪勻等而制得。此外，也可使用穩(wěn)定劑、防腐劑、乳化劑、懸浮劑這樣的添加劑。滴眼可通過采用液體單位劑型，例如溶液或懸浮劑的劑型來完成。將一定量的本發(fā)明化合物懸浮或溶解于適合滴眼用的無毒性液體載體，例如水性或油性介質(zhì)中，然后對該懸浮液或溶液進(jìn)行滅菌處理可制得上述制劑?；蛘撸部蓪⒁欢康谋景l(fā)明化合物裝入管瓶，然后對該管瓶和其內(nèi)容物進(jìn)行滅菌再密閉。為了在給藥前溶解或混合，除了粉末或冷凍干燥的有效成分，還可準(zhǔn)備備用的管瓶和載體。為使滴眼液等滲，也可添加醫(yī)藥品所接受的鹽或鹽溶液。此外，可并用穩(wěn)定劑、防腐劑、乳化劑等物質(zhì)。實(shí)施例以下，揭示參考例、實(shí)施例、試驗(yàn)例及制劑例對本發(fā)明進(jìn)行更詳細(xì)地說明，但本發(fā)明并不僅限于此。參考例14-(「(lS,2R)-2-氨基環(huán)己基]氨基卜N-(2-甲氧基乙基)-6-甲基喹唑啉-2-羧酰胺步驟1K1R,2S)-2-[(2-{「(2-甲氧基乙基)氨基1羰基}-6-甲基喹唑啉-4-基)氨基]環(huán)己基}氨基甲酸叔丁酯在15.0g的4-({(IS,2R)-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]環(huán)己基)氨基)-6-甲基喹唑啉-2-羧酸乙酯的甲醇15ml懸浮液中加入7.89g的2-甲氧基乙胺，于50。C攪拌15小時(shí)。將反應(yīng)液冷卻至室溫后加入45ml二異丙醚，于0"攪拌30分鐘。濾取析出的結(jié)晶，用二異丙醚洗滌后減壓干燥，獲得12.2g呈白色粉末的目的化合物。步驟24-{[(lS,2R)-2-氨基環(huán)己基]氨基}-N-(2-甲氧基乙基)-6-甲基喹唑啉-2-羧酰胺在2.24g的{(1R，2S)-2-[(2-{[(2-甲氧基乙基)氨基]羰基}-6-甲基喹唑啉-4-基)氨基]環(huán)己基l氨基甲酸叔丁酯的乙酸乙酯10ml懸浮液中加入4N-氯化氫乙酸乙酯溶液10ml，室溫下攪拌48小時(shí)。在反應(yīng)液中加入20ml乙醚，攪拌30分鐘后濾取析出物，用乙醚洗滌后減壓干燥。用富士硅化學(xué)公司(FujiSilysia)的NH硅膠柱色譜法(氯仿甲醇=20:l)精制，獲得1.61g呈無色粉末的目的化合物。實(shí)施例14-(「(lS,2R)-2-(乙亞氨基氨基)環(huán)己基]氨基卜N-(2-甲氧基乙基)-6-甲基喹唑啉-2-羧酰胺二鹽酸鹽步驟14-{「(1S,2R)_2-(乙亞氨基氨基)環(huán)己基]氨基卜N-(2-甲氧基乙基)-6-甲基喹唑啉-2-羧酰胺在450mg的4-([(1S，2R)-2-氨基環(huán)己基]氨基卜N-(2-甲氧基乙基)-6-甲基喹唑啉-2-羧酰胺及467mg乙亞氨酸乙酯(ethylacetoimidate)鹽酸鹽的乙醇10ml溶液中加入764mg三乙胺，于8(TC攪拌8小時(shí)。濃縮反應(yīng)溶液后殘?jiān)霉枘z柱色譜法(氯仿甲醇=20:l)精制，獲得391mg呈微黃色粉末的目的化合物。步驟24-{「(lS,2R)-2-(乙亞氨基氨基)環(huán)己基]氨基卜N-(2-甲氧基乙基)-6-甲基喹唑啉-2-羧酰胺在391mg的4-{[(lS，2R)-2-(乙亞氨基氨基)環(huán)己基]氨基卜N-(2-甲氧基乙基)-6-甲基喹唑啉-2-羧酰胺的乙酸乙酯5ml溶液中加入4N-氯化氫/乙酸乙酯溶液3ml，攪拌IO分鐘后加入10ml乙醚。濾取析出物，用乙醚洗滌后減壓干燥，獲得405rag呈白色粉末的目的化合物。元素分析值(C21H30N6O22HC12.5H20)計(jì)算值(％)C:48.84H:7.22N:16.27實(shí)測值(%)C:48.69H:6.83N:16.04正離子FAB-MSm/z:399[M+H]+旋光率[(1]2()0=+110.79(c=0.500甲醇)與實(shí)施例1同樣，制備以下的實(shí)施例2207的化合物。實(shí)施例26-氯-N-環(huán)庚基-4-「((1S，2R)-2-{[2-(2-呋喃基)乙亞氨基]氨基}環(huán)己基)氨基]喹唑啉-2-羧酰胺二鹽酸鹽元素分析值(C28H35N602C12HC11.3H20)計(jì)算值(%)C:54.29H:6.44N:13.57實(shí)測值(％)C:54.22H:6.37N:13.55正離子FAB-MSm/z:523[M+H]+旋光率[a產(chǎn)D=+108.73(c=0.504甲醇)性狀淡紅色粉末實(shí)施例36-氯-N-環(huán)庚基-4-({(1S，2R)-2-「(2-吡啶基-2-基乙亞氨基)氨基]環(huán)己基}氨基)喹哇啉-2-羧酰胺三鹽酸鹽元素分析值(C29H36N70C13HC13.1H20)計(jì)算值(％)C:49.81H:6.52N:14.02實(shí)測值(％)C:49.81H:6.46N:13,80正離子FAB-MSm/z:534[M+H]+旋光率[a產(chǎn)D=+58.40(c=0.565甲醇)性狀淡茶色粉末實(shí)施例44-{[(lS,2R)-2-(正丁亞氨基氨基)環(huán)己基]氨基}-6-氯-N-環(huán)庚基喹唑啉_2-羧酰胺二鹽酸鹽元素分析值(C26H37N60C12HC11.8H20)計(jì)算值(％)C:52.89H:7.27N:14.23實(shí)測值(％)C:52.90H:7.22N:13.98正離子FAB-MSm/z:485[M+H]+旋光率[a]2、=+93.61(c=0.517甲醇)性狀:白色粉末實(shí)施例5N-(2-乙基丁基)-4-(KlS,2r)-2-[(2-甲氧基乙亞氨基)氨基]環(huán)己基}氨基)-6-甲基喹唑啉-2-羧酰胺二鹽酸鹽元素分析值(C25H38N6022HC10.9H2O)計(jì)算值(％)C:55.22H:7.75N:15.46實(shí)測值(％)C:55.21H:7.62N:15.44正離子FAB-MSm/z:387[M+H]+旋光率|>〗200=+96.52(c=0.518甲醇)性狀:白色粉末實(shí)施例6N-(2-乙基丁基)-4-(K1S，2r)-2-[(3-甲氧基丙亞氨基)氨基1環(huán)己基}氨基)-6-甲基喹唑啉-2-羧酰胺二鹽酸鹽元素分析值(C26H4QN6022HC10.8H2O)計(jì)算值(％)C:56.17H:7.90N:15.12實(shí)測值(%)C:56.22H:7.84N:14.96正離子FAB-MSm/z:469[M+H]+旋光率[a]2。D=+94.93(c=0.533甲醇)性狀:白色粉末實(shí)施例7N-(3-甲氧基-2,2-二甲基丙基)-4-(U1S,2r)-2-[(3-甲氧基丙亞氨基)氨基]環(huán)己基}氨基)-6-甲基喹唑啉-2-羧酰胺二鹽酸鹽元素分析值(C26H4qN6032HC10.8H2O)計(jì)算值(％)C:54.60H:7.68N:14.69實(shí)測值(％)C:54.63H:7.59N:14.59正離子FAB-MSm/z:485[M+H]+旋光率[a]=+84.57(c=0.525甲醇)性狀:白色粉末實(shí)施例8N-(2，2-二甲基丙基)-4-(KlS,2R)-2-[(2-甲氧基乙亞氨基)氨基]環(huán)己基)氨基)-6-甲基喹唑啉-2-羧酰胺二鹽酸鹽正離子FAB-MSm/z:441[M+H]+旋光率[a]=+98.12(c=0.534甲醇)性狀:白色粉末實(shí)施例9N-(2,2-二甲基丙基)-4-「((1S,2R)-2-{「2-(2-呋喃基)乙亞氨基]謹(jǐn)環(huán)己基)氨基]-6-甲基喹唑啉-2-羧酰胺二鹽酸鹽正離子FAB-MSm/z:477[M+H]+旋光率[a],=+89.57(c=0.547甲醇)性狀紅褐色粉末實(shí)施例10N-(2,2-二甲基丙基)-4-(KlS，2R)-2-「(3-甲氧基丙亞氨基)氨基]環(huán)己基)氨基)-6-甲基喹唑啉-2-羧酰胺二鹽酸鹽元素分析值(C25H38N6022HC10.9H2O)計(jì)算值(％)C:55.22H:7.75N:15.46實(shí)測值(％)C:55.28H:7.52N:15.15正離子FAB-MSm/z:455[M+H]+旋光率[a產(chǎn)D=+87.07(c=0,526甲醇)性狀:白色粉末實(shí)施例114-[((1S，2R)-2-{[3-(二甲基氨基)丙亞氨基]氨基}環(huán)己基)氨基]-N-(2,2-二甲基丙基)6-甲基喹唑啉-2-羧酰胺三鹽酸鹽元素分析值(C26H41N703HC11.8H20)計(jì)算值(%)C:51.24H:7.87N:16.09實(shí)測值(％)C:51.48H:7.49N:15,68正離子FAB-MSm/z:468[M+H]+旋光率[a]=+57.14(c=0.469甲醇)性狀:白色粉末實(shí)施例124-({(IS,2R)-2-「(2-甲氧基乙亞氨基)氨基]環(huán)己基}氨基)-6-甲基-N-(2,2,2-三氟乙基)喹唑啉-2-羧酰胺二鹽酸鹽正離子FAB-MSm/z:453[M+H]+旋光率[a]200=+116.73(c=0.514甲醇)性狀淡茶白色粉末實(shí)施例13N-(反-4-甲氧基環(huán)己基)-4-(KlS,2R)-2-「(2-甲氧基乙亞氨基)氨基]環(huán)己基}氨基)-6-甲基-喹唑啉-2-羧酰胺二鹽酸鹽元素分析值(C26H38N6032HC11.8H20)計(jì)算值(°/。)C:53.11H:7.47N:14.29實(shí)測值(％)C:53.24H:7.41N:13.92正離子FAB-MSm/z:483[M+H]+旋光率[a]2。D=+105.05(c=0.495甲醇)性狀:白色粉末實(shí)施例14N-(2,2-二甲基丙基)-6-氟-4-(KlS，2R)-2-[(2-甲氧基乙亞氨基)氨基]環(huán)己基}氨基)喹唑啉-2-羧酰胺二鹽酸鹽正離子FAB-MSm/z:445[M+H]+旋光率[a產(chǎn)D=+63.03(c=0.514甲醇)性狀:白色粉末實(shí)施例15N-(2，2-二甲基丙基)-4-(KlS,2R)-2-[(2-乙氧基乙亞氨基)氨基]環(huán)己基}氨基)-6-甲基喹唑啉-2-羧酰胺二鹽酸鹽正離子FAB-MSm/z:455[M+H]+旋光率[a〗2、=+92.51(c=0.521甲醇)性狀:白色粉末實(shí)施例16N-(2，2-二甲基丙基)-4-(KlS,2R)-2-「(2-乙氧基乙亞氨基)氨基]環(huán)己基l氨基)-6-氟喹唑啉-2-羧酰胺二鹽酸鹽元素分析值(C24H35N602F2HC10.9H2O)計(jì)算值(％)C:52.63H:7.14N:15.34實(shí)測值(％)C:52.76H:7.15N:15.25正離子FAB-MSm/z:459[M+H]+旋光率[a]=+55.25(c=0.514甲醇)性狀:白色粉末實(shí)施例17N-(2-乙基丁基)-6-氟-4-(K1S,2R)-2-「(2-甲氧基乙亞氨基)氨基]環(huán)己基}氨基)喹唑啉-2-羧酰胺二鹽酸鹽元素分析值(C24H35N602F2HC1H20)計(jì)算值(％)C:52.46H:7.15N:15.29實(shí)測值(％)C:52.65H:7.10N:15.21正離子FAB-MSm/z:459[M+H]+旋光率[a]=+59.34(c=0.492甲醇)性狀:白色粉末實(shí)施例186-氟-N-(3-甲氧基-2，2-二甲基丙基)-4-({(lS,2R)-2-[(2-甲氧基乙亞氨基)氨基]環(huán)己基}氨基)喹唑啉-2-羧酰胺二鹽酸鹽正離子FAB-MSm/z:475[M+H]+旋光率[a產(chǎn)d=+54.82(c=0.518甲醇)性狀:白色粉末實(shí)施例19N-(2,2-二甲基丙基)-4-(K1S,2R)-2-[(2-甲氧基-2-甲基丙亞氨基)氨基l環(huán)己基)氨基)-6-甲基喹唑啉-2-羧酰胺二鹽酸鹽元素分析值(C26H4qN6022HC10.9H2O)計(jì)算值(％)C:55.99H:7.92N:15.07實(shí)測值(%)C:55.94H:7.81N:15.07正離子FAB-MSm/z:469[M+H]+旋光率[a]2。d=+5.49(c=0.510甲醇)性狀:白色粉末實(shí)施例206-氟-N-異丁基-4-(KlS，2R)-2-[(2-甲氧基乙亞氨基)氨基]環(huán)己基}氨基)喹唑啉-2-羧酰胺二鹽酸鹽元素分析值(C22H31N602F2HC11.1H20)計(jì)算值(％)C:50.50H:6.78N:16.06實(shí)測值(％)C:50.48H:6.69N:16.03正離子FAB-MSm/z:431[M+H]+旋光率[a]2。D=+66.42(c=0.557甲醇)性狀:白色粉末實(shí)施例21N-「(l-羥基環(huán)己基)甲基V4-({(lS,2R)-2-「(2-甲氧基乙亞氨基)氨基]環(huán)己基}氨基)-6-甲基喹唑啉-2-羧酰胺二鹽酸鹽元素分析值(C26H38N6032HC12.1H20)計(jì)算值(%)C:52.63H:7.51N:14.16實(shí)測值(°/。)C:52.57H:7.12N:14.15正離子FAB-MSm/z:483[M+H]+旋光率[a]=+98.10(c=0.581甲醇)性狀:白色粉末實(shí)施例224-({(lS,2R)-2-「(2-甲氧基乙亞氨基)氨基1環(huán)己基}氨基)-N-「2-甲氧基-l-(甲氧基甲基)-1-甲基乙基1-6-甲基喹唑啉-2-羧酰胺二鹽酸鹽元素分析值(C25H38N6042HC11.8H20)計(jì)算值(%)C:50.73H:7.42N:14.20實(shí)測值(％)C:50.84H:7.17N:14.46正離子FAB-MSm/z:487[M+H]+旋光率[a]=+99.62(c=0.532甲醇)性狀:白色粉末實(shí)施例234-(KlS,2R)-2-「(2-甲氧基乙亞氨基)氨基]環(huán)己基i氨基)-N-(2-甲氧基-2-甲基丙基)-6-甲基喹唑啉-2-羧酰胺二鹽酸鹽正離子FAB-MSm/z:457[M+H]+旋光率[a]200=+99.99(c=0.542甲醇)性狀:白色粉末實(shí)施例244-{「(1S，2R)-2-(乙亞氨基氨基)環(huán)己基]氨基}-N-(2-甲氧基_2-甲基丙基)-6-甲基喹唑啉-2-羧酰胺二鹽酸鹽元素分析值(C23H34N6022HC13H20)計(jì)算值(％)C:49.91H:7.65N:15.18實(shí)測值(％)C:49.94H:7.49N:15.09正離子FAB-MSm/z:427[M+H]+旋光率[a]=+94.18(c=0.516甲醇)性狀:白色粉末實(shí)施例254-K(lS,2R)-2-(乙亞氨基氨基)環(huán)己基]氨基卜N-(2-羥基-2-甲基丙基)-6-甲基喹唑啉-2-羧酰胺二鹽酸鹽元素分析值(C22H32N6022HC13.4H20)計(jì)算值(％)C:48.33H:7.52N:15.37實(shí)測值(%)C:48.27H:7.22N:15.26正離子FAB-MSm/z:413[M+H]+旋光率[a]2。D=+92.24(c=0.529甲醇)性狀:白色粉末實(shí)施例264-{[(lS，2R)-2-(乙亞氨基氨基)環(huán)己基]氨基}-N-「(l-羥基環(huán)己基)甲基]-6-甲基喹唑啉-2-羧酰胺二鹽酸鹽元素分析值(C25H36N6022HC12H20)計(jì)算值(%)C:52.63H:7.60N:14.73實(shí)測值(％)C:52.45H:7.41N:14.83正離子FAB-MSm/z:453[M+H]+旋光率[a]=+84.35(c=0.569甲醇)性狀:白色粉末實(shí)施例274-(K1S,2R)-2-[(2-甲氧基-2-甲基丙亞氨基)氨基]環(huán)己基}氨基)-N-(2-甲氧基-2-甲基丙基)-6-甲基喹唑啉-2-羧酰胺二鹽酸鹽元素分析值(C26H4GN6032HC1H20)計(jì)算值(％)C:54.26H:7.71N:14.60實(shí)測值(％)C:54.38H:7.46N:14,24正離子FAB-MSm/z:485[M+H]+旋光率[a]=+5.61(c=0.534甲醇)性狀:白色粉末實(shí)施例284-([(lS，2R)-2-(乙亞氨基氨基)環(huán)己基]氨基卜N-「2-甲氧基-l-(甲氧基甲基)乙基]-6-甲基喹唑啉-2-羧酰胺二鹽酸鹽元素分析值(C23H34N6032HC12.1H20)計(jì)算值(％)C:49.93H:7.32N:15.19實(shí)測值(％)C:49.95H:7.19N:14.96正離子FAB-MSm/z:443[M+H]+旋光率[a產(chǎn)D=+106.37(c=0.549甲醇)性狀:白色粉末實(shí)施例294-[((1S,2R)-2-{[3-(二甲基氨基)丙亞氨基]氨基}環(huán)己基)氨基1-N-(2-甲氧基-2-甲基丙基)-6-甲基喹唑啉-2-羧酰胺二鹽酸鹽正離子FAB-MSm/z:484[M+H]+旋光率[a]=+61.43(c=0.599甲醇)性狀:白色粉末實(shí)施例304-({(lS,2R)-2-「(2-甲氧基-2-甲基丙亞氨基)氨基]環(huán)己基)氨基)-N-(3-甲氧基丙基)-6-甲基喹唑啉-2-羧酰胺二鹽酸鹽元素分析值(C25H38N6032HC1H20)計(jì)算值(％)C:53.47H:7.54N:14.97實(shí)測值(％)C:53.52H:7.24N:14.92正離子FAB-MSm/z:471[M+H]+旋光率[a]=+9.52(c=0.588甲醇)性狀:白色粉末實(shí)施例31N-(2-甲氧基-2-甲基丙基)-4-({(IS,2R)-2-[(3-甲氧基丙亞氨基)氨基]環(huán)己基}氨基)-6-甲基喹唑啉-2-羧酰胺二鹽酸鹽元素分析值(C25H38N6032HC13.3H20)計(jì)算值(％)C:49.80H:7.79N:13.94實(shí)測值(％)C:49.48H:7.37N:13.75正離子FAB-MSm/z:471[M+H]+旋光率[a]=+97.21(c=0.574甲醇)性狀:白色粉末實(shí)施例32N-(2-甲氧基乙基)-4-(KlS,2R)-2-[(2-甲氧基-2-甲基丙亞氨基)氨基]環(huán)己基}氨基)-6-甲基喹唑啉-2-羧酰胺二鹽酸鹽元素分析值(C24H36N6032HC12.3H20)計(jì)算值(％)C:50.49H:7.52N:14.72實(shí)測值(％)C:50.59H:7.23N:14.78正離子FAB-MSm/z:457[M+H]+旋光率[a產(chǎn)D=+21.54(c=0.557甲醇)性狀:白色粉末實(shí)施例33N-異丁基-4-(KlS，2R)-2-[(2-甲氧基-2-甲基丙亞氨基)氨基]環(huán)己基l氨基)-6-甲基喹唑啉-2-羧酰胺二鹽酸鹽元素分析值(C25H38N6022HC12.3H20)計(jì)算值(％)C:52.77H:7.90N:14.77實(shí)測值(％)C:52.74H:7.53N:14.79正離子FAB-MSm/z:455[M+H]+旋光率[a]=+5.92(c=0.540甲醇)性狀:白色粉末實(shí)施例34N-(2-甲氧基乙基)-4-(KlS,2R)-2-[(3-甲氧基丙亞氨基)氨基]環(huán)己基)氨基)-6-甲基喹唑啉-2-羧酰胺二鹽酸鹽正離子FAB-MSm/z:443[M+H]+旋光率2()1)=+113.09(^=0.527甲醇)性狀:白色粉末實(shí)施例354-({(1S，2R)-2-「(3-甲氧基丙亞氨基)氨基l環(huán)己基}氨基)-N-(3-甲氧基丙基)-6-甲基喹唑啉-2-羧酰胺二鹽酸鹽正離子FAB-MSm/z:457[M+H]+旋光率2()0=+107.53(0=0.571甲醇)性狀:白色粉末實(shí)施例36N-乙基-4-(KlS,2R)-2-[(3-甲氧基丙亞氨基)氨基]環(huán)己基l氨基)-6-甲基喹唑啉-2-羧酰胺二鹽酸鹽正離子FAB-MSm/z:413[M+H]+旋光率[cx]20d=+122.56(c=0.545甲醇)性狀:白色粉末實(shí)施例374-{[(1S,2R)-2-(乙亞氨基氨基)環(huán)己基]氨基}-N-(4-甲氧基苯基)-6-甲基喹唑啉-2-羧酰胺二鹽酸鹽元素分析值(C25H3QN6022HC11.5H20)計(jì)算值(％)C:54.95H:6.46N:15.38實(shí)測值(％)C:55.26H:6.11N:15.31正離子FAB-MSm/z:447[M+H]+旋光率[cx]2Gd=+28.47(c=0.576甲醇)性狀淡黃色粉末實(shí)施例38N-正丁基-4-K(lS,2R)-2-(乙亞氨基氨基)環(huán)己基]氨基卜6-甲基喹唑啉-2-羧酰胺二鹽酸鹽元素分析值(C22H32N602HC11.2H20)計(jì)算值(％)C:53.81H:7.47N:17.11實(shí)測值(％)C:53.80H:7.31N:17.22正離子FAB-MSm/z:397[M+H]+旋光率[a],=+96.42(c=0.728甲醇)性狀:白色粉末實(shí)施例39N-正丁基-6-甲基-4-(((lS,2R)-2-[(2-甲基丙亞氨基)氨基]環(huán)己基}氨基)喹唑啉-2-羧酰胺二鹽酸鹽元素分析值(C24H36N602HC10.8H2O)計(jì)算值(％)C:56.31H:7.80N:16.42實(shí)測值(°/q)c:55.99h:7.37n:16.54正離子FAB-MSm/z:425[M+H]+旋光率[a]=+1.20(c=0.662甲醇)'性狀:白色粉末實(shí)施例40N-正丁基-4-[((1S,2R)-2-{[環(huán)己基(亞氨基)甲基]氨基}環(huán)己基)氨基]-6-甲基喹唑啉-2-羧酰胺二鹽酸鹽元素分析值(C27H4QN602HC11.2H20)計(jì)算值(％)c:57.99h:8.00n:15.03實(shí)測值(%)C:58.02H:7.72N:15.14正離子FAB-MSm/z:465[M+H]+旋光率[a產(chǎn)j^+1.50(c=0.665甲醇)性狀:白色粉末實(shí)施例41N-(4-甲氧基苯基)-6-甲基-4-({(lS，2R)-2-[(2-苯基乙亞氨基)氨基1環(huán)己基}氨基)喹唑啉-2-羧酰胺二鹽酸鹽元素分析值(C31H34N6022HC10.8H2O)計(jì)算值(％)C:61.04H:6.21N:13.78實(shí)測值(%)C:61.07H:6.00N:13.89正離子FAB-MSm/z:523[M+H]+旋光率[ct]200=+79.81(c=0.649甲醇)性狀:淡黃色粉末實(shí)施例42N-正丁基-6-甲基-4-[((1S，2R)-2-UN-苯基乙亞氨基]氨基)環(huán)己基)氨基]喹唑啉-2-羧酰胺二鹽酸鹽正離子FAB-MSm/z:473[M+H]+性狀:白色粉末實(shí)施例43N-(2，2-二甲基丙基)-6-甲基-4-[((lS，2R)-2-([N-甲基乙亞氨基]氨基)環(huán)己基)氨基]喹唑啉-2-羧酰胺二鹽酸鹽元素分析值(C24H36N602HC10.8H2O)計(jì)算值(％)C:56.31H:7.80N:16.42實(shí)測值(％)C:56.44H:7.75N:16.21正離子FAB-MSm/z:425[M+H]+旋光率[a〗2。D=+81.03(c=0.501甲醇)性狀:白色粉末實(shí)施例444-({(1S,2R)-2-「(3-羥基丙亞氨基)氨基]環(huán)己基)氨基)-N-異丁基-6-甲基喹唑啉-2-羧酰胺二鹽酸鹽正離子FAB-MSm/z:427[M+H]+旋光率[a]=+102.72(c=0.514甲醇)性狀:淡黃色粉末實(shí)施例45N-(2,2-二甲基丙基)-4-(KlS,2R)-2-「(3-羥基丙亞氨基)氨基]環(huán)己基)氨基)-6-甲基喹唑啉-2-羧酰胺二鹽酸鹽正離子FAB-MSm/z:441[M+H]+旋光率[a]2Go=+58.24(c=0.546甲醇)性狀淡黃色粉末實(shí)施例464-({(IS,2R)-2-[(3-羥基丙亞氨基)氨基]環(huán)己基}氨基)-N-(反-4-甲氧基環(huán)己基)-6-甲基喹唑啉-2-羧酰胺二鹽酸鹽正離子FAB-MSm/z:483[M+H]+旋光率[a產(chǎn)D=+82.74(c=0.539甲醇)性狀:白色粉末實(shí)施例474-{[(IS,2R)-2-(乙亞氨基氨基)環(huán)己基]氨基}-6-氟-N-(反-4-甲氧基環(huán)己基)喹唑啉-2-羧酰胺二鹽酸鹽元素分析值(C24H33FN6022HC12H20)計(jì)算值(％)C:50.97H:6.95N:14.86實(shí)測值(％)C:51.07H:6.79N:15.07正離子FAB-MSm/z:457[M+H]+旋光率[a],=+48.29(c=0.468甲醇)性狀:白色粉末實(shí)施例486-氟-N-(反-4-甲氧基環(huán)己基)-4-(KlS,2R)-2-[(2-甲氧基乙亞氨基)氨基]環(huán)己基}氨基)喹唑啉-2-羧酰胺二鹽酸鹽元素分析值(C25H35FN6032HC11.7H20)計(jì)算值(％)C:50.88H:6.90N:14.24實(shí)測值(％)C:50.97H:6.59N:14.20正離子FAB-MSm/z:487[M+H]+旋光率[a]=+69.09(c=0.605甲醇)性狀:白色粉末實(shí)施例494-{[(1S,2R)-2-(乙亞氨基氨基)環(huán)己基]氨基}-6-甲基-N-「2-(甲硫基)乙基]喹唑啉-2-羧酰胺二鹽酸鹽正離子FAB-MSm/z:415[M+H]+旋光率[a]201)=+90.97(c=0.565甲醇)性狀:白色粉末實(shí)施例504-(K1S,2R)-2-「(2-甲氧基乙亞氨基)氨基]環(huán)己基}氨基)-6-甲基-N-[2-(甲硫基)乙基]喹唑啉-2-羧酰胺二鹽酸鹽正離子FAB-MSm/z:445[M+H]+旋光率[a產(chǎn)D=+105.81(c=0.550甲醇)性狀:白色粉末實(shí)施例514-{「(lS,2R)-2-(乙亞氨基氨基)環(huán)己基]氨基卜N-(2-甲氧基-1,1-二甲基乙基)-6-甲基喹唑啉-2-羧酰胺二鹽酸鹽元素分析值(C23H34N6022HC12H20)計(jì)算值(％)C:51.59H:7.53N:15.69實(shí)測值(％)C:51.53H:7.23N:15.63正離子FAB-MSm/z:427[M+H]+旋光率環(huán)己基}氨基)-6-甲基喹唑啉-2-羧酰胺二鹽酸鹽元素分析值(C24H36FN6032HC11.8H20)計(jì)算值(％)C:51.30H:7.46N:14.96實(shí)測值(％)C:51.38H:7.18N:15.16正離子FAB-MSm/z:457[M+H]+旋光率[a]=+107.93(c=0.580甲醇)性狀:白色粉末實(shí)施例534-{[(IS,2R)-2-(乙亞氨基氨基)環(huán)己基]氨基)-N-異丁基-6-甲氧基喹唑啉-2-羧酰胺二鹽酸鹽元素分析值(C22H32N6022HC12.8H20)計(jì)算值(%)C:49.31H:7.45N:15.68實(shí)測值(％)C:49.27H:7.10N:15.33正離子FAB-MSm/z:413[M+H]+旋光率[a]2Go=+123.21(c=0.560甲醇)性狀淡黃色粉末實(shí)施例54N-異丁基-6-甲氧基-4-({(lS,2R)-2-[(2-甲氧基乙亞氨基)氨基]環(huán)己基}氨基)喹唑啉-2-羧酰胺二鹽酸鹽正離子FAB-MSm/z:443[M+H]+旋光率[a]=+130.87(c=0.570甲醇)性狀:白色粉末實(shí)施例554-({(1S,2R)-2-[(3-羥基丙亞氨基)氨基]環(huán)己基}氨基)-N-(2-甲氧基-1,1-二甲基乙基)-6-甲基喹唑啉-2-羧酰胺二鹽酸鹽元素分析值(C24H36N6032HC12.4H20)計(jì)算值(%)C:50.33H:7.53N:14.67實(shí)測值(％)C:50.25H:7.30N:14.74正離子FAB-MSm/z:457[M+H]+旋光率[a]200=+91.69(c=0.530甲醇)性狀:淡黃色粉末實(shí)施例564-{[(lS,2R)-2-(乙亞氨基氨基)環(huán)己基]氨基}-6-甲基-N-[3-(甲硫基)丙基]喹唑啉-2-羧酰胺二鹽酸鹽元素分析值(C22H32N6OS2HC12.2H20)計(jì)算值(％)C:48.83H:7.15N:15.53實(shí)測值(%)C:48.77H:6.76N:15.23正離子FAB-MSm/z:429[M+H]+旋光率[a]200=+81.55(c=0.645甲醇)性狀:淡黃色粉末實(shí)施例574-({(lS，2R)-2-[(3-羥基丙亞氨基)氨基l環(huán)己基)氨基)-6-甲基-N-(2,2,2-三氟乙基)喹唑啉-2-羧酰胺二鹽酸鹽正離子FAB-MSm/z:453[M+H]+旋光率[a]2。D=+109.54(c=0.555甲醇)性狀淡黃色粉末實(shí)施例584-({(IS,2R)-2-[(3-羥基丙亞氨基)氨基]環(huán)己基}氨基)-N-異丙基-6-甲基喹唑啉-2-羧酰胺二鹽酸鹽正離子FAB-MSm/z:413[M+H]+旋光率[a],=+108.07(c=0.570甲醇)性狀淡黃色粉末實(shí)施例594-(K1S，2R)-2-[(3-羥基丙亞氨基)氨基1環(huán)己基}氨基)-N-(3-甲氧基丙基)-6-甲基喹唑啉-2-羧酰胺二鹽酸鹽元素分析值(C23H34N6032HC13.4H20)計(jì)算值(％)C:47.90H:7.48N:14.57實(shí)測值(％)C:48.24H:7.34N:14.22正離子FAB-MSm/z:443[M+H]+旋光率[a]200=+89.92(c=0.685甲醇)性狀淡黃色粉末實(shí)施例604-({(IS，2R)-2-[(2-羥基-2-甲基丙亞氨基)氨基，環(huán)己基}氨基)-N-異丁基-6-甲基喹唑啉-2-羧酰胺二鹽酸鹽正離子FAB-MSm/z:441[M+H]+旋光率[a〗,=+27.49(c=0.560甲醇)性狀:白色粉末實(shí)施例61N-(2-乙氧基乙基)-4-(KlS，2R)-2-「(3-羥基丙亞氨基)氨基l環(huán)己基)氨基)-6-甲基喹唑啉-2-羧酰胺二鹽酸鹽元素分析值(C23H34N6032HC13.4H20)計(jì)算值(％)C:47.90H:7.48N:14.57實(shí)測值(%)C:48.07H:7.13N:14.21正離子FAB-MSm/z:443[M+H]+旋光率[a]200=+94.54(c=0.605甲醇)性狀淡黃色粉末實(shí)施例624-({(lS,2R)-2-(正丁亞氨基氨基)環(huán)己基]氨基}-N-(3-甲氧基丙基)-6-甲基喹唑啉-2-羧酰胺二鹽酸鹽元素分析值(C24H36N6022HC13.4H20)計(jì)算值(%)C:50.15H:7.86N:14.62實(shí)測值(％)C:50.17H:7.48N:14.60正離子FAB-MSm/z:441[M+H]+旋光率[a產(chǎn)D=+97.57(c=0.660甲醇)性狀:淡黃色粉末實(shí)施例63N-(3-甲氧基丙基)-6-甲基-4-(KlS,2R)-2-[(2-甲基丙亞氨基)氨基l環(huán)己基}氨基)喹唑啉-2-羧酰胺二鹽酸鹽正離子FAB-MSm/z:441[M+H]+旋光率[a]=+61.88(c=0,585甲醇)性狀:白色粉末實(shí)施例644-(K1S，2R)-2-「(3-羥基丙亞氨基)氨基]環(huán)己基}氨基)-N-異丙基-6-甲基喹唑啉-2-羧酰胺二鹽酸鹽正離子FAB-MSm/z:413[M+H]+旋光率[a]；l13.42(c=0.760甲醇)性狀:淡黃色粉末實(shí)施例654-(K1S，2R)-2-「(2-羥基-2-甲基丙亞氨基)氨基]環(huán)己基}氨基)-N-異丙基-6-甲基喹唑啉-2-羧酰胺二鹽酸鹽正離子FAB-MSm/z:427[M+H]+旋光率[a產(chǎn)D=+13.23(c=0.665甲醇)性狀淡黃色粉末實(shí)施例664-({(1S，2R)-2-「(2-羥基-2-甲基丙亞氨基)氨基]環(huán)己基}氨基)-N-(3-甲氧基丙基)-6-甲基喹唑啉-2-羧酰胺二鹽酸鹽正離子FAB-MSm/z:457[M+H]+旋光率[a]=+21.65(c=0.665甲醇)性狀:淡黃色粉末實(shí)施例674-(K1S,2R)-2-「(2-羥基-2-甲基丙亞氨基)氨基]環(huán)己基}氨基)-N-(2-甲氧基乙基)-6-甲基喹唑啉-2-羧酰胺二鹽酸鹽元素分析值(C23H34N6032HC1H20)計(jì)算值(％)C:51.78H:7.18N:15.75實(shí)測值(％)C:51.79H:6.86N:15.83正離子FAB-MSm/z:443[M+H]+旋光率[a]2。0=+4.44(c=0.495甲醇)性狀:白色粉末實(shí)施例686-氯-N-環(huán)庚基-4-U(lS,2R)-2-(乙亞氨基氨基)環(huán)己基]氨基}喹唑啉-2-羧酰胺二鹽酸鹽元素分析值(C24H33C1N602HC12H20)計(jì)算值(％)C:50.93H:6.95N:14.85實(shí)測值(％)C:50.58H:6.86N:14.48正離子FAB-MSm/z:457[M+H]+旋光率[a產(chǎn)D=+99.35(c=0.465甲醇)性狀:白色粉末實(shí)施例696-氯-N-環(huán)庚基-4-[((IS,2R)-2-{[N-羥基乙亞氨基]氨基}環(huán)己基)氨基，喹唑啉-2-羧酰胺二鹽酸鹽元素分析值(C24H33N602C12HC11.5H20)計(jì)算值(％)C:50,31H:6.68N:14.67實(shí)測值(％)C:50.71H:6.85N:14.49正離子FAB-MSm/z:473[M+H]+旋光率[a產(chǎn)D=+3.99(c=0.501甲醇)性狀:白色粉末實(shí)施例70N-異丁基-4-(K1S，2R)-2-[(2-甲氧基乙亞氨基)氨基]環(huán)己基}氨基)-6-甲基喹唑啉-2-羧酰胺二鹽酸鹽元素分析值(C23H34N6022HC12.5H20)計(jì)算值(％)C:50.73H:7.59N:15.43實(shí)測值(%)C:50.81H:7.54N:15.59正離子FAB-MSm/z:427[M+H]+旋光率[a]=+106.99(c=0.529甲醇)性狀:白色粉末實(shí)施例716-氯-4-({(lS,2R)-2-[(2-甲氧基乙亞氨基)氨基]環(huán)己基}氨基)喹唑啉-2-羧酰胺二鹽酸鹽元素分析值(C18H23N602C12HC13H20)計(jì)算值(％)C:41.75H:6.03N:16.23實(shí)測值(％)C:41.85H:5.84N:16.22正離子FAB-MSm/z:391[M+H]+旋光率[a]=+154.05(c=0.518甲醇)性狀:白色粉末實(shí)施例726-氯-N-甲氧基-4-(KlS,2R)-2-[(2-甲氧基乙亞氨基)氨基]環(huán)己基}氨基)喹唑啉-2-羧酰胺二鹽酸鹽元素分析值(C19H25N603C12HC12.5H20)計(jì)算值(％)C:42.35H:5.99N:15.60實(shí)測值(％)C:42.46H:6.41N:15.36正離子FAB-MSm/z:421[M+H]+旋光率[a]=+21.20(c=0.547甲醇)性狀:白色粉末實(shí)施例73N-正丁基-6-氯-4-(KlS,2R)-2-[(2-甲氧基乙亞氨基)氨基]環(huán)己基}氨基)喹唑啉-2-羧酰胺二鹽酸鹽元素分析值(C22H31N602C12HC11.5H20)計(jì)算值(%)C:48.31H:6.63N:15.37實(shí)測值(％)C:48.56H:6.49N:15.41正離子FAB-MSm/z:447[M+H〗+旋光率[a]2、=+111.52(c=0.538甲醇)性狀:白色粉末實(shí)施例74N-(2,2-二甲基丙基)-4-U(lS，2R)-2-(乙亞氨基氨基)環(huán)己基]氨基}-6-甲基喹唑啉-2-羧酰胺二鹽酸鹽元素分析值(C23H34N602HC11.6H20)計(jì)算值(％)C:53.92H:7.71N:16.40實(shí)測值(％)C:54.31H:7.55N:15.98正離子FAB-MSm/z:411[M+H]+旋光率[a]=+88.65(c=0.467甲醇)性狀:白色粉末實(shí)施例754-U(lS,2R)-2-(乙亞氨基氨基)環(huán)己基〕氨基卜N-異丁基-6-甲基喹唑啉-2-羧酰胺二鹽酸鹽元素分析值(C22H32N602HC10.8H2O)計(jì)算值(％)C:54.61H:7.42N:17.37實(shí)測值(%)C:54.85H:7.39N:17.00正離子FAB-MSm/z:397[M+H]+旋光率[a]=+91.96(c=0.523甲醇)性狀微褐色粉末實(shí)施例764-([(lS,2R)-2-(乙亞氨基氨基)環(huán)己基]氨基卜6-甲基-N-(2,2,2-三氟乙基)喹唑啉-2-羧酰胺二鹽酸鹽元素分析值(C2qH25N6OF32HC10.5H2O)計(jì)算值(％)C:47.63H:5.60N:16.66實(shí)測值(％)C:47.76H:5.74N:16.56正離子FAB-MSm/z:423[M+H]+旋光率[a]=+96.59(c=0.528甲醇)性狀:白色粉末實(shí)施例77N-(環(huán)戊基甲基)-4-(KlS,2R)-2-「(2-甲氧基乙亞氨基)氨基]環(huán)己基l氨基)-6-甲基喹唑啉-2-羧酰胺二鹽酸鹽元素分析值(C25H36N6022HC10.7H2O)計(jì)算值(％)C:55.61H:7.39N:15.56實(shí)測值(％)C:55.72H:7.17N:15.58正離子FAB-MSm/z:453[M+H]+旋光率[a產(chǎn)d=+101.58(c=0.443甲醇)性狀:白色粉末實(shí)施例78N-環(huán)戊基-4-(K1S,2R)-2-「(2-甲氧基乙亞氨基)氨基]環(huán)己基}氨基)-6-甲基喹唑啉-2-羧酰胺二鹽酸鹽元素分析值(C24H34N6022HC10.7H2O)計(jì)算值(%)C:55.00H:7.19N:16.04實(shí)測值(％)C:55.14H:7.22N:15.78正離子FAB-MSm/z:439[M+H]+旋光率[a產(chǎn)r^+l10.19(c=0.559甲醇)性狀:白色粉末實(shí)施例79N-(l,1-二甲基丙基)-4-(K1S,2R)-2-[(2-甲氧基乙亞氨基)氨基]環(huán)己基}氨基)-6-甲基喹唑啉-2-羧酰胺二鹽酸鹽正離子FAB-MSm/z:441[M+H〗+旋光率[a產(chǎn)d=+96.57(c=0.497甲醇)性狀:白色粉末實(shí)施例80N-(2,2-二甲基丙基)-4-{「(IS,2R)-2-(乙亞氨基氨基)環(huán)己基]氨基}-6-氟喹唑啉-2-羧酰胺二鹽酸鹽元素分析值(C22H31N6OF2HC10.8H2O)計(jì)算值(%)C:52.65H:6.95N:16.75實(shí)測值(%)C:52.85H:7.13N:16.53正離子FAB-MSm/z:415[M+H]+旋光率[afV=+47.88(c=0.497甲醇)性狀:白色粉末實(shí)施例814-{[(IS,2R)-2-(乙亞氨基氨基)環(huán)己基]氨基}-6-氟-N-(3-甲氧基-2，2-二甲基丙基)喹唑啉-2-羧酰胺二鹽酸鹽正離子FAB-MSm/z:445[M+H]+旋光率[(x]20d=+43.24(c=0.481甲醇)性狀:白色粉末實(shí)施例824-{[(lS，2R)-2-(乙亞氨基氨基)環(huán)己基]氨基}-N-(2-異丙氧基乙基)-6-甲基喹唑啉-2-羧酰胺二鹽酸鹽元素分析值(C23H34N6022HC11.6H20)計(jì)算值(％)C:52.29H:7.48N:15.91實(shí)測值(%)C:52.07H:7.36N:15.89正離子FAB-MSm/z:427[M+H]+旋光率[afV=+92.65(c=0.490甲醇)性狀:白色粉末實(shí)施例834-[((lS,2R)-2-UN-羥基乙亞氨基]氨基l環(huán)己基)氨基]-N-異丁基-6-甲基喹唑啉-2-羧酰胺二鹽酸鹽元素分析值(C22H32N6022HC1H20)計(jì)算值(％)C:52.48H:7.21N:16.69實(shí)測值(％)C:52.71H:7.31N:16.64正離子FAB-MSm/z:413[M+H]+旋光率[a]=+3.23(c=0.556甲醇)性狀:白色粉末實(shí)施例84N-(2-異丙氧基乙基)-4-(KlS，2R)-2-[(2-甲氧基-2-甲基丙亞氨基)氨基1環(huán)己基}氨基)-6-甲基喹唑啉-2-羧酰胺二鹽酸鹽元素分析值(C26H4()N6032HC1H20)計(jì)算值(％)C:54.26H:7.71N:14.60實(shí)測值(%)C:54,48H:7.61N:14.71正離子FAB-MSm/z:485[M+H]+旋光率[a]20!^+10.88(c=0.551甲醇)性狀:白色粉末實(shí)施例85N-(2-異丙氧基乙基)-4-(UlS,2R)-2-[(2-甲氧基乙亞氨基)氨基]環(huán)己基)氨基)-6-甲基喹唑啉-2-羧酰胺二鹽酸鹽元素分析值(C24H36N6032HC11.5H20)計(jì)算值(%)C:53.00H:7.34N:15.45實(shí)測值(％)C:53.05H:7.50N:15.37正離子FAB-MSm/z:457[M+H]+旋光率[a],=+119.91(c=0.487甲醇)性狀:白色粉末實(shí)施例864-{[(1S,2R)-2-(乙亞氨基氨基)環(huán)己基]氨基}-N-(3-異丙氧基丙基)-6-甲基喹唑啉-2-羧酰胺二鹽酸鹽元素分析值(C24H36N6022HC11.5H20)計(jì)算值(％)C:53.33H:7.65N:15.55實(shí)測值(％)C:53.46H:7.49N:15.50正離子FAB-MSm/z:441[M+H]+旋光率[a產(chǎn)D=+91,49(c=0.529甲醇)性狀:白色粉末實(shí)施例87N-(3-異丙氧基丙基)-4-(K1S,2R)-2-[(2-甲氧基乙亞氨基)氨基]環(huán)己基氨基)-6-甲基喹唑啉-2-羧酰胺二鹽酸鹽元素分析值(C25H38N6032HCI2H20)計(jì)算值(％)C:51.81H:7.65N:14.50實(shí)測值(％)C:51.47H:7.30N:14.65正離子FAB-MSm/z:471[M+H]+旋光率[a產(chǎn)D=+100.40(c=0.500甲醇)性狀:白色粉末實(shí)施例884-([(lS，2R)-2-(乙亞氨基氨基)環(huán)己基]氨基卜N-甲氧基-6-甲基喹唑啉-2-羧酰胺二鹽酸鹽正離子FAB-MSm/z:371[M+H]+旋光率2()0=+116.79(c=0.500甲醇)性狀:白色粉末實(shí)施例89N-甲氧基-4-({(lS,2R)-2-[(2-甲氧基乙亞氨基)氨基]環(huán)己基}氨基)-6-甲基喹唑啉-2-羧酰胺二鹽酸鹽正離子FAB-MSm/z:401[M+H]+旋光率2()0=+105.19(0=0.500甲醇)性狀:白色粉末實(shí)施例卯6-氯-N-環(huán)庚基-4-(KlS，2R)-2-[(2-甲氧基乙亞氨基)氨基]環(huán)己基！氨基)喹唑啉-2-羧酰胺二鹽酸鹽元素分析值(C25H35N602C12HC11.4H20)計(jì)算值(％)C:51.31H:6.86N:14.36實(shí)測值(％)C:51.30H:6.71N:14.20正離子FAB-MSm/z:487[M+H]+旋光率[a產(chǎn)D=+107.38(c=0.501甲醇)性狀:白色粉末實(shí)施例914-({(lS,2R)-2-[(2-甲氧基乙亞氨基)氨基]環(huán)己基}氨基)-N-(2-甲氧基乙基)-6-甲基喹唑啉-2-羧酰胺二鹽酸鹽正離子FAB-MSm/z:429[M+H]+旋光率[a]=+114.85(c=0.505甲醇)性狀:白色粉末實(shí)施例924-{[(lS,2R)-2-(乙亞氨基氨基)環(huán)己基]氨基卜N-(3-甲氧基丙基)-6-甲基喹唑啉-2-羧酰胺二鹽酸鹽-正離子FAB-MSm/z:413[M+H]+旋光率[a產(chǎn)D=+96.40(c=0.500甲醇)性狀:白色粉末實(shí)施例934-(K1S，2R)-2-[(2-甲氧基乙亞氨基)氨基]環(huán)己基}氨基)-N-(3-甲氧基丙基)-6-甲基喹唑啉-2-羧酰胺二鹽酸鹽元素分析值(C23H34N6032HC12.5H20)計(jì)算值(％)C:49.29H:7.37N:14.99實(shí)測值(％)C:49.15H:7.37N:14.93正離子FAB-MSm/z:443[M+H]+旋光率[a]=+107.57(c=0.515甲醇)性狀:白色粉末實(shí)施例944-U(lS,2R)-2-(乙亞氨基氨基)環(huán)己基1氨基卜N-(2-乙氧基乙基)-6-甲基喹唑啉-2-羧酰胺二鹽酸鹽元素分析值(C22H32N6022HC12.6H20)計(jì)算值(％)C:49.64H:7.42N:15.79實(shí)測值(%)C:49.27H:7.03N:15.60正離子FAB-MSm/z:413[M+H]+旋光率[a]200=+105.74(c=0.505甲醇)性狀:白色粉末實(shí)施例95N-(2-乙氧基乙基)-4-(KlS,2R)-2-[(2-甲氧基乙亞氨基)氨基]環(huán)己基)氨基)-6-甲基喹唑啉-2-羧酰胺二鹽酸鹽元素分析值(C23H34N6032HC11.3H20)計(jì)算值(％)C:51.26H:7.22N:15.59實(shí)測值(%)C:51.20H:7.06N:15.55正離子FAB-MSm/z:443[M+H]+旋光率[a]200=+101.38(c=0.505甲醇)性狀:白色粉末實(shí)施例964-K(lS,2R)-2-(乙亞氨基氨基)環(huán)己基]氨基卜N-(3-甲氧基-2,2-二甲基丙基)-6-甲基喹唑啉-2-羧酰胺二鹽酸鹽元素分析值(C24H36N6022HC11.9H20)計(jì)算值(％)C:52.63H:7.69N:15.34實(shí)測值(％)C:52.46H:7.39N:14.98正離子FAB-MSm/z:441[M+H]+旋光率[a〗,=+83.07(c=0.520甲醇)性狀:白色粉末實(shí)施例97N-(3-甲氧基-2,2-二甲基丙基)-4-(KlS,2R)-2-[(2-甲氧基乙亞氨基)氨基]環(huán)己基}氨基)-6-甲基喹唑啉-2-羧酰胺二鹽酸鹽元素分析值(C25H38N6032HC12.5H20)計(jì)算值(％)C:51.02H:7.71N:14.28實(shí)測值(%)C:50.84H:7.32N:14,18正離子FAB-MSm/z:471[M+H]+旋光率[a〗=+95.68(c=0.510甲醇)性狀:白色粉末實(shí)施例984-([(lS,2R)-2-(乙亞氨基氨基)環(huán)己基]氨基卜N-(2-呋喃基甲基)-6-甲基喹唑啉-2-羧酰胺二鹽酸鹽元素分析值(C23H28N6022HC13H20)計(jì)算值(％)C:50.46H:6.63N:15.35實(shí)測值(％)C:50.61H:6.24N:15.36正離子FAB-MSm/z:421[M+H]+旋光率[a]200=+100.00(c=0.510甲醇)性狀:白色粉末實(shí)施例994-{[(1S，2R)-2-(乙亞氨基氨基)環(huán)己基]氨基}-N-(反-4-羥基環(huán)己基)-6-甲基喹唑啉-2-羧酰胺二鹽酸鹽元素分析值(C24H34N6022HC13.6H20)計(jì)算值(%)C:50.02H:7.55N:14.58實(shí)測值(％)C:50.35H:7.22N:14.21正離子FAB-MSm/z:439[M+H]+旋光率[a產(chǎn)D=+70.58(c=0.510甲醇)性狀:白色粉末實(shí)施例100N-(反-4-羥基環(huán)己基)-4-({(lS,2R)-2-[(2-甲氧基乙亞氨基)氨基l環(huán)己基}氨基)-6-甲基喹唑啉-2-羧酰胺二鹽酸鹽正離子FAB-MSm/z:469[M+H]+旋光率[a]2。D=+103.59(c=0,500甲醇)性狀:白色粉末實(shí)施例1014-([(lS，2R)-2-(乙亞氨基氨基)環(huán)己基]氨基卜N-異丙基-6-甲基喹唑啉-2-羧酰胺二鹽酸鹽正離子FAB-MSm/z:383[M+H]+旋光率[a]=+107.32(c=0.505甲醇)性狀:白色粉末實(shí)施例102N-異丙基-4-({(1S，2R)-2-「(2-甲氧基乙亞氨基)氨基]環(huán)己基}氨基)-6-甲基喹唑啉-2-羧酰胺二鹽酸鹽元素分析值(C22H32N6022HC12H20)計(jì)算值(％)C:50,67H:7.34N:16.12實(shí)測值(％)C:50.94H:7.15N:16.38正離子FAB-MSm/z:413[M+H]+旋光率[a]200=+127.05(c=0.510甲醇)性狀:白色粉末實(shí)施例1034-{「(IS，2R)-2-(乙亞氨基氨基)環(huán)己基l氨基}-N-(2-氟乙基)-6-甲基喹唑啉-2-羧酰胺二鹽酸鹽元素分析值(C2qH27N6OF2HC12.5H20)計(jì)算值(％)C:47.62H:6.79N:16.66實(shí)測值(%)C:47.59H:6.56N:16.44正離子FAB-MSm/z:387[M+H]+旋光率[a]-十l14.79(c=0.500甲醇)性狀微褐色粉末實(shí)施例1044-{[(lS,2R)-2-(3,4-二氫-2H-吡咯-5-基氨基)環(huán)己基]氨基卜N-(3-甲氧基丙基)-6-甲基喹唑啉-2-羧酰胺二鹽酸鹽元素分析值(C24H34N6022HC11.1H20)計(jì)算值(％)C:54.26H:7.25N:15.82實(shí)測值(%)C:54,27H:7.57N:15.58正離子FAB-MSm/z:439[M+H]+旋光率[a]20j^+83.61(c=0.476甲醇)性狀:白色粉末實(shí)施例1054-{「(1S，2R)-2-(3，4-二氫-2H-吡咯-5-基氨基)環(huán)己基]氨基}-N-(2-甲氧基乙基)-6-甲基喹唑啉-2-羧酰胺二鹽酸鹽正離子FAB-MSm/z:425[M+H]+旋光率2。0=+79.21(c=0.510甲醇)性狀:白色粉末實(shí)施例106N-(環(huán)丙基甲基)-4-{[(1S，2R)-2-(3,4-二氫-2H-吡咯-5-基氨基)環(huán)己基l氨基}-6-甲基喹唑啉-2-羧酰胺二鹽酸鹽元素分析值(C24H32N602HC11.4H20)計(jì)算值(%)C:55.57H:7.15N:16.20實(shí)測值(％)C:55.53H:7.00N:16.13正離子FAB-MSm/z:421[M+H]+旋光率[a產(chǎn)d=+90.67(c=0.536甲醇)性狀:白色粉末實(shí)施例1074-{「(IS,2R)-2-(3,4-二氫-2H-吡咯-5-基氨基)環(huán)己基]氨基}-N-(2-乙基丁基)-6-甲基喹唑啉-2-羧酰胺二鹽酸鹽元素分析值(C26H38N602HC10.9H2O)計(jì)算值(％)C:57.86H:7.81N:15.57實(shí)測值(％)C:57.81H:7.90N:15.34正離子FAB-MSm/z:451[M+H]+旋光率[(x]2Gd=+81.48(c=0.540甲醇)性狀:白色粉末實(shí)施例108N-(環(huán)己基甲基)土{[(IS,2R)-2-(3,4-二氫-2H-吡咯-5-基氨基)環(huán)己基〕氨基}-6-甲基喹唑啉-2-羧酰胺二鹽酸鹽元素分析值(C27H38N602HC11.4H20)計(jì)算值(％)C:57.83H:7.69N:14.99實(shí)測值(％)C:58.09H:7.74N:14.70正離子FAB-MSm/z:463[M+H]+旋光率[a]=+78.36(c=0.513甲醇)性狀:白色粉末實(shí)施例1094-{「(1S，2R)-2-(3，4-二氫-2H-吡咯-5-基氨基)環(huán)己基]氨基}-N-(2，2-二甲基丙基)-6-甲基喹唑啉-2-羧酰胺二鹽酸鹽元素分析值(C25H36N602HC11.8H20)計(jì)算值(％)C:55.41H:7.74N:15.51實(shí)測值(％)C:55.41H:7.78N:15.51正離子FAB-MSm/z:437[M+H]+旋光率[a]20。=+75.72(c=0.486甲醇)性狀:白色粉末實(shí)施例1104-{[(1S,2R)-2-(3，4-二氫-2H-吡咯-5-基氨基)環(huán)己基]氨基}-N-[(1R，2R)-2-甲氧基環(huán)己基]-6-甲基喹唑啉-2-羧酰胺二鹽酸鹽元素分析值(C27H38N6022HC12.1H20)計(jì)算值(％)C:55.02H:7.56N:14.26實(shí)測值(%)C:55.08H:7.48N:14.23正離子FAB-MSm/z:479[M+H]+旋光率[a]2。0=+61.50(c=0.517甲醇)性狀:白色粉末實(shí)施例lll4-{[(IS，2R)-2-(3，4-二氫-2H-吡咯-5-基氨基)環(huán)己基]氨基}-N-乙基-6-甲基喹唑啉-2-羧酰胺二鹽酸鹽元素分析值(C22H3()N602HC12H20)計(jì)算值(%)C:50.32H:7.37N:16.00實(shí)測值(％)C:50.40H:7.14N:15.65正離子FAB-MSm/z:395[M+H]+旋光率[a產(chǎn)D=+95.73(c=0.539甲醇)性狀:白色粉末實(shí)施例1124-{[(IS,2R)-2-(3，4-二氫-2H-吡咯-5-基氨基)環(huán)己基l氨基}-N-「1-(甲氧基甲基)環(huán)己基]-6-甲基喹唑啉-2-羧酰胺二鹽酸鹽元素分析值(C28H4QN6022HC11.7H20)計(jì)算值(％)C:56.41H:7,68N:14.10實(shí)測值(％)C:56.45H:7.65N:13.84正離子FAB-MSm/z:493[M+H]+旋光率[a],=+57.51(c=0.532甲醇)性狀:白色粉末實(shí)施例1134-{[(IS,2R)-2-(3,4-二氫-2H-吡咯-5-基氨基)環(huán)己基]氨基}-N-(2-乙基丁基)-6-甲基喹唑啉-2-羧酰胺二鹽酸鹽元素分析值(C26H38N6022HC11.6H20)計(jì)算值(％)C:54.94H:7.66N:14.79實(shí)測值(%)C:55.02H:7.30N:14.58正離子FAB-MSm/z:467[M+H]+旋光率[a]20。=+114.98(c=0.534甲醇)性狀:白色粉末實(shí)施例1144-{[(IS,2R)-2-(3,4-二氫-2H-吡咯-5-基氨基)環(huán)己基]氨基}-N-[(1R)-l-(甲氧基甲基)-2-甲基丙基]-6-甲基喹唑啉-2-羧酰胺二鹽酸鹽元素分析值(C26H38N6022HC12.3H20)計(jì)算值(％)C:53.75H:7.74N:14.47實(shí)測值(％)C:53.65H:7.48N:14.52正離子FAB-MSm/z:467[M+H]+旋光率[a]=+75.61(c=0.529甲醇)性狀:白色粉末實(shí)施例1154-{[(lS，2R)-2-(3，4-二氫-2H-吡咯-5-基氨基)環(huán)己基]氨基卜N-(l-乙基丙基)-6-甲基喹唑啉-2-羧酰胺二鹽酸鹽元素分析值(C25H36N602HC11.2H20)計(jì)算值(％)C:56.53H:7.67N:15.82實(shí)測值(％)C:56.55H:7.62N:15.55正離子FAB-MSm/z:437[M+H]+旋光率[a產(chǎn)D=+91.09(c=0.494甲醇)性狀:白色粉末實(shí)施例1164-{「(IS,2R)-2-(3，4-二氫-2H-吡咯-5-基氨基)環(huán)己基l氨基}-N-(2,2-二甲基丙基)-6-氟喹唑啉-2-羧酰胺二鹽酸鹽元素分析值(C24H33N6OF2HC1H20)計(jì)算值(%)C:54.24H:7.02N:15.81實(shí)測值(％)C:54.47H:6.71N:15.56正離子FAB-MSm/z:441[M+H]+旋光率2()13=+41.26(0=0.504甲醇)性狀:白色粉末實(shí)施例1174-{[(IS,2R)-2-(3,4-二氫-2H-吡咯-5-基氨基)環(huán)己基]氨基}-6-氟-N-異丁基喹唑啉-2-羧酰胺二鹽酸鹽元素分析值(C23H31N6OF2HC11.3H20)計(jì)算值(%)C:52.83H:6.86N:16.07實(shí)測值(％)C:52.88H:6.76N:15.74正離子FAB-MSm/z:427[M+H]+旋光率[a]=+48.82(c=0.512甲醇)性狀:白色粉末實(shí)施例1184-{[(1S，2R)-2-(3，4-二氫-2H-吡咯-5-基氨基)環(huán)己基]氨基}-6-氟-N-(3-甲氧基-2，2-二甲基丙基)喹唑啉-2-羧酰胺二鹽酸鹽元素分析值(C25H35N602F2HC1H20)計(jì)算值(％)C:53.48H:7.00N:14.97實(shí)測值(％)C:53.59H:6.98N:14.69正離子FAB-MSm/z:471[M+H]+旋光率[a]=+33.88(c=0.543甲醇)性狀:白色粉末實(shí)施例1194-{[(IS,2R)-2-(3,4-二氫-2H-吡咯-5-基氨基)環(huán)己基]氨基}-N-[2-甲氧基-l-(甲氧基甲基)-l-甲基乙基l-6-甲基喹唑啉-2-羧酰胺二鹽酸鹽元素分析值(C26H38N6032HC11.9H20)計(jì)算值(％)C:52.95H:7.49N:14.25實(shí)測值(%)C:52.91H:7.36N:14.02正離子FAB-MSm/z:483[M+H]+旋光率[a產(chǎn)D=+69.64(c=0.560甲醇)性狀:白色粉末實(shí)施例1204-{[(IS,2R)-2-(3，4-二氫-2H-吡咯-5-基氨基)環(huán)己基]氨基}-N-(4-甲氧基苯基)-6-甲基喹唑啉-2-羧酰胺二鹽酸鹽元素分析值(C27H32N6022HC12.7H20)計(jì)算值(％)C:54.58H:6.68N:14.14實(shí)測值(％)C:54.47H:7.02N:14.25正離子FAB-MSm/z:473[M+H]+旋光率[a],-十34.84(c=0.683甲醇)性狀黃色粉末實(shí)施例121N-正丁基-4-{「(IS,2R)-2-(3,4-二氫-2H-吡咯-5-基氨基)環(huán)己基]氨基}-6-甲基喹唑啉-2-羧酰胺二鹽酸鹽元素分析值(C24H34N602HC12H20)計(jì)算值(％)C:54.23H:7.59N:15.81實(shí)測值(％)C:54.36H:7.36N:15.62正離子FAB-MSm/z:423[M+H]+旋光率[a]=+86.93(c=0.773甲醇)性狀:白色粉末實(shí)施例122N-正丁基-6-甲基-4-(「(lS,2R)-2-(3,4,5,6-四氫吡啶-2-基氨基)環(huán)己基]氨基}喹唑啉-2-羧酰胺二鹽酸鹽元素分析值(C25H36N602HC10.9H2O)計(jì)算值(％)C:57.12H:7.63N:15.99實(shí)測值(％)C:57.25H:7.64N:15.79正離子FAB-MSm/z:437[M+H]+旋光率[a產(chǎn)D=+100,57(c=0.696甲醇)性狀:白色粉末實(shí)施例123N-正丁基-6-甲基-4-{[(IS,2R)-2-(3,4,5，6-四氫-2H-氮雜萆(azepin)-7-基氨基)環(huán)己基]氨基)喹唑啉-2-羧酰胺二鹽酸鹽元素分析值(C26H38N602HC11.6H20)計(jì)算值(％)C:56.54H:7.88N:15.21實(shí)測值(%)C:56.53H:7.60N:15.28正離子FAB-MSm/z:451[M+H]+旋光率[a產(chǎn)j^+85.02(c=0.741甲醇)性狀:白色粉末實(shí)施例1246-氯-N-環(huán)庚基-4-{[(IS,2R)-2-(3，4-二氫-2H-吡咯-5-基氨基)環(huán)己基]氨基}喹唑啉-2-羧酰胺二鹽酸鹽元素分析值(C26H35C1N602HC12H20)計(jì)算值(％)C:52.75H:6.98N:14.20實(shí)測值(%)C:52.97H:6.86N:14.37正離子FAB-MSm/z:483[M+H]+旋光率[a]=+67.28(c=0.535甲醇)性狀:白色粉末實(shí)施例125N-正丁基-6-氯-4-{[(1S，2R)-2-(3,4-二氫-2H-吡咯-5-基氨基)環(huán)己基]氨基}喹唑啉-2-羧酰胺二鹽酸鹽元素分析值(C23H31C1N602HC1H20)計(jì)算值(％)C:51.84H:6.61N:15.74實(shí)測值(％)C:51.82H:6.74N:15.71正離子FAB-MSm/z:443[M+H]+旋光率[a]=+88.64(c=0.546甲醇)性狀:白色粉末實(shí)施例126N-環(huán)庚基-4-{[(1S，2R)-2-(3，4-二氫-2H-吡咯-5-基氨基)環(huán)己基]氨基}-6-甲基喹唑啉-2-羧酰胺二鹽酸鹽元素分析值(C27H38N602HC11.5H20)計(jì)算值(％)C:57.64H:7.70N:14.94實(shí)測值(％)C:57.52H:7.78N:14.90正離子FAB-MSm/z:463[M+H]+旋光率[a]200=+67.56(c=0.447甲醇)性狀:白色粉末實(shí)施例1276-氯-4-{「(1S,2R)-2-(3,4-二氫-2H-吡咯-5-基氨基)環(huán)己基]氨基}喹唑啉-2-羧酰胺二鹽酸鹽元素分析值(C19H23C1N602HC11.3H20)計(jì)算值(％)C:47.23H:5.76N:17.39實(shí)測值(％)C:47.21H:5.99N:17.20正離子FAB-MSm/z:387[M+H]+旋光率[a]200=+104.23(c=0.520甲醇)性狀:白色粉末實(shí)施例1286-氯-4-{「(1S，2R)-2-(3，4-二氫-2H-吡咯-5-基氨基)環(huán)己基]氨基}-N-甲氧基喹唑啉-2-羧酰胺二鹽酸鹽元素分析值(C2GH25C1N6022HC11.3H20)計(jì)算值(％)C:46.80H:5.81N:16.37實(shí)測值(％)C:46.87H:5.55N:16.30正離子FAB-MSm/z:417[M+H]+旋光率[a]20。=+53.81(c=0.524甲醇)性狀:白色粉末實(shí)施例1294-{[(IS,2R)-2-(3,4-二氫-2H-吡咯-5-基氨基)環(huán)己基]氨基}-N_(3-甲氧基-2，2-二甲基丙基)-6-甲基喹唑啉-2-羧酰胺二鹽酸鹽元素分析值(C26H38N6022HC1H20)計(jì)算值(％)C:56.01H:7.59N:15.07實(shí)測值(％)C:55.96H:7.85N:14.85正離子FAB-MSm/z:467[M+H]+旋光率[a]200=+71.08(c=0.543甲醇)性狀:白色粉末實(shí)施例1304-{「(IS，2R)-2-(3,4-二氫-2H-吡咯-5-基氨基)環(huán)己基]氨基}-N-異丁基-6-甲基喹唑啉-2-羧酰胺二鹽酸鹽元素分析值(C24H34N602HC11.2H20)計(jì)算值(％)C:55.94H:7.47N:16.31實(shí)測值(%)C:55.89H:7.64N:16.24正離子FAB-MSm/z:423[M+H]+旋光率[ci]2Gd=+93.53(c=0.464甲醇)性狀:白色粉末實(shí)施例1314-{[(IS,2R)-2-(3,4-二氫-2H-吡咯-5-基氨基)環(huán)己基]氨基}-N-(2-異丙氧基乙基)-6-甲基喹唑啉-2-羧酰胺二鹽酸鹽元素分析值(C25H36N6022HC11.6H20)計(jì)算值(％)C:54.17H:7.49N:15.16實(shí)測值(％)C:54.27H:7.39N:15.21正離子FAB-MSm/z:453[M+H]+旋光率[a產(chǎn)d=+95.25(c=0.527甲醇)性狀:白色粉末實(shí)施例1324-{[(IS,2R)-2-(3，4-二氫-2H-吡咯-5-基氨基)環(huán)己基]氨基}-6-甲基^-[2-(甲硫基)乙基]喹唑啉-2-羧酰胺二鹽酸鹽元素分析值(C23H32N6OS2HC11.3H20)計(jì)算值(％)C:51.45H:6.87N:15.65實(shí)測值(%)C:51.52H:6.96N:15.47正離子FAB-MSm/z:441[M+H]+旋光率[a]20。=+88.30(c=0.530甲醇)性狀:白色粉末實(shí)施例1334-{[(1S，2R)-2-(3，4-二氫-2H-吡咯-5-基氨基)環(huán)己基]氨基}-N-(2-甲氧基-l,l-二甲基乙基)-6-甲基喹唑啉-2-羧酰胺二鹽酸鹽正離子FAB-MSm/z:453[M+H]+旋光率[a],=+64.62(c=0.489甲醇)性狀:白色粉末實(shí)施例1344-{[(1S,2R)-2-(3,4-二氫-2H-吡咯-5-基氨基)環(huán)己基]氨基}-N-{[1-(甲氧基甲基)環(huán)己基]甲基}-6-甲基喹唑琳-2-羧酰胺二鹽酸鹽元素分析值(C29H42N6022HC11.4H20)計(jì)算值(％)C:57.59H:7.80N:13.89實(shí)測值(％)C:57.64H:7.79N:13.67正離子FAB-MSm/z:507[M+H]+旋光率[a產(chǎn)D=+54.23(c=0.531甲醇)性狀:白色粉末實(shí)施例1354-{[(IS，2R)-2-(3,4-二氫-2H-吡咯-5-基氨基)環(huán)己基]氨基}-6-甲基-N-(2-哌啶-1-基乙基)喹唑啉-2-羧酰胺三鹽酸鹽元素分析值(C27H39N703HC12.1H20)計(jì)算值(%)C:51.90H:7.45N:15.69實(shí)測值(％)C:52.10H:7.77N:15.40正離子FAB-MSm/z:478[M+H]+旋光率[a]2、=+111.91(c=0.470甲醇)性狀:白色粉末實(shí)施例136N-環(huán)戊基-4-{[(IS,2R)-2-(3,4-二氫-2H-吡咯-5-基氨基)環(huán)己基l氨基}-6-甲基喹唑啉-2-羧酰胺二鹽酸鹽元素分析值(C25H34N602HC12.4H20)計(jì)算值(％)C:54.52H:7.47N:15.26實(shí)測值(％)C:54.64H:7.12N:15.07正離子FAB-MSm/z:435[M+H]+旋光率[a],=+86.87(c=0.541甲醇)性狀:白色粉末實(shí)施例137N-叔丁基-4-{[(IS,2R)-2-(3,4-二氫-2H-吡咯-5-基氨基)環(huán)己基]氨基}-6-甲基喹唑啉-2-羧酰胺二鹽酸鹽元素分析值(C24H34N602HC11.2H20)計(jì)算值(%)C:55.74H:7.48N:16.25實(shí)測值(％)C:55.81H:7.68N:16,00正離子FAB-MSm/z:423[M+H]+旋光率[a]200=+79.42(c=0.491甲醇)性狀:白色粉末實(shí)施例1384-{[(IS,2R)-2-(3,4-二氫-2H-吡咯-5-基氨基)環(huán)己基]氨基}-N-(反-4-甲氧基環(huán)己基)-6-甲基喹唑啉-2-羧酰胺二鹽酸鹽元素分析值(C27H38N6022HC11.5H20)計(jì)算值(％)C:56.05H:7.49N:14.53實(shí)測值(％)C:56.15H:7.56N:14.48正離子FAB-MSm/z:479[M+H]+旋光率[a〗=+77.12(c=0.542甲醇)性狀:白色粉末實(shí)施例1394-{[(IS，2R)-2-(3,4-二氫-2H-吡咯-5-基氨基)環(huán)己基]氨基}-6-甲基-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)喹唑啉-2-羧酰胺二鹽酸鹽元素分析值(C25H34N6022HC11.4H20)計(jì)算值(%)C:54.72H:7.13N:15.32實(shí)測值(%)C:55.01H:7.10N:14.93正離子FAB-MSm/z:451[M+H]+旋光率[a]2、=+80.15(c=0.519甲醇)性狀:白色粉末實(shí)施例1404-{[(1S，2R)-2-(3,4-二氫-2H-吡咯-5-基氨基)環(huán)己基l氨基}-N-異丙某-6-甲基喹唑啉-2-羧酰胺二鹽酸鹽元素分析值(C23H32N602HC11.3H20)計(jì)算值(％)C:54.72H:7.31N:16.65實(shí)測值(％)C:54.94H:7.45N:16.29正離子FAB-MSm/z:409[M+H]+旋光率[a]=+96.16(c=0.547甲醇)性狀:白色粉末實(shí)施例1414-{「(IS,2R)-2-(3,4-二氫-2H-吡咯-5-基氨基)環(huán)己基]氨基}-N-(順-4-甲氧基環(huán)己基)-6-甲基喹唑啉-2-羧酰胺二鹽酸鹽元素分析值(C27H38N6022HC12.5H20)計(jì)算值(％)C:54.36H:7.60N:14.09實(shí)測值(％)C:54.39H:7.31N:13.99正離子FAB-MSm/z:479[M+H]+旋光率[a],=+68.99(c=0.516甲醇)性狀:白色粉末實(shí)施例142N-[(1-乙?；哙?4-基)甲基]-4-(「(1S,2R)-2-(3,4-二氫-2H-吡咯-5-基氨基)環(huán)己基]氨基}-6-甲基喹唑啉-2-羧酰胺二鹽酸鹽元素分析值(C28H39N7022HC12.2H20)計(jì)算值(%)C:54.40H:7.40N:15.86實(shí)測值(%)C:54.73H:7.48N:15.48正離子FAB-MSm/z:506[M+H]+旋光率[a]200=+74,33(c=0.487甲醇)性狀:白色粉末實(shí)施例1434-[((IS,2R)-2-{[(3R)-3-羥基-3,4-二氫-2H-吡咯-5-基]氨基}環(huán)己基)氨基]-N-異丁基-6-甲基喹唑啉-2-羧酰胺二鹽酸鹽元素分析值(C24H34N6022HC10.4H2O)計(jì)算值(%)C:55.57H:7.15N:16.20實(shí)測值(%)C:55.66H:7.39N:16.07正離子FAB-MSm/z:439[M+H]+旋光率[a產(chǎn)D=+109.62(c=0.478甲醇)性狀淡茶色粉末實(shí)施例1444-「((IS,2R)-2-{[(3S)-3-羥基-3,4-二氫-2H-吡咯-5-基]氨基}環(huán)己基)氨基VN-異丁基-6-甲基喹唑啉-2-羧酰胺二鹽酸鹽元素分析值(C24H34N6022HC10.9H2O)計(jì)算值(%)C:54.63H:7.22N:15.93實(shí)測值(。/。)C:54》0H:7.15N:15.61正離子FAB-MSm/z:439[M+H]+旋光率[a]20。=+51.83(c=0.710甲醇)性狀淡茶色粉末實(shí)施例1456-氯-N-環(huán)庚基-4-({(1S，2R)-2-[(2-氧代-3,4-二氫-2H-吡咯-5-基)氨基]環(huán)己基}氨基)喹唑啉-2-羧酰胺二鹽酸鹽元素分析值(C26H33N602C12HC11.5H20)計(jì)算值(％)C:52.31H:6.42N:14.08實(shí)測值(％)C:52.38H:6.51N:14.11正離子FAB-MSm/z:497[M+H]+旋光率[a]200=+133.62(c=0.464甲醇)性狀:白色粉末實(shí)施例146N-(叔丁氧基)-6-氯-4-{[(IS,2R)-2-(3,4-二氫-2H-吡咯-5-基氨基)環(huán)己基1氨基}喹唑啉-2-羧酰胺二鹽酸鹽元素分析值(C23H31N602C12HC1H20)計(jì)算值(％)C:50.23H:6.42N:15.28實(shí)測值(％)C:49.97H:6.35N:14.99正離子FAB-MSm/z:459[M+H]+旋光率[a]=+74.84(c=0.473甲醇)性狀:白色粉末實(shí)施例147N-(環(huán)戊基甲基)-4-{[(1S，2R)-2-(3，4-二氫-2H-吡咯-5-基氨基)環(huán)己基]氨基}-6-甲基喹唑啉-2-羧酰胺二鹽酸鹽元素分析值(C26H36N602HC1H20)計(jì)算值(％)C:55.65H:7.62N:14.98實(shí)測值(%)C:55.58H:7,24N:14.84正離子FAB-MSm/z:449[M+H]+旋光率[a],=+51.66(c=0.542甲醇)性狀:白色粉末實(shí)施例1484-{[(IS,2R)-2-(3，4-二氫-2H-吡咯-5-基氨基)環(huán)己基]氨基}-6-甲基-^[3-(甲硫基)丙基]喹唑啉-2-羧酰胺二鹽酸鹽元素分析值(C24H34N6OS2HC1H20)計(jì)算值(％)C:52.84H:7.02N:15.40實(shí)測值(％)C:52.83H:7.11N:15.33正離子FAB-MSm/z:455[M+H]+旋光率[a產(chǎn)D=+82.04(c=0.529甲醇)性狀:白色粉末實(shí)施例1494-{[(1S，2R)-2-(3,4-二氫-2H-吡咯-5-基氨基)環(huán)己基]氨基}-N-(2-呋喃基甲基)-6-甲基喹唑啉-2-羧酰胺二鹽酸鹽元素分析值(C25H3()N6022HC1H20)計(jì)算值(%)C:55,87H:6.38N:15.64實(shí)測值(%)C:56.09H:6.66N:15.26正離子FAB-MSm/z:447[M+H]+旋光率[a]20！)=+89.45(c=0.474甲醇)性狀:白色粉末實(shí)施例150N-(叔丁氧基)-4-{「(1S，2R)-2-(3，4-二氫-2H-吡咯-5-基氨基)環(huán)己基l氨基}-6-甲基喹唑啉-2-羧酰胺二鹽酸鹽元素分析值(C24H34N6022HC10.7H2O)計(jì)算值(％)C:55.00H:7.19N:16.04實(shí)測值(％)C:55.00H:7.15N:15.96正離子FAB-MSm/z:439[M+H]+旋光率[a]2、=+85.48(c=0.4%甲醇)性狀:白色粉末實(shí)施例1514-{「(IS,2R)-2-(3,4-二氫-2H-吡咯-5-基氨基)環(huán)己基]氨基}-6-甲基-N-(2,2,2-三氟乙基)喹唑啉-2-羧酰胺二鹽酸鹽元素分析值(C22H27N6OF32HC10.7H2O)計(jì)算值(％)C:49.48H:5.74N:15.74實(shí)測值(％)C:49.37H:5.72N:15.48正離子FAB-MSm/z:449[M+H]+旋光率[a]=+104.62(c=0.541甲醇)性狀:白色粉末實(shí)施例1524-{[(IS,2R)-2-(3,4-二氫-2H-吡咯-5-基氨基)環(huán)己基]氨基}-N-(反-4-羥基環(huán)己基)-6-甲基喹唑啉-2-羧酰胺二鹽酸鹽正離子FAB-MSm/z:465[M+H]+旋光率[a]=+72.65(c=0.490甲醇)性狀:白色粉末實(shí)施例153N-(4-甲氧基苯基)-6-甲基-4-{[(IS,2R)-2-(吡啶-2-基氨基)環(huán)己基]氨基}喹唑啉-2-羧酰胺二鹽酸鹽元素分析值(C28H3GN6022HC1H20)計(jì)算值(％)C:58.64H:5.98N:14.65實(shí)測值(%)C:58.44H:5.90N:14.67正離子FAB-MSm/z:482[M+H]+性狀淡褐色粉末實(shí)施例154N-異丁基-6-甲基-4-{[(IS,2R)-2-(吡啶-2-基氨基)環(huán)己基]氨基}喹唑啉-2-羧酰胺二鹽酸鹽元素分析值(C25H32N602HC11.5H20)計(jì)算值(％)C:56.39H:7.00N:15.78實(shí)測值(％)C:56.46H:6.74N:15.84正離子FAB-MSm/z:432[M+H]+性狀黃色粉末實(shí)施例1556-氯-4-「((IS,2R)-2-{[亞氨基(苯基)甲基]氨基}環(huán)己基)氨基]-N-[2-(4-甲氧基苯基)乙基l喹唑啉-2-羧酰胺二鹽酸鹽元素分析值(C31H33N602C12HC12.4H20)計(jì)算值(%)C:55.30H:5,96N:12.48實(shí)測值(％)C:55.26H:5.72N:12.25正離子FAB-MSm/z:557[M+H]+旋光率[a]=+78.95(c=0.537甲醇)性狀淡褐色粉末實(shí)施例1566-氯-N-(環(huán)戊基甲基)-4-[((lS,2R)-2-U亞氨基(苯基)甲基]氨基)環(huán)己基)氨基]喹唑啉-2-羧酰胺二鹽酸鹽元素分析值(C28H33N60C12HC10.8H2O)計(jì)算值(％)C:56.77H:6.23N:14.19實(shí)測值(％)C:56.81H:6.14N:13.91正離子FAB-MSm/z:505[M+H]+旋光率[a]20。=+94.71(c=0.549甲醇)性狀:白色粉末實(shí)施例1576-氯-N-(3,3-二甲基丁基)-4-[((1S，2R)-2-{[亞氨基(苯基)甲基]氨基}環(huán)己基)氨基]喹唑啉-2-羧酰胺二鹽酸鹽元素分析值(C28H35N60C12HC10.8H2O)計(jì)算值(％)C:56.58H:6.55N:14.14實(shí)測值(%)C:56.47H:6.48N:14.26正離子FAB-MSm/z:507[M+H]+旋光率[a]20。=+103.51(c=0.398甲醇)性狀:白色粉末實(shí)施例1586-氯-N-(3-氟苯甲基)-4-「((IS,2R)-2-{[亞氨基(苯基)甲基]氨基}環(huán)己基)氨基]喹唑啉-2-羧酰胺二鹽酸鹽元素分析值(C29H28N60C1F2HC11.5H20)計(jì)算值C%)C:55.20H:5.28N:13.32實(shí)測值(o/o)C:55.22H:5.21N:13.00正離子FAB-MSm/z:531[M+H]+旋光率[a],=+91.81(e=0.501甲醇)性狀:白色粉末實(shí)施例1594-「((lS,2R)-2—[2-呋喃基(亞氨基)甲基]氨基l環(huán)己基)氨基]-N-(3-甲氧基丙基)-6-甲基喹唑啉-2-羧酰胺二鹽酸鹽元素分析值(C25H32N6032HC10.9H2O)計(jì)算值(％)C:54.23H:6.52N:15.18實(shí)測值(％)C:54.28H:6.50N:15.15正離子FAB-MSm/z:465[M+H]+旋光率[a]=+76.07(c=0.510甲醇)性狀:白色粉末實(shí)施例1604-[((lS,2R)-2-K2-呋喃基(亞氨基)甲基]氨基)環(huán)己基)氨基]-N-(2-甲氧基乙基)-6-甲基喹唑啉-2-羧酰胺二鹽酸鹽元素分析值(C24H3()N6032HC11.2H20)計(jì)算值(％)C:52.89H:6.36N:15.42實(shí)測值(％)C:52.94H:6.28N:15.29正離子FAB-MSm/z:451[M+H]+旋光率[a]20。=+104.31(c=0.533甲醇)性狀:白色粉末實(shí)施例161N-(環(huán)己基甲基)-4-[((lS，2R)-2-U亞氨基(吡啶-2-基)甲基]氨基l環(huán)己基)氨基]-6-甲基喹唑啉-2-羧酰胺二鹽酸鹽正離子FAB-MSm/z:476[M+H]+旋光率[a]=+53.58(c=0.530甲醇)性狀:白色粉末實(shí)施例1624-[((1S，2R)-2-{[亞氨基(吡啶-2-基)甲基]氨基}環(huán)己基)氨基]-N-異丙基-6-甲基喹唑啉-2-羧酰胺二鹽酸鹽正離子FAB-MSm/z:446[M+H]+旋光率[a]200=+93.55(c=0.543甲醇)性狀:白色粉末實(shí)施例163N-(2-乙基丁基)-4-[((1S,2R)-2-{[2-呋喃基(亞氨基)甲基]氨基}環(huán)己基)氨基]-6-甲基喹唑啉-2-羧酰胺二鹽酸鹽元素分析值(C27H36N6022HC11.5H20)計(jì)算值(％)C:56.25H:7.17N:14.58實(shí)測值(％)C:56.21H:6.96N:14.43正離子FAB-MSm/z:477[M+H]+旋光率2()0=+58.41(c=0.517甲醇)性狀:白色粉末實(shí)施例164N-(2-乙基丁基)-4-「((lS，2R)-2-{「亞氨基(吡啶-2-基)甲基]氨基}環(huán)己基)氨基]-6-甲基喹唑啉-2-羧酰胺二鹽酸鹽元素分析值(C28H37N702HC11.2H20)計(jì)算值(%)C:57,77H:7.17N:16.84實(shí)測值(％)C:57.88H:7.16N:16.54正離子FAB-MSm/z:488[M+H]+旋光率[a]=+57.76(c=0.554甲醇)性狀:白色粉末實(shí)施例165N-(環(huán)丙基甲基)-4-[((lS，2R)-2-U2-呋喃基(亞氨基)甲基]氨基}環(huán)己基)氨基]-6-甲基喹唑啉-2-羧酰胺二鹽酸鹽元素分析值(C25H3QN6022HC11.2H20)計(jì)算值(％)C:55.49H:6.41N:15.53實(shí)測值(％)C:55.44H:6.34N:15.42正離子FAB-MSm/z:447[M+H]+旋光率[a]=+72.26(c=0.476甲醇)性狀:白色粉末實(shí)施例1664-「((lS,2R)-2-([亞氨基(吡啶-2-基)甲基]氨基}環(huán)己基)氨基]-N-(3-甲氧基丙基)-6-甲基喹唑啉-2-羧酰胺二鹽酸鹽正離子FAB-MSm/z:476[M+H]+旋光率[a]200=+72.40(c=0.511甲醇)性狀:白色粉末實(shí)施例167N-(2,2-二甲基丙基)-4-「((lS，2R)-2-U2-呋喃基(亞氨基)甲基]氨基)環(huán)己基)氨基]-6-甲基喹唑啉-2-羧酰胺二鹽酸鹽元素分析值(C26H34N6022HC10.9H2O)計(jì)算值(％)C:56.60H:6.91N:15.23實(shí)測值(％)C:56.57H:6.74N:15.18正離子FAB-MSm/z:463[M+H]+旋光率[a]=+67.63(c=0.482甲醇)性狀:白色粉末實(shí)施例1684-「((IS,2R)-2-{[2-呋喃基(亞氨基)甲基]氨基}環(huán)己基)氨基]-N-(3-甲氧基-2,2-二甲基丙基)-6-甲基喹唑啉-2-羧酰胺二鹽酸鹽元素分析值(C27H36N603.2HC11.4H20)計(jì)算值(％)C:54.90H:6.96N:14.23實(shí)測值(％)C:55.04H:6.90N:13.92正離子FAB-MSm/z:493[M+H]+旋光率[a產(chǎn)D=+58.92(c=0.482甲醇)性狀:白色粉末實(shí)施例1694-[((lS,2R)-2-U2-呋喃基(亞氨基)甲基]氨基l環(huán)己基)氨基]-N-[l-(甲氧基甲基)環(huán)己基1-6-甲基喹唑啉-2-羧酰胺二鹽酸鹽元素分析值(C29H38N6032HC12H20)計(jì)算值(％)C:55.50H:7.07N:13.39實(shí)測值(％)C:55.53H:6.81N:13.14正離子FAB-MSm/z:519[M+H]+旋光率[a]2。D=+77.88(c=0.416甲醇)性狀:白色粉末實(shí)施例170N-乙基-4-[((1S,2R)-2-{[2-呋喃基(亞氨基)甲基]氨基}環(huán)己基)氨基]-6-甲基喹唑啉-2-羧酰胺二鹽酸鹽元素分析值(C23H28N6022HC12.7H20)計(jì)算值(％)C:50.96H:6.58N:15.50實(shí)測值(％)C:50.98H:6.18N:15.15正離子FAB-MSm/z:421[M+H]+旋光率[a產(chǎn)D=+86.40(c=0.537甲醇)性狀:白色粉末實(shí)施例1714-[((1S,2R)-2-{「亞氨基(苯基)甲基]氨基}環(huán)己基)氨基]-N-(4-甲氧基苯基)-6-甲基喹唑啉-2-羧酰胺二鹽酸鹽元素分析值(C30H32N6O22HC12.6H20)計(jì)算值(％)C:57.34H:6.29N:13.37實(shí)測值(%)C:57.34H:6.15N:13.47正離子FAB-MSm/z:509[M+H]+旋光率2()0=+12.54(c=0.606甲醇)性狀淡黃色粉末實(shí)施例172N-正丁基-4-[((lS，2R)-2-U亞氨基(苯基)甲基]氨基)環(huán)己基)氨基]-6-甲基喹唑啉-2-羧酰胺二鹽酸鹽元素分析值(C27H34N602HC11.6H20)計(jì)算值(％)C:57.87H:7.05N:15.00實(shí)測值(%)C:57.80H:7.02N:14.82正離子FAB-MSm/z:459[M+H]+旋光率[cx]2。d=+75.63(c=0.788甲醇)性狀:白色粉末實(shí)施例173N-IH丁基-6-甲基-4-[((lS，2R)-2-U(甲基亞氨基)(苯基)甲基]氨基}環(huán)己基)氨基]喹唑啉-2-羧酰胺二鹽酸鹽元素分析值(C28H36N602HC11.2H20)計(jì)算值(％)C:59.30H:7,18N:14.82實(shí)測值(％)C:59.22H:6.96N:14.94正離子FAB-MSm/z:473[M+H]+旋光率[a產(chǎn)d=+29.53(c=0.684甲醇)性狀:白色粉末實(shí)施例174N-正丁基-4-{[(IS,2R)-2-(1H-異吲哚-3-基氨基)環(huán)己基]氨基}_6-甲基喹唑啉-2-羧酰胺二鹽酸鹽元素分析值(C28H34N602HC11.2H20)計(jì)算值(％)C:59.51H:6.85N:14.87實(shí)測值(％)C:59,70H:6.76N:14.81正離子FAB-MSm/z:471[M+H]+旋光率[a]2、=+46.63(c=0.609甲醇)性狀淡黃色粉末實(shí)施例175N-正丁基-4-「((1S,2R)-2-K(羥基亞氨基)(苯基)甲基]氨基}環(huán)己基)氨基]-6-甲基喹唑啉-2-羧酰胺二鹽酸鹽元素分析值(C27H34N6022HC10.8H2O)計(jì)算值(％)C:57.71H:6.74N:14.96實(shí)測值(%)C:57.77H:6.63N:15.03正離子FAB-MSm/z:475[M+H]+旋光率[a]=+3.13(c=0.511甲醇)性狀:白色粉末實(shí)施例1764-[((1S，2R)-2-{[[2-(二甲基氨基)苯基](亞氨基)甲基]氨基}環(huán)己基)氨基l-N-(4-甲氧基苯基)-6-甲基喹唑啉-2-羧酰胺三鹽酸鹽元素分析值(C32H37N7023HC1H20)計(jì)算值(％)C:56.60H:6.23N:14.44實(shí)測值(％)C:56.78H:6.24N:14.35正離子FAB-MSm/z:552[M+H]+旋光率[a產(chǎn)D=+21.93(c=0.547甲醇)性狀淡黃色粉末實(shí)施例1774-[((1S，2R)-2-{[(3-氟苯基)(亞氨基)甲基]氨基1環(huán)己基)氨基]-N-(4-甲氧基苯基)-6-甲基喹唑啉-2-羧酰胺二鹽酸鹽元素分析值(C3QH31FN6022HC10.8H2O)計(jì)算值(%)C:58.69H:5.68N:13.69實(shí)測值(%)C:58.83H:5.55N:13.42正離子FAB-MSm/z:527[M+H]+旋光率[a],=+12.78(c=0.735甲醇)性狀淡黃色粉末實(shí)施例1784-[((IS,2R)-2-{「2-呋喃基(亞氨基)甲基l氨基}環(huán)己基)氨基]-N-(4-甲氧基苯基)-6-甲基喹唑啉-2-羧酰胺二鹽酸鹽元素分析值(C28H30N6O32HC11.5H20)計(jì)算值(％)C:56.20H:5.89N:14.04實(shí)測值(%)C:56.22H:5.83N:13.82正離子FAB-MSm/z:499[M+H]+旋光率[a]=+1.86(c=0.642甲醇)性狀淡黃色粉末實(shí)施例179N-正丁基-6-氯-4-[((1S，2R)-2-{[亞氨基(苯基)甲基]氨基}環(huán)己基)氨基]喹唑啉-2-羧酰胺二鹽酸鹽元素分析值(C26H31C1N602HC10.5H2O)計(jì)算值(%)C:55.67H:6.11N:14.98實(shí)測值(％)C:55.68H:6.17N:14.86正離子FAB-MSm/z:479[M+H]+旋光率[a]2、=+89.76(c=0.684甲醇)性狀:白色粉末實(shí)施例180N-正丁基-4-[((IS,2R)-2-{「亞氨基(苯基)甲基]氨基}環(huán)己基)氨基]-6-甲氧基喹唑啉-2-羧酰胺二鹽酸鹽元素分析值(C27H34N6022HC11.25H20)計(jì)算值(％)C:56.89H:6.81N:14.74實(shí)測值(％)C:56.82H:6.65N:14.64正離子FAB-MSm/z:475[M+H〗+旋光率[a],=+108.39(c=0.679甲醇)性狀:白色粉末實(shí)施例1814-[((lS，2R)-2-([亞氨基(苯基)甲基]氨基)環(huán)己基)氨基]-N-(4-甲氧基苯基)-6-甲基喹唑啉-2-羧酰胺二鹽酸鹽元素分析值(C3QH32N6022HC11.2H20)計(jì)算值(％)C:59.74H:6.08N:13.93實(shí)測值(％)C:59.73H:5.99N:13.94正離子FAB-MSm/z:509[M+H]+旋光率[a]=+40.36(c=0.654甲醇)性狀:淡黃色粉末實(shí)施例1826-氯-N-環(huán)庚基-4-「((1S，2R)-2-{[亞氨基(苯基)甲基1氨基}環(huán)己基)氨基1喹唑啉-2-羧酰胺二鹽酸鹽元素分析值(C29H35C1N602HC11.2H20)計(jì)算值(％)C:56,76H:6.47N:13.70實(shí)測值(%)C:56.84H:6,31N:13.66正離子FAB-MSm/z:519[M+H]+旋光率[a]2。D=+100.55(c=0.537甲醇)性狀:白色粉末實(shí)施例183N-環(huán)庚基-4-「((lS，2R)-2-{「亞氨基(苯基)甲基]氨基}環(huán)己基)氨基]-6-甲氧基喹唑啉-2-羧酰胺二鹽酸鹽元素分析值(C3QH38N6022HC11.3H20)計(jì)算值(％)C:58.97H:7.03N:13.75實(shí)測值(％)C:58.95H:6.85N:13.76正離子FAB-MSm/z:515[M+H]+旋光率[oi]2Gd=+109.66(c=0.538甲醇)性狀:白色粉末實(shí)施例184甲基喹唑啉-2-羧酰胺二鹽酸鹽元素分析值(C3QH38N602HC12H20)計(jì)算值(％)C:59.30H:7.30N:13.83實(shí)測值(％)C:59.12H:7.03N:13.99正離子FAB-MSm/z:499[M+H]+旋光率[a]200=+85.09(c=0.463甲醇)性狀:白色粉末實(shí)施例1856-氯-N-環(huán)庚基-4-[((1S，2R)-2-{[2-呋喃基(亞氨基)甲基]氨基}環(huán)己基)氨基]喹唑啉-2-羧酰胺二鹽酸鹽元素分析值(C27H33C1N6022HC12.2H20)計(jì)算值(％)C:52.17H:6.39N:13.52實(shí)測值(％)C:52.17H:6.15N:13.70正離子FAB-MSm/z:509[M+H]+旋光率2()0=+109.94(0=0.573甲醇)性狀:白色粉末實(shí)施例186N-異丁基-4-{[(1S，2R)-2-(lH-異吲哚-3-基氨基)環(huán)己基]氨基}-6-甲基喹唑啉-2-羧酰胺二鹽酸鹽元素分析值(C28H34N602HC11.5H20)計(jì)算值(%)C:58.94H:6,90N:14.73實(shí)測值(％)C:59.14H:6.88N:14.60正離子FAB-MSm/z:471[M+H]+旋光率[a]=+68.82(c=0.555甲醇)性狀:白色粉末實(shí)施例187N-環(huán)庚基-4-{[(IS,2R)-2-(lH-異吲哚-3-基氨基)環(huán)己基]氨基}-6-甲基喹唑啉-2-羧酰胺二鹽酸鹽元素分析值(C31H38N602HC12H20)計(jì)算值(％)C:60.09H:7.16N:13.56實(shí)測值(％)C:59.88H:7.13N:13.58正離子FAB-MSm/z:511[M+H]+旋光率[a]2。D=+29.96(c=0.534甲醇)性狀淡黃色粉末實(shí)施例1886-氯-N-環(huán)庚基-4-[((1S，2R)-2-{[亞氨基(吡啶-2-基)甲基]氨基)環(huán)己基)氨基]喹唑啉-2-羧酰胺二鹽酸鹽元素分析值(C28H34C1N702HC12.2H20)計(jì)算值(％)C:53.16H:6.44N:15.50實(shí)測值(％)C:53.20H:6.59N:15.32正離子FAB-MSm/z:520[M+H]+旋光率2()0=+93.920=0.477甲醇)性狀:白色粉末實(shí)施例189N-正丁基-4-[((IS,2R)-2-{[亞氨基(吡啶-2-基)甲基]氨基}環(huán)己基)氨基]-6-甲基喹唑啉-2-羧酰胺二鹽酸鹽元素分析值(C26H33N702HC12.5H20)計(jì)算值(%)C:54.07H:6.98N:16.98實(shí)測值(％)C:53.87H:7.36N:16.73正離子FAB-MSm/z:460[M+H]+旋光率[a產(chǎn)D=+75.62(c=0.521甲醇)性狀:白色粉末實(shí)施例1904-[((1S，2R)-2-{[亞氨基(吡啶-2-基)甲基]氨基}環(huán)己基)氨基]-N-(3-甲氧基-2，3-二甲基丙基)-6-甲基喹唑啉-2-羧酰胺二鹽酸鹽元素分析值(C28H37N7022HC11.6H20)計(jì)算值(％)C:55.55H:7.03N:16.20實(shí)測值(％)C:55.76H:6.77N:15.95正離子FAB-MSm/z:504[M+H]+旋光率[a]200=+49.33(c=0.454甲醇)性狀:白色粉末實(shí)施例191N-乙基-4-[((1S，2R)-2-{[亞氨基(吡啶-2-基)甲基]氨基}環(huán)己基)氨基l-6-甲基喹唑啉-2-羧酰胺二鹽酸鹽元素分析值(C24H29N702HC11.5H20)計(jì)算值(％)C:54.24H:6.45N:18.45實(shí)測值(％)C:54.14H:6.49N:18.28正離子FAB-MSm/z:432[M+H]+旋光率[a]=+93.78(c=0.499甲醇)性狀:白色粉末實(shí)施例1924-[((lS,2R)-2-([亞氨基(吡啶-2-基)甲基]氨基)環(huán)己基)氨基]-N-(2-甲氧基-l,l-二甲基乙基)-6-甲基喹唑啉-2-羧酰胺三鹽酸鹽元素分析值(C27H35N7023HC11.4H20)計(jì)算值(％)C:51.95H:6.59N:15.71實(shí)測值(％)C:52.10H:6.62N:15.42正離子FAB-MSm/z:490[M+H]+旋光率[a產(chǎn)D=+88.29(c=0.564甲醇)性狀:白色粉末實(shí)施例1934-[((lS，2R)-2-{「2-呋喃基(亞氨基)甲基]氨基)環(huán)己基)氨基]-N-(反-4-甲氧基環(huán)己基)-6-甲基喹唑啉-2-羧酰胺二鹽酸鹽元素分析值(C28H36N6032HC1H20)計(jì)算值(％)C:56.47H:6.77N:14.11實(shí)測值(％)C:56.46H:6.88N:14.11正離子FAB-MSm/z:505[M+H]+旋光率[a]=+78.74(c=0.508甲醇)性狀:白色粉末實(shí)施例194N-(2，2-二甲基丙基)-4-[((IS,2R)-2-{「亞氨基(1H-吡咯-2-基)甲基]氨基}環(huán)己基)氨基]-6-甲基喹唑啉-2-羧酰胺二鹽酸鹽元素分析值(C26H35N702HC10.75H2O)計(jì)算值(%)C:56.98H:7.08N:17.89實(shí)測值(％)C:57.19H:6.85N:17.70正離子FAB-MSm/z:462[M+H]+旋光率[a]=-25.62(c=0.484甲醇)性狀:白色粉末實(shí)施例1956-氟-4-[((1S,2R)-2-{[2-呋喃基(亞氨基)甲基]氨基)環(huán)己基)氨基]-N-(反-4-甲氧基環(huán)己基)喹唑啉-2-羧酰胺二鹽酸鹽元素分析值(C27H33FN6032HC11.8H20)計(jì)算值(％)C:52.82H:6.34N:13.69實(shí)測值(%)C:52.94H:6.23N:13.72正離子FAB-MSm/z:509[M+H]+旋光率[oi]20d=+36.36(c=0.495甲醇)性狀:白色粉末實(shí)施例1964-[((lS,2R)-2-{「3-呋喃基(亞氨基)甲基]氨基)環(huán)己基)氨基]-N-(反-4-甲氧基環(huán)己基)-6-甲基喹唑啉-2-羧酰胺二鹽酸鹽元素分析值(C28H36N6032HC11.4H20)計(jì)算值(％)C:55.79H:6.82N:13.94實(shí)測值(％)C:55.94H:6.73N:13.69正離子FAB-MSm/z:505[M+H]+旋光率2()0=+88.09(c=0.563甲醇)性狀:白色粉末實(shí)施例197N-(4,4-二氟環(huán)己基)-4-[((IS,2R)-2-{「2-呋喃基(亞氨基)甲基]氨基}環(huán)己基)氨基]-6-甲基喹唑啉-2-羧酰胺二鹽酸鹽正離子FAB-MSm/z:511[M+H]+旋光率[a],=+79.24(c=0.530甲醇)性狀:白色粉末實(shí)施例1984-[((1S，2R)-2-{[亞氨基(吡啶-2-基)甲基]氨基}環(huán)己基)氨基]-N-(4-甲氧基苯基)-6-甲基喹唑啉-2-羧酰胺三鹽酸鹽正離子FAB-MSm/z:509[M+H]+旋光率[a]2GD=-4.42(c=0.995甲醇)性狀:橙黃色粉末實(shí)施例1994-[((1S，2R)-2-{[亞氨基(吡啶-3-基)甲基]氨基1環(huán)己基)氨基]-N-(4-甲氧基苯基)-6-甲基喹唑啉-2-羧酰胺三鹽酸鹽元素分析值(C29H31N7023HC11.5H20)計(jì)算值(％)C:53.92H:5.77N:15.18實(shí)測值(％)C:53.89H:5.80N:15.14正離子FAB-MSm/z:509[M+H]+旋光率[a]2、=-23.50(c=0.570甲醇)性狀黃色粉末實(shí)施例2004-[((IS,2R)-2-{[亞氨基(吡啶-4-基)甲基1氨基}環(huán)己基)氨基]-N-(4-甲氧基苯基)-6-甲基喹唑啉-2-羧酰胺三鹽酸鹽元素分析值(C29H31N7023HC10.3H2O)計(jì)算值(％)C:55.78H:5.59N:15.70實(shí)測值(％)C:55.76H:5.77N:15.74正離子FAB-MSm/z:509[M+H]+旋光率[a]=-9.04(c=1.105甲醇)性狀黃色粉末實(shí)施例2016-氯-N-環(huán)庚基-4-{[(IS,2R)-2-(喹唑啉-4-基氨基)環(huán)己基l氨基}喹唑啉-2-羧酰胺二鹽酸鹽元素分析值(C3QH34N70C12HC10.8H2O)計(jì)算值(％)C:57.07H:6.00N:15.53實(shí)測值(%)C:57.06H:5.94N:15.32正離子FAB-MSm/z:544[M+H]+旋光率[a產(chǎn)D=+7.06(c=0.764甲醇)性狀:白色粉末實(shí)施例2024-「((1S,2R)-2-{[亞氨基(苯基)甲基]氨基}環(huán)己基)氨基1-N-異丁基-6-甲基喹唑啉-2-羧酰胺二鹽酸鹽元素分析值(C27H34N602HC12.2H20)計(jì)算值(％)C:56.78H:7.13N:14.71實(shí)測值(％)C:56.71H:6.82N:14.62正離子FAB-MSm/z:459[M+H]+旋光率[a產(chǎn)D=+72.00(c=0.500甲醇)性狀:白色粉末實(shí)施例2036-氯-N-環(huán)庚基-4-「((1S,2R)-2-{[(3-氟苯基)(亞氨基)甲基l氨基}環(huán)己基)氨基]喹唑啉-2-羧酰胺二鹽酸鹽元素分析值(C29H34N60C1F2HC12.5H20)計(jì)算值(％)C:53.18H:6.31N:12.83實(shí)測值(％)C:53.40H:6.14N:12,70正離子FAB-MSm/z:537[M+H]+旋光率[a],=+82.28(c=0.559甲醇)性狀:白色粉末實(shí)施例2044-「((IS,2R)-2-{[亞氨基(吡啶-2-基)甲基]氨基}環(huán)己基)氨基]-N-(2-異丙氧基乙基)-6-甲基喹唑啉-2-羧酰胺二鹽酸鹽正離子FAB-MSm/z:490[M+H]+旋光率[a]200=+107.86(c=0.534甲醇)性狀:白色粉末實(shí)施例2054-[((1S，2R)-2-{[亞氨基(吡啶-2-基)甲基]氨基}環(huán)己基)氨基]-6-甲基-N-[2-(甲硫基)乙基]喹唑啉-2-羧酰胺二鹽酸鹽正離子FAB-MSm/z:478[M+H]+旋光率[a]2V=+74.85(c=0.521甲醇)性狀:白色粉末實(shí)施例2064-[((lS,2R)-2-([亞氨基(4-甲氧基苯基)甲基]氨基)環(huán)己基)氨基]-N-異丁基-6-甲基喹唑啉-2-羧酰胺二鹽酸鹽元素分析值(C28H36N6022HC1H20)計(jì)算值(％)C:58.03H:6.96N:14.50實(shí)測值(%)C:58.05H:6.91N:14.59正離子FAB-MSm/z:489[M+H]+旋光率[cx]20d=+55.88(c=0.476甲醇)性狀:白色粉末實(shí)施例2074-[((1S，2R)-2-([亞氨基(苯基)甲基]氨基)環(huán)己基)氨基]-N-(3-甲氧基丙基)-6-甲基喹唑啉-2-羧酰胺二鹽酸鹽元素分析值(C27H34N6022HC12.5H20)計(jì)算值(％)C:54.73H:6.97N:14.18實(shí)測值(％)C:54.71H:6.60N:14.21正離子FAB-MSm/z:475[M+H]+旋光率[a]2。d=+73.66(c=0.505甲醇)性狀微褐色粉末實(shí)施例2084-[((1S,2R)-2-{[氨基(甲氧基亞氨基)甲基〕氨基}環(huán)己基)氨基1-N-(2-甲氧基乙基)-6-甲基喹唑啉-2-羧酰胺二鹽酸鹽步驟14-{「(1S,2R)_2-(氰基氨基)環(huán)己基]氨基卜N-(2-甲氧基乙基)-6-甲基喹唑啉-2-羧酰胺氬氣氛下，于一20。C在3.30g的4-{[(1S，2R)-2-氨基環(huán)己基]氨基}-N-(2-甲氧基乙基)-6-甲基喹唑啉-2-羧酰胺的四氫呋喃80ml溶液中依次加入1.54ml三乙胺和978mg溴化氰，相同溫度下攪拌O.5小時(shí)。在反應(yīng)溶液中加水，用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用水及飽和食鹽水洗滌后用硫酸鎂干燥。蒸除溶劑后殘?jiān)霉枘z柱色譜法(氯仿甲醇=50:l)精制，獲得1.96g呈微黃色結(jié)晶的目的化合物。步驟24-[((lS,2R)-2-(「氨基(甲氧基亞氨基)甲基]氨基)環(huán)己基)氨基]-N-(2-甲氧基乙基)-6-甲基喹唑啉-2-羧酰胺在1.96g的4-{[(1S，2R)-2-(氰基氨基)環(huán)己基]氨基}-N-(2-甲氧基乙基)-6-甲基喹唑啉-2-羧酰胺、8.56g甲氧基胺鹽酸鹽的乙醇80ml溶液中加入碳酸l鈉10.86g，加熱回流l小時(shí)。將反應(yīng)液加入400ml冰水中，濾取析出物，水洗后減壓干燥。所得粉末用(氯仿二異丙醇=1:l)洗滌后，獲得1.71g呈白色粉末的目的化合物。元素分析值(C21H3IN703)計(jì)算值(%)C:58.72H:7.27N:22.83實(shí)測值(%)C:58.48H:7.17N:22.76正離子FAB-MSm/z:430[M+H]+性狀:白色粉末步驟34-[((1S，2R)-2-([氨基(甲氧基亞氨基)甲基]氨基)環(huán)己基)氨基]-N-(2-甲氧基乙基)-6-甲基喹唑啉-2-羧酰胺二鹽酸鹽將1.71g的4-[((IS，2R)-2-{[氨基(甲氧基亞氨基)甲基]氨基}環(huán)己基)氨基]-N-(2-甲氧基乙基)-6-甲基喹唑啉-2-羧酰胺懸浮于20ml乙酸乙酯，加入4N-氯化氫/乙酸乙酯溶液5ml，攪拌15分鐘后加入乙醚40ml。濾取析出物，用乙醚洗滌后減壓干燥，獲得2.Olg呈白色粉末的目的化合物。正離子FAB-MSm/z:430[M+H]+旋光率[a]=+56.80(c=0.500甲醇)與實(shí)施例208同樣操作，制得以下的實(shí)施例209247、249及250的化合物。實(shí)施例2094-[((lS,2R)-2-{[氨基(甲氧基亞氨基)甲基]氨基}環(huán)己基)氨基l-N-(4-甲氧基苯基)-6-甲基喹唑啉-2-羧酰胺二鹽酸鹽元素分析值(C25H31N7032HC10.6H2O)計(jì)算值(％)C:53,50H:6.14N:17.48實(shí)測值(°/。)C:53.81H:6.11N:17.14正離子FAB-MSm/z:478[M+H]+旋光率[a]200=-20.23(c=0.771甲醇)性狀黃色粉末實(shí)施例2104-[((1S,2R)-2-{[氨基(羥基亞氨基)甲基1氨基}環(huán)己基)氨基]-N-(4-甲氧基苯基)-6-甲基喹唑啉-2-羧酰胺二鹽酸鹽元素分析值(C24H29N7032HC1H20)計(jì)算值(％)C:51.99H:6.00N:17.68實(shí)測值(％)C:52.23H:6.07N:17.55正離子FAB-MSm/z:464[M+H]+旋光率[a],=-34.15(c=0.650甲醇)性狀:淡黃色粉末實(shí)施例2114-[((lS,2R)-2-{「氨基(甲氧基亞氨基)甲基]氨基}環(huán)己基)氨基1^-異丁基-6-甲基喹唑啉-2-羧酰胺二鹽酸鹽元素分析值(C22H33N7022HC12.5H20)計(jì)算值(%)C:48.44H:7.39N:17.97實(shí)測值(％)C:48.59H:7.05N:17.88正離子FAB-MSm/z:428[M+H]+旋光率[a]=+45.71(c=0.525甲醇)性狀:白色粉末實(shí)施例2124-[((1S，2R)-2-{「氨基(羥基亞氨基)甲基]氨基}環(huán)己基)氨基]-N-異丁基-6-甲基喹唑啉-2-羧酰胺二鹽酸鹽正離子FAB-MSm/z:414[M+H]+旋光率[a]=+33.55(c=0.590甲醇)性狀:白色粉末實(shí)施例2134-「((1S,2R)-2-{「氨基(甲氧基亞氨基)甲基1氨基}環(huán)己基)氨基]-6-甲基N-(正丙基)喹唑啉-2-羧酰胺二鹽酸鹽元素分析值(C21H31N7022HC11.8H20)計(jì)算值(％)C:48.61H:7.11N:18.卯實(shí)測值(％)C:48.32H:6.71N:18.60正離子FAB-MSm/z:414[M+H]+旋光率[af。D=+48.84(c=0.520甲醇)性狀:白色粉末實(shí)施例2144-[((lS,2R)-2-([氨基(甲氧基亞氨基)甲基]氨基)環(huán)己基)氨基]-N-(環(huán)丙基甲基)-6-甲基喹唑啉-2-羧酰胺二鹽酸鹽正離子FAB-MSm/z:426[M+H]+旋光率[a產(chǎn)D=+46.72(c=0.535甲醇)性狀:白色粉末實(shí)施例2154-[((1S,2R)-2-{「氨基(甲氧基亞氨基)甲基]氨基}環(huán)己基)氨基]-N-(2-羥基乙基)-6-甲基喹唑啉-2-羧酰胺二鹽酸鹽元素分析值(C2QH29N7032HC13H20)計(jì)算值(％)C:44.28H:6.87N:18.07實(shí)測值(%)C:44.59H:6.48N:18.14正離子FAB-MSm/z:416[M+H]+旋光率[a]=+56.32(c=0.625甲醇)性狀:白色粉末實(shí)施例2164-[((lS,210-2-{「氨基(甲氧基亞氨基)甲基]氨基}環(huán)己基)氨基]-N-異丙基-6-甲基喹唑啉-2-羧酰胺二鹽酸鹽元素分析值(C21H31N7022HC12H20)計(jì)算值(％)C:48.28H:7.14N:18.77實(shí)測值(％)C:48.52H:6.79N:18.72正離子FAB-MSm/z:414[M+H]+旋光率[a]200=+43.61(c=0.720甲醇)性狀:白色粉末實(shí)施例2174-[((1S，2R)-2-{[氨基(甲氧基亞氨基)甲基]氨基}環(huán)己基)氨基]-N-環(huán)丙基-6-甲基喹唑啉-2-羧酰胺二鹽酸鹽正離子FAB-MSm/z:412[M+H]+旋光率[a]=+49.39(c=0.575甲醇)性狀:白色粉末實(shí)施例2184-[((lS，2R)-2-{「氨基(甲氧基亞氨基)甲基]氨基}環(huán)己基)氨基]-N-環(huán)丁基-6-甲基喹唑啉-2-羧酰胺二鹽酸鹽元素分析值(C22H31N7022HC11.6H20)計(jì)算值(％)C:50.11H:6.92N:18.59實(shí)測值(%)C:50.19H:6.69N:18.55正離子FAB-MSm/z:426[M+H]+旋光率[a產(chǎn)D=+35.10(c=0.490甲醇)性狀:白色粉末實(shí)施例2194-[((lS,2R)-2-{「氨基(甲氧基亞氨基)甲基]氨基}環(huán)己基)氨基1-6-甲基-N-(2,2，2-三氟乙基)喹唑啉-2-羧酰胺二鹽酸鹽正離子FAB-MSm/z:454[M+H]+旋光率[a產(chǎn)D=+56.92(c=0.520甲醇)性狀:白色粉末實(shí)施例2204-[((lS,2R)-2-U氨基(甲氧基亞氨基)甲基]氨基l環(huán)己基)氨基]-N-乙基-N,6-二甲基喹唑啉-2-羧酰胺二鹽酸鹽元素分析值(C21H31N7022HC12,3H20)計(jì)算值(。/。)C:47.78H:7.18N:18.57實(shí)測值(％)C:47.80H:6.74N:18.53正離子FAB-MSm/z:414[M+H]+旋光率[a]200=+37.14(c=0.490甲醇)性狀:白色粉末實(shí)施例2214-[((1S，2R)-2-{[亞氨基(1，2-噁嗪(oxazinan)-2-基)甲基]氨基}環(huán)己基)氨基l-N-(4-甲氧基苯基)-6-甲基喹唑啉-2-羧酰胺二鹽酸鹽元素分析值(C28H35N7032HC10.8H2O)計(jì)算值(％)C:55.59H:6.43N:16.21實(shí)測值(％)C:55.89H:6.66N:15.87正離子FAB-MSm/z:518[M+H]+旋光率[a]2。D=-14.90(c=0.510甲醇)性狀黃色粉末實(shí)施例2226-氯-N-環(huán)庚基-4-「((IS,2R)-2-{[亞氨基(1,2-噁嗪-2-基)甲基]氨基}環(huán)己基)氨基l喹唑啉-2-羧酰胺二鹽酸鹽元素分析值(C27H38N702C12HC12.2H20)計(jì)算值(%)C:50.62H:6.99N:15.30實(shí)測值(％)C:50.45H:6.59N:15.19正離子FAB-MSm/z:528[M+H]+旋光率2°0=+57.73(c=0.485甲醇)性狀:白色粉末實(shí)施例2234-[((IS，2R)-2-{「亞氨基(1,2-噁嗪-2-基)甲基]氨基}環(huán)己基)氨基]-N-異丁基-6-甲基喹哇啉-2-羧酰胺二鹽酸鹽元素分析值(C25H37N7022HC1H20)計(jì)算值(％)C:53.76H:7.40N:17.55實(shí)測值(％)C:53.51H:7.20N:17.26正離子FAB-MSm/z:468[M+H]+旋光率[a]=+56.76(c=0.532甲醇)性狀:白色粉末實(shí)施例224N-環(huán)庚基-4-[((IS，2R)-2-{[亞氨基(1,2-噁嗪-2-基)甲基1氨基}環(huán)己基)氨基]-6-甲基喹唑啉-2-羧酰胺二鹽酸鹽元素分析值(C28H41N7022HC11.5H20)計(jì)算值(％)C:55.35H:7.63N:16.14實(shí)測值(％)C:55.67H:7.73N:15.92正離子FAB-MSm/z:508[M+H]+旋光率[a]2Go=+52.47(c=0.404甲醇)性狀:白色粉末實(shí)施例2256-氯-N-環(huán)庚基-4-[((IS，2R)-2-{「亞氨基(異嗯唑烷-2-基)甲基]氨基}環(huán)己基)氨基]喹唑啉-2-羧酰胺二鹽酸鹽元素分析值(C26H36N702C12HC12.5H20)計(jì)算值(％)C:49.41H:6.86N:15.51實(shí)測值(％)C:49.18H:6.86N:15.41正離子FAB-MSm/z:514[M+H]+旋光率[a]20。=+76.82(c=0.492甲醇)性狀:白色粉末實(shí)施例2264-「((lS,2R)-2-U氨基(甲氧基亞氨基)甲基]氨基)環(huán)己基)氨基]-6-氯-[環(huán)庚基喹唑啉-2-羧酰胺二鹽酸鹽元素分析值(C24H34N702C12HC1H20)計(jì)算值(％)C:49.79H:6.62N:16.93實(shí)測值(％)C:49.66H:6.54N:17.12正離子FAB-MSm/z:488[M+H]+旋光率[a]200=+54.20(c=0.424甲醇)性狀:白色粉末實(shí)施例227'6-氯-N-環(huán)庚基-4-{[(1S,2R)-2-({亞氨基[甲氧基(甲基)氨基]甲基}氨基環(huán)己基1氨基}喹唑啉-2-羧酰胺二鹽酸鹽元素分析值(C25H36N702C12HC12.5H20)計(jì)算值(％)C:48.43H:6.99N:15.81實(shí)測值(％)C:48.28H:6.60N:15.97正離子FAB-MSm/z:502[M+H]+旋光率[a產(chǎn)D=+78.83(c=0.515甲醇)性狀:白色粉末實(shí)施例228N-(2,2-二甲基丙基)-4-「((1S,2R)-2-{「亞氨基(異噁唑烷-2-基)甲基]氨基}環(huán)己基)氨基]-6-甲基喹唑啉-2-羧酰胺二鹽酸鹽正離子FAB-MSm/z:468[M+H]+旋光率[a]2、=+50.28(c=0.533甲醇)性狀:白色粉末實(shí)施例2294-[((1S，2R)-2-{[亞氨基(異噁唑烷-2-基)甲基]氨基}環(huán)己基)氨基]-6-甲基-N-[3-(甲硫基)丙基]喹唑啉-2-羧酰胺二鹽酸鹽元素分析值(C24H35N702S2HC1H20)計(jì)算值(%)C:49.99H:6.82N:17.00實(shí)測值(%)C:50.05H:6.72N:16.87正離子FAB-MSm/z:486[M+H]+旋光率[a]=+56.42(c=0.514甲醇)性狀:白色粉末實(shí)施例230(3-甲氧基-2,2-二甲基丙基)-6-甲基喹唑啉-2-羧酰胺二鹽酸鹽元素分析值(C26H39N7032HC1H20)計(jì)算值(％)C:53.06H:7.36N:16.66實(shí)測值(％)C:53.44H:7.13N:16.52正離子FAB-MSm/z:498[M+H]+旋光率[a產(chǎn)D=+48.19(c=0.527甲醇)性狀微黃色粉末實(shí)施例2314-[((lS,2R)-2-{[亞氨基(異嗯唑烷-2-基)甲基]氨基}環(huán)己基)氨基]-6-甲基-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)喹唑啉-2-羧酰胺二鹽酸鹽元素分析值(C25H35N7032HC12，4H20)計(jì)算值(％)C:50.23H:7.05N:16.40實(shí)測值(％)C:50.29H:6.88N:16.39正離子FAB-MSm/z:482[M+H]+旋光率[a]=+62.18(c=0.550甲醇)性狀:白色粉末實(shí)施例2324-「((1S,2R)-2-{[亞氨基(異嚼唑烷-2-基)甲基]氨基)環(huán)己基)氨基]-N-(反-4-甲氧基環(huán)己基)-6-甲基喹唑啉-2-羧酰胺二鹽酸鹽元素分析值(C27H39N7032HC12H20)計(jì)算值(％)C:52.42H:7.33N:15.85實(shí)測值(％)C:52.13H:7.19N:15.69正離子FAB-MSm/z:510[M+H]+旋光率[a]=+61.67(c=0.548甲醇)性狀:白色粉末實(shí)施例233N-(2-乙基丁基)-4-[((1S,2R)-2-{[亞氨基(異噁唑烷-2-基)甲基]氨基)環(huán)己基)氨基]-6-甲基喹唑啉-2-羧酰胺二鹽酸鹽元素分析值(C26H39N7022HC1H20)計(jì)算值(％)C:54.54H:7.57N:17.12實(shí)測值(％)C:54.49H:7.38N:16.91正離子FAB-MSm/z:482[M+H]+旋光率[a]2。D=+52.57(c=0.563甲醇)性狀:白色粉末實(shí)施例234N-(2,2-二甲基丙基)-4-U(1S,2R)-2-U亞氨基[甲氧基(甲基)氨基]甲基)氨基)環(huán)己基]氨基}-6-甲基喹唑啉-2-羧酰胺二鹽酸鹽元素分析值(C24H37N7022HC10.5H2O)計(jì)算值(％)C:53.63H:7.50N:18.24實(shí)測值(％)C:53.63H:7.56N:17.89正離子FAB-MSm/z:456[M+H]+旋光率[a產(chǎn)D=+64.07(c=0.518甲醇)性狀:白色粉末實(shí)施例2354-「((lS,2R)-2-{[亞氨基(異噁唑烷-2-基)甲基]氨基}環(huán)己基)氨基]-N-異丁基-6-甲基喹唑啉-2-羧酰胺二鹽酸鹽元素分析值(C24H35N7022HC11.2H20)計(jì)算值(％)C:52.59H:7.25N:17.89實(shí)測值(％)C:52.55H:7.13N:17.59正離子FAB-MSm/z:454[M+H]+旋光率[a]=+59.96(c=0.507甲醇)性狀:白色粉末實(shí)施例2364-{[(lS,2R)-2-({亞氨基[甲氧基(甲基)氨基]甲基}氨基)環(huán)己基]氨基}^-N-異丁基-6-甲基喹唑啉-2-羧酰胺二鹽酸鹽元素分析值(C23H35N7022HC10.7H2O)計(jì)算值(％)C:52.41H:7.34N:18.60實(shí)測值(％)C:52.44H:7.22N:18.26正離子FAB-MSm/z:442[M+H]+旋光率[a]=+73.00(c=0.526甲醇)性狀:白色粉末實(shí)施例2374-{[(1S,2R)-2-({亞氨基「甲氧基(甲基)氨基]甲基}氨基)環(huán)己基]氨基}-N-(反-4-甲氧基環(huán)己基)-6-甲基喹唑啉-2-羧酰胺二鹽酸鹽元素分析值(C26H39N7032HC1H20)計(jì)算值(％)C:53.06H:7.36N:16.66實(shí)測值(％)C:53.34H:7.17N:16.40正離子FAB-MSm/z:498[M+H]+旋光率[a]=+70.16(c=0.496甲醇)性狀:白色粉末實(shí)施例2384-{「(lS，2R)-2-({亞氨基[甲氧基(甲基)氨基]甲基}氨基)環(huán)己基1氨基}-1^-(3-甲氧基丙基)-6-甲基喹唑啉-2-羧酰胺二鹽酸鹽元素分析值(C23H35N7032HC12H20)計(jì)算值(%)C:48.76H:7.29N:17.31實(shí)測值(%)C:48.38H:6.89N:17.14正離子FAB-MSm/z:458[M+H]+旋光率[a]2。d=+66.80(c=0.500甲醇)性狀:白色粉末實(shí)施例2394-[((IS,2R)-2-{[氨基(甲氧基亞氨基)甲基]氨基}環(huán)己基)氨基]-N-(3-甲氧基丙基)-6-甲基喹唑啉-2-羧酰胺二鹽酸鹽元素分析值(C22H33N7032HC12.2H20)計(jì)算值(％)C:47.36H:7.15N:17.57實(shí)測值(％)C:47.19H:6.76N:17.50正離子FAB-MSm/z:444[M+H]+旋光率[a]200=+47.45(c=0.510甲醇)性狀:白色粉末實(shí)施例2404-[((1S,2R)-2-U氨基(羥基亞氨基)甲基]氨基)環(huán)己基)氨基]一N-(3-甲氧基丙基)-6-甲基喹唑啉-2-羧酰胺二鹽酸鹽正離子FAB-MSm/z:430[M+H]+旋光率[a產(chǎn)d=+31.28(c=0.505甲醇)性狀:白色粉末實(shí)施例2414-[((1S，2R)-2-([氨基(甲氧基亞氨基)甲基]氨基l環(huán)己基)氨基]-N-(2-乙氧基乙基)-6-甲基喹唑啉-2-羧酰胺二鹽酸鹽元素分析值(C22H33N7032HC12H20)計(jì)算值(％)C:47.83H:7.11N:17.75實(shí)測值(％)C:47.59H:6.94N:17.72正離子FAB-MSm/z:444[M+H]+旋光率[(x]2Gd=+57.20(c=0.500甲醇)性狀:白色粉末實(shí)施例2424-[((1S，2R)-2-{[氨基(甲氧基亞氨基)甲基]氨基}環(huán)己基)氨基]-N-(2-乙氧基乙基)-6-甲基喹唑啉-2-羧酰胺二鹽酸鹽正離子FAB-MSm/z:430[M+H]+旋光率[a]=-53.09(c=0.550甲醇)性狀:白色粉末實(shí)施例2434-「((1S,2R)-2-{「氨基(乙氧基亞氨基)甲基]氨基}環(huán)己基)氨基]-N-(2-甲氧基乙基)-6-甲基喹唑啉-2-羧酰胺二鹽酸鹽正離子FAB-MSm/z:444[M+H]+旋光率[a]=+55.04(c=0.505甲醇)性狀:白色粉末實(shí)施例2444-[((lS,2R)-2-{[氨基(丙氧基亞氨基)甲基]氨基}環(huán)己基)氨基]-N-(2-甲氧基乙基)-6-甲基喹唑啉-2-羧酰胺二鹽酸鹽元素分析值(C23H35N7032HC13.3H20)計(jì)算值(％)C:49.23H:7.26N:17.47實(shí)測值(％)C:48.97H:6.88N:17.48正離子FAB-MSm/z:458[M+H]+旋光率[a]=+50.29(c=0.505甲醇)性狀:白色粉末實(shí)施例2454-{[(1S，2R)-2-({氨基[(2-甲氧基乙氧基)亞氨基]甲基}氨基)環(huán)己基]氨基)-N-(2-甲氧基乙基)-6-甲基喹唑啉-2-羧酰胺二鹽酸鹽元素分析值(C23H35N7042HC12.4H20)計(jì)算值(％)C:46.84H:7.14N:16.63實(shí)測值(％)C:46.82H:6.82N:16.50正離子FAB-MSm/z:474[M+H]+旋光率[a]=+48.40(c=0.500甲醇)性狀:白色粉末實(shí)施例2464—[(1S，2R)-2-G氨基[(2-氟乙氧基)亞氨基]甲基l氨基)環(huán)己基]氨基)-N-(2-甲氧基乙基)-6-甲基喹唑啉-2-羧酰胺二鹽酸鹽元素分析值(C22H32N703F2HC12H20)計(jì)算值(％)C:46.32H:6.71N:17.19實(shí)測值(%)C:46.32H:6.36N:17.09正離子FAB-MSm/z:462[M+H]+旋光率[a]=+47.76(c=0.515甲醇)性狀:白色粉末實(shí)施例2474-(K1S,2R)-2-「(氨基{「2-(甲硫基)乙氧基]亞氨基}甲基)氨基]環(huán)己基}氨基)-N-(2-甲氧基乙基)-6-甲基喹唑啉-2-羧酰胺二鹽酸鹽元素分析值(C23H35N703S2HC12H20)計(jì)算值(％)C:46.15H:6.90N:16.38實(shí)測值(％)C:46.05H:6.73N:16.26正離子FAB-MSm/z:490[M+H]+旋光率2()0=+39.19(c=0.500甲醇)性狀:白色粉末實(shí)施例2484-[((lS,2R)-2-([氨基(甲氧基亞氨基)甲基]氨基)環(huán)己基)氨基]-N-(2-甲氧基乙基)-6-甲基喹唑啉-2-羧酰胺1/2硫酸鹽將300mg的4-[((1S，2R)-2-U氨基(甲氧基亞氨基)甲基]氨基)環(huán)己基)氨基]-N-(2-甲氧基乙基)-6-甲基喹唑啉-2-羧酰胺懸浮于9ml甲醇，加入35.4mg濃硫酸，攪拌15分鐘后加入75ml二異丙醚。濾取析出物，用二異丙醚洗滌后減壓干燥，獲得314mg呈白色粉末的目的化合物。元素分析值(C21H31N7030.5H2SO41.5H20)計(jì)算值(％)C:49.89H:6.98N:19.39實(shí)測值(％)C:49.78H:6.61N:19.18正離子FAB-MSm/z:430[M+H]+旋光率[a]2V=-27.63(c=0.550甲醇)實(shí)施例2494-[((lS,2R)-2-{[氨基(甲氧基亞氨基)甲基]氨基}環(huán)己基)氨基]-6-甲基喹唑啉-2-羧酰胺二鹽酸鹽正離子FAB-MSm/z:372[M+H]+旋光率[a]200=+57.20(c=0.465甲醇)性狀:白色粉末實(shí)施例2504-「((1S,2R)-2-{[氨基(甲氧基亞氨基)甲基，氨基}環(huán)己基)氨基]-1甲氧基-6-甲基喹唑啉-2-羧酰胺二鹽酸鹽元素分析值(C19H27N7032HC10.8H2O)計(jì)算值(％)C:46.69H:6,31N:20.06實(shí)測值(％)C:46.95H:6.27N:19.87正離子FAB-MSm/z:402[M+H]+旋光率[a],=+8.80(c=0.500甲醇)性狀:白色粉末試驗(yàn)例1豚鼠皮膚致敏性試驗(yàn)(佐劑和斑貼試驗(yàn)(AdiuvantandPatchtest)Ml用電動剃須刀剃除7周齡雄性Hartley豚鼠(11=5)背部的毛，第2天開始一次致敏。一次致敏時(shí)僅在初次皮內(nèi)給予0.1ml乳化的弗氏完全佐劑，將涂布了O.lg被驗(yàn)化合物的1%軟膏劑的斑貼試驗(yàn)用絆創(chuàng)膏以封包的方式貼附于佐劑皮內(nèi)給予部位。作為軟膏劑的基劑，使用了含1%失水山梨糖醇倍半油酸酯(表面活性劑)的凡士林。貼附24小時(shí)后除去斑貼試驗(yàn)用絆創(chuàng)膏，并擦拭干凈。該一次致敏的操作每日l次合計(jì)連續(xù)實(shí)施3天。在一次致敏的初次貼附開始7天后進(jìn)行二次致敏。將一次致敏部位的毛剃除，在開放狀態(tài)下涂布10%月桂基硫酸鈉軟膏，24小時(shí)后擦拭干凈，再將0.2g被驗(yàn)化合物的1%軟膏劑涂布于麻布，進(jìn)行封包貼附。貼附48小時(shí)后除去麻布，擦拭干凈。二次致敏13天后進(jìn)行激發(fā)(challenge)。剃除背部及側(cè)腹部的被毛，在激發(fā)部位涂布O.Olg被驗(yàn)化合物的1%軟膏劑，放置約24小時(shí)。過敏約24小時(shí)后及48小時(shí)后觀察皮膚表面的情況，判定有無致敏性。判定根據(jù)Draize法(1959)的判定標(biāo)準(zhǔn)(參照表l)以分?jǐn)?shù)法來實(shí)施。作為陽性對照使用了l-氯-2,4-二硝基苯(DNCB)(致敏1%，激發(fā)0.1%)，作為被驗(yàn)化合物使用了實(shí)施例58及實(shí)施例248的化合物，作為比較對照使用了專利文獻(xiàn)1中的實(shí)施例383記載的4-[((lS,2R)-2-([氨基(亞氨基)甲基]氨基〉環(huán)己基)氨基]-N-異丁基-6-甲基喹唑啉-2-羧酰胺二鹽酸鹽(致敏0.1%，激發(fā)l%)。表1<table>tableseeoriginaldocumentpage89</column></row><table>其結(jié)果是，確認(rèn)被驗(yàn)化合物不具備致敏性，作為陽性對照的DNCB出現(xiàn)明顯的紅斑(評分為3的3/5例，評分為2的1/5例，評分為1的1/5例)和輕度浮腫(評分為1的3/5例，評分為0的2/5例)。此外，作為比較對照的化合物雖然所有的例子都沒有出現(xiàn)浮腫，但確認(rèn)2/5例出現(xiàn)評分為2的清晰的紅斑。因此，明確不具有致敏性的本發(fā)明化合物不僅可作為外用劑使用，作為其它劑型的藥物也非常有用。試驗(yàn)例2兔子皮膚一次刺激性試驗(yàn)用電動剃須刀剃除20周齡雌性Kbs:JW系兔子(11=332)背部被毛，第2天在斑貼試驗(yàn)用絆創(chuàng)膏涂布含被驗(yàn)化合物的軟膏劑O.lg，將其貼附(給予)于背部皮膚。作為軟膏劑的基劑，使用了含5%失水山梨糖醇倍半油酸酯(表面活性齊lj)的凡士林。貼附24小時(shí)后除去斑貼試驗(yàn)用絆創(chuàng)膏，并擦拭干凈，觀察貼附部位的紅斑及浮腫的形成情況。剌激性的判定根據(jù)試驗(yàn)例l使用的Draize法(1959)的判定標(biāo)準(zhǔn)(表l)以分?jǐn)?shù)法來實(shí)施。將紅斑和浮腫的合計(jì)分?jǐn)?shù)的平均值作為簡易的皮膚一次刺激性指數(shù)。比較對照化合物使用了與本發(fā)明化合物在結(jié)構(gòu)上近似的專利文獻(xiàn)l的實(shí)施例383記載的4-[((lS,2R)-2-([氨基(亞氨基)甲基]氨基〉環(huán)己基)氨基]-N-異丁基-6-甲基喹唑啉-2-羧酰胺二鹽酸鹽(以下稱為比較對照A)、同一文獻(xiàn)的實(shí)施例29記載的4-[((lS,2R)-2-U氨基(亞氨基)甲基]氨基〉環(huán)己基)氨基]-6-甲基-N-新戊基喹唑啉-2-羧酰胺二鹽酸鹽(以下稱為比較對照B)、同一文獻(xiàn)的實(shí)施例372記載的4-[((lS，2R)-2-U氨基(亞氨基)甲基]氨基)環(huán)己基)氨基]-N-(2-乙氧基乙基)-6-甲基喹唑啉-2-羧酰胺二鹽酸鹽(以下稱為比較對照C)、同一文獻(xiàn)的實(shí)施例346記載的4-[((lS，2R)-2-U氨基(亞氨基)甲基]氨基)環(huán)己基)氨基]-N-(3-甲氧基丙基)-6-甲基喹唑啉-2-羧酰胺二鹽酸鹽(以下稱為比較對照D)、同一文獻(xiàn)的實(shí)施例388記載的4-[((lS,2R)-2-U氨基(亞氨基)甲基]氨基)環(huán)己基)氨基]-N-異丙基-6-甲基喹唑啉-2-羧酰胺二鹽酸鹽(以下稱為比較對照E)、同一文獻(xiàn)的實(shí)施例48記載的4-[((lS,2R)-2-([氨基(亞氨基)甲基]氨基〉環(huán)己基)氨基]-N-(2-甲氧基乙基)-6-甲基喹唑啉-2-羧酰胺二鹽酸鹽(以下稱為比較對照F)。更具體來講，比較對照A的化合物與本發(fā)明的實(shí)施例211、212、236及60的化合物相比僅4位側(cè)鏈的取代基不同，比較對照B的化合物與本發(fā)明的實(shí)施例19的化合物相比僅4位側(cè)鏈的取代基不同，比較對照C的化合物與本發(fā)明的實(shí)施例94、95及61的化合物相比僅4位側(cè)鏈的取代基不同，比較對照D的化合物與本發(fā)明的實(shí)施例239、240、92、59、35及93的化合物相比僅4位側(cè)鏈的取代基不同，比較對照E的化合物與本發(fā)明的實(shí)施例101及58的化合物相比僅4位側(cè)鏈的取代基不同，比較對照F的化合物與本發(fā)明的實(shí)施例208、1、及91的化合物相比僅4位側(cè)鏈的取代基不同，其它部分的結(jié)構(gòu)均相同。其結(jié)果示于表2。表2<table>tableseeoriginaldocumentpage90</column></row><table>如表2所示，通過將喹唑啉衍生物的4位側(cè)鏈的胍基轉(zhuǎn)換為本發(fā)明化合物的取代基，皮膚一次刺激性被顯著降低。因此，明確本發(fā)明化合物作為皮膚刺激性小的外用劑非常有用。試驗(yàn)例3對涂布血清素而誘發(fā)的小鼠搔癢行為的作用在46周齡雄性的ICR小鼠(11=36)的頸背部涂布100u1溶于乙醇的0.1%血清素鹽酸鹽(以下稱為血清素)，涂布后15分鐘內(nèi)用計(jì)數(shù)器計(jì)數(shù)涂布后馬上出現(xiàn)的后肢向涂布部位的搔癢行為的次數(shù)。被驗(yàn)化合物涂布、靜脈內(nèi)給藥或口服給藥。涂布時(shí)溶于乙醇的被驗(yàn)化合物與血清素同時(shí)涂布100ix1。靜脈內(nèi)給藥時(shí)在血清素涂布5分鐘前以10ml/kg給予溶于生理食鹽水的被驗(yàn)化合物?？诜o藥時(shí)在血清素涂布20分鐘前以10ml/kg給予溶于蒸餾水的被驗(yàn)化合物。將各給藥組的溶劑給予組作為對照組，比較對照組和被驗(yàn)化合物組的搔癢行為的值。涂布了被驗(yàn)化合物時(shí)的結(jié)果示于表3，靜脈內(nèi)給予被驗(yàn)化合物時(shí)的結(jié)果示于表4，口服給予被驗(yàn)化合物時(shí)的結(jié)果示于表5。表3<table>tableseeoriginaldocumentpage91</column></row><table>表4<table>tableseeoriginaldocumentpage91</column></row><table>表5<table>tableseeoriginaldocumentpage91</column></row><table>如表35所示，本發(fā)明化合物能夠顯著抑制因涂布血清素而誘發(fā)的頸背部的搔癢行為。由此可知，本發(fā)明化合物作為外用劑、靜脈給藥制劑或口服制劑使用時(shí)對各種瘙癢性疾病的瘙癢有效。試驗(yàn)例4對皮膚角質(zhì)層屏障被破壞的小鼠自發(fā)的搔癢行為的作用在乙醚麻醉下剃去5周齡雄性ICR小鼠的頸背部的毛，在剃毛部位使用丙酮乙醚的l:l混合液后，以1天2次的頻度連續(xù)10天用蒸餾水對該部位進(jìn)行處理來破壞角質(zhì)層屏障。無人條件下，在涂布被驗(yàn)藥物前后各30分鐘用錄像觀察因破壞了角質(zhì)層屏障而引發(fā)的對剃毛部位附近自發(fā)的搔癢行為，測定該搔癢行為次數(shù)的變化(%)。被驗(yàn)藥物是含被驗(yàn)化合物的軟膏劑，在剃毛部位附近涂布50mg軟膏劑。對照組采用作為軟膏劑的基劑使用的含1%倍半油酸山梨糖醇酐(表面活性劑)的凡士林軟膏劑。其結(jié)果示于表6。表6<table>tableseeoriginaldocumentpage92</column></row><table>如表6所示，本發(fā)明化合物能夠顯著抑制角質(zhì)層屏障被破壞而誘發(fā)的自發(fā)的搔癢行為。由此可知，本發(fā)明化合物作為軟膏外用劑使用時(shí)對皮膚皮脂缺乏癥和特應(yīng)性皮炎引起的瘙癢、伴隨透析出現(xiàn)的瘙癢及其它瘙癢有效。試驗(yàn)例5小鼠急性毒性試驗(yàn)采用46周齡雄性ICR小鼠。從尾靜脈以10ml/kg靜脈內(nèi)給予本發(fā)明化合物，觀察2小時(shí)的行動。其結(jié)果示于表7。表7<table>tableseeoriginaldocumentpage93</column></row><table>如表7所示，給予被驗(yàn)化合物的小鼠在鎮(zhèn)靜等方面的癥狀完全無變化。因此，證明本發(fā)明化合物的毒性非常低，作為醫(yī)藥品可安全使用。制劑例1將實(shí)施例1的本發(fā)明化合物100g、D-甘露糖醇292g、玉米淀粉120g、低取代度羥丙基纖維素28g投入流化床造粒干燥機(jī)(STREA;帕萊克(PAUREC)公司制)中，然后噴霧規(guī)定量的5%羥丙基纖維素水溶液造粒。干燥后，用粉碎*整粒機(jī)(COMIL;帕萊克(PAUREC)公司制)進(jìn)行整粒，再用混合機(jī)(BOHRE罐式混合機(jī)(containermixer)ModelMC20;壽技研工業(yè)株式會社(K0T0BUKI-GIKEN)制)與規(guī)定量的硬脂酸鎂混合后，用旋轉(zhuǎn)壓片機(jī)(CORRECT12HUK;菊水株式會社)成形為直徑7mm、140mg/片的片劑，獲得含有25mg本發(fā)明化合物的片劑。制劑例2將實(shí)施例l的本發(fā)明化合物75g、乳糖180g、玉米淀粉75g、羧甲基纖維素鈣18g投入攪拌造粒機(jī)(立式造粒機(jī)VG-01型)中，加入規(guī)定量的5%羥丙基甲基纖維素水溶液造粒后，利用流化床造粒干燥機(jī)(STREA;帕萊克(PAUREC)公司制)干燥，再用粉碎，整粒機(jī)(C0MIL;帕萊克(PAUREC)公司制)進(jìn)行整粒。然后，利用膠囊填充機(jī)(SHI0N0GIQUALICAPS)將顆粒裝入3號膠囊中，每個(gè)120mg，獲得含有25mg本發(fā)明化合物的膠囊劑。制劑例3稱量2.5g實(shí)施例1的本發(fā)明化合物及4.5g氯化鈉，加入450ffll注射用水，攪拌溶解后，利用0.lmol/L鹽酸或0.lmol/L氫氧化鈉將pH調(diào)整為6.5。然后，加入注射用水，使總量達(dá)到500ml。用膜濾器(孔徑0.22ura)對調(diào)制液進(jìn)行加壓過濾。通過無菌操作將5.3ml該調(diào)制液填充入經(jīng)過滅菌處理的5ml褐色安瓿中，獲得含有25mg本發(fā)明化合物的注射劑。從調(diào)制到填充都采用無菌操作。制劑例4于45。C熔融99.75g的WITEPS0LH-15(赫斯(HIRTH)公司制)后，加入0.25g實(shí)施例l的本發(fā)明化合物，攪拌使其分散。趁熱將其注入lg的栓劑模中以防止沉降，固化后脫模，獲得含有25rag本發(fā)明化合物的栓劑。制劑例5稱取O.5g實(shí)施例1的本發(fā)明化合物、5.2g磷酸二氫鈉、11.9g磷酸氫二鈉、2.5g氯化鈉和0.3g的苯扎氯銨，加入950ml精制水，攪拌溶解，再加入精制水使總量達(dá)到1000ml。用膜濾器(孔徑0.2iim)對調(diào)制液進(jìn)行加壓過濾。通過無菌操作將5ml該調(diào)制液填充入經(jīng)過滅菌處理的5ml滴眼液瓶中，獲得本發(fā)明化合物O.5mg/ml的滴眼劑(5ml)。從調(diào)制到填充都采用無菌操作。制劑例6稱取80g橄欖油、15g鯨蠟醇和15g硬脂醇，在水浴上加熱至7(TC攪拌溶解(油相)。另外，稱取lg實(shí)施例1的本發(fā)明化合物、10g吐溫80、5g月桂基硫酸鈉、0.25g對羥基苯甲酸甲酯、0.15g對羥基苯甲酸丙酯和880g精制水，水浴上加熱至7(TC攪拌溶解(水相)。將油相及水相投入真空乳化裝置中，于7(TC真空下，用均相混合機(jī)高速旋轉(zhuǎn)乳化。然后，一邊低速攪拌一邊水冷至35°C。接著，將50ml裝入50ml的洗劑用容器中，獲得本發(fā)明化合物1.Omg/ml的洗劑(50ml)。制劑例7稱取250g白凡士林、250g硬脂醇和40g聚氧乙烯硬化蓖麻油60，水浴上加熱至7(TC攪拌溶解(油相)。另外，稱取lg實(shí)施例1的本發(fā)明化合物、120g丙二醇、0.25g對羥基苯甲酸甲酯、0.15g對羥基苯甲酸丙酯和340g精制水，水浴上加熱至7(TC攪拌溶解(水相)。將油相及水相裝入真空攪拌混合裝置中，于7(TC真空下攪拌乳化。然后冷卻，慢慢攪拌直至凝固，獲得軟膏。將所得軟膏裝入10g用軟膏罐或10g用軟膏管中，獲得本發(fā)明化合物1.0mg/g的軟膏。制劑例8稱取110g明膠、25g聚乙烯醇和10g甲基纖維素，混合獲得混合粉末。在其中加入13g甘油，用小型混合機(jī)分散。然后，在其中加入100g精制水，加熱至60。C使其溶解。接著，加入85g高嶺土，于60。C使其分散。另外，混合20g甘油及5g聚丙烯酸鈉獲得分散液，并將該分散液加入其中，于6(TC溶解分散。然后，加入15g聚丁烯，于6(TC分散。在其中加入實(shí)施例1的本發(fā)明化合物0.5g，于5(TC分散，獲得糊狀物。接著，將該糊狀物涂布延展(100g/700cm2)至支承體(無紡布)上，再用聚乙烯膜(50um)的襯里覆蓋，裁切，獲得貼附劑。7cm2的貼附劑中含有本發(fā)明化合物lmg。產(chǎn)業(yè)上利用的可能性如上所述，本發(fā)明化合物由于具有強(qiáng)力的搔癢行為抑制作用，皮膚剌激性低，且不具有皮膚致敏性，所以作為外用劑非常有用。此外，本發(fā)明化合物不僅在涂布時(shí)具有搔癢行為抑制作用，在靜脈內(nèi)給藥、皮下給藥、口服給藥時(shí)也具有該抑制作用，因此作為其它劑型的藥物也非常有用。權(quán)利要求1.以下的通式[1]表示的喹唑啉衍生物或其醫(yī)藥品所接受的鹽，id="icf0001"file="S2006800421502C00011.gif"wi="78"he="40"top="60"left="91"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="no"/>通式[1]中R1表示氫或烷基；R2表示氫、烷氧基、四氫吡喃基、苯基、環(huán)烷基、(環(huán)烷基)烷基或烷基，所述烷氧基、四氫吡喃基、苯基、環(huán)烷基、(環(huán)烷基)烷基及烷基可被選自(1)烷氧基、(2)鹵素、(3)烷氧基烷基、(4)羥基、(5)烷硫基、(6)含有1～3個(gè)選自氮原子、氧原子及硫原子的雜原子的5～10元芳香族雜環(huán)基、(7)可被?；〈暮?～3個(gè)氮原子的5～7元飽和脂肪族雜環(huán)基及(8)可被鹵素或烷氧基取代的苯基的1～3個(gè)基團(tuán)取代；R3、R4可以相同也可以不同，表示氫、烷基、烷氧基或鹵素；R5與R6一起表示亞烷基，或者表示氫、羥基、烷基、苯基或烷氧基，所述亞烷基可被羥基或氧代基取代，可縮合苯環(huán)，R5的所述烷基、苯基及烷氧基可被選自烷氧基、烷硫基及鹵素的1～3個(gè)基團(tuán)取代；R6表示(1)烷基、(2)環(huán)烷基、(3)苯基、(4)含有1～3個(gè)選自氮原子、氧原子及硫原子的雜原子的5～10元芳香族雜環(huán)基或(5)-N(R61)(R62)，所述烷基、環(huán)烷基、苯基及芳香族雜環(huán)基可被1～3個(gè)選自(1)烷氧基、(2)羥基、(3)苯基、(4)吡啶基、(5)呋喃基、(6)鹵素及(7)N，N-二烷基氨基的基團(tuán)取代，R61與R62一起表示-O-(CH2)n-，或者表示氫或烷基，R62表示氫或可被1～3個(gè)選自烷氧基、烷硫基及鹵素的基團(tuán)取代的烷氧基，這里，n表示3～5的整數(shù)；但是，R5為氫且R6為-NH2的化合物除外。2.如權(quán)利要求l所述的喹唑啉衍生物或其醫(yī)藥品所接受的鹽，其特征在于，If與R6—起表示亞烷基，或者表示氫、垸基、苯基或垸氧基，所述亞烷基可被羥基或氧代基取代，可縮合苯環(huán)，R6表示(l)烷基、(2)環(huán)烷基、(3)苯基或(4)含有13個(gè)選自氮原子、氧原子及硫原子的雜原子的510元芳香族雜環(huán)基，所述烷基、環(huán)垸基、苯基及芳香族雜環(huán)基可被13個(gè)選自(1)烷氧基、(2)羥基、(3)苯基、(4)吡啶基、(5)呋喃基、(6)鹵素及(7)N，N-二烷基氨基的基團(tuán)取代。3.如權(quán)利要求l所述的喹唑啉衍生物或其醫(yī)藥品所接受的鹽，其特征在于，R2表示氫、四氫吡喃基、苯基、環(huán)烷基、(環(huán)垸基)烷基或烷基，所述四氫吡喃基、苯基、環(huán)烷基、(環(huán)烷基)烷基及垸基可被選自(l)垸氧基、(2)鹵素、(3)羥基及(4)垸硫基的13個(gè)基團(tuán)取代；R3、R4可以相同也可以不同，表示氫、垸基或卣素；15表示氫、羥基或垸氧基，所述烷氧基可被選自烷氧基、烷硫基及鹵素的13個(gè)基團(tuán)取代；R6表示-N(R")(R62)，161與R62—起表示-0-(CH丄-，n為35的整數(shù)，或者表示氫或垸基，R62表示氫或可被13個(gè)選自烷氧基、烷硫基及鹵素的基團(tuán)取代的烷氧基；但是，R5為氫且R6為-NH2的化合物除外。4.如權(quán)利要求2所述的喹唑啉衍生物或其醫(yī)藥品所接受的鹽，其特征在于，R2表示(l)氫，(2)烷氧基，(3)四氫吡喃基，(4)可被烷氧基取代的苯基，(5)可被13個(gè)選自鹵素、垸氧基、垸氧基垸基及羥基的基團(tuán)取代的環(huán)烷基，(6)可被13個(gè)選自烷氧基垸基及羥基的基團(tuán)取代的(環(huán)烷基)烷基或(7)烷基；R5與R6—起表示亞烷基，或者表示氫、烷基、苯基或羥基，所述亞烷基可被羥基或氧代基取代，可縮合苯環(huán)；16表示(1)可被13個(gè)選自垸氧基、羥基、N，N-二垸基氨基、苯基、吡啶基及呋喃基的基團(tuán)取代的烷基，(2)環(huán)垸基，(3)可被13個(gè)選自烷氧基、鹵素及N，N-二垸基氨基的基團(tuán)取代的苯基，或(4)含有l(wèi)3個(gè)選自氮原子、氧原子及硫原子的雜原子的510元芳香族雜環(huán)基。5.如權(quán)利要求3所述的喹唑啉衍生物或其醫(yī)藥品所接受的鹽，其特征在于，R2表示(l)氫，(2)四氫吡喃基，(3)可被垸氧基取代的苯基，(4)可被烷氧基取代的環(huán)垸基，(5)(環(huán)垸基)烷基或(6)可被13個(gè)選自鹵素、羥基、烷氧基及垸硫基的基團(tuán)取代的烷基；R3、R4可以相同也可以不同，表示氫、烷基或鹵素；R5表示(l)氫，(2)羥基或(3)可被選自烷氧基、烷硫基及卣素的13個(gè)基團(tuán)取代的烷基；R6表示-N(R61)(R62)，R"與R62—起表示-0-(CH丄-，n為35的整數(shù)，或者表示氫或烷基，162表示氫或烷氧基；但是，R5為氫且R6為-NH2的化合物除外。6.選自以下的(1)(15)的化合物的權(quán)利要求1所述的喹唑啉衍生物或其醫(yī)藥品所接受的鹽，(1)4-{[(lS，2R)-2-(乙亞氨基氨基)環(huán)己基]氨基卜N-(2-甲氧基乙基)-6-甲基喹唑啉-2-羧酰胺(2)N-(2,2-二甲基丙基)-4-({(lS，2R)-2-[(2-甲氧基-2-甲基丙亞氨基)氨基]環(huán)己基}氨基)-6-甲基喹唑啉-2-羧酰胺(3)4-(K1S，2R)-2-[(3-甲氧基丙亞氨基)氨基]環(huán)己基)氨基)-N-(3-甲氧基丙基)-6-甲基喹唑啉-2-羧酰胺(4)4-({(1S，2R)-2-[(3-羥基丙亞氨基)氨基]環(huán)己基}氨基)-N-異丙基-6-甲基喹唑啉-2-羧酰胺(5)4-({(1S，2R)-2-[(3-羥基丙亞氨基)氨基]環(huán)己基}氨基)-N-(3-甲氧基丙基)-6-甲基喹唑啉-2-羧酰胺(6)4-({(1S，2R)-2-[(2-羥基-2-甲基丙亞氨基)氨基]環(huán)己基}氨基)-N-異丁基-6-甲基喹唑啉-2-羧酰胺(7)N-(2-乙氧基乙基)-4-({(1S，2R)-2-[(3-羥基丙亞氨基)氨基]環(huán)己基}氨基)-6-甲基喹唑啉-2-羧酰胺(8)4-({(1S,2R)-2-[(2-羥基-2-甲基丙亞氨基)氨基]環(huán)己基}氨基)-N-異丙基-6-甲基喹唑啉-2-羧酰胺(9)4-({(1S，2R)-2-[(2-羥基-2-甲基丙亞氨基)氨基]環(huán)己基}氨基)-N-(2-甲氧基乙基)-6-甲基喹唑啉-2-羧酰胺(10)4-"(1S，2R)-2-[(2-甲氧基乙亞氨基)氨基]環(huán)己基}氨基)-N-(2-甲氧基乙基)-6-甲基喹唑啉-2-羧酰胺(11)4-U(1S,2R)-2-(乙亞氨基氨基)環(huán)己基]氨基)-N-(3-甲氧基丙基)-6-甲基喹唑啉-2-羧酰胺(12)4-({(IS,2R)-2-[(2-甲氧基乙亞氨基)氨基]環(huán)己基}氨基)-N-(3-甲氧基丙基)-6-甲基喹唑啉-2-羧酰胺(13)4-{[(1S，2R)-2-(乙亞氨基氨基)環(huán)己基]氨基卜N-(2-乙氧基乙基)-6-甲基喹唑啉-2-羧酰胺(14)N-(2-乙氧基乙基)-4-(KlS，2R)-2-[(2-甲氧基乙亞氨基)氨基]環(huán)己基氨基)-6-甲基喹唑啉-2-羧酰胺(15)4-([(lS,2R)-2-(乙亞氨基氨基)環(huán)己基]氨基卜N-異丙基-6-甲基喹唑啉-2-羧酰胺。7.選自以下的(1)(14)的化合物的權(quán)利要求1所述的喹唑啉衍生物或其醫(yī)藥品所接受的鹽，(1)4-[((lS，2R)-2-([氨基(甲氧基亞氨基)甲基]氨基)環(huán)己基)氨基]-N-(2-甲氧基乙基)-6-甲基喹唑啉-2-羧酰胺(2)4-[((lS，2R)-2-{[氨基(甲氧基亞氨基)甲基]氨基}環(huán)己基)氨基]-N-異丁基-6-甲基喹唑啉-2-羧酰胺(3)4-[((lS，2R)-2-([氨基(羥基亞氨基)甲基]氨基)環(huán)己基)氨基]-N-異丁基-6-甲基喹唑啉-2-羧酰胺(4)4-[((lS,2R)-2-{[氨基(甲氧基亞氨基)甲基]氨基}環(huán)己基)氨基]-N-(環(huán)丙基甲基)-6-甲基喹唑啉-2-羧酰胺(5)4-[((lS,2R)-2-{[氨基(甲氧基亞氨基)甲基]氨基}環(huán)己基)氨基]-N-異丙基-6-甲基喹唑啉-2-羧酰胺(6)4-{[(lS，2R)-2-({亞氨基[甲氧基(甲基)氨基]甲基}氨基)環(huán)己基]氨基卜N-異丁基-6-甲基喹唑啉-2-羧酰胺(7)4-[((lS，2R)-2-{[氨基(甲氧基亞氨基)甲基]氨基}環(huán)己基)氨基]-N-(3-甲氧基丙基)-6-甲基喹唑啉-2-羧酰胺(8)4-[((1S，2R)-2-{[氨基(羥基亞氨基)甲基]氨基}環(huán)己基)氨基]-N-(3-甲氧基丙基)-6-甲基喹唑啉-2-羧酰胺(9)4-[((lS，2R)-2-U氨基(甲氧基亞氨基)甲基]氨基)環(huán)己基)氨基]-N-(2-乙氧基乙基)-6-甲基喹唑啉-2-羧酰胺(10)4-[((lS，2R)-2-{[氨基(乙氧基亞氨基)甲基]氨基}環(huán)己基)氨基]-N-(2-甲氧基乙基)-6-甲基喹唑啉-2-羧酰胺(11)4-([(lS,2R)-2-((氨基[(2-甲氧基乙氧基)亞氨基]甲基)氨基)環(huán)己基]氨基卜N-(2-甲氧基乙基)-6-甲基喹唑啉-2-羧酰胺(12)4-{[(lS，2R)-2-({氨基[(2-氟乙氧基)亞氨基]甲基}氨基)環(huán)己基]氨基)-N-(2-甲氧基乙基)-6-甲基喹唑啉-2-羧酰胺(13)4-({(1S,2R)-2-[(氨基{[2-(甲硫基)乙氧基]亞氨基)甲基)氨基]環(huán)己基l氨基)-N-(2-甲氧基乙基)-6-甲基喹唑啉-2-羧酰胺(14)4-[((lS，2R)-2-([氨基(甲氧基亞氨基)甲基]氨基)環(huán)己基)氨基]-N-(2-甲氧基乙基)-6-甲基喹唑啉-2-羧酰胺。8.醫(yī)藥組合物，，其特征在于，含有權(quán)利要求17中任一項(xiàng)所述的喹唑啉衍生物或其醫(yī)藥品所接受的鹽作為有效成分。9.如權(quán)利要求8所述的醫(yī)藥品，其特征在于，被用于抑制瘙癢。全文摘要本發(fā)明提供皮膚刺激性小、具有強(qiáng)力抑制搔癢行為的良好作用的新的喹唑啉衍生物及以該喹唑啉衍生物為有效成分的醫(yī)藥組合物。本發(fā)明由以下的通式[1]表示的喹唑啉衍生物或其醫(yī)藥品所接受的鹽構(gòu)成。通式[1]中，R¹表示氫等，R²表示氫等，R³、R⁴可以相同也可以不同，表示氫、烷基、烷氧基或鹵素，R⁵與R⁶一起表示亞烷基，或者表示氫、羥基、烷基、苯基或烷氧基，R⁶表示(1)烷基、(2)環(huán)烷基、(3)苯基、(4)含有1～3個(gè)選自氮原子、氧原子及硫原子的雜原子的5～10元芳香族雜環(huán)基或(5)-N(R⁶¹)(R⁶²)。文檔編號A61P5/16GK101304979SQ200680042150公開日2008年11月12日申請日期2006年10月3日優(yōu)先權(quán)日2005年10月3日發(fā)明者岡野昌彥,尾山達(dá)哉申請人:日本新藥株式會社