專(zhuān)利名稱(chēng)：利用臨時(shí)增塑劑制備藥物組合物的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及制備治療性化合物的固體口服劑型的方法，所述治療性化 合物例如不易溶解的治療性化合物或可壓性差的化合物。本方法的特征在
于在擠壓機(jī)如雙螺桿擠壓機(jī)中使用了臨時(shí)增塑劑(transient plasticizer)。
背景技術(shù)：
不易溶解的治療性化合物通常吸收量低并且生物利用度差。為了增加 其溶解速率和溶解度，研究者發(fā)現(xiàn)縮小治療性化合物的顆粒大小可以增加
用于溶解的表面積。固體分散體系是一種用于實(shí)現(xiàn)縮小顆粒大小的劑型。 固體分散體系的特征在于在固態(tài)惰性載體中的治療性化合物的分子色散作 用。
可使用多種方法得到固體分散體系。例如，通過(guò)熔化治療性化合物和 載體(如聚合物)的物理混合物來(lái)制備其低共熔混合物。這種方法的缺點(diǎn) 是由于熔化各組分需要高溫，使治療性化合物開(kāi)始分解。
另一種方法是溶劑法，其操作是將治療性化合物和載體溶解于溶劑如 有機(jī)溶劑中，從而形成均一的溶液，然后蒸發(fā)溶劑。由于最后得到的固體 分散體系中可能仍殘留了 一定水平的有機(jī)溶劑，所以這種方法并不理想。 此外，出于環(huán)境和/或經(jīng)濟(jì)方面的考慮，有機(jī)溶劑也是不理想的。
可壓性差的治療性化合物通常無(wú)法形成能夠經(jīng)受普通處理的物理上為 整體的壓實(shí)物。為了改善這類(lèi)片劑的穩(wěn)定性和可制造性，制劑人員通常在 壓片前將大量的賦形劑摻入治療性化合物。將這類(lèi)混合物與粘合劑 一起進(jìn) 行濕法制粒，以使治療性化合物的載量最大化。在使用優(yōu)選的制劑及制備 方法的情況下，制劑中治療性化合物的載量可高達(dá)60%。然而，載量通常 4艮難達(dá)到70%或更高，使其達(dá)到70-80%或更高的藥物載量就更為困難了。
對(duì)于大劑量(如600mg和1000mg)使用的化合物而言，當(dāng)制劑中使 用大量賦形劑時(shí)，片劑的尺寸和吞服的尺寸就成了問(wèn)題。而且，當(dāng)使用大 量的賦形劑時(shí)某些治療性化合物可能會(huì)變得不穩(wěn)定。因此，將賦形劑的用 量最小化可以使穩(wěn)定性更佳、貯存期限更長(zhǎng)。此外，使用較少量的賦形劑 可降低成本。
因此，需要制備不易溶解的治療性化合物的藥物組合物、特別是固體 分散體系的方法，以避免治療性化合物發(fā)生高溫分解的風(fēng)險(xiǎn)和/或不必使用 有機(jī)溶劑。同樣，對(duì)于可壓性差的治療性化合物而言，在使用最少量的聚 合物時(shí)，熔化物的粘度非常高而使其難以制備。本發(fā)明指出在擠壓機(jī)中加 工治療性化合物和載體的過(guò)程中需要使用臨時(shí)增塑劑。
發(fā)明概述
本發(fā)明涉及制備藥物組合物的方法，其包括以下步驟
(a) 將至少一種治療性化合物(例如不易溶解的和/或可壓性差的治 療性化合物)和聚合物在擠壓機(jī)如雙螺桿擠壓機(jī)中混合；
(b) 加熱治療性化合物和/或聚合物，從而通過(guò)加熱形成混合物；
(c) 將臨時(shí)增塑劑加入混合物中，形成增塑的混合物；所述的臨時(shí)增 塑劑可以是液化的氣體，例如超臨界的流體。特別有效的是超臨界的二氧 化碳；
(d) 將臨時(shí)增塑劑從增塑的混合物中除去而形成產(chǎn)物；和
(e) 冷卻該產(chǎn)物。
在一個(gè)備選的實(shí)施方案中，可將臨時(shí)增塑劑與治療性化合物和聚合物 同時(shí)加入橋壓機(jī)中。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，可用部分臨時(shí)增塑劑(partially transient plasticizer)代替臨時(shí)增塑劑。例如，山梨醇的水合物可用作部分臨時(shí)增塑 劑?？梢詮脑撋嚼娲嫉乃衔镏袑⑺ザＡ羯嚼娲?。
發(fā)明詳述
本發(fā)明涉及制備包含治療性化合物、特別是不易溶解的或可壓性差的 治療性化合物的藥物組合物的方法。本發(fā)明的方法的特征在于在擠壓機(jī)中 對(duì)治療性化合物、聚合物(如親水性的聚合物)和臨時(shí)增塑劑進(jìn)行加工。
本文中所用的術(shù)語(yǔ)"藥物組合物"是指包含治療性化合物的混合物或 分散體系，所述治療性化合物用于對(duì)哺乳動(dòng)物例如人進(jìn)行給藥，以預(yù)防、 治療或控制該哺乳動(dòng)物的特定疾病或病癥。藥物組合物本身可以指固體分 散體系(如整個(gè)片劑)或者由本身為固體分散體系的各組分(如隨后被壓 制成片劑的顆粒)組成。
本文中所用的術(shù)語(yǔ)"可藥用的"是指那些在合理的醫(yī)學(xué)判斷范圍內(nèi)， 適合接觸哺乳動(dòng)物(尤其是人)的組織的化合物、物質(zhì)、組合物和/或劑型， 其不會(huì)產(chǎn)生過(guò)度的毒性、刺激性、過(guò)敏反應(yīng)以及其他具有合理的利弊比率 的問(wèn)題并發(fā)癥。
本文中所用的術(shù)語(yǔ)"治療性化合物"是指任何具有治療作用或藥理作 用、并且適合以特別適于口服給藥的組合物的形式施用于哺乳動(dòng)物(例如 人)的化合物、物質(zhì)、藥物、藥劑或活性成分。
特別適于本發(fā)明的治療性化合物是那些在水中不易溶解或不溶的化合
物。本文中所用的術(shù)語(yǔ)"在水中不易溶解的"或"不易溶解的"是指在20 'C條件下在水中的溶解度小于1%，即如Remington,"藥物科學(xué)與實(shí)踐 (77^ 5W騰e做"mcto cj/T/^廳cj;)，，，第21版，第212頁(yè)，D.B. Troy 編輯，Lippincott Williams & Wilkins (2005)中所述的"略溶的到幾乎不溶 的或者不溶的藥物"。
那些可壓性差的化合物也適用于本發(fā)明。本文中所用的術(shù)語(yǔ)"可壓性 差"是指在施以一定力的作用下不易結(jié)合形成片劑的化合物。片劑是由單 獨(dú)的重量為lg的治療性化合物經(jīng)5-25kN力、30秒停留時(shí)間壓制而成，在 重量約10g (或者至少20個(gè)單位)的片劑于壓片后立即進(jìn)行500次墜落的 測(cè)試中，所述片劑的脆碎度應(yīng)達(dá)到1.0% (w/w)的可接受限度或在該限度 以上。這類(lèi)化合物在壓片之前可能需要額外的處理或特殊的制備過(guò)程，例 如濕法制?；驖L筒碾壓。高劑量的治療性化合物也可能造成其由于流動(dòng)性
和可壓性差而不適宜直接壓片。
治療性化合物的治療類(lèi)型的例子包括但不限于抗炎藥、冠脈擴(kuò)張藥、 腦血管擴(kuò)張藥、外周血管擴(kuò)張藥、抗感染藥、精神治療藥物、抗躁狂藥、 興奮劑、抗組胺藥、抗癌的治療性化合物、胃腸鎮(zhèn)靜劑、抗心絞痛的治療 性化合物、血管擴(kuò)張藥、抗心律失常藥、抗高血壓的治療性化合物、血管 收縮藥和偏頭痛治療劑、抗凝血藥和抗血栓藥、鎮(zhèn)痛藥、退熱藥、安眠藥、 止惡心藥、抗驚厥藥、神經(jīng)肌肉治療劑、升血糖藥和降血糖藥、甲狀腺制
劑和抗甲狀腺制劑、利尿藥、解痙藥、子宮;^弛藥、減肥藥、合成代謝的 治療性化合物和紅細(xì)胞生成的治療性化合物。
典型的不易溶解的治療性化合物包括但不限于布洛芬、吲哚美辛、 硝苯地平、非那西丁、苯妥英、洋地黃毒苷、地高辛、尼伐地平、地西泮、 灰黃霉素、氯霉素和磺胺噻唑。
典型的可壓性差的治療性化合物包括但不限于樸熱息痛、布洛芬和非 那西丁。
所述治療性化合物以治療有效量或治療有效濃度存在于本發(fā)明的藥物 組合物中。所述治療有效量或治療有效濃度對(duì)于本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員而 言是已知的，其隨著所用的治療性化合物和所針對(duì)的適應(yīng)癥不同而變化。 例如，根據(jù)本發(fā)明，治療性化合物的重量可以是藥物組合物重量的約0.05% 至約99%。在一個(gè)實(shí)施方案中，治療性化合物的重量可以是藥物組合物重 量的約10%至約95%。
本文中所用的術(shù)語(yǔ)"聚合物"是指具有玻璃化轉(zhuǎn)變溫度、軟化溫度或 熔化溫度的單獨(dú)或組合形式的聚合物或聚合物的混合物。所述的玻璃化轉(zhuǎn) 變溫度("Tg")是指聚合物性質(zhì)由高粘性向相對(duì)低的粘性轉(zhuǎn)變時(shí)的溫度。聚 合物的類(lèi)型包括但不限于水溶性聚合物、水溶脹性聚合物、水不溶性聚合 物和上述聚合物的組合。親水性聚合物特別適用于本發(fā)明中不易溶解的化 合物，所述親水性聚合物是指那些水溶性和/或水溶脹性的聚合物。上述的 任何類(lèi)型的聚合物都適用于可壓性差的化合物。對(duì)于高水溶性的治療性化 合物而言，可能必須使用水不溶性的聚合物。當(dāng)使用雙螺桿熱熔擠壓機(jī)將聚合物和不易溶解的治療性化合物混合
時(shí)，混合物的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度("T'g")可以被調(diào)整或升高，以便更好地穩(wěn)定 無(wú)定形態(tài)的藥物，避免其由于T'g較低而重結(jié)晶。 聚合物的例子包括但不限于
-M乙烯基內(nèi)酰胺的同聚物和共聚物，例如TV-乙烯基吡咯烷酮的同聚 物和共聚物(如聚乙烯吡咯烷酮)、W-乙烯基吡咯烷酮與乙酸乙烯酯或丙 酸乙烯酯的共聚物；
-纖維素酯和纖維素醚(例如曱基纖維素和乙基纖維素)，羥基烷基 纖維素(例如羥丙基纖維素)，羥基烷基烷基纖維素(例如羥丙曱基纖維 素)，纖維素鄰苯二曱酸酯(例如醋酸鄰苯二曱酸纖維素和鄰苯二甲酸羥 丙基曱基纖維素)和纖維素琥珀酸酯(例如琥珀酸羥丙基甲基纖維素或醋 酸琥珀酸羥丙甲基纖維素)；
-高分子量聚環(huán)氧烷，例如聚環(huán)氧乙烷、聚環(huán)氧丙烷以及環(huán)氧乙烷和 環(huán)氧丙烷的共聚物；
-聚丙烯酸酯和聚甲基丙烯酸酯(例如曱基丙烯酸/丙烯酸乙酯共聚 物、甲基丙烯^/甲基丙烯酸甲酯共聚物、甲基丙烯酸丁酯/2-二甲氨基乙基 甲基丙烯酸酯共聚物、聚(羥烷基丙烯酸酯)、聚(羥烷基甲基丙烯酸酯))；
-聚丙烯酰胺；
-乙酸乙烯酯聚合物，例如乙酸乙烯和巴豆酸的共聚物、部分水解的 聚乙酸乙烯酯；
-聚乙烯醇；和
-寡糖和多糖，例如角叉菜聚糖、半乳甘露聚糖和黃原膠，或其一種 或多種的混合物。
本文中所用的術(shù)語(yǔ)"增塑劑"是指為了通過(guò)增加聚合物鏈間的自由體 積使聚合物的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度和熔化物粘度降低而加入到藥物組合物中的 物質(zhì)。例如，增塑劑包括但不限于水；檸檬酸酯(例如擰檬酸三乙酯、三 醋酸甘油酯)；低分子量聚亞烷基氧化物(例如聚乙二醇、聚丙二醇、聚 乙二醇/丙二醇)；甘油，季戊四醇，甘油單醋酸酯，甘油二醋酸酯或甘油 三醋酸酯；丙二醇；磺基琥珀酸二乙酯鈉；和治療性化合物本身。增塑劑 在藥物組合物中可以以約0-25重量％，例如0.5-15重量％，例如l-20重 量％的濃度存在。增塑劑的例子也可以在"藥物添加劑手冊(cè)(7T^i^m必卯A: 0/P/ra環(huán)flce"tor/v4fiW/rives) ，， ， Ash等人，Gower Publishing(2000)中找到。
本文中所用術(shù)語(yǔ)"臨時(shí)增塑劑"是指任何用于熔化物擠壓或熔化物制 粒的過(guò)程的材料或物質(zhì)，其中這類(lèi)材料或物質(zhì)在熔化物擠壓或熔化物制粒 期間或者之后被全部或部分除去，所述的材料或物質(zhì)例如水、有機(jī)或無(wú)機(jī)
7K合物、液化氣體、加壓氣體或超臨界流體。部分除去是指臨時(shí)增塑劑中
的一部分被除去。例如，如果使用水合物，則只除去臨時(shí)增塑劑中水的部 分而留下化合物。例如，如果山梨醇的水合物作為臨時(shí)增塑劑使用，則只 除去水合物中的水而留下山梨醇。
臨時(shí)增塑劑可用來(lái)促進(jìn)治療性化合物在聚合物中的溶解和/或作為加 工助劑來(lái)降低治療性化合物和聚合物混合物的粘度。
本文中所用的術(shù)語(yǔ)"液化氣體，，是指被壓縮或加壓而成液體的氣體(在 室溫和室壓下通常呈氣態(tài))。液化氣體的例子包括但不限于超臨界流體、 氮?dú)狻?一氧化二氮、乙烷、丙烷、氨和氫氟烴。
本文中所用的術(shù)語(yǔ)"超臨界流體"是指同時(shí)處于或高于其臨界壓力(Pc ) 和臨界溫度(Te)的流體。因此，高于其Pe并處于其Tc的流體處于超臨 界狀態(tài)。處于其臨界壓力并高于其Te的流體也處于超臨界狀態(tài)。本文中所 用的超臨界流體還包括接近超臨界的流體和亞臨界流體。"接近超臨界的 流體"同時(shí)高于但接近于其Pe和Te。"亞臨界流體"高于其Pc并接近于
其Tc。
可壓縮成超臨界流體的物質(zhì)例子包括但不限于二氧化碳、曱烷、苯、 甲醇、乙烷、乙烯、氯、 一氧化二氮、三氟甲烷、二甲醚、丙烷、正丁烷、 異丁烷、正戊烷、異丙醇、曱醇、曱苯、丙烯、氯三氟曱烷、六氟化硫、 溴三氟甲烷、氯二氟曱烷、六氟乙烷、四氟化碳、萘烷、環(huán)己烷、二甲苯、 四氫萘、苯胺、乙炔、單氟甲烷、l，l-二氟乙烯、氨、水、氮?dú)庖约八鼈兊?br> 混合物。特別有利的是二氧化碳，其Te為31.1。C， Pe為7,38Mpa。
例如，特別適用于本發(fā)明的是與親水性聚合物和/或治療性化合物都易 于混合或部分混合的臨時(shí)增塑劑。該臨時(shí)增塑劑可幫助溶解治療性化合物 或聚合物。
臨時(shí)增塑劑降低了治療性化合物-聚合物的混合物的原始T'g，從而使 其在較低的Tg ("T"g，，)下于擠壓機(jī)中進(jìn)行加工；但是臨時(shí)增塑劑經(jīng)過(guò)擠壓 和蒸餾后，T"g恢復(fù)至T'g。恢復(fù)至T'g有助于防止治療性化合物(例如 不易溶解的治療性化合物)的重結(jié)晶。
盡管在低溫下加工處理原料有增加原料粘度的趨勢(shì)，但是預(yù)計(jì)臨時(shí)增 塑劑借助其高擴(kuò)散性的優(yōu)點(diǎn)可以降低原料的粘度從而抵抗或完全抵消任何 由低溫造成的粘度增大。
本文中所用的術(shù)語(yǔ)"熔化物擠壓，，是指以下的混合方法，該方法包括 下述步驟
(a)將治療性化合物與聚合物形成混合物(例如分別或同時(shí)加入)； (b )用多段的擠壓機(jī)將混合物制粒；
(c) 將臨時(shí)增塑劑加入混合物之中；
(d) 任選地對(duì)混合物進(jìn)行加熱，同時(shí)在擠壓機(jī)中繼續(xù)對(duì)混合物進(jìn)行混
合；
(e) 除去臨時(shí)增塑劑；和
(f) 任選地通過(guò)模圈將混合物擠出。
通過(guò)使用擠壓機(jī)可以實(shí)現(xiàn)將治療性化合物、聚合物和臨時(shí)增塑劑混合 并形成擠出物。例如，橋出物可用作顆粒的內(nèi)相，該顆粒隨后與其他可藥 用的賦形劑混合并壓制成固體口服劑型(如片劑)。
通常，擠壓機(jī)包括位于固定的桶內(nèi)的轉(zhuǎn)動(dòng)螺桿以及位于該桶 一端的任 選的模圏。特別適用于本發(fā)明的擠壓機(jī)的類(lèi)型是單螺桿、雙螺桿和多螺桿 擠壓機(jī)，其任選地裝配有捏合式攪拌槳(kneading paddle)。通過(guò)桶內(nèi)螺桿 的轉(zhuǎn)動(dòng)和/或反向轉(zhuǎn)動(dòng)，可以使原料(例如治療性化合物、聚合物和任何其 他所需的賦形劑)沿著螺桿的全長(zhǎng)進(jìn)行分配并捏合。從概念上講，擠壓機(jī)
可以分為至少三個(gè)部分或桶區(qū)進(jìn)料區(qū)；混合區(qū)；和計(jì)量區(qū)。任何一個(gè)區(qū) 還可以進(jìn)一步細(xì)分為多個(gè)部分。
在進(jìn)料區(qū)，例如通過(guò)加料斗，將原料填入擠壓機(jī)。然后，依靠傳遞單 元將原料送入混合區(qū)。在混合區(qū)中，借助螺桿和/或其上所附的攪拌槳對(duì)原 料進(jìn)行混合和/或捏合。
混合區(qū)本身可以劃分為更小的區(qū)段。例如，在至少一個(gè)混合區(qū)段的進(jìn) 口處有動(dòng)力密封裝置?？稍诨旌蠀^(qū)的該區(qū)段將臨時(shí)增塑劑加入(例如，如 果超臨界流體使用二氧化碳，其可以以干水的形式加入)。所述的動(dòng)力密 封裝置可以防止臨時(shí)增塑劑返流回前面的混合區(qū)段或進(jìn)料區(qū)。此外，動(dòng)力 密封裝置可使原料填入混合區(qū)，同時(shí)又保持防止任何臨時(shí)增塑劑以氣體形 式逸出所必需的壓力。
隨后，被增塑的混合物可進(jìn)入另一個(gè)混合區(qū)段以進(jìn)行另一次混合(例 如高剪切力的混合或分配式混合)。在混合區(qū)之后是計(jì)量區(qū)，此處通過(guò)任 選的模圈將已混合的原料從中擠出而形成特定形狀，例如顆粒狀或面條狀。 在混合物從模圏被擠出的過(guò)程中，可將臨時(shí)增塑劑從混合物中除去。
或者，在增塑之后的任意一處為擠壓機(jī)加上一個(gè)出口，以便臨時(shí)增塑 劑逸出。例如，可以使用連接著真空管道的排氣口。還可以改變螺距或螺 桿單元的設(shè)計(jì)，以便控制臨時(shí)增塑劑的逸出。
在另一個(gè)代表性的構(gòu)造中，為了產(chǎn)生高壓和低壓的區(qū)域，可沿著螺桿 單元的長(zhǎng)度使用不同的螺紋(flight)。例如，如果螺紋間隔緊密，則壓力升 高，從而有助于保留臨時(shí)增塑劑。如果螺紋間隔稀疏，則產(chǎn)生的低壓促進(jìn) 臨時(shí)增塑劑的排出。
獲得顆粒后，通過(guò)加入其他構(gòu)成藥物組合物外相的常規(guī)賦形劑，可以 將這些顆粒配制成口服劑型，例如固體口服劑型，如片劑、丸劑、錠劑、 膠嚢形片劑、膠嚢或小藥嚢。所述賦形劑的例子包括但不限于釋放延緩劑、 增塑劑、崩解劑、粘合劑、潤(rùn)滑劑、助流劑、穩(wěn)定劑、填充劑和稀釋劑。 本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員借助常規(guī)的實(shí)驗(yàn)并且不需要過(guò)度的勞動(dòng)就可以為需 要特定性質(zhì)的固體口服劑型選擇一種或多種上述的賦形劑。各種賦形劑的
用量可在本領(lǐng)域的常規(guī)范圍內(nèi)變化。以下參考文獻(xiàn)公開(kāi)了用于配制口服劑
型的技術(shù)和賦形劑，其全部引入本文作為參考。參見(jiàn)"藥用賦形劑手冊(cè)(77^
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可藥用的崩解劑的例子包括但不限于淀粉；粘土；纖維素；藻酸鹽； 樹(shù)膠；交聯(lián)聚合物，例如交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮或交聚維酮，如國(guó)際特品公 司(International Specialty Products (Wayne, NJ))的POLYPLASDONE XL;交聯(lián)羧甲基纖維素鈉，例如FMC的AC-DI-SOL;和交聯(lián)羧甲基纖 維素鉤；大豆多糖；和瓜爾膠。崩解劑的量占組合物重量的約0%至約10%。 在一個(gè)實(shí)施方案中，崩解劑的量占組合物重量的約0.1%至約1.5%。
可藥用的粘合劑的例子包括但不限于淀粉；纖維素及其衍生物，例如 微晶纖維素如AVICEL PH FMC (Philadelphia, PA)的AVICEL PH，羥丙 基纖維素、羥乙基纖維素和羥丙基曱基纖維素，陶氏化學(xué)公司(Dow Chemical Corp. (Midland, MI))的METHOCEL;蔗糖；葡萄糖；玉米糖
漿；多糖；和明膠。粘合劑的量可以是組合物重量的約0%至約50%，例
如10-40%。
可藥用的潤(rùn)滑劑和可藥用的助流劑的例子包括但不限于膠態(tài)二氧化 硅、三硅酸鎂、淀粉、滑石粉、磷酸三釣、硬脂酸鎂、硬脂酸鋁、硬脂酸 鈣、碳酸鎂、氧化鎂、聚乙二醇、粉狀纖維素和微晶纖維素。潤(rùn)滑劑的量 占組合物重量的約0%至約10%。在一個(gè)實(shí)施方案中，潤(rùn)滑劑的量可以是 組合物重量的約0.1%至約1.5%。助流劑的量可以是組合物重量的約0.1% 至約10%。
可藥用的填充劑和可藥用的稀釋劑的例子包括但不限于糖果劑的糖、 可壓縮糖、葡聚糖結(jié)合劑、糊精、葡萄糖、乳糖、甘露醇、微晶纖維素、 粉狀纖維素、山梨醇、蔗糖和滑石粉。例如，填充劑和/或稀釋劑的量可以
占組合物重量的約15%至約40%。
為了制備本發(fā)明的藥物組合物，在加入擠壓機(jī)的加料斗之前或在加入 擠壓機(jī)的加料斗時(shí)，將治療性化合物和聚合物以99:1至1:25 (基于干重) 的比例進(jìn)行混合。在一個(gè)代表性的實(shí)施方案中，治療性化合物和制粒賦形 劑之間的比例可以在97:3至60:40 (基于干重)的范圍內(nèi)。而在另一個(gè)可 選擇的實(shí)施方案中，該比例可以在97:3至75:25 (基于千重)的范圍內(nèi)。 此外，臨時(shí)增塑劑占組合物重量的約1-75%;例如2-50%;例如3-30%; 例如4-20%和5-15%。熔化物擠出過(guò)程可以按照下面所示的順序或其他任
1. 在40'C至約80C或例如60。C條件下，將治療性化合物加入擠壓機(jī) 中并混合；
2. 將聚合物和/或治療性化合物軟化以促進(jìn)混合物中兩種材料的混合。 本文中所用的"軟化"包括根據(jù)被加熱的材料性質(zhì)進(jìn)行加熱或熔化。例如， 如果軟化晶體材料，那么"軟化"包括熔化。如果軟化無(wú)定形的材料，那 么"軟化"可以指降低或減小材料的粘度；
3. 將臨時(shí)增塑劑加入并混入混合物中?？梢栽谲浕盎蛑髮⑴R時(shí) 增塑劑與聚合物和/或治療性化合物進(jìn)行混合；
4. 繼續(xù)混合已增塑的混合物，例如也進(jìn)行捏合，直到獲得本領(lǐng)域的普 通技術(shù)人員已知的期望的混合水平。對(duì)于可壓性差的治療性化合物，應(yīng)繼 續(xù)混合直到治療性化合物被聚合物充分地包被；
5. 將臨時(shí)增塑劑例如通過(guò)排氣從增塑的混合物中除去；
6. 將所得的混合物冷卻至室溫。所述的冷卻可通過(guò)快速的或可控的冷 卻裝置來(lái)完成；對(duì)于不易溶解的化合物而言，當(dāng)治療性化合物配制為無(wú)定 形的固體分散體系時(shí)，冷卻時(shí)應(yīng)當(dāng)使結(jié)晶或重結(jié)晶最小化或降低；和
7. 任選地通過(guò)^^莫圏將組合物擠出。
冷卻之后，可以研磨擠出物并隨后用篩網(wǎng)進(jìn)行篩分。然后將顆粒(其 構(gòu)成藥物組合物的內(nèi)相)任選地與固體口服劑型的賦形劑(藥物組合物的
外相)，即填充劑、粘合劑、崩解劑、潤(rùn)滑劑等進(jìn)行混合。所得的組合的
混合物可以進(jìn)一步例如通過(guò)V型混合器進(jìn)行混合，隨后經(jīng)壓制或模制形成
片劑，例如整體型片劑，或者裝入膠嚢。
在熔化物擠壓機(jī)中加熱(軟化)混合物的適宜溫度取決于所制備的產(chǎn) 品的性質(zhì)。例如，對(duì)于不易溶解的治療性化合物的固體分散體系，為了提
高最終配方/二元混合物的Tg，可能必須將治療性化合物熔化或溶解在聚 合物中。在這種情況下，熔化物擠壓機(jī)的溫度為，例如高于治療性化合物 的軟化點(diǎn)和/或熔點(diǎn)，如果需要的話，也高于聚合物的軟化點(diǎn)和/或熔點(diǎn)。然 而，如果治療性化合物或聚合物的其中之一容易溶解于或混合于另一個(gè)中， 那么熔化物擠壓機(jī)的溫度可以?xún)H高于治療性化合物和/或聚合物其中之一 的熔點(diǎn)/軟化點(diǎn)。換句話說(shuō)，對(duì)于晶態(tài)的不易溶解的治療性化合物，可以先 將該化合物熔化在無(wú)定形的治療性化合物之中以提高與聚合物的可混和 性，這樣效果更佳。對(duì)于無(wú)定形的治療性化合物而言，可能需要高于化合 物的Tg。因此，熔化物擠壓機(jī)的加工溫度可以不必同時(shí)高于治療性化合物 的熔化溫度和聚合物的熔化溫度。
例如，對(duì)于可壓性差的治療性化合物的情況，除非藥物自身的熱穩(wěn)定 性差，治療性化合物的狀態(tài)(即晶態(tài)對(duì)無(wú)定形態(tài))不是決定熔化物擠壓機(jī) 加熱溫度的因素。因此，將熔化物擠壓機(jī)加熱至高于聚合物的熔點(diǎn)或軟化 點(diǎn)，但不需要同時(shí)高于可壓性差的治療性化合物的熔點(diǎn)或軟化點(diǎn)。
獲得片劑后，可以任選地用本領(lǐng)域已知的功能性或非功能性的包衣劑 對(duì)片劑進(jìn)行包衣。包衣技術(shù)的例子包括但不限于糖包衣法、薄膜包衣法、 微囊化和壓制包衣法。包衣的類(lèi)型包括但不限于腸溶包衣、延釋包衣、控 釋包衣。
可以在標(biāo)準(zhǔn)的臨床試驗(yàn)中，例如在給予治療有效血藥水平的藥物劑量 的已知適應(yīng)癥中；例如對(duì)75kg的哺乳動(dòng)物如成人和在標(biāo)準(zhǔn)的動(dòng)物模型中使 用劑量為每天2.5-1000mg的治療性化合物，觀察本發(fā)明的所有藥物組合物 的效用。
本發(fā)明提供了利用治療性化合物對(duì)患有可治療的疾病、病癥或紊亂的
患者進(jìn)行治療的方法，該方法包括向需要該治療的患者給予治療有效量的 本發(fā)明的藥物組合物。
以下實(shí)施例是例證性的，但并不用來(lái)限制本文所述的發(fā)明范圍。這些 實(shí)施例僅用于提示實(shí)施本發(fā)明的方法。
實(shí)施例1
吡美莫司是一種可壓性差的治療性化合物，其不溶于水。吡美莫司的
熔點(diǎn)為約165t:。將30mg吡美莫司和275mg聚合物混合，并在混合箱中 混合約200轉(zhuǎn)，所述聚合物即羥丙基甲基纖維素(3cps),購(gòu)自Hercules Chemical Co.公司(Wilmington, Delaware),商品名稱(chēng)為KLUCELEXF。 將粉末混合物加入雙螺桿擠壓機(jī)的進(jìn)料區(qū)或加料斗。合適的雙螺桿擠壓機(jī) 是購(gòu)自Thermo Electron 7〉司(Waltham, Massachusetts )的PRISM 16mm 藥用雙螺桿擠壓機(jī)。
在雙螺桿擠壓機(jī)的末端是內(nèi)徑大約為3mm的模圏。雙螺桿擠壓機(jī)裝 配有5個(gè)單獨(dú)的桶區(qū)或部分，其可以獨(dú)立地調(diào)整至不同參數(shù)。從加料斗開(kāi)
始到?jīng)_莫圏，將各區(qū)分別加熱到以下溫度40。C、 IIO'C、 120°C、 120。C和 80X:,臨時(shí)增塑劑在2區(qū)加入并在4區(qū)和出口處被排出。例如，如果使用 非臨時(shí)增塑劑(例如15mg的丙二醇)，則擠壓機(jī)的最高溫度設(shè)為130-170 'C ，該溫度將使治療性化合物熔化。
螺桿的轉(zhuǎn)速設(shè)定為75rpm，但可以高達(dá)400rpm,將容量進(jìn)料速率 (volumetric feed rate)調(diào)整為每分鐘輸送約30-45g的原料。流量速度可以 在4-80 g/min間進(jìn)行調(diào)整。
在不使用臨時(shí)增塑劑(即超臨界流體)的區(qū)段，除了一個(gè)接近擠壓機(jī) 末端的混合單元區(qū)域之外，雙螺桿的設(shè)計(jì)包括了貫穿螺桿全長(zhǎng)的簡(jiǎn)單傳遞 單元?；蛘?，除了兩個(gè)不相鄰的區(qū)段(例如一個(gè)在擠壓機(jī)的起始端，另一 個(gè)在擠壓機(jī)的末端，這兩個(gè)不相鄰的區(qū)段例如占螺桿全長(zhǎng)約10-20% )之外， 雙螺桿的設(shè)計(jì)包括了貫穿螺桿全長(zhǎng)的簡(jiǎn)單傳遞單元。
在加入或存在臨時(shí)增塑劑的區(qū)段中，在加入臨時(shí)增塑劑(例如超臨界
流體)之前和排出臨時(shí)增塑劑(即借助真空或不借助真空將臨時(shí)增塑劑排 出)之前啟動(dòng)動(dòng)力密封裝置。在這些桶區(qū)內(nèi)進(jìn)行加工的原料要承受約
1500-2500 psi的壓力。加入臨時(shí)增塑劑的速率為0.5-1 kg/hr。
可以在需要維持高熔體壓力的其他區(qū)段安裝額外的動(dòng)力密封裝置。或 者，啟動(dòng)附加的混合單元區(qū)以降低熔體壓力?？梢栽诰哂袆?dòng)力密封裝置的 高壓區(qū)段之外使用混合單元，從而增強(qiáng)在低熔體壓力下的排氣。
例如，當(dāng)超臨界流體被引入第2區(qū)時(shí)，可在第1和第2區(qū)之間使用動(dòng) 力密封裝置。位于第3和第4區(qū)之間的動(dòng)力密封裝置之前的第3區(qū)可以使 用混合單元和/或傳遞單元。第4區(qū)可裝備混合單元和排氣口。
然后將由擠壓機(jī)得到的擠出物或顆粒靜置約15-20分鐘，使其冷卻至 室溫?；蛘?，借助于使用冷7K/冷卻劑或液氮的配件進(jìn)行擠出物冷卻或驟冷。 隨后用18目篩網(wǎng)(即lmm篩網(wǎng))將冷卻的顆粒過(guò)篩。
對(duì)于外相，首先將硬脂酸鎂通過(guò)18目篩網(wǎng)。然后用合適的混合箱將硬 脂酸鎂與所得的顆?；旌洗蠹s60轉(zhuǎn)。將所得的最終混合物用常規(guī)的旋轉(zhuǎn)式 壓片機(jī)(Manesty Beta Press)以6kN-25kN的壓力壓制成片劑。所得片劑 為整體型片劑，具有5-35kP的硬度。硬度為5-35kP的片劑經(jīng)500次墜落 試驗(yàn)后具有低于1.0。/q(w/w)的可接受的脆碎度。
實(shí)施例2
將具有如下結(jié)構(gòu)的治療性化合物
<formula>formula see original document page 16</formula>
作為本實(shí)施例中的治療性化合物。該化合物的熔點(diǎn)為約180-182°C。該 化合物在水中不易溶解，即10mg/L。將50mg的該化合物和176mg的聚
乙烯吡咯烷酮(K30)混合，并在混合箱中進(jìn)行混合約200轉(zhuǎn)。將粉末混 合物加入雙螺桿擠壓機(jī)的進(jìn)料區(qū)或加料斗。合適的雙螺桿擠壓機(jī)是購(gòu)自 Thermo Electron公司(Waltham, Massachusetts )的PRISM 16mm藥用
雙螺桿擠壓機(jī)。
在雙螺桿擠壓機(jī)的末端是內(nèi)徑大約為3mm的模圏。雙螺桿擠壓機(jī)裝 配有5個(gè)單獨(dú)的桶區(qū)或部分，其可以獨(dú)立地調(diào)整至不同參數(shù)。從加料斗開(kāi) 始到模圏，將各區(qū)分別加熱到以下溫度40°C、 IIO'C、 130°C、 l卯'C和 150°C。含有臨時(shí)增塑劑(超臨界二氧化碳)的區(qū)段壓力為約1200-2000psi。 加入超臨界二氧化碳的速率為0.25-1 kg/hr。
螺桿的轉(zhuǎn)速"^殳定為75rpm，但可以高達(dá)400rpm，將容量進(jìn)料速率調(diào) 整到每分鐘輸送約30-45g原料。流量速率可以在4-80 g/min間進(jìn)行調(diào)整。
通過(guò)向大氣中排氣，將超臨界二氧化碳除去。
實(shí)施例3
二甲雙胍是一種可壓性差的化合物，將其作為本實(shí)施例中的治療性化 合物。該化合物的熔點(diǎn)為約232'C。將1000mg的該化合物和99mg的羥丙 基纖維素混合，并在混合箱中進(jìn)行混合約200轉(zhuǎn)。將粉末混合物加入雙螺 桿擠壓機(jī)的進(jìn)料區(qū)或加料斗。合適的雙螺桿擠壓機(jī)是購(gòu)自Thermo Electron 公司(Waltham， Massachusetts )的PRISM 16mm藥用雙螺桿擠壓機(jī)。
在雙螺桿擠壓機(jī)的末端是內(nèi)徑大約為3mm的模圏。雙螺桿擠壓機(jī)裝 配有5個(gè)單獨(dú)的桶區(qū)或部分，其可以獨(dú)立地調(diào)整至不同參數(shù)。從加料斗開(kāi) 始到模圈，將各區(qū)分別加熱到以下溫度40。C、 IIO'C、 130°C、 170'C和 185°C。含有臨時(shí)增塑劑(超臨界二氧化碳)的區(qū)段壓力為約1200-2000psi。 加入超臨界二氧化碳的速率為0.25-1 kg/hr。
螺桿的轉(zhuǎn)速設(shè)定為150rpm，但可以高達(dá)400rpm，將容量進(jìn)料速率調(diào) 整到每分鐘輸送約30-45g原料。流量速率可以在4-80 g/min間進(jìn)行調(diào)整。
通過(guò)向大氣中排氣，將超臨界二氧化碳除去。
可以理解的是，本發(fā)明已經(jīng)通過(guò)發(fā)明詳述部分進(jìn)行了描述，以上描述
是用來(lái)舉例說(shuō)明本發(fā)明，并不是限制本發(fā)明的范圍，本發(fā)明的范圍是由以 下的權(quán)利要求來(lái)限定。本發(fā)明的其他方面、優(yōu)點(diǎn)和修改均涵蓋于下述權(quán)利 要求的范圍內(nèi)。
權(quán)利要求
1. 一種制備藥物組合物的方法，其包括以下步驟:(a)在擠壓機(jī)中將治療性化合物和聚合物混合以形成混合物；(b)加熱所述的混合物；(c)將臨時(shí)增塑劑加入該混合物中從而形成增塑的混合物；(d)將所述的臨時(shí)增塑劑從該增塑的混合物中除去從而得到產(chǎn)物；和(e)將該產(chǎn)物冷卻至室溫。
2. 如權(quán)利要求l所述的方法，其中所述的治療性化合物是可壓性差的 治療性化合物。
3. 如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述的治療性化合物是不易溶解 的治療性化合物。
4. 如權(quán)利要求3所述的方法，其中所述的聚合物是親水性聚合物。
5. 如權(quán)利要求l所述的方法，其中所述的臨時(shí)增塑劑是液化氣體。
6. 如權(quán)利要求5所述的方法，其中所述的液化氣體是超臨界流體。
7. 如權(quán)利要求6所述的方法，其中所述的超臨界流體是超臨界二氧 化碳或超臨界氮?dú)狻?br> 8. 如權(quán)利要求l所述的方法，其中所述的擠壓機(jī)是雙螺桿擠壓機(jī)。
9， 一種提高藥物組合物的可制造性的方法，該方法包括將臨時(shí)增塑劑 加入到正在由擠壓機(jī)進(jìn)行混合的混合物中的步驟。
10. 如權(quán)利要求9所述的方法，其中所述的擠壓機(jī)是雙螺桿擠壓機(jī)。
11. 如權(quán)利要求9所述的方法，其中所述的藥物組合物包含治療性化 合物和聚合物。
12. 如權(quán)利要求9所述的方法，其中所述的臨時(shí)增塑劑是液化氣體。
13. —種制備藥物組合物的方法，其包括以下步驟(a) 在擠壓機(jī)中將治療性化合物、臨時(shí)增塑劑和聚合物混合以形成混 合物；(b) 加熱所述的混合物，同時(shí)維持足夠的壓力以使所述的臨時(shí)增塑劑 保持液化的狀態(tài)；(c) 將所述的臨時(shí)增塑劑從該混合物中除去從而得到產(chǎn)物；和(d) 將該產(chǎn)物冷卻至室溫。
14. 如權(quán)利要求13所述的方法，其中所述的治療性化合物是可壓性 差的治療性化合物。
15. 如權(quán)利要求13所述的方法，其中所述的治療性化合物是不易溶 解的治療性化合物。
16. 如權(quán)利要求13所述的方法，其中所述的臨時(shí)增塑劑是液化氣體。
17. 如權(quán)利要求16所述的方法，其中所述的液化氣體是超臨界流體。
18. 如權(quán)利要求16所述的方法，其中所述的超臨界流體是超臨界二 氧化碳或超臨界氮?dú)狻?br> 全文摘要
一種制備含有治療性化合物(例如不易溶解的和/或可壓性差的治療性化合物)和聚合物的固體口服劑型的方法。該方法通過(guò)使用擠壓機(jī)來(lái)實(shí)施。加入臨時(shí)增塑劑，例如液化氣體(如超臨界二氧化碳)，以促進(jìn)原料的加工處理。所述臨時(shí)增塑劑可以用來(lái)降低所加工的混合物的粘度和/或提高治療性化合物的溶解度。
文檔編號(hào)A61K9/20GK101384250SQ200680041876
公開(kāi)日2009年3月11日 申請(qǐng)日期2006年11月7日 優(yōu)先權(quán)日2005年11月9日
發(fā)明者J·P·拉卡什曼 申請(qǐng)人:諾瓦提斯公司