專利名稱：：作為c-fms激酶抑制劑的5-氧代-5,8-二氫-吡啶并-嘧啶類的制作方法作為C-FMS激酶抑制劑的5-氧代-5,8-二氫-吡啶并-嘧啶類相關(guān)申請(qǐng)的交叉引用本申請(qǐng)要求于2005年9月14日提交的美國臨時(shí)專利申請(qǐng)系列號(hào)60/714,526和于2006年5月10日提交的美國臨時(shí)專利申請(qǐng)系列號(hào)
背景技術(shù)：
：本發(fā)明涉及作為蛋白酪氨酸激酶抑制劑功能的新型化合物。5-氧代-5,8-二氫-他啶并-嘧啶類的家族在過去顯示出有前途的藥學(xué)性質(zhì)；美國專利4,556,709、JP09221424和DE19532235指出了最新的研究。更具體地，本發(fā)明涉及作為C-FMS激酶抑制劑功能的的新型化合物。c-Fms是一種選擇性地表達(dá)于巨噬細(xì)胞及其始祖體(progemtors)的m型受體酪氨酸激酶。c-fms的細(xì)胞外Ig域結(jié)合巨噬細(xì)胞集落刺激因子(M-CSF)，后者還稱為集落剌激因子-l(CSF-l)。CSF-1的結(jié)合誘導(dǎo)受體二聚體化以及Y723中的細(xì)胞內(nèi)c-fms激酶域和其它酪氨酸殘基的轉(zhuǎn)磷酸化。一旦^^壽酸化，c-fms有效地^疇酸化多種細(xì)胞質(zhì)信號(hào)分子，該信號(hào)分子導(dǎo)致重新基因表達(dá)和增殖。c-fms的激酶催化位點(diǎn)的小分子抑制劑有望預(yù)防CSF-1誘導(dǎo)的細(xì)胞應(yīng)答。巨噬細(xì)胞是類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎破壞性血管翳腫瘤壞死因子(TNF)和白細(xì)胞介素-l(IL-I)的主要來源。TNF和IL-I激活血細(xì)胞生成因子(其包括CSF-1)的間質(zhì)表達(dá)。依次地，CSF-1補(bǔ)充單核細(xì)胞并促進(jìn)巨噬細(xì)胞存活、功能性活動(dòng)以及在某些情況下的增殖。因此，在永久的循環(huán)中TNF和CSF-1相互作用，導(dǎo)致炎癥和關(guān)節(jié)損壞。CSF-1的唯一受體是c-fms，并且公開的發(fā)明是預(yù)計(jì)中斷此循環(huán)的c-fms抑制劑。巨噬細(xì)胞在慢性炎癥位點(diǎn)是大量的，此處它們是最重要的TNF、IL-I和細(xì)胞活素的來源。此外，巨噬細(xì)胞可能是作用于組織再造如纖溶酶原激活劑、基質(zhì)金屬蛋白酶、血管內(nèi)皮生長因子和轉(zhuǎn)化生長因子-p的因子的重要來源。在類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(AnnRheumDis53(1994)pp39-44)、免疫腎炎(KidneyInt54(1998)pp143-151)和移植物排斥(TmnsplInt7Suppl1(1994)pp577-579)中，存在于靶組織中的巨噬細(xì)胞的數(shù)量與疾病嚴(yán)重度肥胖癥的脂肪組織(JClinInvest112(2003)ppl796誦1898)、糖尿病腎病(KidneyInt65(2004)ppl16-128)、心臟月巴大(Hypertension25(1999)ppl32-138)和許多實(shí)質(zhì)瘤(TrendsinImmunology23(2002)pp549陽555)特另'J是乳腺癌(J.ExperimentalMedicine193(2001)pp727-739)中，巨噬細(xì)胞數(shù)量也升高，在此它們一皮認(rèn)為有助于疾病的進(jìn)展。通過抑制c-fms調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞功能因此有望用于治療炎癥介導(dǎo)的疾病和病況。本發(fā)明的另一實(shí)例是本文描述的任何化合物制備用于在需要此治療的受試者中治療以下疾病的醫(yī)藥的用途類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、移植物排斥、動(dòng)脈粥樣硬化、月巴胖癥、糖尿病腎病、心臟肥大和實(shí)體瘤疾病，尤其是乳腺癌。對(duì)于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，臨床前數(shù)據(jù)表明CSF-1/FMS是特別有可能的治療靶標(biāo)。最近工作顯示，對(duì)CSF-1的中和抗體大量地減少了膠原誘導(dǎo)的小鼠關(guān)節(jié)炎的嚴(yán)重度(JLeukocBiol68(2000)pp144-150)。作者還證明，重組CSF-1加劇了此模型中的疾病進(jìn)程。因此，本發(fā)明優(yōu)選的應(yīng)用是治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。發(fā)明概述通過提供有效的C-FMS激酶抑制劑，本發(fā)明滿足了目前對(duì)于選擇性的和有效的蛋白酪氨酸激酶抑制劑的需求。本發(fā)明涉及新型的式I化合物或其溶劑合物、水合物、互變異構(gòu)體或可藥用鹽，其中W、A、Y、n、Z和R皿如本文所定義。本發(fā)明還涉及使用式I化合物抑制蛋白酪氨酸激酶活性的方法，包括施用有效量的至少一種式I化合物。本發(fā)明涉及在需要的受試者中抑制c-fms激酶活性的方法，包括向所述受試者施用有效量的至少一種式I化合物。本發(fā)明還涉及在需要的受試者中治療或改善c-fms激酶介導(dǎo)的障礙的方法，包括向所述受試者施用有效量的至少一種式I化合物。發(fā)明詳述本發(fā)明涉及式I化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula>或其一種形式，其中W是N或CH;A是不存在或者是烷基；Y是選自以下的環(huán)環(huán)烷基、二環(huán)烷基、芳基、烷基芳基、環(huán)烷基芳基、芳基環(huán)烷基或雜芳基，條件是Y不是噻唑；n選自1、2、3或4;R皿是NR朋R謝、雜芳基、烷氧基或苯基，其任選被R肌取代；Rioi是一個(gè)、二個(gè)或三個(gè)選自以下的取代基羥基、甲基、鹵素、《？3或甲氧基；R朋和R柳獨(dú)立地是氫、烷基，或者Rm和R兩可以一起形成選自以下的環(huán)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula>其中Ra是氫或烷基，ir是氳、烷基、烷氧基烷基、-(:(0)烷基或-012(:(0)烷基，并且Rd是氫、烷基或C1;以及Z是COW1或CONRA2;其中W是氫或烷基；并且W是氫、烷基、環(huán)烷基或烷氧基；或者，1^和112可以一起形成吡咯烷或哌咬環(huán)。本發(fā)明的一個(gè)實(shí)例是式I化合物或其一種形式，其中W是N或CH;A是不存在或者是烷基；Y是選自以下的環(huán)環(huán)烷基、二環(huán)烷基、芳基、烷基芳基、環(huán)烷基芳基、芳基環(huán)烷基或雜芳基，條件是Y不是噻唑；n選自1、2、3或4;R皿是NR朋R1。4、雜芳基、烷氧基或苯基，其任選被R皿取代；Rioi是一個(gè)、二個(gè)或三個(gè)選自以下的取代基羥基、甲基、鹵素、-CFs或曱氧基；R而和R順獨(dú)立地是氫、烷基，或者R朋和R謝可以一起形成選自以下的環(huán)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage15</formula>RaXHck°t>foj吁J^氣和CN.f_;其中Ra是氫或烷基，Re是氫、烷基、烷氧基烷基、-C(0)烷基或-CH2C(0)烷基，并且Rd是氫、烷基或C1;以及Z是C02l^或CONR11^其中W是氳或烷基；并且R"是氫、烷基、環(huán)烷基或烷氧基；或者，1^和112可以一起形成吡咯烷或哌啶環(huán)。本發(fā)明的一個(gè)實(shí)例是式I化合物或其一種形式，其中W是N或CH;A是不存在；Y是選自以下的環(huán)環(huán)烷基、二環(huán)烷基、苯基、烷基芳基、環(huán)烷基芳基、芳基環(huán)烷基或雜芳基，條件是Y不是噻唑；n選自1、2、3或4;R皿是NR皿R，、雜芳基、烷氧基或苯基，其任選被R皿取代；Rioi是一個(gè)、二個(gè)或三個(gè)選自以下的取代基羥基、甲基、囟素、-。^或曱氧基；R則和R剛獨(dú)立地是氬、C(w)烷基，或者R鵬和R謝可以一起形成選自以下的環(huán)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage16</formula>其中Ra是氫或Cd-"烷基，Re是氳、C(w)烷基、-0(0)-(^(1_4)烷基或-CH2C(0)-C(l4)烷基，并且Rd是氳、C^4)烷基或C1;以及Z是C02R/或CONKER2;其中R1是氳或C(")烷基；并且尺2是氫、C&4)烷基、環(huán)烷基或C(m)烷氧基；或者，W和W可以一起形成吡咯烷或口底咬環(huán)。本發(fā)明的一個(gè)實(shí)例是式I化合物或其一種形式，其中W是N;A是不存在；Y是選自以下的環(huán)環(huán)己基、環(huán)戊基、二環(huán)[2.2.1]庚基、苯基、金剛烷基、茚滿基或1,2,3,4-四氫-萘基;n選自1、2或3;R皿是NR朋R1。4、雜芳基、烷氧基或苯基，其任選被R肌取代；Rioi是一個(gè)、二個(gè)或三個(gè)選自以下的取代基羥基、曱基、鹵素、-CF3或甲氧基；R103和R104—起形成選自以下的環(huán)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage16</formula>其中Ra是氳或C(!-4)烷基，Re是氫、C(l4)烷基、-0:(0)-(:(1-4)烷基或-012(:(0)-。(1-4)烷基，并且Rd是氳、cv"烷基或ci;以及Z是C02R^或CONKER2;其中R1是氫或(:(1-4)烷基；并且R2是氳、C(i—4)坑基、環(huán)坑基或C(i.4)坑氧基。本發(fā)明的一個(gè)實(shí)例是式I化合物或其一種形式，其中W是N或CH;A是不存在或者是烷基；Y是選自以下的環(huán)茚滿-5-基、苯基、環(huán)己基、環(huán)戊基或金剛烷-2-基；n選自1、2或3;r皿是4一甲基,底。秦小基、嗎啉基、哌啶基、2-氧代-吡咯烷-l-基、吡咯烷基、二曱氨基、烷氧基、咪唑基或苯基，其任選被一個(gè)或二個(gè)甲氧基取代基取代；以及z是conr11^其中W是氫或烷基；并且r"是氫、烷基、環(huán)烷基或烷氧基。本發(fā)明的一個(gè)實(shí)例是式I化合物或其一種形式，其選自<formula>formulaseeoriginaldocumentpage18</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage19</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage20</formula>化合物.41化合物42化合物43化合物44化合物45化合物46化合物47化合物48<formula>formulaseeoriginaldocumentpage21</formula>本發(fā)明的一個(gè)實(shí)例是式I化合物或其一種形式，其選自18-茚滿-5-基-2-[4-(4-甲基-哌嗪-l-基)-丙氨基]-5-氧代-5,8-二氬-吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸酰胺，28-茚滿-5-基-5-氧代-2-(2-哌啶-l-基-乙氨基)-5,8-二氬-吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-曱酸酰胺，32-(3-咪唾-1-基-丙氨基)-8-茚滿-5-基-5-氧代-5,8-二氫-吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸酰胺，48-茚滿-5-基-2-(2-嗎啉-4-基-乙氨基)-5-氧代-5,8-二氫-吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-曱酸酰胺，58-茚滿-5-基-2-(2-嗎啉-4-基-丙氨基)-5-氧代-5,8-二氳-吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-曱酸酰胺，62-(3-二曱氨基-丙氨基)-8-茚滿-5-基-5-氧代-5,8-二氳-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸酰胺，78-茚滿-5-基-2-(3-甲氧基-丙氨基)-5-氧代-5,8-二氫-吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸酰胺，88-茚滿-5-基畫5-氧代-2-[3-(2-氧代-p比咯烷-l-基)-丙氨基]-5,8-二氳國吡咬并[2,3-d]嘧p定-6-曱酸酰胺，98-茚滿-5-基-5-氧代-2-(3-吡咯烷-l-基-丙氨基)-5,8-二氳-吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-曱酸酰胺，108-茚滿-5-基-2-(2-甲氧基-乙氨基)-5-氧代-5,8-二氳-p比啶并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸酰胺，112-(3，5-二甲氧基-千氨基)-8-茚滿-5-基-5-氧代-5,8-二氫-吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸酰胺，122-(3-二曱氨基陽丙氨基)-8陽茚滿-5-基-5-氧代-5,8-二氫-吡啶并[2,3<|嘧啶-6-曱酸曱基酰胺，138-茚滿-5-基-2-(3-嗎啉-4-基-丙氨基)-5-氧代-5，8-二氫-吡啶并[2,3-(1]嘧1定-6-甲酸甲基酰胺，148-茚滿-5-基-5-氧代-2-[3-(2-氧代-p比咯烷-l-基)-丙氨基]-5,8-二氳-吡啶并[2,3-(1]嘧啶-6-甲酸曱基酰胺，158-茚滿-5-基-2-[3畫(4-曱基-哌嗪-1-基)-丙氨基]-5-氧代-5,8-二氬畫吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸甲基酰胺，168-茚滿-5-基-2-(2-甲氧基-乙氨基)-5-氧代-5，8-二氪-。比啶并[2,3-d]嘧啶-6-曱酸甲基酰胺，178-茚滿-5-基-2-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙氨基]-5-氧代-5,8-二氬-吡啶并[2,3-(1]嘧啶-6-曱酸曱基酰胺，188-茚滿-5-基-2-(2-嗎啉-4-基-乙氨基)-5-氧代-5,8-二氫-吡啶并[2,3-(1]嘧啶-6-曱酸甲基酰胺，192-(3-咪唑-l-基-丙氨基)-8-茚滿-5-基-5-氧代-5,8-二氫-吡啶并[2,3-(1]嘧啶-6-曱酸曱氧基-酰胺，202-(3-二甲氨基-丙氨基)-8-茚滿-5-基-5-氧代-5,8-二氫-吡啶并[2,3-(1]嘧啶-6-曱酸曱氧基-酰胺，218-茚滿-5-基-2-(3-曱氧基-丙氨基)-5-氧代-5,8-二氫-吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸曱氧基-酰胺，228-茚滿-5-基-5-氧代-2-[3-(2-氧代-吡咯烷-l-基)-丙氨基]-5,8-二氫-敗啶并[2,3-"嘧啶-6-曱酸曱氧基-酰胺，238-茚滿-5-基-2-(2-曱氧基-乙氨基)-5-氧代-5，8-二氫-吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-曱酸甲氧基-酰胺，248-茚滿-5-基-2-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙氨基]-5-氧代-5,8-二氬-他啶并[2,3-(1]嘧啶-6-甲酸甲氧基-酰胺，258-茚滿-5-基-5-氧代-2-(2-哌啶-l-基-乙氨基)-5,8-二氬-吡啶并[2,3-(1]嘧啶-6-甲酸甲氧基-酰胺，268-茚滿-5-基-2-(2-嗎啉-4-基-乙氨基)-5-氧代-5,8-二氳-吡啶并[2,3-(1]嘧啶-6-甲酸甲氧基-酰胺，272-(3,5-二曱氧基-千氨基)-8-茚滿-5-基-5-氧代-5,8-二氫-p比啶并[2,3<|嘧啶-6-甲酸曱氧基-酰胺，288-環(huán)己基-2-(3-咪唑-l-基-丙氨基)-5-氧代-5,8-二氫-p比啶并[2,3-d]嘧"定-6-曱酸酰胺，298-環(huán)己基-2-(3-二甲氨基-丙氨基)-5-氧代-5,8-二氬-吡啶并[2,3-d]嘧咬-6-甲酸酰胺，308-環(huán)己基-2-(3-嗎啉-4-基-丙氨基)-5-氧代-5,8-二氫-p比啶并[2,3-d]嘧咬-6-甲酸酰胺，318-環(huán)己基-2-(3-曱氧基-丙氨基)-5-氧代-5,8-二氫-吡啶并[2,3-d]嘧咬-6-曱酸酰胺，328-環(huán)己基-5-氧代-2-[3-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-丙氨基]-5,8-二氫-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-曱酸酰胺，338-環(huán)己基-2-[3-(4-甲基-哌嗪-l-基)-丙氨基]-5-氧代-5,8-二氫-吡啶并[2,3-"嘧啶-6-甲酸酰胺，348-環(huán)己基-5-氧代-2-(3-吡咯烷-l-基-丙氨基)-5,8-二氫-吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-曱酸酰胺，358-環(huán)己基-2-(2-曱氧基-乙氨基)-5-氧代-5,8-二氬-吡啶并[2,3-d]嘧咬-6-甲酸酰胺，368-環(huán)己基-5-氧代-2-(2-吡咯烷-l-基-乙氨基)-5,8-二氬-吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸酰胺，378-環(huán)己基-2-[2-(4-曱氧基-苯基)-乙氨基]-5-氧代-5,8-二氫-吡啶并[2,3-(1]嘧咬-6-曱酸酰胺，388-環(huán)己基-5-氧代-2-(2-哌啶-l-基-乙氨基)-5,8-二氬-p比啶并[2,3-d]嘧啶-6-曱酸酰胺，398-環(huán)己基-2-(2-嗎啉-4-基-乙氨基)-5-氧代-5，8-二氬-p比啶并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸酰胺，408-環(huán)己基-2-(3,5-二甲氧基-千氨基)-5-氧代-5,8-二氫-吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-曱酸酰胺，418-環(huán)己基-2-(3-咪唑-l-基-丙氨基)-5-氧代-5,8-二氫-p比啶并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸曱氧基-酰胺，428-環(huán)己基-2-(3-二甲氨基-丙氨基)-5-氧代-5,8-二氬-p比啶并[2,3-d]嘧啶-6-曱酸曱氧基-酰胺，438-環(huán)己基-2-(3-嗎啉-4-基-丙氨基)-5-氧代-5,8-二氬-口比啶并[2,3-d]嘧啶-6-曱酸曱氧基-酰胺，448-環(huán)己基-2-(3-甲氧基-丙氨基)-5-氧代-5,8-二氬-吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-曱酸曱氧基-酰胺，458-環(huán)己基-2-[3-(4-甲基-哌嗪-l-基)-丙氨基]-5-氧代-5,8-二氬-p比啶并[2,3-(1]嘧啶-6-曱酸曱氧基-酰胺，468-環(huán)己基-5-氧代-2-(3-吡咯烷-l-基-丙氨基)-5,8-二氫-吡啶并[2,3^]嘧啶-6-曱酸甲氧基-酰胺，478-環(huán)己基-2-(2-甲氧基-乙氨基)-5-氧代-5,8-二氬-吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸曱氧基-酰胺，488-環(huán)己基-5-氧代-2-(2-吡咯烷-l-基-乙氨基)-5,8-二氪-吡啶并[2,3-dpt^-6-曱酸甲氧基-酰胺，498-環(huán)己基-2-[2-(4-曱氧基-苯基)-乙氨基]-5-氧代-5,8-二氫-吡啶并[2,3-(1]嘧啶-6-甲酸甲氧基-酰胺，508-環(huán)己基-5-氧代-2-(2-哌啶-l-基-乙氨基)-5,8-二氫-p比啶并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸甲氧基-酰胺，518-環(huán)己基-2-(2-嗎啉-4-基-乙氨基)-5-氧代-5,8-二氫-口比啶并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸曱氧基-酰胺，528-環(huán)己基-2-(3,5-二曱氧基-千氨基)-5-氧代-5,8-二氫-吡啶并P^-d]1^1^^-曱酸曱氧基-酰胺，538-環(huán)己基-2-(3-咪唑-l-基-丙氨基)-5-氧代-5,8-二氫-p比啶并[2,3-d]嘧啶-6-曱酸甲基酰胺，548-環(huán)己基-2-(3-二曱氨基-丙氨基)-5-氧代-5,8-二氫-口比啶并[2,3-d]嘧咬-6-甲酸曱基酰胺，558-環(huán)己基-2-(3-嗎啉-4-基-丙氨基)-5-氧代-5,8-二氫-p比啶并[2,3-d]嘧啶-6-曱酸甲基酰胺，568-環(huán)己基-2-(3-曱氧基-丙氨基)-5-氧代-5,8-二氬-吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-曱酸曱基酰胺，578-環(huán)己基-2-(2-甲氧基-乙氨基)-5-氧代-5,8-二氫-吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸曱基酰胺，588-環(huán)己基-2-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙氨基]-5-氧代-5,8-二氫-吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸甲基酰胺，598-環(huán)己基-5-氧代-2-(2-哌啶-1-基-乙氨基)-5,8-二氬-p比啶并[2,3-d]嘧咬-6-曱酸甲基酰胺，608-環(huán)己基-2-(2-嗎啉-4-基-乙氨基)-5-氧代-5,8-二氫-p比啶并[2,3-d〗嘧啶-6-甲酸曱基酰胺，和618-環(huán)己基-2-(3,5-二甲氧基-千氨基)-5-氧代-5,8-二氪-吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸甲基酰胺。本發(fā)明還涉及通過在哺乳動(dòng)物中施用治療有效量的至少一種式I化合物抑制蛋白酪氨酸激酶活化的方法。優(yōu)選的酪氨酸激酶是c-fms。本發(fā)明化合物還用作c-fms受體的標(biāo)記物(markers)。當(dāng)用作標(biāo)記物時(shí)式(I)化合物例如是通過例如用氚原子取代至少一個(gè)氫原子作放射標(biāo)記的。也可4吏用本領(lǐng)域7>知的其它標(biāo)記才支術(shù)。所述的化合物被用配體如放射性配體(選自氘、氚等)標(biāo)記。必合參多4'術(shù)語"形式"意思是指本發(fā)明化合物，例如可以非限制性地以以下形式存在鹽、立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、晶體、多晶型、無定型、溶劑合物、水合物、酯、前藥或代謝產(chǎn)物。本發(fā)明包括全部這些化合物的形式及其混合物。術(shù)語"分離的形式"意思是指本發(fā)明化合物，其可以基本純凈的形式存在，例如非限制性的，對(duì)映體、外消旋混合物、幾何異構(gòu)體(如順式或反式立體異構(gòu)體)、幾何異構(gòu)體的混合物等。本發(fā)明包括全部這些化合物的形式及其混合物。某些式(I)化合物可以以立體異構(gòu)的或互變異構(gòu)的形式及其混合物存在。本發(fā)明包括全部這些化合物，包括基本純凈的對(duì)映體、外消旋混合物和互變異構(gòu)體的形式的活性化合物。本發(fā)明化合物可以以可藥用鹽的形式存在。對(duì)于在藥物中使用，本發(fā)明化合物的"可藥用鹽"是指無毒性的酸性的/陰離子的或堿性的/陽離子的鹽形式。本發(fā)明化合物的適合的可藥用鹽包括酸加成鹽，其可以例如通過將本發(fā)明化合物的溶液與例如以下的可藥用酸的溶液混合而形成鹽酸、碌u酸、富馬酸、馬來酸、琥珀酸、乙酸、苯甲酸、枸櫞酸、酒石酸、石友酸或磷酸。此外，當(dāng)本發(fā)明化合物載有酸性部分時(shí)，其適合的可藥用鹽可包括堿金屬鹽如鈉鹽或鉀鹽；堿土金屬鹽如鈣鹽或鎂鹽；以及與適合的有機(jī)配體形成的鹽如季銨鹽。因此，代表性的可藥用鹽包括如下乙酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、碳酸氪鹽、硫酸氬鹽、酒石酸氫鹽、硼酸鹽、溴化物、釣鹽、樟腦磺酸鹽(或樟腦磺酸鹽)、碳酸鹽、氯化物、棒酸鹽、枸櫞酸鹽、二鹽酸鹽、乙二酸四乙酸鹽、富馬酸鹽、葡萄糖酸鹽、谷氨酸鹽、海巴胺(Hydrabamine)、氳溴化物(hydrobromine)、氳氯化物、碘化物、異氰酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、扁桃酸鹽、甲磺酸鹽、硫酸鹽、油酸鹽、巴莫酸鹽、磷酸鹽/二磷酸鹽、水楊酸鹽、硬脂酸鹽、硫酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、甲苯磺酸鹽。本發(fā)明包括化合物的各種異構(gòu)體及其混合物。術(shù)語"異構(gòu)體"是指具有相同組成部分和分子量但物理和/或化學(xué)性質(zhì)不同的化合物。這些物質(zhì)具有相同數(shù)量的和種類的原子但結(jié)構(gòu)不同。結(jié)構(gòu)差異可能在于構(gòu)造(幾何異構(gòu)體)或在于偏振旋轉(zhuǎn)平面的能力(立體異構(gòu)體)。術(shù)語"光學(xué)異構(gòu)體"表示相同構(gòu)造的異構(gòu)體，其僅在其基團(tuán)的空間排布上不同。光學(xué)異構(gòu)體以不同方向旋轉(zhuǎn)偏振光的平面。術(shù)語"旋光度"表示光學(xué)異構(gòu)體旋轉(zhuǎn)偏振光平面的程度。術(shù)語"外消旋化合物"或"外消旋混合物"表示兩個(gè)種類對(duì)映體的等摩爾混合物，其中每一分離的種類以相反方向旋轉(zhuǎn)偏振光平面以致該混合物沒有旋光度。術(shù)語"對(duì)映體"表示具有鏡像不可重疊的異構(gòu)體。術(shù)語"非對(duì)映體"表示不是對(duì)映體的立體異構(gòu)體。術(shù)語"手性"表示在給定構(gòu)型上其鏡像不能重疊的分子。這是與非手性分子相反的，該非手性分子可以與其鏡像重疊。本發(fā)明考慮全部式I化合物的互變異構(gòu)體形式。此外，對(duì)于本發(fā)明的手性實(shí)施方案，本發(fā)明考慮包括純凈的對(duì)映體、外消旋混合物，以及具有0.001%至99.99%對(duì)映體過量的對(duì)映體的混合物。此外，式I表示的某些化合物可以是前藥，即藥物的衍生物，其與所述活性藥物相比具有優(yōu)良的釋放能力和治療價(jià)值。前藥通過體內(nèi)酶或化學(xué)過程轉(zhuǎn)化成活性化物。手性分子的兩個(gè)不同鏡像體也稱為左旋的(左手的，縮寫L)或右旋的(右手的，縮寫D),這取決于它們以何種方式旋轉(zhuǎn)偏振光。符號(hào)"R，，和"S"表示在立體碳原子周圍的基團(tuán)的構(gòu)像。由外消旋混合物分離到的對(duì)映體富集形式的實(shí)例包括右旋對(duì)映體，其中該混合物基本上沒有左旋異構(gòu)體。在本文中，基本上沒有表示左旋異構(gòu)體根據(jù)以下公式，可以在一定范圍內(nèi)包含少于該混合物的25%、少于10%、少于5%、少于2%或少于1%:(左旋體量)%左旋體=——上:"MOO(右旋體量)+(左旋體量)類似地，由外消旋混合物分離到的對(duì)映體富集形式的實(shí)例包括左旋對(duì)映體，其中該混合物基本上沒有右旋異構(gòu)體。在本文中，基本上沒有表示右旋異構(gòu)體根據(jù)以下公式，可以在一定范圍內(nèi)包含少于該混合物的25%、少于10%、少于5%、少于2%或少于1%:l、>,i(右旋體量)%右旋體=-^--x訓(xùn)(右旋體量)+(左旋體量)"幾何異構(gòu)體"表示取代基原子因碳-碳雙鍵、環(huán)烷基環(huán)或橋接雙環(huán)系統(tǒng)關(guān)系而取向不同的異構(gòu)體。在碳-碳雙鍵兩側(cè)的取代基原子(氬除外)可以是E或Z構(gòu)型。在"E"構(gòu)型中，所述的取代基在碳-碳雙鍵關(guān)系中的對(duì)側(cè)。在"Z"構(gòu)型中，所述的取代基定位在碳-碳雙鍵關(guān)系中的同側(cè)。與環(huán)系統(tǒng)連接的取代基原子(氫除夕卜)可以是順式或反式構(gòu)型。在"順式"構(gòu)型中，所述取代基在環(huán)平面關(guān)系的同側(cè)；在"反式"構(gòu)型中，所述取代基在環(huán)平面關(guān)系的對(duì)側(cè)。具有"順式，，和"反式，，種類的混合物的化合物命名為"順/反"。異構(gòu)符號(hào)("R"、"S"、"E"和"Z")表示與核分子相關(guān)的原子構(gòu)型，并且將如文獻(xiàn)中所定義的使用。此外，本發(fā)明化合物可以具有至少一種晶體、多晶型或無定型形式。這些形式的多數(shù)包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。此外，某些化合物可以與水形成溶劑合物(即，水合物)或與普通有機(jī)溶劑形成溶劑合物(例如，有機(jī)酯如乙醇酯等)。這些溶劑合物的多數(shù)也包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)?；瘔裘黕法/口^:語從可變的取代基畫到一個(gè)環(huán)系統(tǒng)的鍵線條表示該取代基可以與任何所述可取代環(huán)原子連接。如本文使用的，以下術(shù)語具有下文含義(說明書全文需要時(shí)提供另外的定義)。本文的定義可以說明，化學(xué)術(shù)語具有指定的分子式。所提供的的具體分子式不是用于限制本發(fā)明范圍，但是提供用以說明所述術(shù)語。所述術(shù)語本身的定義包括多種變形，這些變形是本領(lǐng)域技術(shù)人員期望包括的。定乂除非另有說明，術(shù)語"烷基"是指至多6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈基團(tuán)，包括但不限于，曱基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、己基和異己基。術(shù)語"C(x-y)烷基"是指長度不小于x個(gè)碳且不大于y個(gè)碳的烷基鏈。例如，術(shù)語Cd-4)烷基是指至多4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈基團(tuán)。烷基基團(tuán)或連接基團(tuán)可以與核分子通過末端碳原子或通過所述鏈中的碳原子連接。類似地，當(dāng)有效的價(jià)態(tài)允許時(shí)，可變?nèi)〈梢赃B接到烷基連接基團(tuán)。術(shù)語"氨基"是指下式的胺基團(tuán)-NH2。術(shù)語"二烷基氨基"是指具有兩個(gè)烷基取代基的氨基，其中所述氨基基團(tuán)是與分子其余部分的連接點(diǎn)。術(shù)語"烷氧基烷基"是指至少一個(gè)烷氧基基團(tuán)，其沿著烷基鏈連接到任何碳原子。術(shù)語"烷氧基烷基"具有與"烷基醚"相同的定義。術(shù)語"芳基"是指單環(huán)或二環(huán)的芳族環(huán)系統(tǒng)，其中在所述環(huán)中含有6至12個(gè)碳。烷基取代基可以任選地存在于該環(huán)中。實(shí)例包括苯、聯(lián)苯和萘(也稱為toas萘基)、奠基、蒽基等。芳基可以連接到核分子，并且當(dāng)有效的價(jià)態(tài)允許時(shí)在任何原子是進(jìn)一步被取代。術(shù)語"芳族"是指環(huán)基屬烴環(huán)系統(tǒng)，其具有不飽和的、共軛兀電子系統(tǒng)。術(shù)語"烷氧基"是指飽和的支鏈或直鏈單價(jià)烴醇基團(tuán)，其是通過從母體烷上的所述氫氧化物原子取代基上除去氬原子衍生的，如下式-O-d-s烷基。實(shí)例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基和丁氧基。術(shù)語"C(x-y)烷氧基"是指長度不小于x個(gè)碳且不大于y個(gè)碳的烷氧基鏈。例如，術(shù)語C(M)烷氧基是指至多4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧基鏈基團(tuán)。烷氧基基團(tuán)可以與核分子連接，并且當(dāng)有效的價(jià)態(tài)允許時(shí)進(jìn)一步被取代。術(shù)語"芳基環(huán)烷基"是指C8-K)稠合二環(huán)系統(tǒng)，其包括芳基和環(huán)烷基，其中連接點(diǎn)是芳基，如下文定義的苯并稠合的Cw4環(huán)烷基環(huán)系統(tǒng)。實(shí)例包括，但不限于1H-茚基、茚滿基和1,2,3,4-四氫-萘基。術(shù)語"環(huán)烷基"是指由3至14個(gè)碳原子組成的飽和或部分不飽和的環(huán)。至多4個(gè)烷基取代基可以任選地存在于所述環(huán)中。該術(shù)語還包括C3—8環(huán)烷基、Cw。環(huán)烷基、C5—6環(huán)烷基、Cs-8環(huán)烷基、Cw2環(huán)烷基、C8-10環(huán)烷基、QM3環(huán)烷基、Cw4環(huán)烷基或苯并稠合的Cw4環(huán)烷基環(huán)系統(tǒng)。實(shí)例包括1,1-二曱基-環(huán)丁基、1,2,3-三曱基環(huán)戊基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)己基和環(huán)己烯基、環(huán)庚基、環(huán)辛基、1H-茚基、茚滿基、9H-藥基、1,2,3,4-四氫-萘基、苊基、二環(huán)[2.2.1]庚烯基等。C3—14環(huán)烷基可以與核分子連接，并且當(dāng)有效的價(jià)態(tài)允許時(shí)進(jìn)一步在任何原子上取代。術(shù)語"環(huán)烷基芳基"是指Cs-K)稠合的二環(huán)系統(tǒng)，其包括芳基和環(huán)烷基，其中的連接點(diǎn)是環(huán)烷基，如上文定義的苯并稠合的Cw4環(huán)烷基環(huán)系統(tǒng)，如lH-茚基、茚滿基、1,2,3,4-四氳-萘基等。術(shù)語"二環(huán)烷基"是指由8至10個(gè)碳原子組成的飽和或部分不飽和的稠合環(huán)對(duì)。至多4個(gè)烷基取代基可以任選地存在于所述環(huán)中。實(shí)例包括金剛烷基、二環(huán)[2.2.1]庚基、十氫-萘基和1,2,3,4-四氬-并環(huán)戊二烯基等。二環(huán)烷基可以與核分子連接，并且當(dāng)有效的價(jià)態(tài)允許時(shí)進(jìn)一步在任何原子上取代。用作環(huán)系統(tǒng)前綴的術(shù)語"雜"是指至少一個(gè)環(huán)碳原子被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自N、S或O的雜原子取代。實(shí)例包括這樣的環(huán)，其中1、2、3或4個(gè)環(huán)成員是氮原子；或者0、1、2或3個(gè)環(huán)成員是氮原子并且1個(gè)成員是氧或硫原子。當(dāng)有效的價(jià)態(tài)允許時(shí)，至多2個(gè)鄰近的環(huán)成員國可以是雜原子；其中一個(gè)雜原子是氮而另一個(gè)是選自N、S或O的雜原子。術(shù)語"雜環(huán)"是指非芳族的(即飽和或部分不飽和的)環(huán)，其由3至7個(gè)碳原子組成，并且至少一個(gè)雜原子選自N、O或S。烷基取代基和/或羰基取代基可以任選存在于環(huán)中。實(shí)例包括四氫呋喃基、二氳吡喃基、哌啶基、2,5-二曱基哌啶基、嗎啉基、哌嗪基、硫嗎啉基、2H-吡咯、吡咯烷基、吡咯啉基、吡唑烷基、吡唑啉基、，惡唑烷基、吡咯烷基、咪唑烷基、咪唑啉基(也稱為4,5-二氬-lH-咪唑基)、1,3-二氧戊環(huán)基、四氮唑基(tetrazolinyl)、tetrazolidinyl、1,4-二噁烷基、1,4-二噻烷基、氮雜環(huán)丁烷基、氮雜環(huán)庚烷基(azepanyl)、六氬-l,4-二氮雜卓基、六氳-l,4-氧氮雜環(huán)庚烷基(oxazepanyl)、四氫-蓬吩基、四氫-p比喃基、四氫-噠嗪基、1,3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯基(也稱為苯并[1,3]間二氧雜環(huán)戊烯基)、2,3-二氪-1,4-苯并二嗯烯基(也稱為2,3-二氫-苯并[1,4]二噁烯基)等。雜環(huán)基可以與核分子連接，并且當(dāng)有效的價(jià)態(tài)允許時(shí)進(jìn)一步在任何原子上取代。術(shù)語"雜芳基"是指5-至7-元單-或者8-至10-元二環(huán)芳族環(huán)系統(tǒng)，其中任一環(huán)可包括1至4個(gè)選自N、O、S、S(O)或S02的雜原子，其中的氮和硫原子可以以任何允許的氧化態(tài)存在。實(shí)例包括苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、苯并嗯唑基、呋喃基、咪唑基、異噻唑基、異嗯唑基、f惡唑基、P比漆基、吡哇基、P比咬基、嘧卩定基、P比咯基、查啉基、噻唑基、噻吩基、噁二唑基、三唑基、噻二唑基、噠嗪基、吲嗪基、吲哚基、氮雜吲哚基、異吲哚基、苯并呋喃基、吲唑基、氮雜吲唑基、苯并異噪、唑基、苯并噻二唑基、苯并三唑基、嘌呤基、4H-喹嗪基、喹啉基、異喹啉基、噌啉基、酞嗪基(phthalazmyl)、喹唑啉基、喹^悉啉基、1，8-萘啶基、蝶啶基等。雜芳基可以與核分子連接，并且當(dāng)有效的價(jià)態(tài)允許時(shí)進(jìn)一步在任何原子上取代。術(shù)語"雜原子"是指氮原子、氧原子或硫原子，其中氮和硫原子可以以任何允許的氧化態(tài)存在。術(shù)語"卣素"或"鹵代"表示基團(tuán)氟、氯、溴或碘。術(shù)語"取代的"是指核分子，在其上一個(gè)或多個(gè)氫原子被一個(gè)或多個(gè)官能團(tuán)部分取代。有效的價(jià)態(tài)允許的數(shù)目限制了取代基團(tuán)數(shù)量。取代并不限于所述核分子，而且還發(fā)生在取代基上，由此所述取代變成連接基團(tuán)。浴顏途式I化合物代表了新的有效的蛋白酪氨酸激酶(例如c-fms)抑制劑，因而可用于預(yù)防和治療因這些激酶作用所導(dǎo)致的疾病。本發(fā)明還提供了抑制蛋白酪氨酸激酶方法，該方法包括將所述蛋白酪氨酸激酶與有效抑制量的至少一種式I化合物接觸。優(yōu)選的酪氨酸激酶是c-fms。在抑制蛋白酪氨酸激酶的一個(gè)實(shí)施方案中，將至少一種式I化合物與已知的酪氨酸激酶抑制劑聯(lián)合應(yīng)用。在本發(fā)明的不同實(shí)施方案中，被式I化合物所抑制的蛋白酪氨酸激酶位于哺乳動(dòng)物細(xì)胞內(nèi)或體外。就哺乳動(dòng)物(包括人)而論，施用治療有效量的可藥用形式的至少一種式I化合物。通過施用治療有效量的至少一種式I化合物的可藥用組合物，本發(fā)明還提供了治療哺乳動(dòng)物(包括人)癌癥的方法。典型的癌癥包括但不限于卵巢癌、子宮癌、乳腺癌、結(jié)腸癌、胃癌、毛細(xì)胞白血病和非小細(xì)胞性肺癌。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，將有效量的至少一種式I化合物與有效量的化療藥物聯(lián)合施用。31通過施用治療有效量的至少一種式I化合物的可藥用形式，本發(fā)明還提供了治療哺乳動(dòng)物(包括人)的心血管疾病和炎性疾病的方法?？傻v二有效治療的疾病的實(shí)例包括動(dòng)脈粥樣硬化、心臟肥大、腎小球腎炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、銀屑病、糖尿病、腫瘤相關(guān)性血管發(fā)生、再狹窄、精神分裂癥和阿耳茨海默氏癡呆。當(dāng)用作蛋白酪氨酸激酶抑制劑時(shí)，可在約0.5mg至約10g的劑量范圍，優(yōu)選約0.5mg至約5g,以單次日劑量或分次日劑量施用有效量的本發(fā)明化合物。優(yōu)選的劑量是5mg/kg,經(jīng)口給予。所施用的劑量將受諸如以下因素的影響施用途徑，接受治療者的健康狀況、體重和年齡，治療頻率，和存在的同時(shí)治療以及無關(guān)耳關(guān)治療。式I化合物可制備成包含任何已知的可藥用載體的藥物組合物。典型的載體包括但不限于任何合適的溶劑、分散介質(zhì)、包衣、抗細(xì)菌劑和抗真菌劑以及等滲劑。也作可為制劑組分的典型的賦形劑包括填充劑、粘合劑、崩解劑和潤滑劑。式I化合物的可藥用鹽鹽包括由無才幾酸或無機(jī)》咸或者有機(jī)酸或有機(jī)堿形成的常規(guī)無毒鹽或季銨鹽。這些酸加成鹽的實(shí)例包括乙酸鹽、己二酸鹽、苯曱酸鹽、苯磺酸鹽、枸櫞酸鹽、樟腦酸鹽、十二烷基硫酸鹽、鹽酸鹽、氬溴酸鹽、乳酸鹽、馬來酸鹽、曱磺酸鹽、硝酸鹽、草酸鹽、新戊酸鹽、丙酸鹽、琥珀酸鹽、碌u酸鹽和酒石酸鹽?！废帖}包4舌季銨鹽、堿金屬鹽如鈉鹽和鉀鹽、堿土金屬鹽如4丐鹽和鎂鹽、與有機(jī)堿形成的鹽如二環(huán)己基胺鹽和與氨基酸(例如精氨酸)形成的鹽。同樣，堿性含氮基團(tuán)可用例如烷基卣季銨化。包括通過胃腸外、皮下、靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、腹膜內(nèi)、經(jīng)皮、口腔含化或眼部途徑施用?；蛘呖蛇x擇口服途徑施用，或與口服途徑同時(shí)施用。用于胃腸外施用的合適制劑包括水溶性形式活性化合物的水溶液劑，例如水溶性鹽、酸性溶液劑、堿性溶液劑、右旋糖水溶液劑、等滲碳水化合物溶液劑和環(huán)糊精包合的復(fù)合物。用于本文所述的治療方法和藥物組合物、藥物或醫(yī)藥的代表性的式(I)化合物或其一種形式包括選自以下的化合物18-茚滿-5-基-2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙氨基]-5-氧代-5,8-二氳-吡咬并[2,3-d]嘧咬-6-甲酸酰胺，32-(3-咪唑-l-基-丙氨基)-8-茚滿-5-基-5-氧代-5,8-二氳-吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-曱酸酰胺，48-茚滿-5-基-2-(2-嗎啉-4-基-乙氨基)-5-氧代-5,8-二氫-吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-曱酸酰胺，58-茚滿-5-基-2-(2-嗎啉-4-基-丙氨基)-5-氧代-5,8-二氫-吡啶并[2,3-d]嘧"定-6-曱酸酰胺，62-(3-二曱氨基-丙氨基)-8-茚滿-5-基-5-氧代-5,8-二氫-p比啶并[2,3-d]嘧啶-6-曱酸酰胺，78-茚滿-5-基-2-(3-甲氧基-丙氨基)-5-氧代-5,8-二氳-處啶并[2,3-d]嘧。定-6-甲酸酰胺，88-茚滿-5-基-5-氧代-2-[3-(2-氧代-他咯烷-1-基)-丙氨基]-5,8-二氬-吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸酰胺，98-茚滿-5-基-5-氧代-2-(3-吡咯烷-l-基-丙氨基)-5,8-二氫-吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸酰胺，108-茚滿-5-基-2-(2-甲氧基-乙氨基)-5-氧代-5,8-二氫-吡啶并[2,3-d]嘧口定-6-曱酸酰胺，112-(3,5-二甲氧基-千氨基)-8-茚滿-5-基-5-氧代-5,8-二氳-吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-曱酸酰胺，192-(3-咪唑-l-基-丙氨基)-8-茚滿-5-基-5-氧代-5,8-二氫-吡啶并[2,3-(1]嘧^定-6-甲酸甲氧基-酰胺，202-(3-二曱氨基-丙氨基)-8-茚滿-5-基-5-氧代-5,8-二氬-吡啶并[2,3-"嘧"定-6-曱酸甲氧基-酰胺，218-茚滿-5-基-2-(3-甲氧基-丙氨基)-5-氧代-5,8-二氫-吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸曱氧基-酰胺，228-茚滿-5-基-5-氧代-2-[3-(2-氧代-p比咯烷-l-基)-丙氨基]-5,8-二氬-吡啶并[2,3-(1]嘧啶-6-曱酸曱氧基-酰胺，238-茚滿-5-基-2-(2-甲氧基-乙氨基)-5-氧代-5,8-二氳-吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-曱酸曱氧基-酰胺，248-茚滿-5-基-2-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙氨基]-5-氧代-5,8-二氫-吡啶并[2,3-d]嘧咬-6-甲酸曱氧基-酰胺，268-茚滿-5_基-2-(2-嗎啉-4-基-乙氨基)-5_氧代-5,8-二氬-他啶并[2,3-(1]嘧啶-6-曱酸曱氧基-酰胺，272-(3,5-二甲氧基-千氨基)-8-茚滿-5-基-5-氧代-5,8-二氫-吡啶并[2,3-(1]嘧咬-6-曱酸曱氧基-酰胺，288-環(huán)己基-2-(3-咪唑-l-基-丙氨基)-5-氧代-5,8-二氫-吡啶并[2,3-d]嘧p定-6-甲酸酰胺，298-環(huán)己基-2-(3-二甲氨基-丙氨基)-5-氧代-5,8-二氬-p比啶并[2,3-d]嘧咬-6-曱酸酰胺，308-環(huán)己基-2-(3-嗎啉-4-基-丙氨基)-5-氧代-5,8-二氫』比啶并[2,3-d]嘧p定-6-甲酸酰胺，318-環(huán)己基-2-(3-甲氧基-丙氨基)-5-氧代-5,8-二氫-吡啶并[2,3-d]嘧p定-6-曱酸酰胺，328-環(huán)己基-5-氧代-2-[3-(2-氧代-他咯烷-1-基)-丙氨基]-5,8-二氳-吡啶并[2,3-《嘧啶-6-曱酸酰胺，338-環(huán)己基-2-[3-(4-甲基-哌嗪-l-基)-丙氨基]-5-氧代-5,8-二氫-p比啶并[2，3-d]嘧啶-6-曱酸酰胺，348-環(huán)己基-5-氧代-2-(3-吡咯烷-l-基-丙氨基)-5,8-二氳-吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-曱酸酰胺，358-環(huán)己基-2-(2-甲氧基-乙氨基)-5-氧代-5,8-二氬-吡啶并[2,3-d]嘧^定-6-甲酸酰胺，368-環(huán)己基-5-氧代-2-(2-吡咯烷-l-基-乙氨基)-5,8-二氫-吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-曱酸酰胺，378-環(huán)己基-2-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙氨基]-5-氧代-5,8-二氬-吡啶并[2,3-(1]嘧啶-6-甲酸酰胺，388-環(huán)己基-5-氧代-2-(2-哌啶-l-基-乙氨基)-5,8-二氫-吡啶并[2,3-d]嘧咬-6-曱酸酰胺，398-環(huán)己基-2-(2-嗎啉-4-基-乙氨基)-5-氧代-5,8-二氬-吡啶并[2,3-d]嘧。定-6-甲酸酰胺，408-環(huán)己基-2-(3,5-二甲氧基-芐氨基)-5-氧代-5,8-二氬-吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-曱酸酰胺，418-環(huán)己基-2-(3-咪唑-l-基-丙氨基)-5-氧代-5,8-二氪-p比啶并[2,3-d]嘧。定-6-曱酸曱氧基-酰胺，428-環(huán)己基-2-(3-二曱氨基-丙氨基)-5-氧代-5,8-二氫-p比啶并[2,3-d]嘧啶-6-曱酸甲氧基-酰胺，438-環(huán)己基-2-(3-嗎啉-4-基-丙氨基)-5陽氧代-5,8-二氫-p比啶并[2，3-d]嘧啶-6-曱酸甲氧基-酰胺，448-環(huán)己基-2-(3-甲氧基-丙氨基)-5-氧代-5,8-二氫-吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-曱酸曱氧基-酰胺，458-環(huán)己基-2-[3-(4-甲基-哌嗪-l-基)-丙氨基]-5-氧代-5,8-二氫-吡啶并[2,3-(1]嘧啶-6-曱酸曱氧基-酰胺，468-環(huán)己基-5-氧代-2-(3-吡咯烷-l-基-丙氨基)-5,8-二氬-吡啶并[2,3-(1]嘧13定-6-曱酸甲氧基-酰胺，478-環(huán)己基-2-(2-甲氧基-乙氨基)-5-氧代-5,8-二氫-p比啶并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸曱氧基-酰胺，498-環(huán)己基-2-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙氨基]-5-氧代-5,8-二氫-外匕啶并[2，3-(1]嘧啶-6-曱酸曱氧基-酰胺，518-環(huán)己基-2-(2-嗎啉-4-基-乙氨基)-5-氧代-5,8-二氫-p比啶并[2,3-d]嘧啶-6-曱酸甲氧基-酰胺，和528-環(huán)己基-2-(3,5-二甲氧基-千氨基)-5-氧代-5,8-二氬-吡啶并[2,3-(1]嘧啶-6-甲酸甲氧基-酰胺。一#合成力法式I化合物可以通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法制備。以下反應(yīng)方案僅意味著代表本發(fā)明的一般性、說明性的實(shí)例，并且不意味著限制本發(fā)明。以下一般反應(yīng)方案顯示了各種制備式I化合物的方法。本領(lǐng)域技術(shù)人員理解，某些式I化合物可以進(jìn)一步衍生以提供本發(fā)明另外的實(shí)施方案。由這些衍生的方法制備的典型化合物顯示于方案I和II。本發(fā)明化合物的典型制備方法顯示于方案I。在高溫下，在無機(jī)堿和催化量的溴化四丁基銨存在下，將胺與3-氯丙酸乙酯反應(yīng)，得到氨基丙酸酯1-1。將該胺與4-氯-2-甲基硫代-5-嘧啶甲酸乙酯反應(yīng)產(chǎn)生相應(yīng)的4-取代氨基嘧啶1-2。此二酯在Dieckmann條件下環(huán)化得到二環(huán)化合物1-3。繼之用溴卣化，接著脫卣化氬，得到不飽和的l-4(EurJMedChem9(2000)pp585-590)。將曱基硫代基團(tuán)氧化成砜1-5,將其接著通過親核取代用胺取代。通過堿性水解將所得的羧酸酯l-6轉(zhuǎn)化成羧酸1-7。在標(biāo)準(zhǔn)偶合條件下將羧酸1-7與胺反應(yīng)形成相應(yīng)的胺1-8。當(dāng)所述的胺RrNH2是銨或烷基胺時(shí)，該胺1-8也可直接從酯1-6制備。方案I<formula>formulaseeoriginaldocumentpage36</formula>進(jìn)一步延伸的合成包括在C6位具有腈官能團(tuán)的5,8-二氫』比咬并嘧啶類的制備。除了將適合的3-取代的氨基丙腈2-1用于第一步(方案II)外，制備方法與用于制備酯的方法(方案I)相同。在堿性條件下水解2-5得到相應(yīng)的伯酰胺2-6。方案n<formula>formulaseeoriginaldocumentpage37</formula>當(dāng)6-酰胺是需要的產(chǎn)物時(shí)，使用液氨在耐壓瓶中將中間體1-3轉(zhuǎn)化成伯酰胺3-l(方案III)。隨后氧化成曱基砜并通過胺核取代，得到需要的6-酰胺類似物2-6。方案III<formula>formulaseeoriginaldocumentpage37</formula>實(shí)施例18-茚滿-5-基-2-[4-(4-曱基-哌嗪-l-基)-丙氨基]-5-氧代-5,8-二氳-吡啶并嘧啶-6-甲酸酰胺(化合物1)步驟A、3-(茚滿-5-基氨基)-丙酸乙酯向5-氨基茚滿(5g，37.6mmo1)、3-氯丙酸乙酯(4.7mL,37.6mmol)和碳酸鉀(5.2g,37.6mmol)的混合物中加入溴化四丁基銨(200mg).將該混合物在10(TC下攪拌16小時(shí)。冷卻至室溫(rt)之后，將該混合物萃取到乙酸乙酉旨(EtOAc)中，用水、鹽水洗滌，然后用硫酸鈉(Na2S04)干燥。除去溶劑，再用硅膠色譜層析，使用EtOAc/己烷(l:20-l:10,v/v)洗脫，得到6.2g(7P/。)的標(biāo)題化合物。NMR(300MHz,CDC13)5(ppm):7.03(d，/=7.6Hz,1H),6.55(s，1H),6.43(47.6Hz，1H),4.15(q2H)，3.86(bf,1H),3.43(t2H),2.82(m，4H),2.60(t,2H),2.06(m'2H)，1.27(t，3H).步驟B、4-[(2-乙氧基羰基-乙基)-茚滿-5-基-氨基]-2-曱基硫烷基-嘧啶-5-曱酸乙酯向3-(茚滿-5-基氨基)-丙酸乙酯(5g,21.4mmol)和4-氯-2-甲基硫代-5-嘧，定甲酸乙酯(5g,21.4mmol)在40mL正丁醇中的溶液中加入三乙胺(3mL,21.4mmo1)。將該溶液在rt下攪拌2天。在真空下除去溶劑。將殘余物萃取入EtOAc,用水、鹽水洗滌，然后用Na2S04干燥。除去溶劑，再用硅膠色語層析，使用EtOAc/己烷(l:10-l:6，v/v)洗脫，得到8.2g(90。/o)的標(biāo)題化合物為白色固體。力NMR(300MHz,Ct>Cl3)S(ppm):8.22(s,1H)，7.16(d，/=7.6Hz,1H),6.95(s,1H)'6.87(d，/-7.6Hz，1H)，4.35<t，2H),4.06(q,2H),3.55(q,2H)'2.82(m，4H)，2.69(t，2H),2.58(s,3H),2.Q6(m，2H),1.20(t^3H),1.02(t，3H).步驟C、8-茚滿-5-基-2-曱基硫烷基-5-氧代-5,6,7,8-四氫-p比啶并[2,3-d]嘧p定-6-曱酸乙酯在攪拌和N2下向鈉(25wt。/c)，混懸于石蠟中，1.6g,16.9mmol)中加入叔丁醇(30mL)。10分鐘之后，將4-[(2-乙氧基羰基-乙基)-茚滿-5-基-氨基]-2-甲基硫烷基-嘧啶-5-甲酸乙酯(6.6g,15.4mmol)在40mL甲苯中的溶液加至叔丁醇鈉溶液中。然后將該混合物在90。C下加熱30分鐘。冷卻溶液，再傾入到石f水中。使用HCl溶液將溶液調(diào)節(jié)至pH7。將沉;定物萃取入EtOAc兩次。在真空下蒸發(fā)溶劑，再將該產(chǎn)物(亮黃色固體，4g,62%)從異丙醇中重結(jié)晶。力NMR(300MHz,CDCl3)顯示存在烯醇式和酮式，比率為4:1。步驟D、8-茚滿-5-基-2-甲基硫烷基-5-氧代-5，8-二氫-吡啶并[2,3-d]嘧。定-6-曱酸乙酯在N2下向8-茚滿-5-基-2-曱基硫烷基-5-氧代-5,6,7,8-四氬-他啶并[2,3-d]嘧啶-6-曱酸乙酯(0.32g,0.84mmol)在5mL的二氯甲烷(012(312)中的溶液中緩緩加入溴(43ixL,0.84mmo1)。將該溶液在室溫下攪拌2小時(shí)(或者達(dá)到完全)。在真空下未經(jīng)加熱除去溶劑。將殘余物重新溶解于2mL的CH2C12,再加入在lmL的CH2C12中的三乙胺(234iuL,1.68mmol)。將該溶液在rt下攪拌4小時(shí)。通過LC-MS監(jiān)測反應(yīng)進(jìn)程。.蒸發(fā)溶劑，再將殘余物置于硅膠柱上。產(chǎn)物用EtOAc/己烷(l:5-l:2.5,v/v)洗脫，獲得白色固體(0.30g,94%)。iHNMR(300MHz,CDC13)S(ppm):9.4(s,1H)，8.59(s,1H)，7.37(4/-7.8Hz,1H),7.24(s，1H)，7.16(d，7.8Hz,1H),4.40(q，2H),3.00(m,4H),2.35(s，3H),2.10(m,2H)，1.40(t,3H).步驟E、8-茚滿-5-基-2-甲烷磺?；?5-氧代-5,8-二氳-吡啶并[2,3-d]嘧。定-6-曱酸乙酯向8-茚滿-5-基-2-甲基硫烷基-5-氧代-5,8-二氫-他啶并[2,3-(1]嘧啶-6-曱酸乙酯(0.3g,0.79mmol)在5mL的CH2C12中的溶液中分批加入3-氯過氧苯甲酸(m-CPBA,69.5%,431mg，1.73mmo1)。將該溶液在室溫下攪拌3小時(shí)。加入10%石危代石克酸鈉水溶液以猝滅反應(yīng)。30分鐘之后加入々包和碳酸氫鈉溶液，水溶液用CH2Cl2萃取。將合并的CH2Cl2部分用鹽水洗滌，再用Na2S04干燥。除去溶劑，再用硅膠色譜層析，使用EtOAc/己烷(1:3-1:1.6,v/v)洗脫，得到0.22g(67。/。)的標(biāo)題化合物為灰白色固體。39NMR(300MHz,CDC13)S(ppm):9.75(s，1H)，8.70(s,1H),7.39(d,/=7.8Hz,1H),7.24(s,1H)，7.16(d，7.8Hz,1H)，4.38(q,2H)，3.19(s'3H),3.00(m,4H),2.10(m,2H),.1.40(t,3H).步驟F、8-茚滿-5-基-2-[4-(4-甲基-哌溱-l-基)-丙氨基]-5-氧代-5,8-二氬-吡啶并[2,3-(1]嘧啶-6-曱酸乙酯該標(biāo)題化合物是從4-(4-甲基-哌嗪-l-基)-丙胺(6pL,0.036mmol)和8-茚滿-5-基-2-甲烷磺?；?5-氧代-5,8-二氫-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯(來自實(shí)施例1步驟E,15mg，0.036mmol)在lmL異丙醇中的溶液加熱至90。C達(dá)1小時(shí)而制備的。蒸發(fā)溶劑，再將殘余物重新溶解于甲醇和CH2Cl2的混合物(l:l，v/v)中，再置于制備型-TLC板(2000微)上。將板在NH4OH/MeOH/CH2Cl2(l:9:90，v/v)中展開。獲得15.9mg的8-茚滿-5國基-2-[4-(4-甲基-哌嗪-l-基)-丙氨基]-5-氧代-5,8-二氫-p比啶并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯為白色固體。力NMR(300MHz,CDC13)5(ppm):9.22(s，1H),8.45(s,1H)，7.32(d，1H)，7.15(p，3H)，6.66(br,1H),4.38(q,2H),3.20(m,2H)，3.00(m，4H)，2.20-2.52(m，15H),1.62(m,2H)，1.40(t>3H).質(zhì)譜(LCMS,ESIpos.)計(jì)算值為C27H34N603:491.27(M+H),實(shí)測值491.4。步驟G、8-茚滿-5-基-2-[4-(4-曱基-哌。秦-l-基)-丙氨基]-5-氧代-5,8-二氬-p比啶并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸酰胺在耐壓瓶(10mL)中，在-78。C下向8-茚滿-5-基-2-[4-(4-曱基-哌秦-1-基)-丙氨基]-5-氧代-5,8-二氬-吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯(7.1mg,0.013mmol)在lmL甲醇中的溶液中充入氨達(dá)5分鐘。將該瓶加蓋并溫?zé)嶂潦覝?，再攪?6小時(shí)。蒸發(fā)溶劑，剩余白色固體的8-茚滿-5-基-2-[4-(4-曱基-哌嗪-l-基)-丙氨基]-5-氧代-5,8-二氫-吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-曱酸酰胺(4.3mg,75%)。&NMR(400MHz，CD2C12)8(ppm):9.45(br，1H)，9.21(s,1H),8.73(s，1H)'7.38(d,/-7.8Hz;,1H),7.19(m,2H)，6,00(br，1H)，3.25(br，2H),2.40-3.20(邊，16H),2.18(m，2H).質(zhì)i普(LCMS,ESIpos.)計(jì)算值為C25H31N702:462.25(M+H)，實(shí)測值462.2。實(shí)施例28-茚滿-5-基-5-氧代-2-(2-哌啶-l-基-乙氨基)-5,8-二氫-吡啶并[2,3-d]嘧啶步驟A、8-茚滿-5-基-5-氧代-2-(2-哌啶-l-基-乙氨基)-5,8-二氫-p比啶并[2,3-d]嘧啶-6-曱酸乙酯使用實(shí)施例l(步驟F)中描述的操作，該標(biāo)題化合物是從2-哌啶-1-基-乙胺(5.2pL，0.036mmol)和8-茚滿-5-基-2-曱烷磺酰基-5-氧代-5,8-二氫-吡啶并[2,3-(1]嘧啶-6-甲酸乙酉旨(來自實(shí)施例l(步驟E)，15mg，0.036mmo1)制備的。獲得6.6mg的8-茚滿-5-基-5-氧代-2-(2-哌啶-1-基-乙氨基)-5,8-二氳-p比啶并[2,3-d]嘧啶-6-曱酸乙酯為白色固體。NMR(300固z,CDC13)5(ppra):9,22(s，1H),8,45(s，1H)，7.32(d'1H),7.22(s,1H),7.15(d,1H),6,22(br，1H)，4.36(q，2H)，3.22(叫2H)，3.00(m，4H),2.10-2.60(m,8H)，1.60(m,6H),1.40(t，3H).質(zhì)譜(LCMS,ESIpos.)計(jì)算值為C26H31N503:462.24(M+H),實(shí)測值462.4。步驟B、8-茚滿-5-基-5-氧代-2-(2-哌啶-l-基-乙氨基)-5,8-二氬-吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-曱酸酰胺使用實(shí)施例1步驟G中描述的操作，該標(biāo)題化合物是從8-茚滿-5-基-5-氧代-2-(2-哌啶-l-基-乙氨基)-5,8-二氫-p比啶并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯(4mg，0.009mmol)制備的。獲得8-茚滿-5-基國5-氧代-2-(2-哌啶-l-基畫乙氨基)-5，8-二氫-吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸酰胺為白色固體(3.6mg，90%)。-6-甲酸酰胺(化合物2)!HNMR(300MHz^CD2C12)8(ppm):9.51(br,1H),9,22(s，1H),8.71(s,iH)'7,37(d,J-7.7Hz,1H)，7.26(s,1H),7.18(d，,=7.7Hz，1H),6.03(br,1H),3.26(叫2H),2.99(恥4H),2.10-2,60(m，8H),1.55(叫6H),質(zhì)譜(LCMS,ESIpos.)計(jì)算值為C24H28N602:433.23(M+H),實(shí)測Y直:433.2。2-(3-咪唑-l-基-丙氨基)-8-茚滿-5-基-5-氧代-5,8-二氬-吡啶并[2，3-d]嘧啶步驟A、2-(3-咪唑-l-基-丙氨基)-8-茚滿-5-基-5-氧代-5,8-二氳-p比啶并[2,3-"嘧啶-6-甲酸乙酯使用實(shí)施例l(步驟F)中描述的操作，該標(biāo)題化合物是從3-咪唑-1-基畫丙胺(4.4iiiL，0.036mmol)和8-茚滿-5陽基-2-甲烷磺?；?5-氧代-5,8國二氫-吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸乙酉旨(來自實(shí)施例l(步驟E),15mg,0.036mmo1)制備的。獲得19.2mg的2-(3-咪唑-1-基-丙氨基)-8-茚滿-5-基-5-氧代-5,8-二氳-p比啶并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯為白色固體。1H),8.45(s，1H)，7.50(br,1H),7.32(d，1H),7.221H)，7.15(d1H),7.03(br,1H)，6.78(br，1H),6.10(br，1H)，4.36(q,2H),3.75(m，2H),3.10(m2H),2.97(rn^4H),2.14(m，2H),1.92(m,2H),1.40(t,3H).質(zhì)譜(LCMS,ESIpos.)計(jì)算值為C25H26N603:459.21(M+H),實(shí)測值459.4。步驟B、2-(3-咪唑-l-基-丙氨基)-8-茚滿-5-基-5-氧代-5,8-二氳-口比啶并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸酰胺使用實(shí)施例1步驟G中描述的操作，該標(biāo)題化合物是從2-(3-咪唑-l匿實(shí)施例3-6-甲酸酰胺(化合物3)'HNMR(300MH4CDC13)5(ppm):9.22(s,基-丙氨基)-8-茚滿-5-基-5-氧代-5,8-二氫4匕啶并[2，3-d]嘧啶-6.甲酸乙酯(實(shí)施例3，13mg,0.028mmol)制備的。獲得2-(3-咪唑-1-基-丙氨基)-8-茚滿-5-基-5-氧代-5,8-二氫-吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-曱酸酰胺為白色固體(10.9mg,91%)。NMR(400MH&CDaCWCDsOD(20:1v/y))S(ppm):9.14(s，1H),8.65(s'.1H),7.28(br,2H),7.16(s,1H),7.07(d，1H)，6.88(br，1H)，6.71(s，1H),3.68(m,2H)，3.07(叫2H),2.88.(叫4H),2,06機(jī)2H)，1.82(叫2H).質(zhì)譜(LCMS,ESIpos.)計(jì)算值為C23H23N702:430.19(M+H),實(shí)測Y直430.2。實(shí)施例48-茚滿-5-基-2-(2-嗎啉-4-基-乙氨基)-5-氧代-5,8-二氫-口比啶并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸酰胺(化合物4)o步驟A、8-茚滿-5-基-2-(2-嗎啉-4-基-乙氨基)-5-氧代-5,8-二氫-他咬并[2,3-d]嘧啶-6-曱酸乙酯使用實(shí)施例l(步驟F)中描述的操作，該標(biāo)題化合物是從2-嗎啉-4-基畫乙胺(4.8iiL,0.036mmol)和8-茚滿-5-基畫2-甲烷磺?；?5-氧代-5,8陽二氬-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸乙酉旨(來自實(shí)施例l(步驟E)，15mg,0.036mmo1)制備的。獲得15.5mg的8-茚滿-5-基-2-(2-嗎啉-4-基-乙氨基)-5-氧代-5,8-二氫-他啶并[2,3-"嘧啶-6-曱酸乙酯為白色固體。!HNMR(400MHz,CDC13)8(ppm):9.24(s,1H)，8.45(s，1H),7.34(d,1H),7.22(s，1H)，7.15(d,1H)>6.19(br，1H)，4.36(q,2H)，3.65"4H),3.24(nv2H),2.99(叫4H),2.30-2.60(瓜6H),2.17(叫2H)，1.37(t3H).算值為C25H29N504:464.22(M+H)，實(shí)測值464.4。步驟B、8-茚滿-5-基-2-(2-嗎啉-4-基-乙氨基)-5-氧代-5,8-二氫-p比啶并[2,3-d]嘧。定-6-甲酸酰胺使用實(shí)施例1步驟G中描述的操作，該標(biāo)題化合物是從8-茚滿-5-基_2-(2-嗎啉-4-基-乙氨基)-5-氧代-5,8-二氫-吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯(實(shí)施例4，llmg,0.024mmol)制備的。獲得8-茚滿-5-基-2-(2-嗎啉-4-基-乙氨基)-5-氧代-5,8-二氬-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸酰胺為白色固體(9.9mg,95%)。NMR(400MH&CD2a2/CD3OD(20:1v/v))8(ppm):9.22(s,鳥H)，8.71(s，1H),7.3斗諷/-7,8Hz，1H)，7.25(s，1H)，7.18(d，/-7.8Hz,1H),3.62(m，4H),3.28(叫2H)，2.99(m,4H),2,42(叫4H)，2.32(br,4H)，2.17(m,2H).質(zhì)譜(LCMS，ESIpos.)計(jì)算值為C23H26N603:435.21(M+H)，實(shí)測值435.2。實(shí)施例58-萍滿-5-基-2-(2-嗎啉-4-基-丙氨基)-5-氧代-5,8-二氬-p比啶并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸酰胺(化合物5)步驟A、8-茚滿-5-基-2-(2-嗎啉-4-基-丙氨基)-5-氧代-5,8-二氫-吡啶并[2,3-(1]嘧。定-6-甲酸乙酯使用實(shí)施例l(步驟F)中描述的操作，該標(biāo)題化合物是從2-嗎啉-4-基-丙胺(5.3]iiL,0.036mmol)和8-茚滿-5-基-2-甲烷磺?；?5-氧代-5,8-二氫-外匕啶并[2,3-(1]嘧啶-6-曱酸乙酉旨(來自實(shí)施例l(步驟E),15mg,0.036mmo1)制備的。獲得17.2mg的8-茚滿-5-基-2-(2-嗎啉-4-基-丙氨基)-5-氧代-5,8-44二氳』比啶并[2,3<|嘧啶-6-曱酸乙酯為白色固體。JHNMR(400MHaCDC13)5(ppm):9.26(s，1H)，8.46(s,1H),7.02-7.40(m,3H),6.64(br，1H),4,35(q,'2H)，3.71(邁,4H)，3.22(邁'2H)，2.卯(m，4H),2.3s(m,6H),2.17(m,2H),1.67(叫2H),1.373H>.質(zhì)譜(LCMS,ESIpos.)計(jì)算值為C26H31N504:478.24(M+H)，實(shí)測值478.4。步驟B、8-茚滿-5-基-2-(2-嗎啉-4-基-丙氨基)-5-氧代-5,8-二氫-敗咬并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸酰胺使用實(shí)施例1步驟G中描述的操作，該標(biāo)題化合物是從8-茚滿-5-基-2-(2-嗎啉-4-基-丙氨基)-5-氧代-5,8-二氬-p比啶并[2,3-d]嘧啶-6-曱酸乙酯(實(shí)施例5,10.6mg，0.022mmol)制備的。獲得8-茚滿-5-基-2-(2-嗎啉-4-基-丙氨基)-5-氧代-5,8-二氫-吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸酰胺為白色固體(10mg,100%)。、HNMR,(400MHz,CD2Cla/CD3CiD(20:1v/y))8(ppm):9.20(s，1H),8.72(s,l扣，7.37(d，/-7.9Hz,1H),7.26(s,1H),7.18(d,J=7,9Hz;1H)，3.66(m,鄰),3.21(邁,2H),2.98(瓜4H)，2,88(m，4H)，2.38(m,2H)，'2.17(m,2H),1:61(m,2H).質(zhì)譜(LCMS,ESIpos.)計(jì)算值為C24H28N603:449.22(M+H),實(shí)測值449.2。實(shí)施例62-(3-二甲氨基-丙氨基)-8-茚滿-5-基-5-氧代-5,8-二氫-吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸酰胺0匕合物6)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage45</formula>w一lTlTI-IIII步驟A、2-(3-二甲氨基-丙氨基)-8-茚滿-5-基-5-氧代-5,8-二氫-他啶并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯使用實(shí)施例l(步驟F)中描述的操作，該標(biāo)題化合物是從7Vl,Aa-二甲基隱丙烷-l,3-二胺(4.6^L,0.036mmol)和8-茚滿-5-基-2-曱烷磺?；?5-氧代-5,8-二氳-他啶并[2,3-01]嘧啶-6-甲酸乙酉旨(來自實(shí)施例l(步驟E)，15mg,0.036mmol)制備的。獲得9.7mg的2-(3-二曱氨基-丙氨基)-8-茚滿-5-基-5-氧代-5,8-二氳-他啶并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯為白色固體。iHNMR(400MHz,CDC13)8(ppm):9.23(s，1H)，8.46(s,1H)，7.34(i1H),7.23(s,1H),7.13(d1H),6.77(bff，1H)，4.37(q，2H)，3.22(叫2H),2.99(叫4H)，2.19(m,10H),1.60(m,2H),1.37(t>3H).質(zhì)鐠(LCMS,ESIpos.)計(jì)算值為C24H29N503:436.23(M+H),實(shí)測值436.4。步驟B、2-(3-二曱氨基-丙氨基)-8-茚滿-5-基-5-氧代-5,8-二氳-他啶并[2,3-d]嘧啶-6-曱酸酰胺使用實(shí)施例1步驟G中描述的操作，該標(biāo)題化合物是從2-(3-二曱氨基-丙氨基)-8-茚滿-5-基-5-氧代-5，8-二氫-吡啶并[2,3^]嘧啶-6-甲酸乙酯(實(shí)施例6,6mg,0.014mmol)制備的。獲得2陽(3畫二甲氨基畫丙氨基)-8■茚滿-5-基-5-氧代-5,8-二氬-吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸酰胺為白色固體(5.2mg，92%)?！紿NMR(400MHz，CD2CI2/CD3OD(20:1v/y》$(ppm):9,21(s,1H),8.72(s,1H)，7,35(d'/=7,8Hz，1H〉,7.27(s，1H),7.16(d>/=7.8Hz,1H)，3.20(nv2tl),3.00(m,4H)，2.16(m>10H)，l,61(m,2H),質(zhì)鐠(LCMS,ESIpos.)計(jì)算值為C22H26N602:407.21(M+H),實(shí)測值407.2。實(shí)施例78-茚滿-5-基-2-(3-甲氧基-丙氨基)-5-氧代-5,8-二氳-吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-曱酸酰胺(化合物7)步驟A、8-茚滿-5-基-2-(3-曱氧基-丙氨基)-5-氧代-5,8-二氫-吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-曱酸乙酯使用實(shí)施例1步驟F中描述的操作，該標(biāo)題化合物是從3-曱氧基-丙胺和8-茚滿-5-基-2-曱烷磺?；?5-氧代-5,8-二氫-吡啶并[2,3-^嘧啶-6-甲酸乙酯(來自實(shí)施例l(步驟E),20mg,0.040mmol)制備的。獲得llmg的8-茚滿-5-基-2-(3-曱氧基-丙氨基)-5-氧代-5,8-二氬-口比啶并[2,3-d]嘧啶-6-曱酸乙酯為白色固體。lHNMR(400MHz，CDC13)8(ppm):9.24(s,1H),8.47(s,l印，7.34(d,J-8.0Hz，1H),7.23(s,1H)，7.15(d，/8.0他，1H),6.01(br，1H),4.37(q,/=7.1取2H),3.34(t^5.7Hz,2H),3.29(s,3H),3.24(q,6.1Hz，2H),2,99(m4H),2.18<叫2H),1.71(m,2H)，1.38(t^/-7.1Hz,3H).步驟B、8-茚滿-5-基-2-(3-甲氧基-丙氨基)-5-氧代-5,8-二氬-p比啶并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸酰胺使用實(shí)施例1步驟G中描述的操作，該標(biāo)題化合物是從8-茚滿-5-基-2-(3-甲氧基-丙氨基)-5-氧代-5,8-二氳-他啶并[2,3^]嘧啶-6-甲酸乙酯(4.0mg,0.08mmol)制備的。獲得8-茚滿-5-基-2-(3-甲氧基-丙氨基)-5-氧代-5，8-二氪-p比啶并[2,3-d]嘧咬-6-曱酸酰胺為白色固體(2.8mg,70%)。NMR(400MHz，CDC3)5(ppm):9,55(br,1H)，9.28(s,1H),.8.78(s，1H)，7.32(d，/=7.8Hz,1H)'7.23<s，1H),7.16<d,/=7.8Hz;1H),6.13(br，,lH),5.71(br,1H),3.37(t$.9Hz,2H),3,30(s，3H)，3.27(m,2H)，2，8機(jī)由,2.18(ra,2H),1.74(m,2H).質(zhì)譜(LCMS,ESIpos.)計(jì)算值為C21H23N503:394.18(M+H)，實(shí)測值394.1。實(shí)施例88-茚滿-5-基-5-氧代-2-[3-(2-氧代-口比咯烷-l-基)-丙氨基]-5,8-二氫-p比啶并<formula>formulaseeoriginaldocumentpage48</formula>步驟A、8-茚滿-5-基-5-氧代-2-[3-(2-氧代』比咯烷-1-基)-丙氨基]-5,8-二氳』比啶并[2,3-(1]嘧啶-6-甲酸乙酯使用實(shí)施例1步驟F中描述的操作，該標(biāo)題化合物是從1-(3-氨基-丙基)-吡咯烷-2-酮和8-茚滿-5-基-2-曱烷磺?；?5-氧代-5,8-二氬-p比啶并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯(來自實(shí)施例1(步驟E)25mg,0.052mmol)制備的。獲得17mg的8畫茚滿國5-基-5-氧代-2-[3-(2-氧代-恍咯烷-1-基)-丙氨基]國5,8-二氫-口比啶并[2,3-(1]嘧啶-6-甲酸乙酯為白色固體。7.33(d，J=7.7Hz,1H),7.23(s,1H),7.16(d，/=7.7Hz，1H)，6.26(br，1H),4.37(q，/=7.3Hz,2H)，3.36(m>2H)，3.27(m,2H),3.00(叫4H)，2.37(t，/=7.9Hz,2H),2.18.(m，2H),2.00(m,2H),1.60(m，4H)，1.38(t，/=7.3Hz).步驟B、8-茚滿-5-基-5-氧代-2-[3-(2-氧代-他咯烷-1-基)-丙氨基]-5,8-二氳-吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-曱酸酰胺使用實(shí)施例1步驟G中描述的操作，該標(biāo)題化合物是從8-茚滿-5-基-5-氧代-2-[3-(2-氧代-吡咯烷-l-基)-丙氨基]-5,8-二氫-吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-曱酸乙酯(2.0mg，0.004mmol)制備的。獲得8-茚滿-5-基-2-(3-甲氧基-丙氨基)-5-氧代-5,8-二氫-吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-曱酸酰胺為白色固體(1.5mg，77%)。9.54(br,1H),9.27(s，1H),8.76(s,1H)，7.30(d,7.7Hz,1H)，7.21(s,1H)，7.14(4/=7.7Hz，1H)，6.43(br，1H)，5.70(br，1H),3.36(m，2H),3.27(邁,2H),2.9.8(m,4fi),2,340>/=7.9Hz,2H),.2,16(m，2H),2.00(m,2H),1.60(m,4H).[2,3-d]嘧啶-6-曱酸酰胺(化合物8)(HNMR(400MHz，CDC13)S(ppm):9,25(s，1H)'8.46(s,1H),HNMR(400MHz，CDC13)S(ppm):質(zhì)譜(LCMS,ESIpos.)計(jì)算值為C24H26N603:447.21(M+H),實(shí)測值:447.2。8-茚滿-5-基-5-氧代-2-(3-吡咯烷-l-基-丙氨基)-5,8-二氫-p比啶并[2,3-d]嘧步驟A、8-茚滿-5-基-5-氧代-2-(3-吡咯烷-l-基-丙氨基)-5,8-二氫-他啶并[2,3-01]嘧啶-6-曱酸乙酯使用實(shí)施例1步驟F中描述的操作，該標(biāo)題化合物是從3-吡咯烷誦1-基-丙胺和8-茚滿-5-基-2-曱烷磺?；?5-氧代-5,8-二氬-他啶并[2,3-d]嘧啶-6-曱酸乙酯(來自實(shí)施例l(步驟E),10mg,0.022rnmol)制備的。獲得7mg的8-茚滿-5-基-5-氧代-2-(3-吡咯烷-l-基-丙氨基)-5,8-二氫-p比啶并[2,3-d]嘧啶-6-曱酸乙酯為白色固體。!HNMR(400MHz，CDC13)S(ppm):9,24(s,1H),8.76(s,1H),7.30(d,J=7.7Hz,1H)，7.21(s,1H)，7.14(d,/=7.7Hz,1H)，5.72(br,1H),4.36(q,/=7.1Hz,2H)，3.27(m，2H),2.98(m，4H),2.50(m，6H),2.17(m,2H)，1.80(m,4H),1.68(m,2H)，1.38(t，《/=7.1Hz，3H).步驟B、8-茚滿-5-基-5-氧代-2-(3-吡咯烷-l-基-丙氨基)-5,8-二氪-p比啶并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸酰胺使用實(shí)施例1步驟G中描述的操作，該標(biāo)題化合物是從8-茚滿-5-基-5-氧代-2-(3-吡咯烷-l-基-丙氨基)-5,8-二氫-p比啶并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯(6.0mg,0.012mmol)制備的。獲得8-茚滿-5-基-2-(3-甲氧基-丙氨基)-5-氧代-5,8-二氫-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸酰胺為白色固體(4.2mg,70%)。實(shí)施例9啶-6-曱酸酰胺(化合物9)'HNMR(400MHz,CDC13)8(ppm):9.55(bn1H),9.26(s,1H),8.76(s,IH),7,30(d,7.7Hz，IH)，7.21(s,1H),7.14(d，/=7.7Hz,l印,6.83(br,1H),5.72(br,1H),3.2，(m,2H)，.2.98(取4H)，2.50<m,6H),2.17(m，2H),1.80(m，4H),1.68(m,2H).質(zhì)譜(LCMS,ESIpos.)計(jì)算值為C24H28N602:433.23(M+H),實(shí)測值:433.2。8_茚滿_5_基_2_(2_甲氧基-乙氨基)-5-氧代-5,8-二氫-吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-步驟A、8-萍滿-5-基-2-(2-曱氧基-乙氨基)-5-氧代-5,8-二氫-p比啶并[2,3-d]嘧啶-6-曱酸乙酯使用實(shí)施例1步驟F中描述的操作，該標(biāo)題化合物是從2-甲氧基-乙胺和8-茚滿-5-基-2-甲烷磺?；?5-氧代-5,8-二氫-吡啶并[2,3-(1]嘧啶-6-甲酸乙酯(實(shí)施例1,步驟E,10mg,0.022mmol)制備的。獲得7mg的8_茚滿_5-基-2-(2-曱氧基-乙氨基)-5-氧代-5,8-二氫-他啶并[2,3-(1]嘧啶-6-曱酸乙酯為白色固體。NMR(400MHz,CDC13)S(pp加)9.25(s，1H)，8,47(s,1H),7.35(d,/=7々Hz,1H)，7,22(s，1H),7.14(d,/-7.8他,1H)，5.99(br，2H)，4.37(q,=7.1Hz^2H),3.45-3.35(m，，2H),3.29(s，3H)，3.00(m，4H)，2.18(m,2H)，1.38(t,/=7.1Hz'3H).步驟B、8-茚滿-5-基-2-(2-曱氧基-乙氨基)-5-氧代-5,8-二氫-吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸酰胺使用實(shí)施例1步驟G中描述的操作，該標(biāo)題化合物是從8-茚滿-5-基-2-(2-甲氧基-乙氨基)-5-氧代-5,8-二氫-p比啶并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯實(shí)施例10甲酸酰胺(化合物10)(3.0mg,0.008mmol)制備的。獲得8-茚滿-5-基-2-(2-甲氧基-乙氨基)-5-氧代-5,8-二氳-p比啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸酰胺為白色固體(2.3mg，80%)。力NMR(400MHz,CDC13)5(pp邁);9,55(br，1H)，9.29(s,1H),8.77(s,1H),7.32(d,/-7.8Hz，1H)，7.23(s,1H),7.16(d，/-7.8Hz'1H),5.74(br,2H),3.45-3.35(m，2H)，3.30(s,3H),2.99(m,4H),2.17(nu2Ft).質(zhì)鐠(LCMS，ESIpos.)計(jì)算值為C20H22N5O3:380.16(M+H),實(shí)測值380.1。實(shí)施例112-(3,5-二曱氧基-千氨基)-8-茚滿-5-基-5-氧代-5,8-二氪-吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸酰胺(化合物11)o步驟A、2-(3,5-二曱氧基-爺氨基)-8-茚滿-5-基-5-氧代-5,8-二氫-吡啶并[2，3-(1]嘧啶-6-甲酸乙酯使用實(shí)施例1步驟F中描述的操作，該標(biāo)題化合物是從3,5-二曱氧基千胺和8-茚滿-5-基-2-甲烷磺?；?5-氧代-5,8-二氫-吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯(1011^，0.02mmol)制備的。獲得10mg的2-(3,5-二甲氧基-芐氨基)-8-茚滿-5-基-5-氧代-5,8-二氫-吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯為白色固體。(400MHz,CDC13)8(ppm):9.27(s,1H),8.47(s，1H),7.30(d,/=7.8Hz,1H)，7.19(s'1H),7.09(d，/=7.8Hz，1H),6.44(s,1H)，6.26(s,2H)，5.99(br,1H)，4.37.(q,/=7.1Hz，2H)，4.28(d/-6.2Hz,2H)，3.74(s，6H)，2.98(m,4H),2.16(m,2H),1.38<t，>/=7.1Hz,3H).步驟B、2-(3,5-二甲氧基-芐氨基)-8-茚滿-5-基-5-氧代-5,8-二氳-吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸酰胺使用實(shí)施例1步驟G中描述的操作，該標(biāo)題化合物是從2-(3,5-二曱氧基-芐氨基)-8-茚滿-5-基-5-氧代-5,8-二氪-吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯(1.5mg,0.003mmol)制備的。獲得2誦(3,5-二曱氧基-芐氨基)-8-茚滿-5畫基_5-氧代-5,8-二氫-p比啶并[2,3-d]嘧啶-6-曱酸酰胺為白色固體(0.9mg,60%)。,HNMR(400MHz,CDC13)8(ppm):9.54(br，1H)'9.31(s，1H)'8.79(s，1EQ,7.32(d，/=7.8H;z,1H)，7.19(s，1H),7.16(d，/=7.8Hz,1H)，6.35(s，1H),6,2S(s，2H)，6.04(br，1H),5.72(br，1H),4.31(d，6.3H，2H)，3.76(s,6H),2.99(叫4H),2.17(m,2H).質(zhì)"i普(LCMS,ESIpos.)計(jì)算值為C26H25N504:472.19(M+H),實(shí)測值472.2。實(shí)施例122-(3-二甲氨基-丙氨基)-8-茚滿-5-基-5-氧代-5,8-二氫-p比啶并[2,3-d]嘧啶-6-曱酸甲基酰胺(化合物12)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage52</formula>將甲胺(1N，lmL,在甲醇中)溶液加至2-(3-二甲氨基-丙氨基)-8-茚滿-5-基-5-氧代-5,8-二氳-他啶并[2,3-(1]嘧啶-6-甲酸乙酯(實(shí)施例6步驟A,6mg,0.015mmol)中。將該混合物在110°C下保持在密封管中攪拌2天。冷卻至室溫之后，將該溶液載入HPLC純4匕(32mL/min5-100%MeCN/H20梯度歷經(jīng)10min)。獲得2-(3-二曱氨基-丙氨基)-8-茚滿-5-基-5-氧代-5,8-二氬-吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸甲基酰胺為白色固體(4.5mg,77%)。!HNMR(400MHz，CDC13)S(ppm):9.70(br，1H)，9.26<s，1H),8.75(s,1H),7.31(d，/=7.8Hz，1H)，7,22(s,1H),7.15(d，/=7.8Hz,l印，6,8.6<br,1H)，2.99(m,9H),2.25-2.10(m10H),1.62(m,2H).質(zhì)譜(LCMS,ESIpos.)計(jì)算值為C23H28N6〇2:421.23(M+H),實(shí)測值421.1實(shí)施例138-茚滿-5-基-2-(3-嗎啉-4-基-丙氨基)-5-氧代-5,8-二氫-p比啶并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸甲基酰胺(化合物13)使用實(shí)施例12中描述的操作，該標(biāo)題化合物是從8-茚滿-5-基-2-(3-嗎啉-4-基-丙氨基)-5-氧代-5,8-二氫-p比啶并[2,3-d]嘧啶-6-曱酸乙酯(實(shí)施例5步驟A,2.0mg,0.004mmol)制備的。獲得8-茚滿-5-基-2-(3-嗎啉-4-基-丙氨基)-5-氧代-5,8-二氪-吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-曱酸曱基酰胺為白色固體(1.7mg,85%)。(400MHz，CDC13)S(ppra):9.69(br,1H)'9.26(s,1H),8.75(s,1H)，7'31(d，/=7.SHz,1H),7,22(s，1H)，7.16(d,J=7.8Hz,1H)，6.68(br,1H)，3,71(m,4H),3,5(Km，4H)，2.99(m,9H),2.40(m,4H),2.17(ra,2H)，1.642H).質(zhì)譜(LCMS,ESIpos.)計(jì)算值為C25H3()N603:463.24(M+H),實(shí)測值463.2。實(shí)施例148-茚滿-5-基-5-氧代-2-[3-(2-氧代-p比咯烷-l-基)-丙氨基]-5,8-二氫-口比啶并[2,3-d]嘧啶-6-曱酸甲基酰胺(化合物14)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage54</formula>使用實(shí)施例12中描述的操作，該標(biāo)題化合物是從8-茚滿-5-基-5-氧代-2-[3-(2-氧代-吡咯烷-l-基)-丙氨基]-5,8-二氫-吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-曱酸乙酯(實(shí)施例8步驟A,2.0mg,0.004mmol)制備的。獲得8-茚滿_5_基-5-氧代-2-[3-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-丙氨基]-5,8-二氪-吡啶并[2，3-(1]嘧咬-6-甲酸曱基酰胺為白色固體(1.8mg,85%)。&NMR(400MHz,CDC13)8(ppra):9.70(br，1H)，9.27(s,1H)，8.76(s，1H),7.31(d,/=7.8Hz,1H),7.22(s'lH),7，15(d，/=7.8Hz,1H),6.37(br,1H)，3.23On，4H)，2.99(m,9H),2.38(ra,2HV2.17(m，2H)，2.01(叫2H)，1.55(m，2H)質(zhì)語(LCMS,ESIpos.)計(jì)算值為C25H28N603:461.22(M+H),實(shí)測值461.2。實(shí)施例158-茚滿-5-基-2-[3-(4-甲基-哌嗪-l-基)-丙氨基]-5-氧代-5,8-二氫-他啶并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸曱基酰胺(化合物15)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage54</formula>使用實(shí)施例12中描述的操作，該標(biāo)題化合物是從8-茚滿-5-基_2-[3-(4-曱基-哌嗪-1-基)-丙氨基]-5-氧代-5,8-二氬-吡啶并[2,3^]嘧啶-6-甲酸乙酯(實(shí)施例1步驟F,2.0mg,0.004mmol)制備的。獲得8-茚滿-5-基-2-[3-(4-甲基-哌嗪-l-基)-丙氨基]-5-氧代-5,8-二氫-吡啶并[2,3-d]嘧啶-6隱甲酸甲基酰胺為白色固體(1.2mg，60%)。HNMR(400MHz^CDC'l3)8(ppm):9.70(br,1H),9.27(s，1H),8.76(s，.1H),7,31<d，《/-7.8Hz,1H)，7.22(s,1H)，7.15(d，/=7.8Hz,1H),6,80(br'1H),2.99(m，9印，2.4B(m，8H),2.36(m,2H)，2.32(s,3H),2.19(m,2H),1.55(m，2H),質(zhì)譜(LCMS,ESIpos.)計(jì)算值為C26H33N702:476.27(M+H),實(shí)測值476.2。實(shí)施例168_茚滿_5-基-2-(2-甲氧基-乙氨基)-5-氧代-5,8-二氬-處啶并[2，3-(1]嘧啶-6-甲酸曱酰胺(化合物16)使用實(shí)施例12中描述的操作，該標(biāo)題化合物是從8-茚滿-5-基-2-(2-甲氧基-乙氨基)-5-氧代-5,8-二氫-吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸乙酉旨(實(shí)施例10步驟A,3.0mg,0.007mmol)制備的。獲得8-茚滿-5-基-2-(2-曱氧基-乙氨基)-5-氧代-5,8-二氫-p比啶并[2，3-d]嘧啶-6-曱酸曱基酰胺為白色固體(2.4mg,80%)。NMR(400MHz,CPC13)S(ppm):9.67(br,1H),9.28(s'1H),8J6(s,1H)，7.33(4/=7.8Hz，1H),7.21(S,1H),7.15(d,/=7.8Hz，1H),5.94(br，1H)，3.45-3.35(m,4H)，3.30(s，3H),2.99(m,7H),2.172H).質(zhì)譜(LCMS,ESIpos.)計(jì)算值為C21H23N503:394.18(M+H),實(shí)測值394.1。實(shí)施例178-茚滿-5-基-2-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙氨基]-5-氧代-5,8-二氫-p比啶并[2,3-d]嘧啶-6-曱酸曱基酰胺(化合物17)步驟A、8-茚滿-5-基-2-[2-(4-曱氧基-苯基)-乙氨基]-5-氧代-5,8-二氬-吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯使用實(shí)施例1步驟F中描述的操作，該標(biāo)題化合物是從2-(4-甲氧基苯基)-乙胺和8-茚滿-5-基-2-曱烷磺?；?5-氧代-5,8-二氫-p比啶并[2,3-d]嘧啶-6-曱酸乙酯(來自實(shí)施例1步驟E,20mg，0.04mmol)制備的。獲得19mg的8國茚滿-5-基-2-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙氨基]-5-氧代-5,8-二氪-p比啶并[2,3-d]嘧啶-6-曱酸乙酯為白色固體。HNMR(400固z，CDC13)5(ppm):9.23(S,1H)，8.47(s，1H)，7.37(d,7.8Hz,1H)，7.26(s，1H)，7.18(d,/=7.8Hz,1H),6.81(d，/-8.6Hz,2H)'6.77(d，/=8.6Hz,2H),5.84(br,1H),4.37(q,/-7.1Hz>2H),3.78(s,3H)，3,34(m，2H),3.00(m,7H),2.64(t，J-7.2Hz，鄉(xiāng)，2.18(m，2H)，1.38(t,/=.7.1Hz,3H).步驟B、8-茚滿-5-基-2-[2-(4-曱氧基-苯基)-乙氨基]-5-氧代-5,8-二氫-吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-曱酸甲基酰胺使用實(shí)施例12中描述的操作，該標(biāo)題化合物是從8-茚滿-5-基一2-[2-(4-曱氧基-苯基)-乙氨基]-5-氧代-5,8-二氫-p比啶并[2,3-d]嘧啶-6-曱酸乙酯(3.0mg,0.007mmol)制備的。獲得8-茚滿-5-基-2-[2-(4-曱氧基-苯基)-乙氨基]-5-氧代-5,8-二氬-口比啶并[2,3-d]嘧啶-6-曱酸甲基酰胺為白色固體(2.1mg,70%)。)HNMR(400MHz'CDC13)S(ppm):9.68(br，1H),9.26(s,1H),8.77(s，1H)，7.36(d，/=7.8Hz，1H),7.25<s,1H)>7.17(d,/=7.8Hz,1H),(3.82(d'/=8.6Hz,2H),6.78(d，/=8.6Hz，2H),5.77(br,1H),3.79(s，3H),3.35(m，2H),3.00(m,7H),2.66(t,/=7.2Hz，2H),2.17(邁，2H).質(zhì)譜(LCMS,ESIpos.)計(jì)算值為C27H27N503:470.21(M+H),實(shí)測值470.2。實(shí)施例188-茚滿-5-基-2-(2-嗎啉-4-基-乙氨基)-5-氧代-5，8-二氫』比啶并[2,3-d]嘧啶使用實(shí)施例12中描述的操作，該標(biāo)題化合物是從8-茚滿-5-基-2-(2-嗎啉-4-基-乙氨基)-5-氧代-5,8-二氫-吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯(實(shí)施例4步驟A,4mg,0.01mmol)制備的。獲得8-茚滿-5-基-2-(2-嗎啉-4-基-乙氨基)-5-氧代-5,8-二氳-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-曱酸甲基酰胺為白色固體(3.2mg，80%)。(400MHz,CDCb)5(ppm):9.67(br,1H)，9,28(s,1H),8.75(s,1H),7.32(d,/=7.8Hz,1H),7.21(s，1H)，7.15(d,/=7.8Hz,1H)，6.18(br，1H),3.66(m,4H)，2.99(m,7H);2.45(m,2H)'2.36(m'2H)，2.182H).質(zhì)語(LCMS,ESIpos.)計(jì)算值為C24H28N603:449.22(M+H),實(shí)測值:449.2。2-(3-咪唑-l-基-丙氨基)-8-茚滿-5-基-5-氧代-5,8-二氫-p比啶并[2,3-d]嘧啶-6-曱酸甲基酰胺(化合物18)'HNMR實(shí)施例19-6-甲酸曱氧基-酰胺(化合物19)將三乙胺(0.5mL)加至O-曱基鞋基胺鹽酸鹽(220mg)和2-(3-咪唑-1-基-丙氨基)-8-茚滿-5-基-5-氧代-5,8-二氫-吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-曱酸乙酯(實(shí)施例3步驟A,3.0mg,0.006mmol)在0.5mL曱醇中的混合物中。將反應(yīng)混合物保持在密封管中在110。C下攪拌2天。冷卻至室溫之后，將該溶液用水稀釋，再用二氯甲烷萃取。濃縮之后，將該粗產(chǎn)物載入HPLC純化(32mL/min5-100%MeCN/H20梯度歷經(jīng)10min)。獲得2-(3-咪唑畫l國基-丙氨基)-8-茚滿-5-基-5-氧代-5,8-二氫-吡啶并[2,3-01]嘧啶-6-曱酸曱氧基-酰胺為白色固體(1.9mg,65%)。JHNMR(400MHz,CDC13)8(ppm):li.訴.(br,1H)，9.28(s，1H)，8.75(s,1H)，7.32(d，/=.7.8Hz,1H),7.21(s，1H)，7.14(d,/=7,8Hz，1H),7.03(br，2H)'6.74(s,1H),5.80(br，1H)，3.89(s,3H)，3.00(ra，8H),2.17(ni，2H),1.92(m，2H).質(zhì)譜(LCMS，ESIpos.)計(jì)算值為C24H25N703:460.20(M+H),實(shí)測值460.2。2-(3-二曱氨基-丙氨基)-8-茚滿-5-基-5-氧代-5,8-二氫-p比啶并[2,3-d]嘧啶使用實(shí)施例19中描述的操作，該標(biāo)題化合物是從2-(3-二曱氨基-丙氨基)-8-茚滿-5-基-5-氧代-5,8-二氬-p比啶并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸乙酉旨(實(shí)施例6步驟A,5.0mg,0.012mmol)制備的。獲得2-(3-二曱氨基-丙氨基)-8-茚滿_5-基-5-氧代-5,8-二氫-吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸曱氧基-酰胺為白色固體(3.9mg，80%)。實(shí)施例20-6-甲酸曱氧基-酰胺(化合物20)(400MHz,CDC13)3(ppm):12.04(br,1H),9.25(s,1H),8.73(s,1H),7.33(d,/-7.8Hz，1H),7.22(s,1H),7.13(d，J=7.SHz>1H)，6.98(br,1H)，3,89(s，3H),2.99(m,6H),2.29(t,/=6.7Hz,2H),2.22(m,2H),2.19(s，卿，1.62(叫2H).質(zhì)譜(LCMS,ESIpos.)計(jì)算值為C23H28N603:437.22(M+H),實(shí)測值437.2。實(shí)施例218—茚滿-5-基-2-(3-甲氧基-丙氨基)-5-氧代-5,8-二氬-p比啶并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸曱氧基-酰胺(化合物21)op使用實(shí)施例19中描述的操作，該標(biāo)題化合物是從8-茚滿-5-基-2-(3-曱氧基-丙氨基)-5-氧代-5,8-二氫-吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-曱酸乙酉旨(實(shí)施例7，步驟A,3.0mg,0.007mmol)制備的。獲得8-茚滿-5-基-2-(3-甲氧基-丙氨基)-5-氧代-5,8-二氫-口比啶并[2,3-d]嘧啶-6-曱酸甲氧基酰胺為白色固體(1.8mg，60%)。NMR(鄰OMHz,CDC13)S(ppm):12.03(br,1H),9.25.(s,1H),8.74(s,1H)'7.33(d,/=7.8Hz,1H),7.22(s,1H),7.12=7,8Hz,1H),6.15(br，1H),3.89(s,3H)，3.36(t,/=5.9Hz,2H),3.29(s,3H),3.26(m，2H),2.99(叫4H),2.18(m，2H)，1.722H).質(zhì)譜(LCMS,ESIpos.)計(jì)算值為C22H25N504:424.19(M+H),實(shí)測值424.2。實(shí)施例228-茚滿-5-基-5-氧代-2-[3-(2-氧代-p比咯烷-l-基)-丙氨基]-5,8-二氫-p比啶并[2,3-d]嘧啶-6-曱酸曱氧基-酰胺(化合物22)使用實(shí)施例19中描述的操作，該標(biāo)題化合物是從8-茚滿-5-基-5-氧代-2-[3-(2-氧代-口比咯烷-l-基)-丙氨基]-5,8-二氫-吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯(實(shí)施例8步驟A,5.0mg，O.Olmmol)制備的。獲得8-茚滿-5-基-5-氧代-2-[3-(2-氧代-處咯烷-1-基)-丙氨基]-5,8-二氫-吡啶并[2,3-(1]嘧啶-6-曱酸甲氧基-酰胺為白色固體(2.9mg,60%)。力NMR(400MHz,,CDCl3)S(ppm):12.04(br，1H),9.26(s，1H),8,73(s,1H)，7.32(d,/=7.8Hz,1H)，7.21(s,'1H),7.14(d,7.81H)，6.50(br,1H)，3.朋(s，3H),3.40-3.10(m,卿，2.!)9(m，4H)，2.38(m，2H),2.18(m，2H)，1.99(m,2H),1.62(m,2H).質(zhì)譜(LCMS，ESIpos.)計(jì)算值為C25H28N604:477.22(M+H),實(shí)測值477.1。實(shí)施例238_茚滿_5-基-2-(2-曱氧基-乙氨基)-5-氧代-5,8-二氬-他啶并[2,3-(1]嘧啶-6-甲酸曱氧基-酰胺(化合物23)使用實(shí)施例19中描述的操作，該標(biāo)題化合物是從8-茚滿-5-基-2-(2-甲氧基-乙氨基)-5-氧代-5,8-二氬-口比啶并[2,3-d]嘧啶-6-曱酸乙酉旨(實(shí)施例10步驟A,5.0mg,0.012mmol)制備的。獲得8-茚滿-5-基-2-(2-曱氧基-乙氨基)-5-氧代-5,8-二氳-p比啶并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸甲氧基-酰胺為白色固體(4.2mg,85%)。力NMR(400MHz,CDCI3)5(ppm):12,02(br,1H),9.27(s，1H),8.74(s,1H)'7.33(d,/-7.8Hz，1H)，7,21(s，1H)，7.14(d,/-7.8Hz,1H)，6.02(br,1H),3.89(s,3H),3.42-3.33(邁,4H),3.30(s,3H)，2.99(m,4H)，2.18(m，2H),質(zhì)i普(LCMS,ESIpos.)計(jì)算值為C21H23N5〇4:410.18(M+H),實(shí)測值410.1。實(shí)施例248-茚滿-5-基-2-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙氨基]-5-氧代-5,8-二氬-他啶并[2,3-d]嘧啶-6-曱酸曱氧基-酰胺(化合物24)Po步驟A、8-茚滿-5-基-2-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙氨基]-5-氧代-5,8-二氫-吡啶并[2,3-(1]嘧啶-6-曱酸乙酯使用實(shí)施例1步驟F中描述的操作，該標(biāo)題化合物是從2-(4-甲氧基-苯基)-乙胺和8-茚滿-5-基-2-曱烷磺?；?5-氧代-5，8-二氬-吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-曱酸乙酯(實(shí)施例1步驟E,20mg,0.040mmol)制備的。獲得16mg的8-茚滿-5-基-2-(2-(4-甲氧基-苯基)-乙氨基)-5-氧代-5，8-二氫-吡啶并[2,3-(1]嘧啶-6-曱酸乙酯為白色固體。步驟B、8-茚滿-5-基-2-[2-(4-曱氧基-苯基)-乙氨基]-5-氧代-5,8-二氬-吡咬并[2,3-d]嘧啶-6-曱酸曱氧基-酰胺使用實(shí)施例19中描述的操作，8-茚滿-5-基-2-[2-(4-曱氧基-苯基)-乙氨基]-5-氧代-5,8-二氬-吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-曱酸甲氧基-酰胺為白色固體(4.2mg,85%),其是從8-茚滿-5-基-2-{2-(4-甲氧基-苯基)-乙氨基]-5-氧代-5,8-二氫-p比啶并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯(5.0mg,O.Olmmol)獲得的。'HNMR(400MHz,CDC13)5(ppm):12.02(br,1H),9.25(s,1H)，8.75(s，1H),7.36(d>/-7.8Hz,1H),7.24(s,1H)'7.16(d,/=7.8Hz'1H),6.83(4/=Hz,2H),6.74(d,/=Hz,2H),5.87(br,IH)，3.89(s,3H),3.78(s,3H)，3.34(m，2H)，3.03(m，2H)，2,96(m，2H)，2.65(m,2H),2.18(m,2H).質(zhì)譜(LCMS,ESIpos.)計(jì)算值為C27H27N504:486.21(M+H),實(shí)測值486.1。實(shí)施例258-茚滿-5-基-5-氧代-2-(2-哌啶-l-基-乙氨基)-5,8-二氫-p比啶并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸曱氧基-酰胺(化合物25)^a1JL"、使用實(shí)施例19中描述的操作，該標(biāo)題化合物是從8-茚滿-5-基-5-氧代-2-(2-哌啶-l-基-乙基氨基)-5,8-二氬-吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯(實(shí)施例2步驟A，4.0mg,0.008mmol)制備的。獲得8-茚滿-5-基-5-氧代-2-(2-哌啶-l-基-乙氨基)-5,8-二氫-p比啶并[2,3-d]嘧啶-6-曱酸曱氧基-酰胺為白色固體(2.9mg,75%)。力NMR(400MHz,CDC13)8(ppm):12.03(br,1H),9.26(s,1H)，8:74(s,1H),7.32(d,/=7.8Hz，1H)，7.21(s，1H),7.13(d，/=7.8H:z，1H),6.38(br，l印;3.89(s,3印，3.24(m,2H)，2.卯(m,4H),2.40-1.53(m，14H).質(zhì)譜(LCMS,ESIpos.)計(jì)算值為C25H30N6O3:463.24(M+H),實(shí)測值463.2。實(shí)施例268-茚滿-5-基-2-(2-嗎啉-4-基-乙氨基)-5-氧代-5,8-二氫-口比啶并[2,3-d]嘧啶-6-曱酸曱氧基-酰胺(化合物26)C3<formula>formulaseeoriginaldocumentpage63</formula>使用實(shí)施例19中描述的操作，該標(biāo)題化合物是從8-茚滿-5-基-2-(2-嗎啉—4-基-乙氨基)-5-氧代-5,8-二氫-吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯(實(shí)施例4步驟A,4.0mg,0.009mmol)制備的。獲得8-茚滿隱5-基-2陽(2-嗎啉-4-基-乙氨基)-5-氧代-5,8-二氳-p比啶并[2,3-d]嘧啶-6-曱酸曱氧基-酰胺為白色固體(2.7mg,70%)。(400MHz,CDC13)8(pp邁)12.01(br,1H),9.27(s,1H)，8'73(s，1H),7.33(d,J=7.8Hz，1H)，7.21(s,1H)，7.15;(d，J=7.8Hz,1H),6.24(br,l每，3.89(s，3H)，356On,8H),2.99(m,6H)，2.50-2.20(m:,4H).質(zhì)譜(LCMS,ESIpos.)計(jì)算值為C24H28N604:465.22(M+H),實(shí)測值465.2。實(shí)施例272-(3,5-二曱氧基-芐氨基)-8-茚滿-5-基-5-氧代-5,8-二氫-吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸甲氧基-酰胺(化合物27)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage63</formula>使用實(shí)施例19中描述的操作，該標(biāo)題化合物是從2-(3，5-二曱氧基-芐氨基)-8-茚滿-5-基-5-氧代-5,8-二氫-吡啶并[2,3-d]嘧啶A-曱酸乙酉旨(實(shí)施例11步驟A，3.0mg,0.006mmol)制備的。獲得2-(3，5-二曱氧基-芐氨基)-8-茚滿-5-基-5-氧代-5,8-二氫-吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-曱酸曱氧基-酰胺為白色固體(1.9mg,60%)。力NMR(400MHz，CDC13)&(ppm):12.00(br,1H),9.28(s'1H),8.74(s,1H),7.26(d，/-7.8Hz，1H),7.14(s，1H),7.07(d，/-7.8Hz,iH),6.44(s，1H)'6.34(br，1H),6.26(s,2H)，4.29(d,/=6.3Hz，1H),3,&9(s,3H),3.74(s,6H),2.98(m,4H),2.16(m，2H).質(zhì)語(LCMS,ESIpos.)計(jì)算值為C27H27N505:502.20(M+H),實(shí)測值:502.1。實(shí)施例288-環(huán)己基-2-(3-咪唑-1-基-丙氨基)-5-氧代-5,8-二氬-他啶并[2,3-《嘧啶-6-曱酸酰胺(化合物28)步驟A、3-環(huán)己基氨基-丙酸乙酯將環(huán)己基胺(0.86g,8.7mmol)和3-氯-丙酸乙酯(1.18g,8.67mmol)凈混合，再加入K2C03(1.2g,8.7mmol)和催化量的碘化叔丁基銨(約5mg)。將該混合物在80。C下加熱過夜。然后將所得混合物在水和二氯曱烷之間分配。將有機(jī)層干燥(MgS04),濃縮，得到1.25g(72。/。)的標(biāo)題化合物。步驟B、4-[環(huán)己基-(2-乙氧基羰基-乙基)-氨基]-2-曱基硫烷基-嘧啶-5-曱酸乙酯將3-環(huán)己基氨基-丙酸乙酯(1.0g,5.0mmol)和4-氯-2-曱基硫烷基-嘧啶-5-甲酸乙酯(1.17g,5.02mmol)混合于二氯曱烷(15mL)中，再加入二異丙基乙胺(0.81g,6.3mmo1)。16h之后，將該溶液在水和二氯曱烷之間分配，再將有機(jī)層干燥(MgS04),濃縮。色譜層析(0-20。/oEtOAc/己烷梯度)得到1.63g(84y。)的標(biāo)題化合物。CDC13)5(ppm):8.39(s,1H),5.30(s,1H),4.30(q,7.1Hz，2H)，4.14<q,■/=7.1Hz，1H)，3.76-3.80(ra，2H),2,65-2.69(取2H),2.49(s,3H)，1.81-1.84(m,2H),1.34-1.40(m，7H)，1.12-1.27(m，7H).步驟C、8-環(huán)己基-2-曱基硫烷基-5-氧代-5,6,7,8-四氫-p比啶并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯在室溫下將鈉(25wt。/。，混懸于石蠟中，O.lOg,3.8mmol)加至叔丁醇(1.8mL)。IO分鐘之后，將4-[環(huán)己基-(2-乙氧基羰基-乙基)-氨基]-2-甲基硫烷基-嘧啶-5-甲酸乙酯(1.0g,2.5mmol)在10mL曱苯中的溶液加至所述^又丁醇鈉溶液中，再將所得混合物在90。C下加熱30分鐘。然后將該反應(yīng)混合物冷卻，再<吏用1NHCl溶液將溶液調(diào)節(jié)至pH7。然后將該溶液用EtOAc(2X20mL)萃取，再將有機(jī)層干燥(MgS04),濃縮，得到0.55g(42。/o)的標(biāo)題化合物。步驟D、8-環(huán)己基-2-曱基硫烷基-5-氧代-5,8-二氳-吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯將溴(0.15g,0.94mmol)加至8-環(huán)己基-2-曱基硫烷基-5-氧代-5,6,7,8-四氬-吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-曱酸乙酯(0.28g,0.79mmol)在二氯曱烷(10mL)中的溶液中。5min之后，將該溶液濃縮，再將粗制殘余物重新溶解于二氯甲烷(10mL),再加入二異丙基乙胺(0.42mL,2.4mmo1)。15h之后，將該反應(yīng)混合物在水和二氯曱烷之間分配，分離有才幾層，千燥(MgS04),濃縮，得到0.28g(87。/。)的標(biāo)題化合物。質(zhì)譜(LCMS,ESIpos.)計(jì)算值為C17H21N303S:347.13,實(shí)測值(M+H)348.3。步驟E、8-環(huán)己基-2-甲烷磺?；?5-氧代-5,8-二氳-p比啶并[2,3-d]嘧啶-6-曱酸乙酯將m-CPBA(0.33g,1.5mmo1的70%w/w混合物)加至8-環(huán)己基隱2-曱基硫烷基-5-氧代-5,8-二氫-吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯(0.206g,0.59mmol)在二氯曱烷(15mL)中的溶液中。2小時(shí)之后，加入Na2S〇3的100/()溶液(lmL),將該混合物在飽和NaHC03和二氯甲烷之間分配。將有機(jī)層干燥(MgS04),濃縮，得到0.22g的標(biāo)題化合物。質(zhì)譜(LCMS,ESIpos.)計(jì)算值為C17H21N305S:379.12,實(shí)測值(M+H)380丄步驟F、8-環(huán)己基-2-(3-咪唑-l-基-丙氨基)-5-氧代-5,8-二氫-p比啶并[2,3-d]嘧卩定-6-曱酸乙酉旨將3-咪唑-l-基-丙胺(6jxL,0.036mmol)和8-環(huán)己基-2-曱烷磺?；?5-氧代-5,8-二氫-吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-曱酸乙酯(30mg,0.08mmol)在0.5mL乙酸中的溶液加熱至110。C達(dá)0.5小時(shí)。冷卻至室溫之后，將該混合物溶解于2mL曱醇，再載入HPLC純化(32mL/min5-100%MeCN/H20梯度歷經(jīng)10min)。獲得26mg的8-環(huán)己基-2-(3-咪唑-l-基-丙氨基)-5-氧代-5,8-二氳-口比啶并[2,3-(1]嘧啶-6-甲酸乙酯為白色固體。(300MHz,CDC13)8(ppm):9.23(s,1H),8.49(s,1H),7.57(br，1H)，7.09(br,1H),6.96(br,1H)，6.10(br，lH)，5.02(m,1H)，4.38(q，J=7.2Hz，2H)，4.11(t，7=6.6Hz,2H),3.51(br,2H)'2.204.50(m，8H)，1.40(t,/=7.2Hz,3H)，1.26(m，4H).質(zhì)譜(LCMS,ESIpos.)計(jì)算值為C22H28N603:425.22(M+H)，實(shí)測值425.2。步驟G、8-環(huán)己基-2-(3-咪唑-l-基-丙氨基)-5-氧代-5,8-二氫-p比啶并[2,3-d]嘧啶-6-曱酸酰胺將8-環(huán)己基-2-(3-咪唑-l-基-丙氨基)-5-氧代-5,8-二氳-p比啶并[2,3-d]嘧啶-6-曱酸乙酯(4.5mg,O.Ollmmol)加至l.OmL的7N氨/曱醇。將該混合物在密封管中在室溫下攪拌過夜。蒸發(fā)溶劑，剩余白色固體的8-環(huán)己基-2-(3-咪唑-l-基-丙氨基)-5-氧代-5,8-二氫-吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸酰胺(4.0mg，95%)。!HNMR(400MHz，Ct)Cl3/CD3OD(20:1v/v))5(ppm):9.18(s)，8.74(s),7.15(br,1H),7.02(br,1H)，6.92(br,1H)，5.02(m,1H)，4』6(tJ=6.6Hz，2H),3.43(br，2印，2.17(m，2H)，2.00-1.30(br,10H).質(zhì)譜(LCMS,ESIpos.)計(jì)算值為C20H25N7O2:396.21(M+H)，實(shí)測值396.2。實(shí)施例298-環(huán)己基_2_(3_二曱氨基-丙氨基)-5-氧代-5,8-二氬』比啶并[2,3-(1]嘧啶-6-甲酸酰胺(化合物29)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage67</formula>步驟A、8-環(huán)己基-2-(3-二甲氨基-丙氨基)-5-氧代-5，8-二氳-p比啶并[2,3-d]嘧啶-6-曱酸乙酯使用實(shí)施例28步驟F中描述的操作，該標(biāo)題化合物是從N',N'-二曱基-丙烷-l,3-二胺和8-環(huán)己基-2-甲烷磺?；?5-氧代-5,8-二氬-吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸乙酉旨(實(shí)施例35步驟E,20mg,0.05mmol)制備的。獲得8-環(huán)己基-2-(3-二甲氨基-丙氨基)-5-氧代-5,8-二氫-p比啶并[2,3-d]嘧啶-6-曱酸乙酯為白色固體(17mg,85%)。質(zhì)譜(LCMS,ESIpos.)計(jì)算值為C21H31Ns03:402.24(M+H),實(shí)測Y直402.2。步驟B、8-環(huán)己基-2-(3-二曱氨基-丙氨基)-5-氧代-5,8-二氬-p比啶并[2,3-d]嘧啶-6-曱酸酰胺使用實(shí)施例28步驟G中描述的操作，8-環(huán)己基-2-(3-二曱氨基-丙氨基)-5-氧代-5,8-二氬-吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-曱酸酰胺為白色固體(4.4mg,85%),其是從8-環(huán)己基-2-(3-二甲氨基-丙氨基)-5-氧代_5,8-二氫』比啶并[2,3-d]嘧咬-6-甲酸乙酯(5.0mg,0.012mmol)獲得的。lHNMR(400MHz，CDC13)5(ppm):9.58(br，1H)，9.25(s，1H),8.78(s,IH),7.09(br,1H),5.71(br,1H)，5.16(m,1H),3.5g(m,2H),2.50(m，2H)，2.37(m,2H),2.30(s，6H)，2.05-1.40(br，10H).質(zhì)譜(LCMS，ESIpos.)計(jì)算值為C19H28N602:373.23(M+H),實(shí)測值373.2。實(shí)施例308-環(huán)己基-2-(3-嗎啉-4-基-丙氨基)-5-氧代-5,8-二氫^比啶并[2,3-司嘧啶-6-甲酸酰胺(化合物30)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage68</formula>步驟A、8-環(huán)己基-2-(3-嗎啉-4-基-丙氨基)-5-氧代-5,8-二氫-p比啶并[2,3-d]嘧啶-6-曱酸乙酯使用實(shí)施例28步驟F中描述的操作，該標(biāo)題化合物是從3-嗎啉-4-基-丙胺和8-環(huán)己基-2-甲烷磺?；?5-氧代-5,8-二氳-p比啶并[2,3-d]嘧啶-6-曱酸乙酯(來自實(shí)施例35步驟E,20mg,0.045mmol)制備的。獲得8-環(huán)己基-2-(3-嗎啉-4-基-丙氨基)-5-氧代-5,8-二氫-他啶并[2,3-d]嘧啶-6-曱酸乙酯為白色固體(18mg,85%).質(zhì)謙(LCMS,ESIpos.)計(jì)算值為C23H33N504:444.25(M+H),實(shí)測值4444.3。步驟B、8-環(huán)己基-2-(3-嗎啉-4-基-丙氨基)-5-氧代-5,8-二氫-p比啶并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸酰胺使用實(shí)施例28步驟G中描述的操作，8-環(huán)己基-2-(3-嗎啉-4-基-丙氨基)-5-氧代-5,8-二氳-吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-曱酸酰胺為白色固體(3.0mg,80%),其是從8-環(huán)己基-2-(3-嗎啉-4-基-丙氨基)-5-氧代-5,8-二氳-口比啶并[2,3-(1]嘧啶-6-曱酸乙酯(411^,O.Olmmol)獲得的。JH(400MHz，CDCI3)S(ppm):9.59(br，1H),9.24(s,1H),8.78(s,1H),6.91(br,1H)，5.75(br,1H),5.15(m，1H)，3.77(邁，4H)，3.58(m，2H)，2.49(m，6H),2.1O-1.20(br,12H).質(zhì)i普(LCMS,ESIpos.)計(jì)算值為C21H3。N603:415.24(M+H),實(shí)測值415.2。8-環(huán)己基-2-(3-甲氧基-丙氨基)-5-氧代-5,8-二氬-吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-甲實(shí)施例31酸酰胺(化合物31)H6步驟A、8-環(huán)己基-2-(3-曱氧基-丙氨基)-5-氧代-5,8-二氫-吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯使用實(shí)施例28步驟F中描述的操作，該標(biāo)題化合物是從3-甲氧基-丙胺和8-環(huán)己基-2-甲烷磺?；?5-氧代-5,8-二氫-p比啶并[2,3-d]嘧啶-6-曱酸乙酯(來自以上實(shí)施例35(步驟E),30mg,0.08mmol)制備的。獲得8-環(huán)己基-2-(3-曱氧基-丙氨基)-5-氧代-5,8-二氫-p比啶并[2,3-d]嘧啶-6-曱酸乙酯為白色固體(24mg,80%)。，HNMR(400MHz'CDC13)S(ppm):9.29(br,1H)，8.48(s，1H),.6.21(br,1H)，5.11(m,1H),4.38(q,J=7.1Hz,2H)，3.70-3.46(m,4H)，3.37(s,3H)，2.06-1.24(m，15H).質(zhì)譜(LCMS,ESIpos.)計(jì)算值為C20H28N4O4:389.21(M+H),實(shí)測值389.2。步驟B、8-環(huán)己基-2-(3-甲氧基-丙氨基)-5-氧代-5,8-二氳-吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-曱酸酰胺使用實(shí)施例35(TepG)中描述的操作，8-環(huán)己基-2-(3-甲氧基-丙氨基)-5-氧代-5,8-二氫-p比啶并[2,3-d]嘧啶-6-曱酸酰胺為白色固體(5.8mg,100%)，其是從8-環(huán)己基-2-(3-甲氧基-丙氨基)-5-氧代-5,8-二氳-他啶并[2,3-d]嘧咬-6-甲酸乙酯(6.0mg,0.015mmol)獲得的。NMR(400MHz,CDC13)S(ppm):9.58(br，1H)，9.25(s,1H),8.79<s，l印，6.25(br,1H)，5.71(b:r，1H),5.17(叫iH)，3.70"3.46(m,4H),(s,3H),2:Q6^1,24(k,12H).質(zhì)譜(LCMS,ESIpos.)計(jì)算值為C18H28N503:360.20(M+H),實(shí)測值360.2。實(shí)施例328-環(huán)己基-5-氧代-2-[3-(2-氧代-p比咯烷-l-基)-丙氨基]-5,8-二氳-p比啶并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸酰胺(化合物32)6步驟A、8-環(huán)己基-2-(2-氧代』比咯烷-1-基)-丙氨基)-5-氧代-5,8-二氳-吡啶并[2,3^]嘧啶-6-曱酸乙酯使用實(shí)施例28步驟F中描述的操作，該標(biāo)題化合物是從1-(3-氨基-丙基)-吡咯烷-2-酮和8-環(huán)己基-2-曱烷磺?；?5-氧代-5,8-二氳-吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸乙酉旨(10mg,0.02mmol)制備的。獲得8-環(huán)己基-2-(2-氧代-他咯烷-l-基)-丙氨基)-5-氧代-5,8-二氳-吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯為白色固體(3.0mg,30o/o)。質(zhì)譜(LCMS，ESIpos.)計(jì)算值為C23H31N504:442.24(M+H),實(shí)測值442.2。步驟B、8-環(huán)己基-5-氧代-2-[3-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-丙氨基]-5,8-二氫-p比啶并[2,3-d]嘧啶-6-曱酸酰胺使用實(shí)施例28步驟G中描述的操作，8-環(huán)己基-5-氧代-2-[3-(2-氧代-口比咯烷-1-基)-丙氨基]-5,8-二氫-他啶并[2,3-(1]嘧啶-6-曱酸酰胺為白色固體(3.0mg,100%),其是從8-環(huán)己基-2-(2-氧代』比咯烷-1-基)-丙氨基)-5-氧代-5,8-二氳-吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯(3.0mg,0.008mmol)獲得的。NMR(400MHz,Ci)Cl3)8(ppm):9.57(br，1H)，9.31(s,l印，8.78(s,1H),6.60(l)r，1H)，5.72(br,1H)，5.15(邁'1H),3.55-3.40(m,6H),.2.43(m，2H),2.16-1.20(br,l卿.質(zhì)譜(LCMS,ESIpos.)計(jì)算值為C21H25N603:413.22(M+H)，實(shí)測值413.2。8-環(huán)己基—2-[3-(4-甲基-哌嗪小基)-丙氨基]-5-氧代-5,8-二氫-吡啶并[2,3-d]實(shí)施例33嘧咬-6-甲酸酰胺(化合物33)步驟A、8-環(huán)己基-2-[3-(4-曱基-哌。秦-1-基)-丙氨基]-5-氧代-5,8-二氬-吡啶并[2,3-(1]嘧啶-6-甲酸乙酯使用實(shí)施例28步驟F中描述的操作，該標(biāo)題化合物是從3-(4-曱基-哌嗪-l-基)-丙胺和8-環(huán)己基-2-曱烷磺?；?5-氧代-5,8-二氳-p比啶并[2,3-d]嘧啶-6-曱酸乙酯(20mg,0.04mmol)制備的。獲得8-環(huán)己基-2-[3-(4-甲基-哌嗪-l-基)-丙氨基]-5-氧代-5,8-二氫-吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-曱酸乙酯為白色固體(17mg，80%)。質(zhì)譜(LCMS,ESIpos.)計(jì)算值為C24H36N603:457.28(M+H)，實(shí)測值457.3。步驟B、8-環(huán)己基-2-[3-(4-曱基-哌噪-1-基)-丙氨基]-5-氧代-5,8-二氬-吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸酰胺使用實(shí)施例28步驟G中描述的操作，8-環(huán)己基-5-氧代-2-[3-(4-甲基_哌溱-1_基)_丙氨基]_5，8-二氫-吡啶并[2,3-(1]嘧啶-6-甲酸酰胺為白色固體(5.2mg,85%)，其是從8-環(huán)己基-2-[3-(4-曱基-哌溱-l-基)-丙氨基]-5-氧代-5,8-二氫-吡啶并[2,3-3]嘧啶-6-曱酸乙酯(6.011^,0.015mmol)獲得的。力NMR(400MHz，CDC13)8(ppm):9.58(br，1H),9.24(s，1H)'8.77(s，1H),6.98(br,1H),5.72(br，1H),5.15(m，1H),3.55(m，2H)，2.70-2.40(m,10H),2.33(s,3H)，2,05-1,20(br，12H).質(zhì)譜(LCMS，ESIpos.)計(jì)算值為C22H33N702:428.27(M+H),實(shí)測值428.30。實(shí)施例348-環(huán)己基-5-氧代-2-(3-吡咯烷-l-基-丙氨基)-5,8-二氫』比啶并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸酰胺(化合物34)710O步驟A、8-環(huán)己基-5-氧代-2-(3-吡咯烷-l-基-丙氨基)-5,8-二氬-p比啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯使用實(shí)施例28步驟F中描述的操作，該標(biāo)題化合物是從3-吡咯烷-l-基-丙胺和8-環(huán)己基-2-甲烷磺酰基-5-氧代-5,8-二氫-吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯(2011^,0.05mmol)制備的。獲得8-環(huán)己基-5-氧代-2-(3-吡咯烷小基—丙氨基)-5,8-二氫-吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯為白色固體(18mg,85%)。質(zhì)譜(LCMS,ESIpos.)計(jì)算值為C23H33N503:428.26(M+H),實(shí)測值428.3。步驟B、8-環(huán)己基-5-氧代-2-(3-吡咯烷-l-基-丙氨基)-5,8-二氳-p比啶并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸酰胺使用實(shí)施例28步驟F中描述的操作，8-環(huán)己基-5-氧代-2-(3-吡咯烷-l-基-丙氨基)-5,8-二氫-吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-曱酸酰胺為白色固體(5.5mg，88%),其是從8-環(huán)己基-5-氧代-2-(3-吡咯烷-1-基-丙氨基)-5,8-二氫-p比啶并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯(6.0mg,0.015mmol)獲得的。NMR(400MHz,CDC13)5(ppm):9.57(br,1H),9.24(s,1H)，8.77(s,1H),6.94(br，1H),5.72(br，1H〉,5.15(m'1H),3.61(ra,2H)，3.00-2.70(邊，6H),2.05-1.20(br,16H).質(zhì)譜(LCMS,ESIpos.)計(jì)算值為C21H3oN602:399.24(M+H),實(shí)測值399.20。實(shí)施例358-環(huán)己基-2-(2-曱氧基-乙氨基)-5-氧代-5,8-二氫-p比啶并[2,3-d]嘧啶-6-曱酸酰胺(化合物35)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage73</formula>步驟A、8-環(huán)己基-5-氧代-2-(2-曱氧基-乙氨基)-5,8-二氫-吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯使用實(shí)施例28步驟F中描述的操作，該標(biāo)題化合物是從2-曱氧基-乙胺和8-環(huán)己基-2-甲烷磺?；?5-氧代-5,8-二氳-p比啶并[2,3-d]嘧啶-6-曱酸乙酯(27mg,0.07mmol)制備的。獲得8-環(huán)己基-5-氧代-2-(2-曱氧基-乙氨基)-5,8-二氫』比啶并[2,3-d]嘧啶-6-曱酸乙酯為白色固體(20mg,80%)。質(zhì)譜(LCMS，ESIpos.)計(jì)算值為C19H26N404:375.2(M+H),實(shí)測值375.2。步驟B、8-環(huán)己基-2-(2-甲氧基-乙氨基)-5-氧代-5,8-二氳-p比啶并[2,3-d]嘧咬-6-曱酸酰胺使用實(shí)施例28步驟G中描述的操作，8-環(huán)己基-5-氧代-2-(2-曱氧基-乙氨基)-5,8-二氫-p比啶并[2,3-d]嘧啶-6-曱酸酰胺為白色固體(6.0mg,100%),其是從8-環(huán)己基-5-氧代-2-(2-曱氧基-乙氨基)-5,8-二氫-吡啶并[2,3-d]嘧咬-6-曱酸乙酯(6.0mg，0.015mmol)獲得的。HNMR(400MHz,CDC13)S(ppm):9.54(br,1H),9.27(s,1H),8.79(s，1H),6.14(br，1H)，5.71(br,1H)，5.15(m，1H),3.64(m,4H)，3.41(s，3H)，2.p5-;i.20(m,10H).質(zhì)譜(LCMS,ESIpos.)計(jì)算值為C17H23N503:346.18(M+H),實(shí)測值346.2。實(shí)施例368-環(huán)己基-5-氧代-2-(2-吡咯烷-l-基-乙氨基)-5,8-二氳-吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-曱酸酰胺(化合物36)步驟A、8-環(huán)己基-5-氧代-2-(2-吡咯烷-l-基-乙氨基)-5,8-二氫-p比啶并[2,3-d]嘧啶-6-曱酸乙酯使用實(shí)施例28步驟F中描述的操作，該標(biāo)題化合物是從2-吡咯烷-l-基-乙胺和8-環(huán)己基-2-曱烷磺?；?5-氧代-5,8-二氫-p比啶并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯(25mg,0.07mmol)制備的。獲得8-環(huán)己基-5-氧代-2-(2-吡咯烷-l-基-乙氨基)-5,8-二氳-吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-曱酸乙酯為白色固體(18mg,80%)。質(zhì)譜(LCMS,ESIpos.)計(jì)算值為C22H31N503:414.24(M+H),實(shí)測值414.3。步驟B、8-環(huán)己基-5-氧代-2-(2-吡咯烷-l-基-乙氨基)-5,8-二氫-他啶并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸酰胺使用實(shí)施例28步驟G中描述的操作，8-環(huán)己基-5-氧代-2-(2-吡咯烷-l-基-乙氨基)-5,8-二氫-吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸酰胺為白色固體(1.3mg,80%),其是從8-環(huán)己基-5-氧代-2-(2-吡咯烷-1-基-乙氨基)-5,8-二氫-p比啶并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯(1.6mg,0.003mmol)獲得的。HNMR(400MHz，CDC13)5(ppm):9:50(br,1H),9.19(s,1H)，8.73(s,1H),6.49(br，1H),5.78(br,1H)，5.15(m,1H)，3.52(m，2H)，2.71<m，2H)，2.53(m,4H)，2.20-1.20(m，14H).質(zhì)謙(LCMS,ESIpos.)計(jì)算值為C20H28N6O2:385.23(M十H),實(shí)測值385.2。實(shí)施例378-環(huán)己基-2-[2-(4-曱氧基-苯基)-乙氨基]-5-氧代-5,8-二氬-p比啶并[2,3-d]嘧啶-6-曱酸酰胺(化合物37)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage74</formula>步驟A、8-環(huán)己基-5-氧代-2-[2-(4-曱氧基-苯基)-乙氨基]-5,8-二氫-p比啶并[2,3-(1]嘧啶-6-曱酸乙酯使用實(shí)施例28步驟F中描述的操作，該標(biāo)題化合物是從2-(4-甲氧基-苯基)-乙胺和8-環(huán)己基-2-曱烷磺?；?5-氧代-5,8-二氫-吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸乙酉旨(來自實(shí)施例35(步驟E),35mg,0.09mmol)制備的。獲得8-環(huán)己基-5-氧代-2-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙氨基]-5,8-二氫-吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯為白色固體(30mg,85%)。質(zhì)譜(LCMS,ESIpos.)計(jì)算值為C25H30N4O4:451.23(M+H)，實(shí)測值451,2。步驟B、8-環(huán)己基-2-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙氨基]-5-氧代-5,8-二氬-他啶并[2,3-(1]嘧啶-6-曱酸酰胺使用實(shí)施例28步驟G中描述的操作，8-環(huán)己基-5-氧代-2-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙氨基]-5,8-二氫-吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸酰胺為白色固體(5.4mg，90。/o),其是從8-環(huán)己基-5-氧代-2-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙氨基]-5，8-二氳』比吱并[2,3-《嘧啶-6-曱酸乙酯(6.011^,0.015mmol)獲得的。!HNMR(400MHz，CDC13)8(ppm):9.54(br,1H),9.19(s'1H)，8.76(s，1H)，7.12(d,8.3Hz，2H)'6.83(d,/=8.3Hz，2H)，'5.鄰(br，1H)，5.16(m，1H)，3.77(s,3H),3.69(t,/-7.0Hz,2H)，2.89(tJ=7.0Hz，2H)，2.10-1.20(m,10H).質(zhì)語(LCMS,ESIpos.)計(jì)算值為C23H27N503:422.21(M+H),實(shí)測值422.2。實(shí)施例388-環(huán)己基-5-氧代-2-(2-哌啶-l-基-乙氨基)-5,8-二氫-p比啶并[2,3-d]嘧啶-6-曱酸酰胺(化合物38)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage75</formula>步驟A、8-環(huán)己基-5-氧代-2-(2-哌啶-l-基-乙氨基)-5,8-二氫-他啶并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯使用實(shí)施例28步驟F中描述的操作，該標(biāo)題化合物是從2-哌啶-1-基-乙胺和8-環(huán)己基-2-甲烷磺?；?5-氧代-5,8-二氫-p比啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯(25mg,0.06mmol)制備的。獲得8-環(huán)己基-5-氧代-2-(2-哌啶-1-基-乙氨基)-5,8-二氳-p比啶并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯為白色固體(20mg,80%)。質(zhì)語(LCMS,ESIpos.)計(jì)算值為C23H33N503:428.26(M+H),實(shí)測值428.3。步驟B、8-環(huán)己基-5-氧代-2-(2-哌啶-l-基-乙氨基)-5,8-二氫-p比啶并[2,3-d]嘧啶-6-曱酸酰胺使用實(shí)施例28步驟G中描述的操作，8-環(huán)己基-5-氧代-2-(2-哌啶國l畫基-乙氨基)-5,8-二氫-p比啶并[2,3-d]嘧啶-6-曱酸酰胺為白色固體(6.0mg,100%),其是從8-環(huán)己基-5-氧代-2-(2-哌啶-l-基-乙氨基)-5,8-二氫-p比啶并[2,3-d]嘧咬-6-甲酸乙酯(6.0mg,0.015mmol)獲得的。H固R(400MHz，CDC13)8(ppm):9.57(br,1H),9.26(s,1H),8.79(s,1H)，6.42(br，1H),5.70(br，1H),5.18(m，1H),3.53(m,2H)，259(m，2H)，2.44(m,4H)，2.05-1.20(m,16H).質(zhì)譜(LCMS,ESIpos.)計(jì)算值為C21H3。N6〇2:399.24(M+H)，實(shí)測值399.2。8-環(huán)己基-2-(2-嗎啉-4-基-乙氨基)-5-氧代-5,8-二氬-吡啶并[2,3-(1]嘧啶-6-步驟A、8-環(huán)己基-5-氧代-2-(2-嗎啉-4-基-乙氨基)-5,8-二氬-p比啶并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯使用實(shí)施例28步驟F中描述的操作，該標(biāo)題化合物是從2-嗎啉-4-基-乙胺和8-環(huán)己基-2-甲烷磺?；?5-氧代-5,8-二氬-敗啶并[2,3-(1]嘧啶-6-曱酸乙酯(30mg,0.08mmol)制備的。獲得8-環(huán)己基-5-氧代-2-(2-嗎啉-4-實(shí)施例39甲酸酰胺(化合物39)基-乙氨基)-5,8-二氫-吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-曱酸乙酯為白色固體(25mg,80%)。質(zhì)譜(LCMS,ESIpos.)計(jì)算值為C22H31N504:430.24(M+H),實(shí)測值430.2。步驟B、8-環(huán)己基-2-(2-嗎啉-4-基-乙氨基)-5-氧代-5,8-二氬-p比啶并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸酰胺使用實(shí)施例28步驟G中描述的搡作，8-環(huán)己基-5-氧代-2-(2-嗎啉-4-基-乙氨基)-5，8-二氳-吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-曱酸酰胺為白色固體(4.4mg,90%),其是從8-環(huán)己基-5-氧代-2-(2-嗎啉-4-基-乙氨基)-5,8-二氬-p比啶并[2,3-d]嘧啶-6-曱酸乙酯(5.0mg,0.012mmol)獲得的。HNMR(400MHz，CDC13)5(ppm):9.56(br，1H),9.27(s,1H),8.79(s，1H),6:34(br，1H)'5.70(br，1H)，5.18(m，1H)，3.74(ra,4H),3.58(m,2H),2.66.(tn，2H)，2.53(叫4H)，2.05-1.20(叫10H).質(zhì)譜(LCMS，ESIpos.)計(jì)算值為C20H28N6O3:401.22(M+H),實(shí)測值401.2。實(shí)施例408-環(huán)己基-2-(3,5-二甲氧基-千氨基)-5-氧代-5,8-二氬-p比啶并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸酰胺(化合物40)步驟A、8-環(huán)己基-5-氧代-2-(3,5-二曱氧基-芐氨基)-5,8-二氳-吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯使用實(shí)施例28步驟F中描述的操作，該標(biāo)題化合物是從3,5-二甲氧基-千胺和8-環(huán)己基-2-甲烷磺?；?5-氧代-5,8-二氫-p比啶并[2,3-d]嘧啶-6-曱酸乙酯(33mg,0.08mmol)制備的。獲得8-環(huán)己基-5-氧代-2-(3,5-二甲氧基-芐氨基)-5,8-二氳-吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-曱酸乙酯為白色固體(29mg，90%)。質(zhì)譜(LCMS,ESIpos.)計(jì)算值為C25H30N4O5:467.22(M+H),實(shí)測值467.2。步驟B、8-環(huán)己基-2-(3,5-二曱氧基-節(jié)氨基)-5-氧代-5,8-二氬-p比啶并[2,3-d]嘧啶-6-曱酸酰胺使用實(shí)施例28步驟G中描述的操作，8-環(huán)己基-5-氧代-2-(3,5-二甲氧基-芐氨基)-5,8-二氫-吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸酰胺為白色固體(5.7mg,95%),其是從8-環(huán)己基-5-氧代-2-(3,5-二曱氧基-芐氨基)-5,8-二氳-p比啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯(6.0mg,0.015mmol)獲得的。&NMR(400MHz,CDC13)S(ppm):9.53(br，1H),9,26<s,1H)，8.77(s,1H),6.50(s,1H),6.49(br,1H),6.37(s,1H),5.73(br,1H)，5.06(m,1H),4.61(d,/=5.7Hz,2H)，3.77(s，6H),,2.00-1.20(m,10H).質(zhì)譜(LCMS,ESIpos.)計(jì)算值為C23H27N504:438.21(M+H),實(shí)測值438.2。8-環(huán)己基-2-(3-咪唑-l-基-丙氨基)-5-氧代-5,8-二氳-吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-將三乙胺(0.5mL)加至O-曱基鞋胺鹽酸鹽(220mg)和2-(3-咪唑-1-基-丙氨基)-8-茚滿-5-基-5-氧代-5,8-二氫-口比啶并[2,3-d]嘧啶-6-曱酸乙酉旨(來自實(shí)施例28步驟F,6.0mg,0.013mmol)在0.5mL曱醇中的混合物中。將反應(yīng)混合物保持在密封管中在110。C下攪拌2天。冷卻至室溫之后，將溶液用水稀釋，再用二氯甲烷萃取。濃縮之后，將該粗產(chǎn)物載入HPLC純化(32mL/min5-100%MeCN/H20梯度歷經(jīng)10min)。獲得2-(3-咪唾-1-基-丙氨基)-8-環(huán)己基-5-氧代-5,8-二氬-吡啶并[2,3-(1]嘧啶-6-甲酸曱氧基-酰胺為白色固體(4.3mg,70%)。實(shí)施例41甲酸甲氧基-酰胺(化合物41)1HNMR(400MHz,CDC13)S(ppm):12.02(br，1H),9.26(s,1H)，8.75(s,1H),7.32(br,1H),7.10(s，1H),6.95(br，1H),5.82(br，1H),5.06<m,1H)，4.10(t,/=6.7Hz，2H)，3.88(s,3H),3.51(m,2H)'2.20-1.20(m，12H).質(zhì)鐠(LCMS，ESIpos.)計(jì)算值為C21H27N703:426.22(M+H)，實(shí)測值426.2。實(shí)施例428-環(huán)己基-2-(3-二曱氨基-丙氨基)-5-氧代-5,8-二氫-吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸甲氧基-酰胺(化合物42)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage79</formula>使用實(shí)施例41中描述的操作，8-環(huán)己基-5-氧代-2-(3-二甲氨基-丙氨基)-5,8-二氫-p比啶并[2,3-d]嘧啶-6-曱酸曱氧基-酰胺為白色固體(2.4mg，80%),其是從8-環(huán)己基-5-氧代-2-(3-二曱氨基-丙氨基)-5,8-二氬-吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯(實(shí)施例29,3.0mg，0.007mmol)獲得的。HNMR(400MHz，CDC13)S(ppm):12.09(br'1H),9.23(s,1H),8.73(s,1H),7.16(br,1H)，5.16<叫1H),3.8<s，3H),3.56(m，2H)，2,47(t，/=6.4Hz,2H)，2.28(s，'6H)，2.05-1.20(m,12H).質(zhì)譜(LCMS，ESIpos.)計(jì)算值為C2。H3oN603:403.24(M+H),實(shí)測值403.2。實(shí)施例438-環(huán)己基-2-(3-嗎啉-4-基-丙氨基>5-氧代-5,8-二氫-吡啶并[2,3-司嘧啶-6-曱酸曱氧基-酰胺(化合物43)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage80</formula>使用實(shí)施例41中描述的操作，8-環(huán)己基-5-氧代-2-(3-嗎啉-4-基-丙氨基)-5,8-二氫-吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸曱氧基-酰胺為白色固體(2.0mg，70%)，其是從8-環(huán)己基-5-氧代-2-(3-嗎啉-4-基-丙氨基)-5,8-二氫-敗啶并[2,3-01]嘧啶-6-甲酸乙酉旨(實(shí)施例30,3.0mg,0.007mmol)獲得的。!HNMR(400MHz,CDC13)8(ppm):12.09<br,1H),9.23(s，1H),8.73(s,1H)，6.97(br，1H)，5.15(m,1H)，3.88(s，3H)，3.77(m，4H)，3.59(m,2H),2.51(m，2H),2.00-1.20(nu12H).質(zhì)語(LCMS，ESIpos.)計(jì)算值為C22H32N604:445.25(M+H),實(shí)測值445.3。8-環(huán)己基-2-(3-曱氧基-丙氨基)-5-氧代-5,8-二氬-吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-甲使用實(shí)施例41中描述的操作，8-環(huán)己基-5-氧代-2-(3-甲氧基-丙氨基)-5,8-二氬-敗啶并[2,3-"嘧啶-6-曱酸甲氧基-酰胺為白色固體(2.6mg,80%),其是從8-環(huán)己基-5-氧代-2-(3-甲氧基-丙氨基)-5,8-二氬-p比啶并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯(實(shí)施例31,3.0mg,0.007mmol)獲得的。1H)，8.74(s，1H)，6.24(br，1H),5.17(m，1H),3.88(s，3H)，3.65-3.50<m，4H)，3.37(s,3H)，2.5:1(邁，2H)，2,00-1.20(m,12H).實(shí)施例44酸甲氧基-酰胺(化合物44)HNMR(400MHz,CDC13)8(ppm):12.08(br，1H)，9.23(s,質(zhì)譜(LCMS,ESIpos.)計(jì)算值為C19H27N504:390.21(M+H)，實(shí)測值390.2。實(shí)施例458-環(huán)己基-2-[3-(4-曱基-哌嗪-l-基)-丙氨基]-5-氧代-5,8-二氪-p比啶并[2,3-d]嘧啶-6-曱酸曱氧基-酰胺(化合物45)使用實(shí)施例41中描述的操作，8-環(huán)己基-5-氧代-2-(3-(4-曱基-哌嗪-1-基)-丙氨基]-5,8-二氫-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-曱酸曱氧基-酰胺為白色固體(3.2mg，80%),其是從8-環(huán)己基-5-氧代-2-[3-(4-甲基-哌嗪-l-基)-丙氨基]-5,8畫二氫畫吡啶并[2，3-d]嘧啶畫6隱甲酸乙酉旨(實(shí)施例33,4.0mg,O.Olmmol)獲得的。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage81</formula>NMR(400MHz,CDC13)S(ppm):12.09(br，1H)，9.22(s，1H),8.73(s,1H)，7.0S(br，1H),5.15(加，1H)，3.87<s，3H)，3.56(m,2H),2.54(m，IOH)，2.34(s，3H)，1.95-1.20(m,12H).質(zhì)譜(LCMS,ESIpos.)計(jì)算值為C23H35N703:458.28(M+H),實(shí)測值458.3。實(shí)施例468-環(huán)己基-5-氧代-2-(3-吡咯烷-l-基-丙氨基)-5,8-二氫-吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸曱氧基-酰胺(化合物46)使用實(shí)施例41中描述的操作，8-環(huán)己基-5-氧代-2-(3-吡咯烷-1-基-丙氨基)-5,8-二氫-吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸甲氧基-酰胺為白色固體(1.5mg,75%)，其是從8-環(huán)己基-5-氧代-2-(3-吡咯烷-1-基-丙氨基)-5,8-二氫-p比啶并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸乙酉旨(實(shí)施例34，2.0mg，0.005mmol)獲得的。tHNMR(400MH&CDC13)5(ppm》12.09(br,1H)，9.22(s,1H)，8.73(s,1H),7.02(br,1H)，5.15(m,1H),3.87(s'3H),3.59(m,2H)，2.70,2.50(叫6H),2.00-1.20(m，12H).質(zhì)譜(LCMS,ESIpos.)計(jì)算值為C22H32N603:429.25(M+H),實(shí)測值429.3。實(shí)施例478-環(huán)己基-2-(2-甲氧基-乙氨基)-5-氧代-5,8-二氫-吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-曱酸甲氧基-酰胺(化合物47)使用實(shí)施例41中描述的操作，8-環(huán)己基-5-氧代-2-(2-曱氧基-乙氨基)-5,8-二氬-吡啶并[2,3-01]嘧啶-6-曱酸甲氧基-酰胺為白色固體(2.0mg,70%),其是從8-環(huán)己基-5-氧代-2-(2-曱氧基-乙氨基)-5,8-二氫-p比啶并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸乙酉旨(實(shí)施例35,3.0mg,0.007mmol)獲得的。JHNMR(400MHz,CDC13)5(ppm):12,06(br,1H)，9.25<s,1H)，8.74(s，1H)，6.07(br，1H),5.14(邁，1H)，3.88(s，3H)，3.7O-3.60(邁,4H)，3.41(s,3H),2.0備1.20(叫10H).質(zhì)譜(LCMS，ESIpos.)計(jì)算值為C18H25N504:376.19(M+H),實(shí)測值376.2。買施例488-環(huán)己基-5-氧代-2-(2-吡咯烷-l-基-乙氨基)-5,8-二氫-p比啶并[2,3-d]嘧咬-6-甲酸甲氧基-酰胺(化合物48)使用實(shí)施例41中描述的操作，8-環(huán)己基-5-氧代-2-(2-吡咯烷-1-基-乙氨基)-5,8-二氳-吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-曱酸甲氧基-酰胺為白色固體(1.2mg,60%)，其是從8-環(huán)己基-5-氧代-2-(2-吡咯烷-1-基-乙氨基)-5,8-二氫-吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯(實(shí)施例36,2.0mg，0.005mmol)獲得的。NMR(400畫;z，CDC13)5(ppm):12.08'(br,1H),"4(s,1H)，8.74(s，1H)，6.40(br,1H),5.19(m,1H)，3.88(s,3H),3.56(q,/=5.6Hz,2H)，2.76(t,/-6.5Hz,2H),2.58(m,4H),2.04^1.20(m,14H).質(zhì)譜(LCMS,ESIpos.)計(jì)算值為C21H3。N603:415.24(M+H),實(shí)測值415.3。實(shí)施例498-環(huán)己基-2-[2-(4-曱氧基-苯基)-乙氨基]-5-氧代-5,8-二氫-吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸曱氧基-酰胺(化合物49)使用實(shí)施例41中描述的操作，8-環(huán)己基-5-氧代-2-[2-(4-曱氧基-苯基)-乙氨基]-5,8-二氫-吡啶并[2,3-"嘧啶-6-甲酸甲氧基-酰胺為白色固體oNH(3.3mg，80%),其是從8-環(huán)己基-5-氧代-2-[2-(4-曱氧基-苯基)-乙氨基]-5,8-二氫』比啶并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸乙酉旨(實(shí)施例37,4.0mg,O.Olmmol)獲得的。(br,1H),9.21(s,1H),8.75(s,1H),7.14(d，■/=8.5Hz,2H),6.85(d/=8.5Hz,2H),5.84(br,1H),5.18(m,1H),3.88(s,3H),3.79(s,3H),3.72(q，/-6.6Hz,2H),2.91(t,7.0Hz,2H)，2,10-1.20(m，10H).質(zhì)譜(LCMS，ESIpos.)計(jì)算值為C24H29N504:452.22(M+H)，實(shí)測值:452.2。8一環(huán)己基-5-氧代-2-(2-哌啶-1-基-乙氨基)-5,8-二氫-p比啶并[2,3-d]嘧啶-6-使用實(shí)施例41中描述的操作，8-環(huán)己基-5-氧代-2-(2-哌啶-l-基-乙氨基)-5，8-二氫-吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-曱酸曱氧基-酰胺為白色固體(1.0mg,50%),其是從8-環(huán)己基-5-氧代-2-(2-哌啶-l-基-乙氨基)-5,8-二氬』比啶并[2,3-d]嘧啶-6-曱酸乙酯(實(shí)施例38,2.0mg，0.005mmol)獲得的。&NMR(400MHz，CDC13)S(ppm):12.08(br,1H)，9.24(s，1H),.8.73(s，1H)，6.43(br，1H),5.18(m1H),3.88(s,3H),3.53(m，2H),2.60-2.40(m，6H)2.00-1,20(ra,16H)質(zhì)譜(LCMS,ESIpos.)計(jì)算值為C22H32N603:429.25(M+H),實(shí)測值429.2。lHNMR(400MHz，CDC13)S(pp邁)12.06實(shí)施例50曱酸甲氧基-酰胺(化合物50)實(shí)施例518畫環(huán)己基隱2-(2-嗎啉-4-基-乙氨基)-5-氧代畫5,8-二氫-p比啶并[2,3-d]嘧啶-6國甲酸甲氧基-酰胺(化合物51)"6使用實(shí)施例41中描述的操作，8-環(huán)己基-5-氧代-2-(2-嗎啉-4-基-乙氨基)-5,8-二氬-他啶并[2,3-"嘧啶-6-甲酸曱氧基-酰胺為白色固體(2.2mg，70%)，其是從8-環(huán)己基-5-氧代-2-(2-嗎啉-4-基-乙氨基)-5,8-二氬-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸乙酉旨(實(shí)施例39，3.0mg,0.007mmol)獲得的。JHNMR(400MHz，CDC13)5(ppm):12.06(br，1H)，9,25(s，1H)，8.74(s,m),6,37(br,1H),5.17(m,1H),3.88(s，3H)，3.74(m,4H),3.57(m，2H),2.67(m，2H)，2.53(叫4H),.2.00-1.20(m，10H),質(zhì)譜(LCMS，ESIpos.)計(jì)算值為C21H30N6O4:431.23(M+H),實(shí)測值431.2。實(shí)施例528-環(huán)己基-2-(3,5-二甲氧基-千氨基)-5-氧代-5,8-二氫-p比啶并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸甲氧基-酰胺(化合物52)使用實(shí)施例41中描述的操作，8-環(huán)己基-5-氧代-2-(3,5-二甲氧基-芐氨基)-5,8-二氳-吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-曱酸甲氧基-酰胺為白色固體(3.3mg,80%),其是從8-環(huán)己基-5-氧代-2-(3,5-二甲氧基-千氨基)-5,8-二氫-他咬并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸乙酉旨(實(shí)施例40，4.0mg，O.Olmmol)獲得的。HNMR(柳MHz，CDC13)6(pp貝)12.04(br，1H)，9.25(s，1H),8.72(s，1H),6.49(s，2H)，6.37(s，1H),6,23(t,乂=5.3Hz,1H),5.05(m'1H)，4.06(d，/=&5Hz'2H)'3.87(s，3H),3.77(s，6H),2.00-1.20質(zhì)語(LCMS,ESIpos.)計(jì)算值為C24H29N505:468.22(M+H),實(shí)測值468.2。實(shí)施例538-環(huán)己基-2-(3-咪唑-l-基-丙氨基)-5-氧代-5,8-二氬-p比啶并[2,3-d]嘧啶-6.曱酸甲基酰胺(化合物53)將甲胺溶液(1N,lml,在曱醇中)加至2-(3-咪唑-l-基-丙氨基)-8-環(huán)己基-5-氧代-5,8-二氳-口比啶并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸乙酉旨(實(shí)施例28,步驟F,7.0mg,0.015mmol)中。將該混合物在110°C下保持在密封管中攪拌2天。冷卻至室溫之后，將該溶液加載到HPLC上純化。獲得8-環(huán)己基-2-(3-咪唑-l-基-丙氨基)-5-氧代-5,8-二氫-吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸甲基酰胺為白色固體(5.5mg，80%)。，HNMR(400MHz,CDC13)5(ppm):9.67(br,1H),9.26(s,1H),8.79(s,1H)，7.51(br,1H),7.10(s,1H),6,93(br,1H),5.95(bl:,1H),5.06(m,1H)，4.10(tJ=6.8Hz，2H),3.50(m,2H)，2.98(d，《/=4.9Hz，3H),2.20-1.20(m12H),質(zhì)譜(LCMS,ESIpos.)計(jì)算值為C21H27N702:410.22(M+H),實(shí)測值410.2。實(shí)施例548-環(huán)己基-2-(3-二甲氨基-丙氨基)-5-氧代-5,8-二氫-"比啶并[2,3-司嘧啶-6-曱酸曱基酰胺(化合物54)N丄86<formula>formulaseeoriginaldocumentpage87</formula>使用實(shí)施例53中描述的操作，8-環(huán)己基-5-氧代-2-(3-二曱氨基-丙氨基)-5,8-二氳-吡啶并[2,3^]嘧啶-6-甲酸甲氧基-酰胺為白色固體(5.4mg,80%),其是從8-環(huán)己基-5-氧代-2-(3-二曱氨基-丙氨基)-5,8-二氳-吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸乙酉旨(實(shí)施例29,7mg,0.016mmol)獲得的。.(br,m)，9.23(s,1H),8,77(s,1H),7.06(br'1H)，.5.15(m'1H),3.66(m,2H),2.98(d，J=4.9Hz,3H)，2,46("/-6.5Hz，2H)，2.27(s,6H),2.05-1.20(m,12H).質(zhì)譜(LCMS,ESIpos.)計(jì)算值為C20H30N6O2:387.24(M+H),實(shí)測值:8-環(huán)己基-2-(3-嗎啉-4-基-丙氨基)-5-氧代-5,8-二氫-他啶并[2,3-"嘧啶-6-使用實(shí)施例53中描述的操作，8-環(huán)己基-5-氧代-2-(3-嗎啉-4-基-丙氨基)-5,8-二氪-吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-曱酸曱氧基-酰胺為白色固體(6.0mg,85%),其是從8-環(huán)己基-5-氧代-2-(3-嗎啉-4-基-丙氨基)-5,8-二氳-吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-曱酸乙酉旨(實(shí)施例30,7.0mg,0.016mmol)獲得的。WNMR(400MHz,CPC13)5(ppm):9.73(br,1H),9.23(s，1H)，8.77(s,1H),$.91(br,1H),5.13(m，1H),3.75(叫4H),3.58《m，2的,2.98(d,/=4.8Hz,3H)，2.55-2.40(m，6H),2.00-1.20(m,12H),'HNMR(400MHz,CDC13)5(ppm):9.73387.2。實(shí)施例55甲酸曱基酰胺(化合物55)質(zhì)譜(LCMS，ESIpos.)計(jì)算值為C22H32N602:429.25(M+H)，實(shí)測Y直:429.2。8-環(huán)己基-2-(3-甲氧基-丙氨基)-5-氧代-5,8-二氬-p比啶并[2,3-d]嘧啶-6-甲使用實(shí)施例53中描述的操作，8-環(huán)己基-5-氧代-2-{3-甲氧基-丙氨基)-5,8-二氳-吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸曱氧基-酰胺為白色固體(4.9mg,80%),其是從8-環(huán)己基-5-氧代-2-(3-甲氧基-丙氨基)-5,8-二氫-p比啶并[2,3-d]嘧咬-6-曱酸乙酉旨(實(shí)施例31,6.0mg,0.015mmol)獲得的。iHNMR(400MHz，CDC13)8(ppm):9.72'&r,1H),9.2(s,l.H),8.78(s，1H),6.22(br，1H)，5.15(m,1H)'3,65-3.50(m,4H)，3.37(s,3H),2.98<d,/=4.9Hz，3H)，2;05-1.20(m,12H).質(zhì)譜(LCMS,ESIpos.)計(jì)算值為C19H27N503:374.21(M+H)，實(shí)測值374.2。實(shí)施例578-環(huán)己基-2-(2-曱氧基-乙氨基)-5-氧代-5，8-二氫-吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸甲基酰胺(化合物57)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage88</formula>使用實(shí)施例53中描述的操作，8-環(huán)己基-5-氧代-2-(2-甲氧基-乙氨基)-5,8-二氫-"比啶并[2,3-3]嘧啶-6-甲酸甲氧基-酰胺為白色固體(5.6mg，80%),其是從8-環(huán)己基-5-氧代-2-(2-曱氧基-乙氨基)-5,8-二氫-處啶并[2,3-d]嘧咬-6-甲酸乙酯(實(shí)施例35,7.0mg,0.017mmol)獲得的。NMR(400MHz,CDC13)5(ppm):9.70(br，1H)，9.25(s,1H),8.78(s,1H)，6.14(br,1H),5,13(m,1H)，3.70-3.60(m,4H),3.41(s，3H),2.99(d,/=4.9Hz，3H)，2.04-1.2(邁，10H).質(zhì)鐠(LCMS，ESIpos.)計(jì)算值為C18H25N503:360.20(M+H),實(shí)測值360.2。實(shí)施例588-環(huán)己基-2-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙氨基]-5-氧代-5,8-二氫-吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸曱基酰胺(化合物58)使用實(shí)施例53中描述的操作，8-環(huán)己基-5-氧代-2-[2-(4-曱氧基-苯基)-乙氨基]-5,8-二氫-吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-曱酸甲氧基-酰胺為白色固體(5.9mg,85%),其是從8-環(huán)己基-5-氧代-2-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙氨基]-5,8-二氫-口比啶并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯(實(shí)施例37,7.0mg，0.017mmol)獲得的。lHNMR(400MH之，CDC13)8(ppm):9.71(br,IH),9.21(s，1H),8.79(s，1H)，7.14(d,■/=8.5Hz,2H),6.85(d,8.5Hz2H)，5.87(biy1H)'5,18(m,1H)，3.78(s'3H),3.72(q,/-6.4Hz'2H),2.98<d,/=4.9Hz,3H),2.91(t,/=7.0Hz,2H),2.1.0-0.80(m,10H).質(zhì)譜(LCMS,ESIpos.)計(jì)算值為C24H29N503:436.23(M+H),實(shí)測值436.2。買施例598-環(huán)己基-5-氧代-2-(2-哌啶-l-基-乙氨基)-5,8-二氫-p比啶并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸甲基酰胺(化合物59)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage90</formula>使用實(shí)施例53中描述的操作，8-環(huán)己基-5-氧代-2-(2-哌啶-l-基-乙氨基)-5，8-二氫-他啶并[2，3-(1]嘧啶-6-曱酸甲氧基-酰胺為白色固體(6.0mg,85%)，其是從8-環(huán)己基-5-氧代-2-(2-哌啶-l-基-乙氨基)-5,8-二氬-p比啶并[2,3-d]嘧啶-6畫甲酸乙酉旨(實(shí)施例38,7.0mg,0.017mmol)獲得的。NMR(400MHz,CDC13)5(ppm):9.72(br，1H)，9,24(s，1H),8.78(s,1H),6.40(br,IH)，5.17(m,1H),3.52(m，2H),2.98(d,/=4.9Hz,3ft),》.58(t，/=6.2Hz,2H),2.43(m，4H),2.00-1.2(取16H).質(zhì)譜(LCMS,ESIpos.)計(jì)算值為C22H32N602:413.26(M+H),實(shí)測值413.3。實(shí)施例60<formula>formulaseeoriginaldocumentpage90</formula>8-環(huán)己基-2-(2-嗎啉-4-基-乙氨基)-5-氧代-5,8-二氫-處啶并[2,3-01]嘧啶-6-甲酸曱基酰胺(化合物60)使用實(shí)施例53中描述的操作，8-環(huán)己基-5-氧代-2-(2-嗎啉-4-基-乙氨基)-5,8-二氫-吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-曱酸曱氧基-酰胺為白色固體(5.8mg,85%),其是從8-環(huán)己基-5-氧代-2-(2-嗎啉-4-基-乙氨基)-5,8-二氬-吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-曱酸乙酉旨(實(shí)施例39,7.0mg,0.017mmol)獲得的。HNMR(400固z,CDCls)8(ppm):9.70<br，1H),9.25(s,1H)，8.7S(s,1H),6.34(br,1H),5.161H),3、73(邁,4H)，3.55(m，2H),2.98(d,/=4.9Hz,3H),2.65(t，J=6.0Hz，2H),2.51(叫4H),2.00-1.20(m，10H).質(zhì)譜(LCMS，ESIpos.)計(jì)算值為C21H30N6O3:415.24(M+H),實(shí)測值:415.3。8_環(huán)己基_2-(3,5-二曱氧基-芐氨基)-5-氧代-5,8-二氬-p比啶并[2,3-d]嘧啶-6-使用實(shí)施例53中描述的操作，獲得8-環(huán)己基-5-氧代-2-(3,5-二甲氧基-芐氨基)-5,8-二氫-他啶并[2,3-"嘧啶-6-甲酸曱氧基-酰胺為白色固體(6.7mg,85%),其是從8-環(huán)己基-5-氧代-2-(3,5-二曱氧基-芐氨基)-5,8-二氳-他啶并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯(實(shí)施例40，8.0mg,0.016mmol)獲得的。&NMR(400MHz,CDC13)5加m):9,680>r，1H)，9,26(s,1H)，8.77(s，1H〉，6.49(s，2H)，6.37(s,1H),6.20(br'1H)，5.05(m,1H),4.61(ci，/=6.4Hz,2H),3.76(s,6H)，2.97(d，/=4.63H),2.00-1.20(m,10H).質(zhì)譜(LCMS,ESIpos.)計(jì)算值為C24H29N504:452.22(M+H),實(shí)測值452.2。4參夢,滋辦自身磷酸化、熒光偏振竟?fàn)幮悦庖邷y定自身磷酸化、熒光偏振竟?fàn)幮悦庖邷y定用于測定所選式I化合物所表現(xiàn)的c-fms抑制作用。在黑色96孔微量培養(yǎng)板(LJLBioSystems)中進(jìn)行該試驗(yàn)。所用試驗(yàn)緩沖液為100mM4-(2-羥乙基)哌嗪1-乙磺酸實(shí)施例61甲酸甲基酰胺(化合物61)實(shí)施例1(HEPES)(pH7.5)、lmM1,4-二硫代-DL-蘇糖醇(DTT)、0.01。/。(v/v)吐溫-20。臨試驗(yàn)前，將化合物用含有4Q/。二甲基亞砜(DMSO)的試驗(yàn)緩沖液進(jìn)行稀釋。向各孔中加入5pL化合物，再加入3jiL含有33nMc-fms和16.7mMMgCl2(Sigma)的試驗(yàn)緩沖液的混合物。加入2pL的5mMATP(Sigma)的試驗(yàn)緩沖液后，開始激酶反應(yīng)。試驗(yàn)中的終濃度為10nMc-fms、lmMATP、5mMMgCl2、2%DMSO。在各板中進(jìn)行以下對(duì)照反應(yīng)在陽性對(duì)照孔和陰性對(duì)照孔，用試驗(yàn)緩沖液(用4%DMSO制備)替才灸化合物；另外，陽性對(duì)照孔中加入1.2|iL的50mM乙二胺四乙酸(EDTA)。各板于室溫下孵育45分鐘。孵育結(jié)束時(shí)，反應(yīng)物用1.2iuL的50mMEDTA(此時(shí)，陽性對(duì)照孔中不加EDTA;見上)猝滅。孵育5分鐘后，分別向各孔加入10pL的抗磷酸酪氨酸抗體(10X)、PTK綠色示蹤物(10X、渦旋)、FP稀釋緩沖液(皆來自PanVera，產(chǎn)品目錄號(hào)P2837)的1:1:3混合物。將板蓋上蓋子，于室溫下孵育30分鐘，在分析儀上讀取熒光偏振。該儀器配置為485nm激發(fā)光濾光器；530nm發(fā)射光濾光器；Z高度孔的中間；G因數(shù)0.93。在這些條件下，陽性對(duì)照和陰性對(duì)照的熒光偏振值分別約為300和150,用于定義c-fms反應(yīng)的100%抑制和0%抑制。在所示試驗(yàn)濃度下百分抑制顯示于表1。顯示于表2的IC5。值是三次獨(dú)立測量的平均值。表1:c-fms自身》庠酸化百分抑制IC5o值<table>tableseeoriginaldocumentpage92</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage93</column></row><table>表2:c-fms自身磷酸化IC5Q(]iM)<table>tableseeoriginaldocumentpage93</column></row><table>化合物ICj。(HM)2.33.32.67.1雖然上述說明書用說明目的所提供的實(shí)施例教導(dǎo)了本發(fā)明的原理，應(yīng)當(dāng)理解，本發(fā)明的實(shí)施包括全部的慣常變化、改編和/或修飾，如同落入以下權(quán)利要求及其等效的范圍。以上i兌明書中7>開的全部出X反物以其整體內(nèi)容通過引用并入本文。權(quán)利要求1.式I化合物id="icf0001"file="S2006800406466C00011.gif"wi="38"he="22"top="50"left="87"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="no"/>或其一種形式，其中W是N或CH；A是不存在或者是烷基；Y是選自以下的環(huán)環(huán)烷基、二環(huán)烷基、芳基、烷基芳基、環(huán)烷基芳基、芳基環(huán)烷基或雜芳基，條件是Y不是噻唑；n選自1、2、3或4；R102是NR103R104、雜芳基、烷氧基或苯基，其任選被R101取代；R101是一個(gè)、二個(gè)或三個(gè)選自以下的取代基羥基、甲基、鹵素、-CF3或甲氧基；R103和R104獨(dú)立地是氫、烷基，或者R103和R104可以一起形成選自以下的環(huán)id="icf0002"file="S2006800406466C00012.gif"wi="116"he="32"top="172"left="53"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="no"/>其中Ra是氫或烷基，Rc是氫、烷基、烷氧基烷基、-C(O)烷基或-CH2C(O)烷基，并且Rd是氫、烷基或Cl；以及Z是CO2R1或CONR1R2；其中R1是氫或烷基；并且R2是氫、烷基、環(huán)烷基或烷氧基；或者，R1和R2可以一起形成吡咯烷或哌啶環(huán)。2.權(quán)利要求1的化合物，其中W是N或CH;A是不存在；Y是選自以下的環(huán)環(huán)烷基、二環(huán)烷基、苯基、烷基芳基、環(huán)烷基芳基、芳基環(huán)烷基或雜芳基，條件是Y不是噻唑；n選自1、2、3或4;R皿是NR朋R1。4、雜芳基、烷氧基或苯基，其任選被R皿取代；R皿是一個(gè)、二個(gè)或三個(gè)選自以下的取代基羥基、甲基、卣素、-CFg或曱氧基；，R鵬和R脂獨(dú)立地是氬、Cd力烷基，或者R朋和R剛可以一起形成選自以下的環(huán)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>其中Ra是氳或Co-4)烷基，Re是氫、C(W)烷基、-。(0)-(:(1-4)烷基或醒CH2C(0)畫CV4)烷基，并且Rd是氬、Cd-4)烷基或C1;以及Z是COzR1或CONKER2;其中R1是氳或C&4)烷基；并且112是氳、0:(1-4)烷基、環(huán)烷基或C(w)烷氧基；或者，W和W可以一起形成吡咯烷或哌咬環(huán)。3.權(quán)利要求1的化合物，其中W是N;Y是選自以下的環(huán)環(huán)己基、環(huán)戊基、二環(huán)[2.2.1]庚基、苯基、金剛烷基、茚滿基或1,2,3,4-四氫-萘基;n選自1、2或3;R皿是NR朋R1。4、雜芳基、烷氧基或苯基，其任選被R皿取代；r1gi是一個(gè)、二個(gè)或三個(gè)選自以下的取代基羥基、曱基、鹵素、-CFg或曱氧基；R103和R104—起形成選自以下的環(huán)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>其中Ra是氫或C(!-4)烷基，Re是氫、C(1—4)烷基、-C(0)-CV4)烷基或-0120(0)-。(1_4)烷基，并且Rd是氬、CV4)烷基或C1;以及Z是COzR1或CONKER2;其中R1是氳或CV"烷基；并且112是氫、C(i—4)坑基、環(huán)坑基或C(i—4)坑氧基。4.權(quán)利要求1的化合物，其中W是N或CH;A是不存在或者是烷基；Y是選自以下的環(huán)茚滿-5-基、苯基、環(huán)己基、環(huán)戊基或金剛烷-2-基；n選自1、2或3;R肌是4-曱基-哌嗪-l-基、嗎啉基、哌啶基、2-氧代-吡咯烷-l-基、吡咯烷基、二曱氨基、烷氧基、咪唑基或苯基，其任選被一個(gè)或二個(gè)甲氧基取代基取代；以及Z是CONR11^其中W是氫或烷基；并且R"是氳、烷基、環(huán)烷基或烷氧基。5.選自以下的化合物8-茚滿_5-基-2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙氨基]-5-氧代-5,8-二氫-他啶并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸酰胺，8-茚滿-5-基-5-氧代-2-(2-哌啶-l-基-乙氨基)-5,8-二氬-p比啶并[2,3-d]嘧咬-6-曱酸酰胺，2-(3-咪唑-l-基-丙氨基)-8-茚滿-5-基-5-氧代-5,8-二氫-口比啶并[2,3-d]嘧口定-6-甲酸酰胺，8-茚滿-5-基-2-(2-嗎啉-4-基-乙氨基)-5-氧代-5,8-二氫-p比啶并[2,3-d]嘧p定-6-甲酸酰胺，8-茚滿-5-基-2-(2-嗎啉-4-基-丙氨基)-5-氧代-5,8-二氫-吡啶并[2,3-d]嘧咬-6-曱酸酰胺，2-(3-二曱氨基-丙氨基)-8-茚滿-5-基-5-氧代-5,8-二氫-吡啶并[2,3-d]嘧咬-6-曱酸酰胺，8-茚滿-5-基-2-(3-甲氧基-丙氨基)-5-氧代-5,8-二氬-吡啶并[2,3-d]嘧咬-6-曱酸酰胺，8-茚滿-5-基-5-氧代-2-[3-(2-氧代-口比咯烷-l-基)-丙氨基]-5,8-二氫-p比啶并[2,3-d]嘧啶-6-曱酸酰胺，8-茚滿-5-基-5-氧代-2-(3-吡咯烷-1-基-丙氨基)-5，8-二氫-吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-曱酸酰胺，8-茚滿-5-基-2-(2-甲氧基-乙氨基)-5-氧代-5,8-二氳-他啶并[2,3-d]嘧咬-6-甲酸酰胺，2-(3,5-二曱氧基-芐氨基)-8-茚滿-5-基-5-氧代-5,8-二氬-吡啶并[2,3-d]嘧。定-6-甲酸酰胺，2-(3-二曱氨基-丙氨基)-8-茚滿-5-基-5-氧代-5,8-二氫-吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸曱基酰胺，8-茚滿-5-基-2-(3-嗎啉-4-基-丙氨基)-5-氧代-5，8-二氳-吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-曱酸曱基酰胺，8畫茚滿-5-基-5-氧代-2-[3-(2陽氧代-吡咯烷-l陽基)隱丙氨基]-5,8-二氫國吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-曱酸曱基酰胺，8_茚滿_5-基-2-[3-(4-曱基-哌嗪-1-基)-丙氨基]-5-氧代-5,8-二氳-吡啶并[2,3-(1]嘧啶-6-曱酸曱基酰胺，8-茚滿-5-基-2-(2-甲氧基-乙氨基)-5-氧代-5,8-二氫-口比啶并[2，3-d]嘧咬_6-甲酸甲基酰胺，8-茚滿-5-基-2-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙氨基]-5-氧代-5,8-二氫-p比啶并[2，3-(1]嘧啶-6-曱酸甲基酰胺，8-茚滿_5-基-2-(2-嗎啉-4-基-乙氨基)-5-氧代-5,8-二氫-敗啶并[2,3-d]嘧啶-6-曱酸甲基酰胺，2-(3-咪唑-l-基-丙氨基)-8-茚滿-5-基-5-氧代-5,8-二氫-吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸甲氧基-酰胺，2-(3-二甲氨基-丙氨基)-8-茚滿-5-基-5-氧代-5,8-二氫-吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸曱氧基-酰胺，8-茚滿-5-基-2-(3-曱氧基-丙氨基)-5-氧代-5,8-二氫-吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸甲氧基-酰胺，8-茚滿-5-基-5-氧代-2-[3-(2-氧代-吡咯烷-l-基)-丙氨基]-5,8-二氫-p比啶并[2,3-(1]嘧啶-6-曱酸曱氧基-酰胺，8_茚滿_5_基_2-(2-甲氧基-乙氨基)-5-氧代-5,8-二氫-吡啶并[2,3-(1]嘧"定-6-甲酸甲氧基-酰胺，8_茚滿-5-基-2-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙氨基]-5-氧代-5，8-二氫-他啶并[2,3-(1]嘧啶-6-甲酸甲氧基-酰胺，8-茚滿-5-基-5-氧代-2-(2-哌啶-l-基-乙氨基)-5,8-二氳-吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸甲氧基-酰胺，8-茚滿-5-基-2-(2-嗎啉-4-基-乙氨基)-5-氧代-5,8-二氫-吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸甲氧基-酰胺，2-(3,5-二曱氧基-芐氨基)-8-茚滿-5-基-5-氧代-5,8-二氫-吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-曱酸曱氧基-酰胺，8-環(huán)己基-2-(3-咪唑-l-基-丙氨基)-5-氧代-5，8-二氬-吡啶并[2,3-d]嘧咬-6-甲酸酰胺，8-環(huán)己基-2-(3-二曱氨基-丙氨基)-5-氧代-5,8-二氬-吡啶并[2,3-d]嘧咬-6-甲酸酰胺，8-環(huán)己基-2-(3-嗎啉-4-基-丙氨基)-5-氧代-5,8-二氫-吡啶并[2,3-d]嘧。定-6-甲酸酰胺，8-環(huán)己基-2-(3-甲氧基-丙氨基)-5-氧代-5,8-二氬-吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸酰胺，8-環(huán)己基-5-氧代-2-[3-(2-氧代-吡咯烷-l-基)-丙氨基]-5，8-二氬-吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸酰胺，8-環(huán)己基-2-[3-(4-曱基-哌嗪-l-基)-丙氨基]-5-氧代-5,8-二氫-吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-曱酸酰胺，8-環(huán)己基-5-氧代-2-(3-吡咯烷-l-基-丙氨基)-5,8-二氬-吡啶并[2,3-d]嘧。定-6-曱酸酰胺，8-環(huán)己基-2-(2-甲氧基-乙氨基)-5-氧代-5,8-二氬-吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-曱酸酰胺，8-環(huán)己基-5-氧代-2-(2-吡咯烷-l-基-乙氨基)-5,8-二氫-吡啶并[2,3-d]嘧p定-6-曱酸酰胺，8-環(huán)己基-2-[2-(4-曱氧基-苯基)-乙氨基]-5-氧代-5,8-二氬-吡啶并[2,3-(1]嘧啶-6-曱酸酰胺，8-環(huán)己基-5-氧代-2-(2-哌啶-1-基-乙氨基)-5,8-二氫-p比啶并[2,3-d]嘧卩定-6-甲酸酰胺，8-環(huán)己基-2-(2-嗎啉-4-基-乙氨基)-5-氧代-5,8-二氬-吡啶并[2,3-d]嘧咬-6-曱酸酰胺，8-環(huán)己基-2-(3,5-二甲氧基-芐氨基)-5-氧代-5,8-二氳-吡啶并[2，3-d]嘧咬-6-曱酸酰胺，8-環(huán)己基-2-(3-咪唑-l-基-丙氨基)-5-氧代-5，8-二氫-吡啶并[2,3-d]嘧咬-6-甲酸曱氧基-酰胺，8-環(huán)己基-2-(3-二曱氨基-丙氨基)-5-氧代-5,8-二氫-吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸曱氧基-酰胺，8-環(huán)己基-2-(3-嗎啉-4-基-丙氨基)-5-氧代-5,8-二氫-吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸曱氧基-酰胺，8-環(huán)己基-2-(3-曱氧基-丙氨基)-5-氧代-5,8-二氫-吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸曱氧基-酰胺，8-環(huán)己基-2-[3-(4-甲基-哌嗪-l-基)-丙氨基]-5-氧代-5,8-二氫-p比啶并[2,3-(1]嘧啶-6-甲酸曱氧基-酰胺，8-環(huán)己基-5-氧代-2-(3-吡咯烷-l-基-丙氨基)-5,8-二氳-吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-曱酸甲氧基-酰胺，8-環(huán)己基-2-(2-曱氧基-乙氨基)-5-氧代-5,8-二氫-吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-曱酸甲氧基-酰胺，8-環(huán)己基-5-氧代-2-(2-吡咯烷-l-基-乙氨基)-5,8-二氳-吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-曱酸曱氧基-酰胺，8-環(huán)己基-2-[2-(4-曱氧基-苯基)-乙氨基]-5-氧代-5,8-二氫-吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-曱酸甲氧基-酰胺，8-環(huán)己基-5-氧代-2-(2-哌啶-1-基-乙氨基)-5，8-二氳-吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸曱氧基-酰胺，8-環(huán)己基-2-(2-嗎啉-4-基-乙氨基)-5-氧代-5,8-二氪-p比啶并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸甲氧基-酰胺，8—環(huán)己基-2-(3,5-二曱氧基-芐氨基)-5-氧代-5,8-二氳-吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-曱酸甲氧基-酰胺，8-環(huán)己基-2-(3-咪唑-l-基-丙氨基)-5-氧代-5,8-二氫-吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-曱酸甲基酰胺，8-環(huán)己基-2-(3-二甲氨基-丙氨基)-5-氧代-5,8-二氳-他啶并[2,3-d]嘧啶-6-曱酸曱基酰胺，8-環(huán)己基-2-(3-嗎啉-4-基-丙氨基)-5-氧代-5,8-二氫-p比啶并[2,3-d]嘧啶-6-曱酸曱基酰胺，8-環(huán)己基-2-(3-曱氧基-丙氨基)-5-氧代-5,8-二氫-吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸甲基酰胺，8-環(huán)己基-2-(2-甲氧基-乙氨基)-5-氧代-5,8-二氫-吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-曱酸曱基酰胺，8-環(huán)己基-2-[2-(4-曱氧基-苯基)-乙氨基]-5-氧代-5,8-二氫-吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸甲基酰胺，8-環(huán)己基-5-氧代-2-(2-哌啶-1-基-乙氨基)-5,8-二氫-吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-曱酸甲基酰胺，8-環(huán)己基-2-(2-嗎啉-4-基-乙氨基)-5-氧代-5,8-二氫-吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-曱酸甲基酰胺，和8-環(huán)己基-2-(3,5-二曱氧基-千氨基)-5-氧代-5,8-二氫-吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-曱酸甲基酰胺。6.選自以下的化合物8_茚滿-5-基-2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙氨基]-5-氧代-5,8-二氬-吡啶并[2,3-"嘧啶-6-曱酸酰胺，2-(3-咪唑-l-基-丙氨基)-8-茚滿-5-基-5-氧代-5,8-二氫-p比啶并[2,3-d]嘧吱-6-甲酸酰胺，8-茚滿-5-基-2-(2-嗎啉-4-基-乙氨基)-5-氧代-5,8-二氫-吡啶并[2,3-d]嘧p定-6-曱酸酰胺，8-茚滿-5-基-2-(2-嗎啉-4-基-丙氨基)-5-氧代-5,8-二氳-吡啶并[2,3-d]嘧咬-6-曱酸酰胺，2-(3-二曱氨基-丙氨基)-8-茚滿-5-基-5-氧代-5,8-二氫-吡啶并[2,3-d]嘧咬-6-甲酸酰胺，8_茚滿_5-基-2-(3-曱氧基-丙氨基)-5-氧代-5,8-二氫-吡啶并[2,3-d]嘧咬-6-甲酸酰胺，8-茚滿-5-基-5-氧代-2-[3-(2-氧代-吡咯烷-l-基)-丙氨基]-5,8-二氫-口比啶并[2,3-《嘧啶-6-曱酸酰胺，8-茚滿-5-基-5-氧代-2-(3-吡咯烷-l-基-丙氨基)-5,8-二氫-吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-曱酸酰胺，8-茚滿-5-基-2-(2-曱氧基-乙氨基)-5-氧代-5,8-二氫-吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-曱酸酰胺，2-(3,5-二曱氧基-千氨基)-8-茚滿-5-基-5-氧代-5,8-二氫-吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-曱酸酰胺，2-(3-咪唑-l-基-丙氨基)-8-茚滿-5-基-5-氧代-5,8-二氫-p比啶并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸曱氧基-酰胺，2-(3-二曱氨基-丙氨基)-8-茚滿-5-基-5-氧代-5,8-二氫-吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-曱酸甲氧基-酰胺，8-茚滿一5-基-2-(3-曱氧基-丙氨基)-5-氧代-5,8-二氳-吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-曱酸甲氧基-酰胺，8一茚滿-5誦基-5-氧代陽2-[3-(2-氧代-吡咯烷-l-基)畫丙氨基]-5,8陽二氪畫吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸曱氧基-酰胺，8-茚滿-5-基-2-(2-曱氧基-乙氨基)-5-氧代-5,8-二氫-吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸甲氧基-酰胺，8—茚滿_5_基_2_[2_(4-曱氧基-苯基)-乙氨基]-5-氧代-5,8-二氫-敗啶并[2,3-(1]嘧啶-6-曱酸甲氧基-酰胺，8-茚滿-5-基-2-(2-嗎啉-4-基-乙氨基)-5-氧代-5,8-二氫-p比啶并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸甲氧基-酰胺，2-(3,5-二曱氧基-千氨基)-8-茚滿-5-基-5-氧代-5,8-二氬-吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-曱酸曱氧基-酰胺，8-環(huán)己基-2-(3-咪唑-l-基-丙氨基)-5-氧代-5,8-二氳-吡啶并[2,3-d]嘧咬一6-甲酸酰胺，8-環(huán)己基-2-(3-二甲氨基-丙氨基)-5-氧代-5，8-二氫-吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-曱酸酰胺，8_環(huán)己基_2-(3-嗎啉-4-基-丙氨基)-5-氧代-5,8-二氫-吡啶并[2，3-(1]嘧咬-6-曱酸酰胺，8-環(huán)己基-2-(3-曱氧基-丙氨基)-5-氧代-5,8-二氫-吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-曱酸酰胺，8-環(huán)己基-5-氧代-2-[3-(2-氧代-p比咯烷-l-基)-丙氨基]-5,8-二氳-吡啶并[2,3-d]嘧咬-6陽甲酸酰胺，8-環(huán)己基-2-[3-(4-甲基-哌嗪-l-基)-丙氨基]-5-氧代-5,8-二氫-口比啶并[2,3-(1]嘧啶-6-曱酸酰胺，8-環(huán)己基-5-氧代-2-(3-吡咯烷-l-基-丙氨基)-5,8-二氫-吡啶并[2,3-d]嘧卩定-6-曱酸酰胺，8-環(huán)己基-2-(2-甲氧基-乙氨基)-5-氧代-5,8-二氫-吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸酰胺，8-環(huán)己基-5-氧代-2-(2-吡咯烷-1-基-乙氨基)-5,8-二氫-p比啶并[2,3-d]嘧口定-6-甲酸酰胺，8-環(huán)己基-2-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙氨基]-5-氧代-5,8-二氬-吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸酰胺，8-環(huán)己基-5-氧代-2-(2-哌啶-1-基-乙氨基)-5,8-二氫-吡啶并[2,3-d〗嘧p定-6-甲酸酰胺，8-環(huán)己基-2-(2-嗎啉-4-基-乙氨基)-5-氧代-5,8-二氫-吡啶并[2,3-d]嘧咬-6-甲酸酰胺，8-環(huán)己基-2-(3,5-二甲氧基-卡氨基)-5-氧代-5,8-二氫-p比啶并[2,3-d]嘧咬-6-曱酸酰胺，8-環(huán)己基-2-(3-咪唑-l-基-丙氨基)-5-氧代-5,8-二氫-吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-曱酸甲氧基-酰胺，8-環(huán)己基-2-(3-二甲氨基-丙氨基)-5-氧代-5,8-二氳-p比啶并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸甲氧基-酰胺，8-環(huán)己基-2-(3-嗎啉-4-基-丙氨基)-5-氧代-5,8-二氬-吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-曱酸曱氧基-酰胺，8-環(huán)己基-2-(3-甲氧基-丙氨基)-5-氧代-5,8-二氬-吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸甲氧基-酰胺，8-環(huán)己基-2-[3-(4-甲基-哌嗪-l-基)-丙氨基〗-5-氧代-5,8-二氳-p比啶并[2,3-(1]嘧。定-6-曱酸曱氧基-酰胺，8-環(huán)己基-5-氧代-2-(3-吡咯烷-l-基-丙氨基)-5,8-二氳-吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸甲氧基-酰胺，8-環(huán)己基-2-(2-甲氧基-乙氨基)-5-氧代-5,8-二氫-吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸甲氧基-酰胺，8-環(huán)己基-2-[2-(4-曱氧基-苯基)-乙氨基]-5-氧代-5,8-二氳-吡啶并[2,3-(1]嘧啶-6-曱酸甲氧基-酰胺，8-環(huán)己基-2-(2-嗎啉-4-基-乙氨基)-5-氧代-5,8-二氫-吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-曱酸曱氧基-酰胺，和8-環(huán)己基-2-(3，5-二曱氧基-卡氨基)-5-氧代-5，8-二氫-吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-曱酸甲氧基-酰胺。7.—種藥物組合物，包括權(quán)利要求1的化合物和可藥用載體。8.—種抑制蛋白酪氨酸激酶活性的方法，包括將所述激酶與有效抑制量的至少一種權(quán)利要求1的化合物接觸。9.一種抑制蛋白酪氨酸激酶活性的方法，包括將所述激酶與有效抑制量的至少一種權(quán)利要求1的化合物接觸，其中所述的蛋白酪氨酸激酶是c-fms。10.治療哺乳動(dòng)物炎癥的方法，包括向所述哺乳動(dòng)物施用治療有效量的至少一種權(quán)利要求1的化合物。11.治療哺乳動(dòng)物癌癥的方法，包括向所述哺乳動(dòng)物施用治療有效量的至少一種權(quán)利要求1的化合物。12.治療哺乳動(dòng)物心血管疾病的方法，包括向所述哺乳動(dòng)物施用治療有效量的至少一種權(quán)利要求1的化合物。13.治療哺乳動(dòng)物腎小球腎炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、炎性腸病、假體衰竭(prosthesisfailure)、結(jié)節(jié)病、充血性梗阻性肺部疾病、胰腺炎、HIV感染、銀屑病、糖尿病、腫瘤相關(guān)性血管發(fā)生、再狹窄、精神分裂癥或阿耳茨海默氏癡呆的方法，包括向所述哺乳動(dòng)物施用治療有效量的至少一種權(quán)利要求1的化合物。14.一種藥物劑型，包括可藥用載體和約0.5mg至約10g的至少一種權(quán)利要求1的化合物。15.適合胃腸外或口服施用的根據(jù)權(quán)利要求14的劑型。16.權(quán)利要求1的化合物在制備用于需要此治療的受試者中以治療下述疾病的藥物中的用途類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、移植物排斥、動(dòng)脈粥樣硬化、肥胖癥、糖尿病腎病、心臟肥大和實(shí)體瘤疾病，尤其是乳腺癌。全文摘要通過提供有效的C-FMS激酶抑制劑，本發(fā)明滿足了目前對(duì)于選擇性的和有效的蛋白酪氨酸激酶抑制劑的需求。本發(fā)明涉及新型的式I化合物，或其溶劑合物、水合物、互變異構(gòu)體或可藥用鹽，其中在說明書中描述了W、A、Y、n、Z和R¹⁰²。文檔編號(hào)A61K31/519GK101300258SQ200680040646公開日2008年11月5日申請(qǐng)日期2006年9月13日優(yōu)先權(quán)日2005年9月14日發(fā)明者H·胡,H·黃,M·R·普萊爾,R·迪斯賈萊西申請(qǐng)人:詹森藥業(yè)有限公司