專(zhuān)利名稱(chēng)：：用于揮發(fā)性和/或熱不穩(wěn)定的物質(zhì)的經(jīng)皮治療體系的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：經(jīng)皮治療體系(TTS)是敷在皮膚上并設(shè)計(jì)用來(lái)使藥物在經(jīng)皮吸收后可全身利用的給藥劑型。通過(guò)確?；钚晕镔|(zhì)經(jīng)較長(zhǎng)時(shí)間恒定釋放到血液腔隙(Blutkompartiment)，TTS可以提高給藥的治療值。這種連續(xù)性釋放活性物質(zhì)的優(yōu)點(diǎn)主要是延長(zhǎng)的施用間隔，這導(dǎo)致患者順應(yīng)性改善，和藥代動(dòng)力學(xué)優(yōu)化的血漿濃度-時(shí)間曲線，這確保了在副作用較小情況下作用時(shí)間較長(zhǎng)。基于經(jīng)皮施用路徑的其它優(yōu)點(diǎn)是，由于避免了首過(guò)效應(yīng)而帶來(lái)的胃腸相容性改善和生物利用性改善。
背景技術(shù)：
：由于所有這些優(yōu)點(diǎn)，多年以來(lái)TTS就為人所知了。例如對(duì)于雌二醇，炔諾酮乙酸鹽，尼古丁，芬太尼，妥布特羅，炔雌醇/諾孕曲明(Norelgestromine)，丁丙諾非(Buprenorphine)或者硝化甘油和一系列其它活性物質(zhì)，將這種體系引入治療中。它們的構(gòu)造通常是薄且分層的，因此借助于直接朝著皮膚那側(cè)(粘合層)，產(chǎn)生對(duì)皮膚至少暫時(shí)的粘性連接，從而釋放活性物質(zhì)。根據(jù)現(xiàn)有技術(shù)，TTS通常包括藥物透不過(guò)的栽體層(所謂的背襯)、含藥物的儲(chǔ)存層或基質(zhì)層以及用來(lái)固定在皮膚上的粘附層，在此，該層可以與含藥物的儲(chǔ)存層或基質(zhì)層相同，和在施用前除去的藥物透不過(guò)的保護(hù)層(所謂的剝離襯)。為了改善活性物質(zhì)滲透皮膚的性能，除了聚合物、樹(shù)脂和其它藥物助劑外，還使用在室溫下液態(tài)的體系成分(其用于部分調(diào)節(jié)粘合力)，以改善經(jīng)皮治療體系內(nèi)部的擴(kuò)散或者改善活性物質(zhì)滲透皮膚的性能。不但活性物質(zhì)，而且主要的液態(tài)助劑在處理?xiàng)l件下都會(huì)有對(duì)制備不利的揮發(fā)性和/或熱不穩(wěn)定性的性能。這在制備經(jīng)皮體系時(shí)會(huì)導(dǎo)致出現(xiàn)明顯損失的后果，所述制備通常包括將原料混入合適的有機(jī)溶劑中，接下來(lái)以薄層涂敷在基膜上，然后大多在較高的溫度下連續(xù)干燥。這些損失，尤其是最后的干燥制備步驟帶來(lái)的損失，會(huì)導(dǎo)致所制得的TTS計(jì)量加入錯(cuò)誤和/或性能不足，使得按照規(guī)定的制備以及進(jìn)而使得治療應(yīng)用不可能或者受到限制，尤其是用于人類(lèi)。沒(méi)有要求詳盡的列舉，以下物質(zhì)示例性提及作為揮發(fā)性和/或熱不穩(wěn)定的助劑2-吡咯烷酮，節(jié)基醇，丁醇，丁二醇和其它短鏈醇，桉樹(shù)腦，二甘醇，二甘醇單乙基醚，己二酸二異丙酯，十二醇，二甲基癸基氧化膦，二甲基異山梨醇，二曱基月桂?；０?，聚二甲基硅氧烷，二甲亞砜，十二烷基亞砜，乙酸，乙酸乙酯以及其它揮發(fā)性的脂族和芳族酯(是多種精油(etherischer)的混合組分)，乙二醇，乙二醇單月桂酸酯和乙二醇或丙二醇的其它酯和醚，2-辛基十二醇，甘油，甘油單油酸酯，甘油單硬脂酸酯，氬化的蓖麻油，豆蔻酸異丙酯，棕櫚酸異丙酯，甲醇或其它揮發(fā)性辟烯衍生物(是多種天然精油(etherischer)的混合組分)，苯甲酸甲酯，曱基辛基亞砜，單或二乙基乙酰胺，N，N-二乙基-間-甲苯酰胺，N-甲基吡咯烷酮，辛醇-l和其它揮發(fā)性中鏈醇類(lèi)，辛酸和其它中鏈脂族羧酸，油烯基醇，丙二醇，橄欖油，油酸，油酸油烯基酯，苯基乙醇，丙二醇，荒麻酸，Transcutol,三醋精，還有這些物質(zhì)的混合物，例如油酸/丙二醇或者辟二烯/二甲基異山梨醇。以下物質(zhì)提及作為優(yōu)選的揮發(fā)性和/或熱不穩(wěn)定的助劑桉樹(shù)腦，二甘醇，十二醇，乙二醇，丙二醇，甲醇，碎烯衍生物，N，N-二乙基-間-曱苯酰胺，丙二醇和Transcutol。易揮發(fā)和/或熱不穩(wěn)定的活性物質(zhì)例如包括尼古丁，硝化甘油，丁氨苯丙酮，水楊酸，美加明，司來(lái)吉蘭，萊菪胺，文拉法辛，奧昔布寧，苯甲托品，芬氟拉明，妥布特羅，芬太尼，舒芬太尼，辣椒素，水楊酸甲酯，環(huán)噴他明，麻黃堿，該列舉并非詳盡的，與活性物質(zhì)或助劑無(wú)關(guān)，這些物質(zhì)的混合物可以以相同的方式使用并且是特別有利的。除了上述揮發(fā)性能外，在干燥經(jīng)皮治療體系時(shí)應(yīng)用干式或濕式加熱情況下，存在以下可能性活性物質(zhì)或助劑在干燥助劑(氣體，尤其是空氣)較高對(duì)流情況下，會(huì)受熱、氧和空氣濕氣的影響而預(yù)先分解。由于這些原因，制備經(jīng)皮治療體系的傳統(tǒng)方法被認(rèn)為是完全成問(wèn)題的并且常常不能直接使用(例如參見(jiàn)"DermatologicalFormulationandTransdermalSystems",KennethA.Walters和KeithR.Brain,在DermatologicalandTransdermalFormulations,紐約2002，MarcelDekker，第319-399頁(yè)，制備尤其是在343頁(yè)下面)。過(guò)去不乏嘗試開(kāi)發(fā)用來(lái)避免由于揮發(fā)性和/或熱不穩(wěn)定性造成的所述物質(zhì)損失的制備方法。因此，這里可以示例性提及在DE3629304,US4，915,950，尤其是US5,902,601中提出的方案。在后者中，通過(guò)加入Polymeisko而制得的活性物質(zhì)或助劑的制劑被準(zhǔn)確涂敷在基底上，并與粘性的、不含活性物質(zhì)的粘合層這樣進(jìn)行層合，使得活性物質(zhì)或助劑遷移入后，形成完全固化的基質(zhì)。不過(guò)，根據(jù)現(xiàn)有技術(shù)的該方法的缺點(diǎn)是，如US5，902，601的實(shí)施例2所承認(rèn)的那樣，需要相對(duì)慢的"平衡時(shí)間"(在此給出60分鐘)，直到所得到的產(chǎn)物成為完全耐剪切的體系。因此，由于工業(yè)生產(chǎn)所得的層合體的每個(gè)單個(gè)位置在進(jìn)行的生產(chǎn)工藝中不必經(jīng)受機(jī)械荷栽，因此這種工藝幾乎不能在工業(yè)上采用低擴(kuò)散性的聚合物例如聚異丁烯，苯乙烯-異戊二烯共聚物，甚至某些丙烯酸酯聚合物。在DE4332094C2中描述了一種可不含溶劑地制備的活性物質(zhì)骨劑，該骨劑幾乎可以無(wú)損失地添加在常見(jiàn)的處理溫度下?lián)]發(fā)的活性物質(zhì)或助劑。這是按如下方式實(shí)現(xiàn)的第一基質(zhì)層，其在制備時(shí)是一種基質(zhì)基材在作為唯一溶劑的易揮發(fā)活性物質(zhì)或助劑中能鋪展的、分子分散性溶液，層合在單獨(dú)制得的由一層或多層其它基質(zhì)層形成的復(fù)合材料上。通過(guò)隨后將易揮發(fā)的活性物質(zhì)或助劑遷移入鄰接的基質(zhì)中，第一基質(zhì)層最初能鋪展的、稠液態(tài)的稠度消失，整個(gè)體系變得柔軟和粘性，但是形狀穩(wěn)定或剪切穩(wěn)定，如用作活性物質(zhì)骨劑所需的那樣。該過(guò)程("老化過(guò)程")的時(shí)間除了取決于其它物理參數(shù)外，還取決于所有內(nèi)含物的擴(kuò)散性質(zhì)以及整體形狀；該時(shí)間為幾分鐘到幾小時(shí)，但某些情況下也可以為幾天到一周。顯然，不同長(zhǎng)時(shí)間的"老化過(guò)程"會(huì)帶來(lái)的結(jié)果是，制備后較短時(shí)間即使用的TTS尚不能達(dá)到所要求的形狀穩(wěn)定性。而且，在"老化時(shí)間"后不再含有活性物質(zhì)或助劑的第一基質(zhì)層保留在制成的TTS中意味著體系額外增厚。已知的現(xiàn)有技術(shù)還揭示，在制備具有易揮發(fā)和/或熱不穩(wěn)定的內(nèi)含物的經(jīng)皮治療體系時(shí)，并非基質(zhì)基礎(chǔ)聚合物/內(nèi)含物的任何組合都是可以的，而是相反，組合可能性是很有限的。因此，例如含有尼古丁作為(揮發(fā)性)活性物質(zhì)的經(jīng)皮治療體系不能在聚異丁烯基質(zhì)基礎(chǔ)上制得，因?yàn)橥坎荚诨|(zhì)上的尼古丁要以浮動(dòng)的液體層形式保留在上面。
發(fā)明內(nèi)容因此，本發(fā)明的目的是，提供一種形狀穩(wěn)定的、含有揮發(fā)性和/或熱不穩(wěn)定的活性物質(zhì)和/或助劑的經(jīng)皮治療體系，該體系避免了現(xiàn)有技術(shù)公開(kāi)的可比較體系的缺點(diǎn)，尤其是還拓寬了基質(zhì)基礎(chǔ)聚合物/揮發(fā)性和/或熱不穩(wěn)定的內(nèi)含物的組合可能性。該目的是通過(guò)根據(jù)權(quán)利要求1的一種經(jīng)皮治療體系而實(shí)現(xiàn)的。具體實(shí)施例方式體系成分的相互層合可以采用任何次序進(jìn)行。因此，皮膚側(cè)的聚合物基質(zhì)層(2)，其也可以是多層的(2'，2")，還可以首先與受體層(4)層合，然后與授體層(3)層合。但也可以采用相反次序進(jìn)行，例如，在皮膚側(cè)布置的層(2)之后也可以直接是層(3)，然后是層(4)，比如最后是活性物質(zhì)透不過(guò)的背層(1)。本發(fā)明的驚人成功由層(4)的性質(zhì)帶來(lái)，其順利地接收層(3)的揮發(fā)性和/或熱不穩(wěn)定的成分，從而使得在數(shù)小時(shí)進(jìn)一步遷移入后，大部分揮發(fā)性和/或熱不穩(wěn)定的成分?jǐn)U散到其中含有難擴(kuò)散聚合物的層(3)中之前，該體系首先是耐剪切的。用技術(shù)人員已知的常見(jiàn)成分和層合、巻繞、隔離、沖壓等技術(shù)來(lái)實(shí)現(xiàn)根據(jù)知覺(jué)的體系的其它構(gòu)造和變型。通常增加至少一層額外的、活性物質(zhì)一般透不過(guò)的背層(背襯1)，另外，只要基質(zhì)(2)已經(jīng)不具有粘性，則將粘合層敷到皮膚上，以及為了保存經(jīng)皮治療體系的目的，增加一層可再剝離的保護(hù)層(剝離襯5)，在使用該體系前將其除去。此外，為了使授體層或取決于結(jié)構(gòu)的受體層更好地與背層結(jié)合，可以存在粘性的固定層(6)。盡管該多層性，但本發(fā)明體系在應(yīng)用技術(shù)上沒(méi)有任何缺點(diǎn)，這是因?yàn)樵谶m當(dāng)選擇層厚度情況下，該體系與根據(jù)現(xiàn)有技術(shù)的體系是同樣厚度的，或者甚至比之更薄。與現(xiàn)有技術(shù)相比有利的是，在所述成分由溫度引起的揮發(fā)性或不穩(wěn)定性受到保護(hù)情況下處理能力特別快速，這使得可在工業(yè)規(guī)模上生產(chǎn)這樣的體系。此外，開(kāi)發(fā)出了尤其是粘性聚合物的配制技術(shù)，所述粘性聚合物由于對(duì)活性物質(zhì)和助劑緩慢的滲透特性，目前在生產(chǎn)技術(shù)上并不適合于遷移入方法。這樣的聚合物尤其包括在經(jīng)皮體系中非常常見(jiàn)的聚合物組苯乙烯-異戊二烯共聚物，聚異丁烯，丙烯酸酯共聚物，丁基橡膠，聚丁烯和一些具有明顯較低吸收潛力的其它可比較的聚合物。導(dǎo)言中已經(jīng)描述了揮發(fā)性和/或熱不穩(wěn)定的成分和可考慮的候選者的性能。用于基質(zhì)層(2)的基礎(chǔ)聚合物可以是聚異丁烯，聚丁烯，苯乙烯-異戊二烯，苯乙烯共聚物，苯乙烯-丁二烯-苯乙烯-嵌段共聚物。在此可以利用其它成分，如樹(shù)脂，油類(lèi)，填料和其它藥物常用的改進(jìn)劑。作為用于基質(zhì)層的基礎(chǔ)聚合物，優(yōu)選考慮聚異丁烯，聚丁烯和丁基橡膠，尤其是聚異丁烯和聚丁烯。所述層可以通過(guò)溶解、混合、涂敷和溫度保護(hù)性干燥的常規(guī)技術(shù)來(lái)產(chǎn)生，這是因?yàn)槠渲猩胁缓袚]發(fā)性和/或熱不穩(wěn)定的成分。同樣也適合于受體層(4),但其不是由難擴(kuò)散的成分形成，而是由對(duì)活性物質(zhì)和助劑具有明顯快速吸收性能的聚合物形成?？梢哉{(diào)節(jié)所述層是粘性或非粘性的。因此，也可以使示例性的基礎(chǔ)聚合物具有水溶性或有機(jī)聚合物溶解性。例如可提及物質(zhì)如聚乙烯醇，聚乙酸乙烯酯，硅酮粘合材料和硅橡膠，丙烯酸酯和丙烯酸甲酯共聚物。不過(guò)，完全還可以使用較難擴(kuò)散的聚合物和添加劑，只要總能得到比層(2)快的活性物質(zhì)吸收性能。在一種特別的實(shí)施方式中，這點(diǎn)也可以通過(guò)將強(qiáng)溶脹物質(zhì)(PVP，聚乙烯醇)的顆粒包埋在由難擴(kuò)散的聚合物形成的基礎(chǔ)基質(zhì)中來(lái)實(shí)現(xiàn)。實(shí)施例實(shí)施例1:a)將由低分子量和高分子量的聚異丁烯、聚丁烯和脂族烴的混合物形成的溶液這樣涂布在中間硅酮化的36jLimPET膜(固定層(6))上，使得在干燥后得到約110g/m2的涂層重量。干燥后，該粘合劑涂層(strich)被透明的23jumPET膜(1)覆蓋，b)在第二處理步驟中，將來(lái)自(a)的相同聚合物溶液這樣涂布在硅酮化的100jLimPET膜(5)上，使得在干燥后得到約110g/m'的粘合劑涂層(2)。該粘合劑涂層被36jamPET膜硅酮化的一側(cè)覆蓋。c)接下來(lái)將聚(甲基丙烯酸丁酯)和乙酸乙酯的溶液這樣涂敷在中間未硅酮化的36pmPET膜上，使得在干燥后得到約90g/m2的涂層重量(4)。在干燥后直接將由聚(甲基丙烯酸丁酯，丙烯酸亞曱基酯)形成的膜層壓在來(lái)自(b)的粘合劑涂層上(事先剝離掉36jLimPET膜)。d)然后將由尼古丁和聚(甲基丙烯酸丁酯，丙烯酸亞曱基酯)形成的溶液這樣涂敷在聚(甲基丙烯酸丁酯，丙烯酸亞甲基酯)膜上，使得得到約60g/m2的涂層重量(3)。最后，將來(lái)自(a)的固定層在剝離掉36MmPET膜后層壓在由100nmPET膜(5)，基質(zhì)(2)，聚(甲基丙烯酸丁酯，丙烯酸亞甲基酯)(4)和尼古丁/聚(甲基丙烯酸丁酯，丙烯酸亞甲基酯)(3)形成的復(fù)合材料上。得到最終的尼古丁層合體。以相應(yīng)方式制備根據(jù)方案1-4的經(jīng)皮治療體系。<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>權(quán)利要求1.含有至少一種易揮發(fā)和/或熱不穩(wěn)定的活性物質(zhì)和/或助劑的經(jīng)皮治療體系，包括背層，其對(duì)于活性物質(zhì)和助劑而言基本上是透不過(guò)的，至少2層聚合物基質(zhì)層，其中至少一層用作受體層，其含有活性物質(zhì)和/或助劑，和可再剝離的保護(hù)層，其特征在于，該經(jīng)皮治療體系可通過(guò)相互重疊層合如下層而制得所述可再剝離的保護(hù)層，至少一層在皮膚側(cè)布置的聚合物基質(zhì)層，另一聚合物受體層，該另一聚合物受體層特征在于加速吸收易揮發(fā)和/或熱不穩(wěn)定的活性物質(zhì)和/或助劑的性質(zhì)，在制備時(shí)含有易揮發(fā)和/或熱不穩(wěn)定的活性物質(zhì)和/或助劑或者由其組成的授體層，任選額外的基質(zhì)層以及背層，其中在層合過(guò)程中或者層合后短時(shí)間內(nèi)，授體層由于易揮發(fā)和/或熱不穩(wěn)定的活性物質(zhì)和/或助劑遷移而與受體層合并。2.根據(jù)權(quán)利要求l的經(jīng)皮治療體系，其特征在于，所述易揮發(fā)和/或熱不穩(wěn)定的活性物質(zhì)是藥物活性的活性物質(zhì)。3.根據(jù)權(quán)利要求1和2的經(jīng)皮治療體系，其特征在于，所述額外的基質(zhì)層是與背層接合的粘合性固定層。4.根據(jù)前述權(quán)利要求至少一項(xiàng)的經(jīng)皮治療體系，其特征在于，使用聚異丁烯，聚丁烯，苯乙烯-異戊二烯，苯乙烯共聚物和/或苯乙烯-丁二烯-苯乙烯嵌段聚合物作為用于所述一層或多層基質(zhì)層的基礎(chǔ)聚合物。5.根據(jù)權(quán)利要求4的經(jīng)皮治療體系，其特征在于，使用聚異丁烯和/或聚丁烯作為基礎(chǔ)聚合物。6.根據(jù)前述權(quán)利要求至少一項(xiàng)的經(jīng)皮治療體系，其特征在于，所述在皮膚側(cè)布置的基質(zhì)層具有粘合性質(zhì)。7.^f艮據(jù)前述權(quán)利要求至少一項(xiàng)的經(jīng)皮治療體系，其特征在于，所述在皮膚側(cè)布置的基質(zhì)層設(shè)置有粘合劑層。8.根據(jù)前述權(quán)利要求至少一項(xiàng)的經(jīng)皮治療體系，其特征在于，所述易揮發(fā)和/或熱不穩(wěn)定的活性物質(zhì)選自由尼古丁、硝化甘油、丁氨苯丙酮、水楊酸、美加明、司來(lái)吉蘭、莨菪胺、奧昔布寧、文拉法辛、苯甲托品、芬氟拉明、妥布特羅、芬太尼、舒芬太尼、Dapsaicin、水楊酸甲酯、環(huán)噴他明和麻黃堿組成的活性物質(zhì)組。9.制備根據(jù)權(quán)利要求的經(jīng)皮治療體系的方法，其特征在于，首先通過(guò)涂敷和干燥而制得適合用于揮發(fā)性和/或熱不穩(wěn)定的活性物質(zhì)和/或助劑的受體層，在其上將揮發(fā)性和/或熱不穩(wěn)定的活性物質(zhì)和/或助劑或者單獨(dú)地或者與其它助劑混合地施加作為授體層，以此方式涂敷的受體層直接用背層(背襯)覆蓋，或者首先與固定層接合和然后用背層覆蓋，并將這樣制得的層合體與至少一層在相對(duì)側(cè)上i殳置有可再分離的層(剝離襯)的基質(zhì)合并。全文摘要本發(fā)明涉及一種含有至少一種易揮發(fā)和/或熱不穩(wěn)定的活性物質(zhì)和/或助劑的經(jīng)皮治療體系，其可通過(guò)相互層合至少三種成分，更確切地說(shuō)是一層聚合物基質(zhì)層，一層同樣是聚合物的、快速吸收活性物質(zhì)和/或助劑的受體層以及一層在制備時(shí)含有揮發(fā)和/或熱不穩(wěn)定的活性物質(zhì)和/或助劑的授體層而制得。本發(fā)明體系的特征在于，在層合過(guò)程中或者層合過(guò)程后短時(shí)間內(nèi)，授體層由于易揮發(fā)和/或熱不穩(wěn)定的活性物質(zhì)和/或助劑遷移入而與受體層合并。文檔編號(hào)A61K31/00GK101304735SQ200680042015公開(kāi)日2008年11月12日申請(qǐng)日期2006年12月16日優(yōu)先權(quán)日2006年1月12日發(fā)明者H·德茲坎,M·霍斯特曼,T·容申請(qǐng)人:Lts勒曼治療系統(tǒng)股份公司