專利名稱：：作為P2X₃和P2X_2/3調(diào)節(jié)劑的二氨基嘧啶類化合物的制作方法作為P2X3和P2X2/3調(diào)節(jié)劑的二氨基嘧啶類化合物本發(fā)明涉及用于治療與P2X嘌呤能受體有關(guān)的疾病的化合物，更具體地講，本發(fā)明涉及用于治療泌尿生殖器、胃腸道、呼吸道以及與疼痛有關(guān)的疾病、病癥和障礙的P2X3和/或P2X2/3拮抗劑。膀胱負責兩個重要的生理學功能儲存尿液和排空尿液。該過程包括兩個主要步驟(l)膀胱逐漸充盈直到膀胱壁的張力升高超過閾值；和(2)出現(xiàn)神經(jīng)反射(稱為排尿反射)使得膀胱排空，或者如果沒有出現(xiàn)反射，至少產(chǎn)生想要排尿的意識。盡管排尿反射是一種自發(fā)的脊髓反射，但它也可以被大腦皮層中樞或腦中樞抑制或介導。通過細胞外嘌呤能受體發(fā)揮作用的噤呤類化合物發(fā)揮著廣泛的生理學和病理學作用(參見Burnstock(1993)DrugDev.Res.28:195-206.)。ATP和(在更小的程度上)腺苷可以刺激感覺神經(jīng)末梢產(chǎn)生強烈的疼痛以及顯著增加的感覺神經(jīng)放電。根據(jù)分子結(jié)構(gòu)、轉(zhuǎn)導機制和藥理學特征，ATP受體被分為兩個主要家族，P2Y-和P2X-嘌呤能受體。P2Y-嘌呤能受體為G-蛋白偶聯(lián)受體，而P2X-嘌呤能受體為ATP-門控陽離子通道家族。已知噤呤能受體(特別是P2X受體)能夠形成同源多聚體或異源多聚體。迄今為止，多種P2X受體亞型的cDNA已經(jīng)被克隆，包括六種同源性受體P2&、P2X2、P2X3、P2X4、P2X5和P2X7;三種異源性受體P2X2/3、P2X4/6、P2X1/5(參見，例如，Chen等(1995)Nature377:428-431;Lewis等(1995)Nature377:432-435;和Burnstock(1997)Neurophamacol.36:1127-1139)。小鼠基因組P2X3受體亞基的結(jié)構(gòu)和基因圖鐠也有報道(Souslova等(1997)Gene195:101-111)。在體外，必須要P2X2和P2X3受體亞基的共同表達才能產(chǎn)生具有在一些感覺神經(jīng)元中觀察到的特征的ATP-門控電流(Lewis等(1995)Nature377:432-435)。在嚙齒類和人類膀胱上皮中的傳入神經(jīng)(afferent)上發(fā)現(xiàn)了P2X受體亞基。數(shù)據(jù)顯示膨脹使得ATP可以自膀胱或其它中空器官的上皮/內(nèi)皮細胞釋放(Burnstock(1999)J.Anatomy194:335-342;和Ferguson等(1997)J.Physiol.505:503-511)。以上述方式釋》文的ATP可能在將信息向位于上皮下組元(例如膀胱上皮下固有層)的感覺神經(jīng)元的傳輸中發(fā)揮作用(Namasivayam，等(1999)BJUIntl.84:854-860)。在多種神經(jīng)元(包括感覺、交感、副交感、腸系膜和中樞神經(jīng)元)中研究了P2X受體(Zhong等(1998)Br.J.Pharmacol.125:771-781)。這些研究顯示嘌呤能受體在膀胱的傳入神經(jīng)傳遞中起作用，因此，P2X受體的調(diào)節(jié)劑可能可以用于治療膀胱疾病和其它泌、尿生J直疾病或病癥。最近的報道也揭示了內(nèi)源性ATP和嘌呤能受體在小鼠疼痛響應(yīng)中的作用(Tsuda等(1999)Br.J.Pharmacol.128:1497-1504)。ATP-誘導的在脊髓背根神經(jīng)節(jié)神經(jīng)末梢上的P2X受體的激活能夠刺激谷氨酸的釋放，該谷氨酸是參與疼痛感受信號傳導的重要神經(jīng)遞質(zhì)(Gu和MacDermott，Nature389:749-753(1997))。在牙髓疼痛感受神經(jīng)元上已經(jīng)鑒別出了P2X3受體(Cook等，Nature387:505-508(1997))。因此，自被破壞的細胞中釋放的ATP通過激活位于感受疼痛的感覺神經(jīng)末梢的含有P2X3和/或P2X2/3的受體能夠?qū)е绿弁?。這與在人類水皰模型(blister-basemodel)中皮內(nèi)應(yīng)用ATP所謙導的疼痛是一致的(Bleehen，BrJPharmacol62:573-577(1978))。在動物模型中顯示P2X拮抗劑可以作為鎮(zhèn)痛藥(Driessen和Starke，NaunynSchmiedebergsArchPharmacol350:618-625(1994))。該證據(jù)顯示P2X2和P2X3參與了疼痛感受，P2X受體的調(diào)節(jié)劑可以用作鎮(zhèn)痛藥。其它研究者也發(fā)現(xiàn)P2X3受體在人類結(jié)腸中表達，并且在炎癥結(jié)腸中表達的水平要高于正常結(jié)腸(Yiangou等，NeurogastroenterolMot(2001)13:365-69)。其它研究者發(fā)現(xiàn)，P2X3受體可以探測到腸的膨脹或管腔內(nèi)壓力，并引起反射性收縮(X.Bian等，JPhysio1(2003)551.1:309-22)，并認為其與結(jié)腸炎有關(guān)(G.Wynn等，AmJPhysiolGastrointestLiverPhysiol(2004)287:G647畫57)。IngeBroims等(AmJRespirCellMolBiol(2000)23:52國61)發(fā)現(xiàn)P2X3受體在肺神經(jīng)上皮小體(NEB)中表達，顯示該受體參與了在肺中的疼痛傳遞。最近，其它人也報道了P2X2和P2X3受體參與肺NEB中p02的探測(Rong等，JNeurosci(2003)23(36):11315-21)。因此，需要治療由P2X3和/或P2X2/3受體調(diào)節(jié)的疾病、病癥和障礙的方法，也需要作為P2X受體調(diào)節(jié)劑、包括P2X3和P2X2/3受體拮抗劑的化合物。本發(fā)明可以滿足這些及其它的需要。出于各種各樣的原因，經(jīng)常對活性藥物部分進行化學衍生化，這些原因包括改善活性藥物的物理學性質(zhì)，優(yōu)化藥物動力學參數(shù)和位點特異性靼向作用或使活性部分定位于特定的靶組織或細胞。Albert引入術(shù)語前藥來描述缺少內(nèi)在的生物學活性、但能夠代謝轉(zhuǎn)換成活性藥物物質(zhì)的化合物(Albert,5We"/verax:/"印，Chapman和Hall,London,1951)。雖然代i射轉(zhuǎn)化可通過具體的酶、通常是水解酶催化，但該活性化合物還可通過非特異性的化學過程釋放。最近對前藥進行了綜述(Ettmayer等，/.M^/0^附.200447(10):2393-2404;Beaumont等，C"ir.Afeto6.20034:461-485;gn"/w朋Jc/r纖/cfl/e/i故/esinZ)&sigw(//VWr"gs1，Bundgaard(ed)ElsevierSciencePublishers,Amersterdam1985)。本發(fā)明提供了式I化合物或其可藥用鹽其中X是-CH2-;-O-;-S(OV;或-NRC-，其中n是0-2且Rc是氫或烷基；D是任選存在的氧；R1是烷基；鏈烯基；炔基；環(huán)烷基；環(huán)烯基；閨素；g代烷基或羥基烷基;7R2、R3、R"和RS彼此獨立地是氫；烷基；氨基磺?；?；鏈烯基；卣素；酰氨基；鹵代烷基；烷氧基；羥基；鹵代烷氧基；硝基；氨基；羥基烷基;烷氧基烷基；羥基烷氧基；炔基烷氧基；烷基磺酰基；芳基磺?；?；氰基；芳基；雜芳基；雜環(huán)基；雜環(huán)基烷氧基；芳氧基；雜芳氧基；芳烷基氧基；雜芳烷基氧基；任選取代的苯氧基；-OC-Ra;-(CH2)m-(Z)n-(CO)-Rb;-(CH2)m-(Z)n-S02-(NRc)n-Rb，其中m和n彼jt匕獨立地是0或1，Z是O或NR、Ra是氫；烷基；芳基；芳烷基；雜芳基；雜芳烷基；羥基烷基；烷氧基烷基；烷基磺酰基烷基；氨基烷基；氰基烷基；烷基甲硅烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基；雜環(huán)基；和雜環(huán)基烷基；Rb是氫、烷基、羥基、烷氧基、氨基、羥基烷基或烷氧基烷基，并且各Re獨立地是氫或烷基；或者W和R"與它們所連接的原子一起形成5或6-元環(huán)，所述的環(huán)任選地包括1或2個選自0、S和N的雜原子；或者議2和R"與它們所連接的原子一起形成5或6-元環(huán)，所述的環(huán)任選地包括1或2個選自0、S和N的雜原子；W是氬；烷基；鹵素；鹵代烷基；氨基或烷氧基；并且W和RS中的一個是氫，另一個是R9，或者W和RS都是R^各R9獨立地是-(C-0)-Rd;-(0=)P(ORg)2;-S(=0)2ORg或單-、二-或三肽，其中Rd是烷基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基烷氧基烷基、烷基羰基氧基烷基、氨基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環(huán)基、環(huán)烷基氧基、環(huán)烷基烷基氧基、芳氧基、芳基烷基氧基、雜芳氧基、雜芳基烷基氧基、雜環(huán)基氧基、幾基烷基、(CH2)p曙C(-0)-Re、-(CH-CH)-C(-0)-Re或-CH(NH2)-Rf;其中Re是氫、羥基、烷基、烷氧基、氨基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環(huán)基、環(huán)烷基氧基、環(huán)烷基烷基氧基、芳氧基、芳基烷基氧基、雜芳氧基、雜芳基烷基氧基或雜環(huán)基氧基；p是2或3;Rf是氫、烷基、羥基烷基、氨基烷基、任選取代的苯基、芐基、胍基烷基、羧基烷基、酰氨基烷基、烷硫基或咪唑基烷基；并且Rg是氫、烷基、堿金屬離子或堿土金屬離子；條件是，當W是異丙基、R2、RS和W是氫、W是甲氧基且R"是曱基或甲氧基時，Rd不是甲基。一方面，本發(fā)明提供了式I化合物或其可藥用鹽，其中X是-CHr;-O-;-S(OV或-NRC-,其中n是0-2且RC是氫或烷基；D是任選存在的氧；R1是烷基；鏈烯基；炔基；環(huán)烷基；環(huán)烯基；卣素；囟代烷基或羥基烷基；R2、R3、R"和R5彼此獨立地是氫；烷基；鏈烯基；卣素；酰氨基；囟代烷基；烷氧基；羥基；卣代烷氧基；硝基；氨基；羥基烷基；烷氧基烷基;羥基烷氧基；炔基烷氧基；烷基磺?；环蓟酋；?；氰基；芳基；雜芳基；雜環(huán)基；雜環(huán)基烷氧基；芳氧基；雜芳氧基；芳烷基氧基；雜芳烷基氧基；任選取代的苯氧基；-OC-Ra;-(CH2)m-(Z)n-(CO)-Rb;-(CH2)m-(Z)n-S02-(NRc)n-Rb，其中m和n彼此獨立地是0或1，Z是O或NR、Ra是氫；烷基；芳基；芳烷基；雜芳基；雜芳烷基；羥基烷基；烷氧基烷基；烷基磺?；榛话被榛?；氰基烷基；烷基曱硅烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基；雜環(huán)基；和雜環(huán)基烷基；Rb是氫、烷基、羥基、烷氧基、氨基、羥基烷基或烷氧基烷基，并且各Re獨立地是氬或烷基；或者W和R"與它們所連接的原子一起形成5或6-元環(huán)，所述的環(huán)任選地包括1或2個選自O(shè)、S和N的雜原子；或者RZ和議3與它們所連接的原子一起形成5或6-元環(huán)，所述的環(huán)任選地包括1或2個選自O(shè)、S和N的雜原子；W是氫；烷基；卣素；卣代烷基；氨基或烷氧基；并且R7和R8中的一個或兩個是-(C-0)-Rd;-(0=)P(ORg)2;-8(=0)201^或單陽、二-或三-肽》其中Rd是烷基、烷氧基、氨基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環(huán)基、環(huán)烷基氧基、環(huán)烷基烷基氧基、芳氧基、芳基烷基氧基、雜芳氧基、雜芳基烷基氧基、雜環(huán)基氧基、-(CH2)p-C(=0)-Re、(CH=CH)C(=0)-Re或畫CH(NH2)-Rf;其中Re是氫、羥基、烷基、烷氧基、氨基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環(huán)基、環(huán)烷基氧基、環(huán)烷基烷基氧基、芳氧基、芳基烷基氧基、雜芳氧基、雜芳基烷基氧基或雜環(huán)基氧基；p是2或3;Rf是氫、烷基、羥基烷基、氨基烷基、任選取代的苯基、節(jié)基、胍基烷基、羧基烷基、酰氨基烷基、烷疏基或咪唑基烷基；并且Rg是氫、烷基、堿金屬離子或堿土金屬離子；條件是，當W是異丙基、R2、RS和Re是氫、R3是曱氧基且W是曱基或甲氧基時，Rd不是甲基。本發(fā)明也提供了含有該化合物的藥物組合物、使用該化合物的方法以及制備該化合物的方法。除非另外說明，在本申請(包括說明書和權(quán)利要求)中使用的下列術(shù)語具有下面所給出的定義。需要強調(diào)的是除非文中另外清楚地說明，說明書和權(quán)利要求中所使用的"一個"、"一種"和"該"等包括所述指代物的復數(shù)形式。"激動劑"是指能夠增強另一種化合物或受體位點的活性的化合物。"烷基"是指具有1-12個碳原子的僅由碳原子和氯原子組成的單價直鏈或支鏈飽和烴基。"低級烷基"指1-6個碳原子的烷基，即d-C6烷基。烷基的實例包括但不限于甲基、乙基、丙基、異丙基、異丁基、仲-丁基、叔-丁基、戊基、正-己基、辛基、十二烷基等。"鏈烯基，，是指含有至少一個雙鍵的2-6個碳原子的直鏈單價烴基或3-6個碳原子的支鏈單價烴基，例如乙烯基、丙烯基等。"炔基"是指含有至少一個三鍵的2-6個碳原子的直鏈單價烴基或3-6個碳原子的支鏈單價烴基，例如乙炔基、丙炔基等。"亞烷基"是指1-6個碳原子的直鏈飽和二價烴基或3-6個碳原子的支鏈飽和二價烴基，例如亞甲基、亞乙基、2,2-二甲基亞乙基、亞丙基、2-甲基亞丙基、亞丁基、亞戊基等。"烷氧基，，是指式-OR的基團，其中R為本文所定義的烷基。烷氧基的實例包括但不限于甲氧基、乙氧基、異丙氧基等。"烷氧基烷基"是指式Ra-0-Rb-基團，其中Ra為本文所定義的烷基，Rb為本文所定義的亞烷基。典型的烷氧基烷基包括例如2-甲氧基乙基、3-甲氧基丙基、l-甲基-2-甲氧基乙基、l-(2-甲氧基乙基)-3-曱氧基丙基和1-(2-甲氧基乙基)-3-曱氧基丙基。"烷氧基烷氧基烷基"是指式-R-O-R'-O-R"的基團，其中R和R'均為本文所定義的亞烷基，R"是本文所定義的烷基。"烷基羰基氧基烷基"是指式-R-O-C(O)-R'的基團，其中R是本文所定義的亞烷基，R'是本文所定義的烷基。"烷基羰基"是指式-R，-R"的基團，其中R，為氧代，R"為本文所定義的烷基。"烷基磺?；?，，是指式-R，-R"的基團，其中R，為-S(V，R"為本文所定義的烷基。"烷基磺酰基烷基，，是指式-R，-R"-R，"的基團，其中R，為亞烷基，R"為-S02-,R'"為本文所定義的烷基。"烷基氨基，，是指式-NR-R'的基團，其中R為氫或烷基，R'為本文所定義的烷基。"烷氧基氨基"是指式-NR-OR'的基團，其中R為氫或烷基，R'為本文所定義的烷基。"烷硫基"是指式-SR的基團，其中R為本文所定義的坑基。"堿金屬離子"是指IA族金屬諸如鋰、鈉、鉀、銣或銫、優(yōu)選鈉或鉀的單價離子。"堿土金屬離子"是指IIA族金屬諸如鈹、鎂、鉤、鍶或鋇、優(yōu)選鎂或鈣的二價離子。"氨基，，是指式-NR'R"的基團，其中R'和R"彼此獨立地是氫或烷基。因此本文所用的"氨基"包括"烷基氨基"和"二烷基氨基"。"烷基氨基烷基"是指式-R-NHR'的基團，其中R是亞烷基且R'是烷基。烷基氨基烷基包括甲基氨基甲基、甲基氨基乙基、曱基氨基丙基、乙基氨基乙基等。"二烷基氨基烷基"是指式-R-NR，R"的基團，其中R是亞烷基，R'和R"是本文所定義的烷基。二烷基氨基烷基包括二曱基氨基甲基、二甲基氨基乙基、二曱基氨基丙基、N-甲基-N-乙基氨基乙基等。"氨基烷基"是指式-R-R'的基團，其中R'為氨基，R為本文所定義的亞烷基。"氨基烷基，，包括氨基甲基、氨基乙基、l-氨基丙基、2-氨基丙基等。"氨基烷基，，中的氨基可以被烷基取代一次或二次以分別得到"烷基氨基烷基"和"二烷基氨基烷基"。"烷基氨基烷基"包括甲基氨基甲基、甲基氨基乙基、甲基氨基丙基、乙基氨基乙基等。"二烷基氨基烷基"包括二曱基氨基甲基、二甲基氨基乙基、二甲基氨基丙基、N-甲基-N-乙基氨基乙基等。"氨基烷氧基"是指-OR-R'基團，其中R'為氨基，R為本文所定義的亞烷基。"烷基磺酰氨基，，是指式-NR'S02-R的基團，其中R為烷基，R'為氫或烷基。"氨基羰基氧基烷基"或"氨基甲酰基烷基"是指式-R-O-C(O)-NR'R"的基團，其中R為本文所定義的亞烷基，R'和R"均獨立為氫或本文所定義的烷基。"氨基磺?；?，是指-S02-NR'R，，基團，其中R'和R"分別為氫或烷基。因此本文所用的"氨基磺?；?包括"烷基氨基磺酰基"和"二烷基氨基磺?；?。"炔基烷氧基，，是指式-O-R-R'的基團，其中R為本文所定義的亞烷基，R'為本文所定義的炔基。"拮抗劑，，是指能夠減弱或阻止另一種化合物或受體位點的作用的化合物。"芳基"是指包含單、雙或三環(huán)芳族環(huán)的單價環(huán)狀芳族烴基。芳基可以如本文所定義任選地被取代。芳基的實例包括但不限于任選取代的苯基、萘基、菲基、芴基、茚基、并環(huán)戊二烯基、奠基、氧基二苯基、聯(lián)苯基、亞甲基二苯基、氨基二苯基、二苯基亞磺酰基(sulfidyl)、二苯基磺?；?、二苯基異亞丙基(isopropylidenyl)、苯并二巧悉烷基、苯并呋喃基、苯并間二氧雜環(huán)戊烯基、苯并吡喃基、苯并S惡嚷基、苯并噴、溱酮基(benzoxazinonyl)、苯并哌咬基、苯并哌嚷基、苯并吡咯烷基、苯并嗎啉基、亞甲二氧基苯基、亞乙二氧基苯基等，包括其部分氫化的衍生物。"芳基烷基，，和"芳烷基"可以交換使用，是指基團-RaRb，Ra為本文所定義的亞烷基，Rb為本文所定義的芳基；芳烷基的實例為例如苯基烷基，如芐基、苯乙基、3-(3-氯苯基)-2-曱基戊基等。"芳基烷基"是指式-R-R'的基團，其中R是本文所定義的亞烷基，R'是本文所定義的芳基。"芳基磺?；?是指式-S02-R的基團，其中R為本文所定義的芳基。"芳氧基"是指式-O-R的基團，其中R為本文所定義的芳基。"芳烷氧基，，代表式-O-R-R"的基團，其中R為本文所定義的亞烷基，R'為本文所定義的芳基。"氰基烷基"是指式-R，-R"基團，其中R，為本文所定義的亞烷基，R，，為氰基或腈。"環(huán)烷基"是指單價飽和的碳環(huán)基團，包括單環(huán)-或雙環(huán)。環(huán)烷基可以任選地被一或多個取代基所取代，除非特別說明，其中每一個取代基可以獨立為羥基、烷基、烷氧基、卣素、卣代烷基、氨基、單烷基氨基或二烷基氨基。環(huán)烷基的實例包括但不限于環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基等，包括其部分不飽和的衍生物。"環(huán)烷基烷基"是指式-R，-R，，的基團，其中R，為本文所定義的亞烷基，R"為本文所定義的環(huán)烷基。"雜烷基"是指本文所定義的烷基，其中1、2或3個氫原子被獨立選自下列基團的取代基取代:-ORa、-NRbRe和-S(0、Rd(其中n為0-2的整數(shù))，可以理解雜烷基的連接點為碳原子，其中Ra為氫、?；⑼榛?、環(huán)烷基或環(huán)烷基烷基；Rb和Re彼此獨立為氬、?；⑼榛?、環(huán)烷基或環(huán)烷基烷基；當n為0時，Rd為氫、烷基、環(huán)烷基或環(huán)烷基烷基，當n為1或2時，Rd為烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、氨基、?；被?、單烷基氨基或二烷基氨基。代表性的實例包括但不限于2-羥基乙基、3-羥基丙基、2-羥基-l-羥基甲基乙基、2，3-二羥基丙基、1-羥基甲基乙基、3-羥基丁基、2,3-二羥基丁基、2-羥基-l-曱基丙基、2-氨基乙基、3-氨基丙基、2-甲基磺?；一被酋；谆?、氨基磺?；一?、氨基磺?；?、甲基氨基磺酰基甲基、甲基氨基磺酰基乙基、甲基氨基磺?；取?雜芳基"是指具有至少一個芳族環(huán)并包含5-12個環(huán)成員的單環(huán)或雙環(huán)基團，它含有l(wèi)、2或3個選自N、O或S的環(huán)雜原子，剩余的環(huán)原子為C，可以理解，雜芳基的連接點在芳族環(huán)上。該雜芳基環(huán)可以如本文所定義任選地被取代。雜芳基的實例包括但不限于任選取代的咪唑基、噁唑基、異嗜、唑基、噻唑基、異噻唑基、噁二唑基、嚷二唑基、吡溱基、蓉吩基、苯并噢吩基、噻吩基、呋喃基、吡喃基、吡咬基、吡咯基、吡唑基、嘧咬基、會啉基、異喹啉基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻喃基、苯并咪唑基、苯并巧惡唑基、苯并5惡二唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并吡喃基、吲咮基、異吲哚基、三唑基、三溱基、喹喔啉基、嘌呤基、壹唑啉基、喹嗪基、1，5-二氮雜萘基、蝶咬基、呻唑基、氮雜萆基、二氮雜革基、吖咬基等，包括其部分氬化的衍生物。"雜芳基烷基，，或"雜芳烷基，，是指式-R-R，基團，其中R為本文所定義的亞烷基，R'為本文所定義的雜芳基。"雜芳基磺?；?是指式-S02-R基團，其中R為本文所定義的雜芳基。"雜芳氧基"是指式-O-R基團，其中R為本文所定義的雜芳基。"雜芳烷氧基"是指式-O-R-R，，基團，其中R為本文所定義的亞烷基，R'為本文所定義的雜芳基。術(shù)語"卣代"、"閨素"和"卣化物，，可以交換使用，是指氟、氯、溴或碘取代基。"鹵代烷基"是指本文所定義的烷基，其中一或多個氫被相同或不同的面素所取代。卣代烷基的實例包括-CH2Cl、-CH2CF3、-CH2CC13、全氟烷基(例如，-CF3)等。"鹵代烷氧基"是指式-OR的基團，其中R為本文所定義的面代烷基。卣代烷氧基的實例為二氟甲氧基。"雜環(huán)氨基，，是指飽和環(huán)，其中至少一個環(huán)原子為N、NH或N-烷基，剩余的環(huán)原子構(gòu)成亞烷基。"雜環(huán)基"是指具有1-3個環(huán)并含有1、2或3或4個雜原子(選自氮、氧或硫)的單價飽和基團。雜環(huán)基環(huán)可以如本文所定義任選地被取代。雜環(huán)基的實例包括但不限于任選取代的哌吱基、哌，秦基、高哌溱基、氮雜萆基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡咬基、峻溱基、嗜咬基、噁唑烷基、異嗜、唑烷基、嗎啉基、噻唑烷基、異噻唑烷基、查寧環(huán)基、會啉基、異喹啉基、苯并咪唑基、噻二唑烷基、苯并噻唑烷基、苯并咪唑烷基(benzoazolylidinyl)、二氬咬喃基、四氫p夫喃基、二氫他喃基、四氫p比喃基、噻嗎啉基、噻嗎啉基亞砜、瘞嗎啉基砜、二氫會啉基、二氫異會啉基、四氫喹啉基、四氫異會啉基等。"雜環(huán)基烷基"是指式-R-R'的基團，其中R為本文所定義的亞烷基，R'為本文所定義的雜環(huán)基。"雜環(huán)基氧基"是指式-OR的基團，其中R為本文所定義的雜環(huán)基。"雜環(huán)基烷氧基"是指式-OR-R，的基團，其中R為本文所定義的亞烷基，R'為本文所定義的雜環(huán)基。"羥基烷氧基"是指式-OR的基團，其中R為本文所定義的羥基烷基。"羥基烷基氨基"是指式-NR-R'的基團，其中R為氫或本文所定義的烷基，R'為本文所定義的羥基烷基。"羥基烷基氨基烷基"是指式-R-NR'-R"的基團，其中R為本文所定義的亞烷基，R，為氫或本文所定義的烷基，R，，為本文所定義的羥基烷基。"羥基羰基烷基"或"羧基烷基"是指式-R-(CO)-OH的基團，其中R為本文所定義的亞烷基。"羥基烷基氧基羰基烷基"或"羥基烷氧基羰基烷基"是指式-R-C(O)-O-R-OH基團，其中每一個R為亞烷基，其可以是相同的或不同的。"羥基烷基"是指被一或多個(優(yōu)選1、2或3個)羥基取代的本文所定義的烷基，前提是同一碳原子上不能攜有多于1個羥基。代表性的實例包括但不限于羥基甲基、2-羥基乙基、2-羥基丙基、3-羥基丙基、1-(羥基甲基)-2-甲基丙基、2-羥基丁基、3-羥基丁基、4-羥基丁基、2，3-二羥基丙基、2-羥基-l-羥基甲基乙基、2,3-二羥基丁基、3，4-二羥甲基丁基和2-(羥基甲基)-3-羥基丙基。"羥基環(huán)烷基"是指本文所定義的環(huán)烷基，其中環(huán)烷基上的1、2或3個氫原子被羥基取代基取代。代表性的實例包括但不限于2-、3-或4-羥基環(huán)己基等。"脲"或"脲基，，是指式-NR'-C(O)-NR"R"'的基團，其中R'、R"和R"，均獨立為氫或烷基。"氨基曱酸酯"是指式-O-C(O)-NR'R"的基團，其中R'和R"均獨立為氳或烷基。"羧基"是指式-O-C(O)-OH基團。"磺酰氨基"是指式-S02-NR'R"基團，其中R'和R"均獨立為氬或烷基。"肽"是指通過一個酸的氨基與羧基結(jié)合衍生自兩個或多個氨基酸的酰胺。"單肽"是指單個氨基酸，"二肽"是指包含兩個氨基酸的酰胺化合物，"三肽"是指包含三個氨基酸的酰胺化合物等等。"肽"的c-末端可通過酯官能團連接到另一部分上。當與"芳基"、"苯基"、"雜芳基"、"環(huán)烷基"或"雜環(huán)基"一起使用時，"任選取代的"是指任選被1-4個(優(yōu)選1或2個)選自下列的取代基獨立取代的芳基、苯基、雜芳基、環(huán)烷基或雜環(huán)基烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜烷基(包括羥基烷基)、卣素、硝基、氰基、羥基、烷氧基、氨基、酰氨基、單-烷基氨基、二-烷基氨基、囟代烷基、卣代烷氧基、-COR(其中R為氫、烷基、苯基或苯基烷基)、-(CR，R"VCOOR(其中n為0-5的整數(shù)，R，和R"獨立地為氫或烷基，R為氫、烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、苯基或苯基烷基)或-(CR，R"VCONRaRb(其中n為0-5的整數(shù)，R，和R，，獨立為氫或烷基，Ra和Rb彼此獨立為氫、烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、苯基或苯基烷基)。"離去基團"是指具有與合成有機化學相關(guān)的常規(guī)意義的基團，即，在取代反應(yīng)條件下可以被置換的原子或基團。離去基團的實例包括但不限于鹵素、鏈烷-或芳基磺酰基氧基，例如甲磺酰基氧基、乙磺?；趸?、曱硫基、苯磺酰基氧基、甲M?；趸袜绶曰趸⒍沾Ⅴ；趸⑷芜x取代的芐基氧基、異丙氧基、酰氧基等。"調(diào)節(jié)劑"是指能與靶點相互作用的分子。相互作用包括但不限于本文所定義的激動、拮抗等。"任選的"或"任選地"是指隨后所述的事件或情況可能但并無需發(fā)生，本術(shù)語包括其中的事件或情況發(fā)生的實例，也包括不發(fā)生的實例。"疾病"和"疾病狀態(tài)"是指疾病、病癥、癥狀、障礙或指征。"惰性有機溶劑"或"惰性溶劑，，是指在所述反應(yīng)條件下為惰性的溶劑，包括例如苯、甲苯、乙腈、四氫呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、氯仿、二氯曱烷、二氯乙烷、乙醚、乙酸乙酯、丙酮、甲基乙基酮、曱醇、乙醇、丙醇、異丙醇、炎-丁醇、二氧六環(huán)、吡啶等。除非有相反的指明，本發(fā)明反應(yīng)中使用的溶劑為惰性溶劑。"藥學上可接受的"是指可用于制備藥物組合物的通常為安全、無毒的，其在生物學或其它方面均無不利影響，包括那些獸藥或人用藥中可以被接受的?；衔锏?藥學上可接受的鹽"是指那些如本文所定義的在藥學上可接受的鹽，它們具有母體化合物的所需藥理學性質(zhì)。此類鹽包括與下列酸形成的酸加成鹽無機酸，例如鹽酸、氬溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等；或有機酸，例如乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟腦磺酸、檸檬酸、乙磺酸、富馬酸、葡庚糖酸、葡萄糖酸、谷氨酸、乙二酸、羥萘甲酸、2-羥基乙磺酸、乳酸、馬來酸、蘋果酸、丙二酸、扁桃酸、甲磺酸、粘康酸、2-萘磺酸、丙酸、水楊酸、琥珀酸、酒石酸、對-甲苯磺酸、三曱基乙酸等；或者當母體化合物中存在的酸性質(zhì)子被金屬離子置換時形成的鹽，所述金屬離子例如，堿金屬離子、堿土金屬離子或鋁離子；或者所述酸性質(zhì)子與有機或無機堿配位時形成的鹽?？山邮艿挠袡C堿包括二乙醇胺、乙醇胺、N-甲基葡糖胺、三乙醇胺、氨丁三醇等?？山邮艿臒o機堿包括氫氧化鋁、氫氧化鈣、氫氧化鉀、碳酸鈉和氫氧化鈉。優(yōu)選的藥學上可接受的鹽為由乙酸、鹽酸、疏酸、甲磺酸、馬來酸、磷酸、酒石酸、檸檬酸、鈉、鉀、釣、鋅和鎂形成的鹽。應(yīng)該理解，所有提及藥學上可接受的鹽的情況，同樣也包括酸加成鹽的本文所定義的溶劑加成形式(溶劑化物)或結(jié)晶形式(多晶形物)?？苫Q使用的術(shù)語"前體藥物"和"前藥"是指當將該前藥給予哺乳動物患者時可在體內(nèi)釋放式I的活性母體藥物的任何化合物。式I化合物的前藥通過修飾式I化合物中存在的一個或多個官能團來制得，所述的修飾可在體內(nèi)分解以釋放母體化合物。前藥包括其中的式I化合物內(nèi)的幾基、氨基或巰基連接到可在體內(nèi)分解以分別產(chǎn)生游離的羥基、氨基或巰基的任何基團上的式I化合物。前藥的例子包括但不限于式I化合物中的羥基官能團的酯(例如乙酸酯、甲酸酯和苯甲酸酯衍生物)、氨基甲酸酯(例如N，N-二甲基氨基羰基)；氨基官能團的N-?；苌?例如N-乙酰基)、N-Mannich堿、Schiff堿和烯胺酮；式I化合物內(nèi)的酮和醛官能團的肟、縮醛、縮酮和烯醇酯等，參見Bimdegaard"DesignofProdrugs"pl-92，Elsevier,NewYork-Oxford(1985)，等。"保護基"或"保護基團，，是指在合成化學常規(guī)定義中能夠選擇性地阻斷多官能團化合物中的一個反應(yīng)位點從而使得化學反應(yīng)可以選擇性地在另一個未保護的反應(yīng)位點進行的基團。本發(fā)明的某些方法依賴于保護基團阻斷反應(yīng)物中存在的反應(yīng)性氮和/或氧原子。例如，術(shù)語"氨基-保護基團"和"氮保護基團，，可以在本文中互換使用，是指那些在合成過程中保護氮原子免于不需要的反應(yīng)的有機基團。典型的氮保護基團包括但不限于三氟乙酰基、乙酰氨基、芐基(Bn)、芐氧基羰基(CBZ)、對-曱氧基千氧基羰基、對-硝基節(jié)氧基羰基、炎-丁氧基羰基(BOC)等。本領(lǐng)域技術(shù)人員知道如何選擇易于除去以及能夠耐受隨后的反應(yīng)的基團。"溶劑化物"是指溶劑加成形式，它包括化學計量或非化學計量的溶劑量。某些化合物在結(jié)晶固體狀態(tài)下具有捕獲固定摩爾比的溶劑分子的趨向，從而形成溶劑化物。如果溶劑為水，則形成的溶劑化物為水合物，如果溶劑為醇，則形成的溶劑化物為醇化物。一種物質(zhì)通過與一個或多個水分子結(jié)合形成水合物，其中水保持其分子狀態(tài)1120,此類結(jié)合能夠形成一或多水合物。"患者"是指哺乳動物和非哺乳動物。哺乳動物是指任何哺乳綱的成員，包括但不限于人類；非人類靈長類，例如黑猩猩和其它猿類以及猴種；農(nóng)畜，例如牛、馬、綿羊、山羊和豬；家畜，例如兔、犬和貓；實驗室動物，包括嚙齒類，如大鼠、小鼠和豚鼠等。非哺乳動物的實例包括但不限于鳥類等。術(shù)語"患者"不代表特定的年齡或性別。與"泌尿道癥狀，，互換使用的"泌尿道疾病，，或"尿路病，，是指在泌尿道中的病理變化。泌尿道疾病的實例包括但不限于尿失禁、良性前列腺肥大(BPH)、前列腺炎、逼尿肌反射亢進、出口梗阻、尿頻、夜尿、尿急、膀胱過度活動癥、骨盆過度敏感(pelvichypersensitivity)、急迫性尿失禁、尿道炎、前列腺痛、膀胱炎、特發(fā)性膀胱過敏等。與"泌尿道癥狀"互換使用的"與泌尿道相關(guān)的疾病狀態(tài)"或"泌尿道疾病狀態(tài)，，或"尿路病，，是指在泌尿道中的病理變化，或者是指膀胱平滑肌機能障礙，或者是指引起尿儲留或尿排空障礙的神經(jīng)支配。泌尿道癥狀包括但不限于膀胱過度活動癥(也稱為逼尿肌機能亢進)、出口梗阻、出口機能不全和骨盆過度敏感。"膀胱過度活動癥"或"逼尿肌機能亢進"包括但不限于表現(xiàn)為下列的癥狀變化尿急、尿頻、膀胱容量改變、尿失禁、排尿障礙(micturitionthreshold)、不穩(wěn)定的膀胱收縮、括約肌痙攣、逼尿肌反射亢進(神經(jīng)原性膀胱)、逼尿肌不穩(wěn)定等。"出口梗阻"包括但不限于良性前列腺肥大(BPH)、尿道狹窄疾病、腫瘤、尿流慢(lowflowrates)、開始排尿困難、尿急、恥骨上疼痛等。"出口機能不全"包括但不限于尿道過動、固有括約肌功能障礙、混合性失禁、壓力性尿失禁等。"骨盆過度敏感"包括但不限于骨盆疼痛、間質(zhì)性(細胞)膀胱炎、前列腺痛、前列腺炎、外陰痛(vulvadynia)、尿道炎、睪丸痛、膀胱過度活動癥等。"呼吸道疾病"是指但不限于慢性阻塞性肺病(COPD)、哮喘、支氣管痙攣等。"胃腸道疾病"("GI病")是指但不限于腸易激綜合征(IBS)、炎癥性腸病(IBD)、膽絞痛及其它膽疾病、腎絞痛、腹瀉型IBS、與GI擴張有關(guān)的疼痛等。"治療有效量"是指當給藥于患者治療疾病狀態(tài)時足以有效治療疾病狀態(tài)的化合物的量。"治療有效量"取決于化合物、待治療的疾病狀態(tài)、待治療的疾病的嚴重程度、患者的年齡和相對的健康情況、給藥的途徑和形式、主治醫(yī)師或獸醫(yī)師的判斷及其它因素。當其指變量時，術(shù)語"如上所定義的，，和"本文所定義的"應(yīng)參考該變量的最寬的定義，并且如果有的話，還應(yīng)參考優(yōu)選的定義，更優(yōu)選的定義和最優(yōu)選的定義。疾病狀態(tài)的"治療"包括(i)預防疾病狀態(tài)，即使得疾病狀態(tài)的臨床癥狀不在可能患有或者有傾向患有疾病狀態(tài)但還沒有經(jīng)歷或顯示該疾病狀態(tài)的癥狀的個體中出現(xiàn)，(ii)抑制疾病狀態(tài)，即阻止疾病狀態(tài)或其臨床癥狀的發(fā)展，或者(iii)緩解疾病狀態(tài)，即使得疾病狀態(tài)或其臨床癥狀暫時或永遠消退。當其指化學反應(yīng)時，術(shù)語"處理"、"接觸，，和"反應(yīng)，，是指在適當?shù)臈l件下添加或混合兩種或多種反應(yīng)物以產(chǎn)生指定的和/或需要的產(chǎn)物?？梢岳斫獾氖?，產(chǎn)生指定的和/或需要的產(chǎn)物的反應(yīng)并非要直接由最初加入的兩種反應(yīng)物的反應(yīng)而產(chǎn)生，即在混合物中可能存在產(chǎn)生的一個或多個中間體，它們最終形成指定的和/或需要的產(chǎn)物。一般而言，在本申請中所用的命名法的依據(jù)是AUTONOMTMv.4.0，一種用于形成IUPAC系統(tǒng)命名法的BeilsteinInstitute計算機系統(tǒng)。本文中所示的化學結(jié)構(gòu)采用ISIS⑧2,2版得到。本文結(jié)構(gòu)中在碳、氧或氮原子上顯示的任何開放的化合價說明存在氫原子。當結(jié)構(gòu)中存在手性中心但沒有顯示手性中心的特定立體化學時，則與手性中心有關(guān)的兩種對映體均包含在該結(jié)構(gòu)中。本文的所有專利和出版物均以其全部內(nèi)容引入本文作為參考。2005年3月3日申請的并且在本文中引入作為參考的美國專利申請?zhí)?1/(m，555公開了P2X3和P2X2/3受體的高效調(diào)節(jié)劑，其可用于治療P2X3和PZX2/3調(diào)節(jié)的疾病和病癥。本發(fā)明提供了這些P2X3和P2X^受體調(diào)節(jié)劑的前藥化合物，在治療P2X3和P2X2/3調(diào)節(jié)的疾病時，它們可以獲得更高的活性成分的血液水平和更有效的給藥方案。本發(fā)明的前藥化合物與母體化合物相比令人驚奇地表現(xiàn)出提高的藥物動力學性能。在式I的許多實施方案中，X是-0-或-CH2-。在式I的許多實施方案中，D不存在。在式I的某些實施方案中，W是乙基、異丙基、碘、乙炔基或環(huán)丙基。在該實施方案中，W可以是異丙基、碘或乙炔基。在式I的某些實施方案中，W和I^是氫。在式I的某些實施方案中，W是氫。在式I的某些實施方案中，RS和I^彼此獨立地是氫、烷基、鏈烯基、鹵素、囟代烷基、烷氧基、羥基、卣代烷氧基、烷基磺?；?、雜芳基、氰基或國C三C陽Ra。在式I的某些實施方案中，113和114彼此獨立地是氫、卣素、烷氧基、羥基、卣代烷氧基、雜芳基、烷基磺?；?C三C-R3。在式I的某些實施方案中，W和W彼此獨立地是卣素、烷氧基、羥基、卣代烷氧基、烷基磺?；s芳基或-OC-Ra。在式I的某些實施方案中，RS是烷氧基且I^是卣素、烷基磺?；?、雜芳基或-C三C-Ra。在式I的某些實施方案中，各Rd獨立地是烷基、烷氧基或-CH(NH2)-Rf。在式I的某些實施方案中在式I的某些實施方案中是烷基或烷氧基。在式I的某些實施方案中是烷基或烷氧基。在式I的某些實施方案中Rd獨立地是烷基或烷氧基。在式I的某些實施方案中是雜芳基。在式I的某些實施方案中是雜芳基。在該實施方案中，優(yōu)選的雜芳基包括吡咬基、嘧咬基、吡溱基、峻溱基、吡咯基、咪唑基、噻吩基或呋喃基，它們可任選地被取代。，各Rd獨立地是烷基或烷氧基。，R7是氫、R8是R9、R9是-(C-0)-Rd且Rd，R8是氫、R7是R9、R9是-(C-0)-Rd且Rd，R7和r8是R9、R9是-(00)-Rd,并且各，R7是氫、R8是R9、R9是-(C-0)-Rd且Rd，R8是氫、R7是R9、R9是-(C-O)-Rd且Rd在式I的某些實施方案中，R和RS是R9、R9是-(C-O)-Rd且各Rd是雜芳基。在式I的某些實施方案中，R7是氫、R8是R9、R9是-(C-0)-Rd且Rd是雜環(huán)基。在式I的某些實施方案中，R8是氫、R是R9、！^是-(C-0)-Rd且Rd是雜環(huán)基。在式I的某些實施方案中，W和W是R9、R9是-(C-O)-Rd且各Rd是雜環(huán)基。在式I的某些實施方案中，X是O或-CH;r、W是乙基、異丙基、碘、乙炔基或環(huán)丙基且R2、115和116是氫。在式I的某些實施方案中，X是0或-CH2-、W是乙基、異丙基、碘、乙炔基或環(huán)丙基、R2、RS和I^是氫，RS和I^彼此獨立地是氫、烷基、鏈烯基、卣素、卣代烷基、烷氧基、羥基、卣代烷氧基、烷基磺?；?、雜芳基、氰基或-C三C-Ra。在式I的某些實施方案中，X是0或-CH2-、W是乙基、異丙基、碘、乙炔基或環(huán)丙基、R2、115和116是氫、W是氫、g素、烷氧基、羥基或卣代烷氧基，W是鹵素、雜芳基、烷基磺?；?、氰基；或-C三C-Ra。在式I的某些實施方案中，X是0或-CHr、W是乙基、異丙基、多典、乙炔基或環(huán)丙基、R2、115和116是氫、W是氫、卣素、烷氧基、羥基或卣代烷氧基、議4是囟素、雜芳基、烷基磺?；?、氰基；或-C三C-R3、R和R8中的一個是氫，另一個是R9、R9是-(OO)-Rd且Rd是烷基、烷氧基或-CH(NH2)-Rf。在式I的某些實施方案中，X是O、W是異丙基、碘或乙炔基、R2、115和116是氫、W是甲氧基、W是磺或-OCH、R和RS中的一個是氫，另一個是R9、R9是-(C-0)-Rd且Rd是烷基或烷氧基。在式I的某些實施方案中，X是O、W是異丙基、碘或乙炔基、R2、R5和R6是氫、尺3是甲氧基、R4是碘或-C^CH、W和R8是R9、R9是-(C=0)-Rd，并且各個Rd獨立地是烷基或烷氧基。在式I的某些實施方案中，X是O、Ri是異丙基、R2、RS和I^是氫、R3是甲氧基、R4是碘或-C三CH、R7和R8中的一個是氫，另一個是R9、1^是-(C-0)-Rd且Rd是烷基、烷氧基、雜芳基或雜環(huán)基。在式I的某些實施方案中，X是O、Ri是異丙基、R2、R5和I^是氫、R3是甲氧基、R4是硤或-OCH、R7和R8是R9、R9A-(C=0)-Rd且各個Rd獨立地是烷基、烷氧基、雜芳基或雜環(huán)基。在式I的某些實施方案中，X是O、R2、RS和I^是氫、W是烷氧基、R"是鹵素或-C^CH、W和R8中的一個是氫，另一個是R9、R9A-(C=0)-Rd且Rd是烷基、烷氧基、雜芳基或雜環(huán)基。在本發(fā)明的某些實施方案中，主題化合物是式II化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage24</formula>(n)其中X、R1、R3、R4、R7和R8如本文所定義。在式II的許多實施方案中，X是-0-或-CH2-。在某些實施方案中，X是-O-。在式II的某些實施方案中，Ri是乙基、異丙基、碘、乙炔基或環(huán)丙基。在該實施方案中，W可以是異丙基、碘或乙炔基。在式ii的某些實施方案中，le和i^彼此獨立地是氫、烷基、鏈烯基、鹵素、卣代烷基、烷氧基、羥基、面代烷氧基、烷基磺?；?、雜芳基、氰基;或-C三C-R3。在式II的某些實施方案中，R"和I^彼此獨立地是氬、卣素、烷氧基、羥基、卣代烷氧基、雜芳基、烷基磺?；?OC-R3。在式II的某些實施方案中，113和議4彼此獨立地是卣素、烷氧基、羥基、卣代烷氧基、烷基磺酰基雜芳基或-C三C-R3。在式II的某些實施方案中，RS是烷氧基且I^是卣素、烷基磺?；?、雜芳基或-OC-R3。在式II的某些實施方案中，各Rd獨立地是烷基、烷氧基或-CH(NH2)-Rf。在式n的某些實施方案中在式n的某些實施方案中是烷基或炕氧基。在式n的某些實施方案中是烷基或烷氧基。在式ii的某些實施方案中Rd獨立地是烷基或烷氧基。在式II的某些實施方案中，X是O或-CH2-且R1是乙基、異丙基、碘、乙炔基或環(huán)丙基。在式II的某些實施方案中，X是O或-CHr、W是乙基、異丙基、碘、乙炔基或環(huán)丙基，議3和R"彼此獨立地是氫、烷基、鏈烯基、卣素、卣代烷基、烷氧基、羥基、鹵代烷氧基、烷基磺酰基、雜芳基、氰基或-C三C-Ra。在式II的某些實施方案中，X是O或-CHr、W是乙基、異丙基、硤、乙炔基或環(huán)丙基，113是氫、鹵素、烷氧基、羥基或卣代烷氧基，W是囟素、雜芳基、烷基磺酰基、氰基或-C三C-R3。在式II的某些實施方案中，X是O或-CHr，W是乙基、異丙基、碘、乙炔基或環(huán)丙基，W是氫、鹵素、烷氧基、羥基或囟代烷氧基，W是卣素、雜芳基、烷基磺?；?、氰基或-OC-Ra，R和RS中的一個是氫，另一個是R9、R9是-(C-O)-Rd且Rd是烷基或烷氧基。在式II的某些實施方案中，X是O、W是異丙基、碘或乙炔基、R3是甲氧基、W是碘或-CECH、R和RS中的一個是氫，另一個是R9、R9是-(C-O)-Rd且Rd是烷基或烷氧基。在式II的某些實施方案中，X是O、W是異丙基、W是甲氧基、R4是碘或畫C三CH、R7和R8中的一個是氫，另一個是R9、R9;|>(C=0)-RdiRd是烷基、烷氧基、雜芳基或雜環(huán)基。，各Rd獨立地是烷基或烷氧基。，R7是氫、r8是R9、R9是-(C-O)-Rd且Rd，118是氫、R7是R9、R9是-(00)-Rd且Rd,R7和r8是R9，各R9是-(C-0)-Rd且各在式II的某些實施方案中，R是氫、R8是R9、W是-(C-0)-Rd且R'是雜芳基。在式II的某些實施方案中，RS是氫、R是R9、！^是-(C-0)-Rd且R'是雜芳基。在式II的某些實施方案中，R和RS是R9、R9是-(C-O)-Rd且各R'是雜芳基。在式II的某些實施方案中，f是氫、RS是R9、！^是-(C-0)-Rd且R'是雜環(huán)基。在式II的某些實施方案中，R8是氫、R卩是R9、R9是-(C-O)-Rd且R'是雜環(huán)基。在式ii的某些實施方案中，R和rS是R9、！^是-(C-0)-Rd且各R'是雜環(huán)基。在某些實施方案中，本發(fā)明化合物是式III化合物R1NHR(III)其中R1、R3、R4、r7和RS如本文所定叉。在式III的某些實施方案中，W是乙基、異丙基、碘、乙炔基或環(huán)丙基。在該實施方案中，W可以是異丙基、碘或乙炔基。優(yōu)選W是異丙基。在式III的某些實施方案中，113和114彼此獨立地是氬、烷基、鏈烯基、鹵素、卣代烷基、烷氧基、羥基、囟代烷氧基、烷基磺酰基、雜芳基、氰基或-CsC-R3。在式III的某些實施方案中，W和W彼此獨立地是氫、囟素、烷氧基、羥基、卣代烷氧基、雜芳基、烷基磺?；?C^C-Ra。在式III的某些實施方案中，！^和I^彼此獨立地是卣素、烷氧基、羥基、卣代烷氧基、烷基磺?；s芳基或-C三C-R3。在式III的某些實施方案中，113是烷氧基且114是卣素、烷基磺酰基、雜芳基或-CsC-R3。在式III的某些實施方案中，各Rd獨立地是烷基、烷氧基或陽CH(NH2)-Rf。在式III的某些實施方案中，各Rd獨立地是烷基或烷氧基。在式III的某些實施方案中，R是氫、R8是R9、R9是-(C二O)-Rd且Rd是烷基或烷氧基。在式III的某些實施方案中，R8是氫、lT是R9、R9是-(C-O)-Rd且Rd是烷基或烷氧基。在式III的某些實施方案中，R"和rS是R9，各i^是-(c-0)-Rd且各Rd獨立地是烷基或烷氧基。在式III的某些實施方案中，W是乙基、異丙基、碘、乙炔基或環(huán)丙基，1^和議4彼此獨立地是氫、烷基、鏈烯基、閨素、卣代烷基、烷氧基、羥基、卣代烷氧基、烷基磺酰基、雜芳基、氰基或-C三C-R3。在式III的某些實施方案中，W是乙基、異丙基、碘、乙炔基或環(huán)丙基，R"是氫、卣素、烷氧基、羥基或卣代烷氧基，W是閨素、雜芳基、烷基磺酰基、氰基或畫C三C-R3。在式III的某些實施方案中，W是乙基、異丙基、碘、乙炔基或環(huán)丙基、W是氫、鹵素、烷氧基、羥基或卣代烷氧基，W是卣素、雜芳基、烷基磺?；⑶杌?c三c-r3，r和rs中的一個是氫，另一個是r9、W是-(C=0)-Rd且Rd是烷基或烷氧基。在式III的某些實施方案中，W是異丙基、碘或乙炔基、RS是曱氧基，R4是械或-OCH，R7和R8中的一個是氫，另一個是R9、R9是-(CO)-Rd且Rd是烷基或烷氧基。在式III的某些實施方案中，W是異丙基、RS是曱氧基、W是碘或-OCH、R7和R8中的一個是氫，另一個是R9、R9是-(C-O)-Rd且Rd是雜芳基。在式III的某些實施方案中，W是異丙基、W是甲氧基、W是碘或-OCH,r7和R8中的一個是氫，另一個是R9、R9是-(C-O)-Rd且Rd是雜環(huán)基。在式III的某些實施方案中，R是氫、R8是R9、R9是-(C-O)-Rd且Rd是雜芳基。在式III的某些實施方案中，R8是氫、R7是R9、R9A-(C=0)-Rd且Rd是雜芳基。在式III的某些實施方案中，R7和R8是R9、R9是-(OO)-Rd且各Rd是雜芳基。在式III的某些實施方案中，117是氫、R8是R9、R9是-(C-O)-Rd且Rd是雜環(huán)基。在式III的某些實施方案中，R8是氫、R7是R9、R9是-(C-O)-Rd且Rd是雜環(huán)基。在式III的某些實施方案中，R7和R8是R9、R9是-(C-O)-Rd且各Rd是雜環(huán)基。在本發(fā)明的某些實施方案中，主題化合物是式IV化合物(IV)其中R3、R4、！^和RS如本文所定義。在式IV的某些實施方案中，113和114彼此獨立地是氫、烷基、鏈烯基、鹵素、卣代烷基、烷氧基、羥基、卣代烷氧基、烷基磺?；㈦s芳基、氰基或-CsC-R3。在式IV的某些實施方案中，W和I^彼此獨立地是氫、卣素、烷氧基、羥基、卣代烷氧基、雜芳基、烷基磺?；?OC-R3。在式IV的某些實施方案中，W和I^彼此獨立地是卣素、烷氧基、羥基、卣代烷氧基、烷基磺?；s芳基或-C三C-Ra。在式IV的某些實施方案中，RS是烷氧基且R"是卣素、烷基磺?；?、雜芳基或-C^C-Ra。在式IV的某些實施方案中，RS是甲氧基且I^是碘。在式IV的某些實施方案中，各Rd獨立地是烷基、烷氧基或-CH(冊2)畫Rf。在式IV的某些實施方案中，各Rd獨立地是烷基或烷氧基。在式IV的某些實施方案中，R"是氫、RS是-(C-0)-Rd且Rd是烷基或烷氧基。在式IV的某些實施方案中，RS是氫、if是-(C-0)-Rd且Rd是烷基或烷氧基。在式IV的某些實施方案中，R7和R8是-(CO)-Rd且各Rd獨立地是烷基或烷氧基。在式IV的某些實施方案中，W是氫、鹵素、烷氧基、羥基或囟代烷氧基，R"是鹵素、雜芳基、烷基磺?；?、氰基或-c三c-R3。在式IV的某些實施方案中，W是氫、囟素、烷氧基、羥基或卣代烷氧基，R4是鹵素、雜芳基、烷基磺酰基、氰基或-C三C-Ra，R7和R8中的一個是氫，另一個是R9、W是-(C-0)-Rd且各Rd獨立地是烷基或烷氧基。在式IV的某些實施方案中，W是曱氧基、W是碘或-C三CH，R和RS中的一個是氫，另一個是R9、W是-(C-0)-Rd且各Rd獨立地是烷基、烷氧基、雜芳基或雜環(huán)基。在式IV的某些實施方案中，R是氫、W是R9、R9是-(C-O)-Rd且Rd是雜芳基。在式IV的某些實施方案中，W是氫、R是R9、R9是-(C-O)-Rd且Rd是雜芳基。在式iv的某些實施方案中，R和rS是R9、1^是-(c-0)-Rd且各Rd是雜芳基。在式IV的某些實施方案中，R是氫、W是R9、R9是-(C-O)-Rd且Rd是雜環(huán)基。在式IV的某些實施方案中，R8是氫、R7是R9、R9是-(C-O)-Rd且Rd是雜環(huán)基。在式IV的某些實施方案中，R和R8是R9、R"是-(C-0)-Rd且各R'是雜環(huán)基。本發(fā)明還提供了利用式I化合物作為式V化合物的前藥的方法<formula>formulaseeoriginaldocumentpage30</formula>其中D、X、R1、R2、R3、R4、115和W如本文所定義，該方法包括向有此需要的患者施用有效量的式I化合物。當R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、Rg或Rh為烷基或含有烷基時，該烷基優(yōu)選為低級烷基，即d-C6烷基，更優(yōu)選為d-Ct烷基。在其中的Rd是雜環(huán)基的本發(fā)明的實施方案中，優(yōu)選的雜環(huán)基包括四氫吡喃基、哌咬基、哌噪基、嗎啉基、吡咯烷基和四氫呋喃基，它們均可任選地被取代。特別優(yōu)選的雜環(huán)基包括四氫吡喃-4-基、l-甲基-哌梵-4-基、嗎淋_4-基、p比咯烷-2-基、吡咯烷-l-基、4-羥基哌啶-l-基、4-(N，N-二甲基)-哌啶-l-基、l-乙?；?吡咯烷-2-基、四氫呋喃-2-基、4-甲基-哌溱-1-基和1-乙?；?底咬-4-基。在其中的Rd是雜芳基的本發(fā)明的實施方案中，優(yōu)選的雜芳基包括吡咬基、嘧史基、吡嗪基、噠嗓基、吡咯基、咪唑基、噻吩基或呋喃基，它們均可任選地被取代。特別優(yōu)選的雜芳基包括吡啶-2-基、吡咬-3-基、吡咬-4-基、吡嗪-2-基、5-甲基-吡溱-2-基、喊溱-4-基、咪唑-4-基、1-曱基-吡唑-2-基和呋喃-2-基。在其中的R"是雜芳基或Ra是雜芳基的實施方案中，所述的雜芳基優(yōu)選是瘞吩基、呋喃基、咪唑基、吡唑基、吡咯基、嗟唑基、嚷唑基、吡梵基或嗜咬基，它們均可任選地被取代。在該實施方案中，！^和Ra可以是選自噻吩基、呋喃基、咪唑基、吡唑基、吡咯基、^唑基或漆唑基的雜芳基，它們均可任選地4皮取代。在其它的實施方案中，114和113可以是選自噻吩基、咪唑基和^唑基的雜芳基，它們均可任選地被取代。本發(fā)明也提供了治療由P2X3受體拮抗劑、P2X2/3受體拮抗劑或它們兩者調(diào)節(jié)的疾病的方法，該方法包括給予有此需要的患者有效量的式(I)至(vin)中的任何一種化合物。所述疾病可以是泌尿生殖器疾病和泌尿道疾病。在其它情況下，該疾病可以是與疼痛有關(guān)的疾病。泌尿道疾病可以是膀胱容量減少；尿頻；尿失禁；壓力性尿失禁；膀胱活動過度；良性前列腺肥大；前列腺炎；逼尿肌反射亢進；尿頻；夜尿；尿急；膀胱活動過度；骨盆過度敏感；尿道炎；前列腺炎；骨盆疼痛綜合征；前列腺痛；膀胱炎或特發(fā)性膀胱過敏。與疼痛有關(guān)的疾病可以是炎性痛；手術(shù)痛；內(nèi)臟痛；牙痛；經(jīng)前痛(premenstrualpain);中樞痛；燒傷痛；偏頭痛或叢集性頭痛；神經(jīng)損傷；神經(jīng)炎；神經(jīng)痛；中毒；局部缺血損傷；間質(zhì)性膀胱炎；癌癥痛；病毒、寄生蟲或細菌感染；創(chuàng)傷后損傷；或與腸易激綜合征有關(guān)的疼痛。所述疾病也可以是呼吸道疾病，例如慢性阻塞性肺病(COPD)、哞喘、支氣管痙攣，或者是胃腸道(GI)疾病，例如腸易激綜合征(IBS)、炎癥性腸病(IBD)、膽絞痛及其它膽疾病，腎絞痛，腹瀉型IBS,與GI擴張有關(guān)的疼痛等。根據(jù)本發(fā)明方法的代表性化合物列于表1中。表l<table>tableseeoriginaldocumentpage31</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage32</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage33</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage34</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage35</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage36</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage37</column></row><table>本發(fā)明化合物可以根據(jù)下面所示的說明性合成反應(yīng)流程中描述的各種方法制備。制備這些化合物中使用的原料和試劑通?？梢缘米陨虡I(yè)供應(yīng)商，例如AldrichChemicalCo.，或者可以根據(jù)下列參考文獻中描述的本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法制備例如F/esei*_F7esCs及eage"to/orWiley&Sons:NewYork,1991,第1-15巻；C^e附/y外。/a附"Mw^y,ElsevierSciencePublishers,1989，第1-5巻和增子'J;i^fl"/o/w，Wiley&Sons:NewYork,1991，第1一40巻。下歹寸合成反應(yīng)流程只是用于說明合成本發(fā)明化合物采用的某些方法，對這些合成反應(yīng)流程可以進行各種修改，并且本領(lǐng)域技術(shù)人員可以參考包含在本申請中的公開內(nèi)容進行這些修改。如果需要，可以采用常規(guī)技術(shù)對該合成反應(yīng)流程的原料和中間體進行分離和純化，所述:^支術(shù)包括但不限于過濾、蒸餾、結(jié)晶、色譜等。此類物質(zhì)可以采用常規(guī)方法進行定性，包括物理常數(shù)和色鐠數(shù)據(jù)。除非有相反的說明，本文所述的反應(yīng)優(yōu)選在惰性環(huán)境中、于大氣壓力下、于約-78。C至約150。C的溫度范圍內(nèi)進行，溫度優(yōu)選約0'C至約125。C，更優(yōu)選并方便地于約室溫下(例如約20'C)進行。下列流程A描迷了用于制備特定的式(I)化合物的合成方法，其中L為離去基團，R1、R2、R3、R"和Rd如本文所定義。流程A在流程A的步驟1中，通過與乙腈試劑反應(yīng)，苯酚i經(jīng)過O-烷基化形成氰基醚化合物h。然后在步驟2中化合物L經(jīng)Bredrick試劑(叔-丁氧基二(二曱基氨基)甲烷)處理形成雙二曱基氨基化合物￡。在步驟3中，化合物￡_與笨胺反應(yīng)得到笨胺化合物這。然后在步驟4中化合物i與胍反應(yīng)得到苯氧基二氨基嘧啶￡。在步驟5中將化合物^用?；瘎㎜處理以得到二氨基嘧啶g、iL和/或i，它們是本發(fā)明的式I化合物。試劑L可以是例如酰氯或其它酰卣、酸酐或類似化合物。當將2當量或更多當量的試劑L用于步驟5中時可形成二?；幕衔飅。當僅使用1當量試劑L且W是大基團諸如異丙基時，在步驟5中主要形成化合物g?；蛘?，二?；衔飅可通過單?；幕衔铩阓或lL的進一步酰基化來制得。在某些實施方案中，不需要分離出化合物￡和/或4，因為反應(yīng)步驟可在單一反應(yīng)器中進行。下列流程B描迷了用于制備另一種特定的式(I)化合物的合成方法，其中L是離去基團，R1、R2、113和114如本文所定義。流程B在流程B的步驟1中，采用衍生自4-氯-5-碘-2-甲硫基-嘧啶L或類似的碘代嘧啶的格氏試劑將苯甲醛L烷基化，得到a-羥基千基嘧啶！。在本步驟中使用的碘代嘧啶可以根據(jù)下列文獻中所述的方法進行制備Sakamoto等，Chem.Pharm.Bull.，341986，第2719頁。多數(shù)取代的苯曱醛^是商購的或通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的技術(shù)方便地制得。在許多情況下，可用"掩蔽的醛"、諸如亞胺或^唑啉將所需的官能團引入到苯曱醛L中，然后將掩蔽的醛脫保護以得到游離的醛基。在步驟2中，將a-羥基千基嘧啶L氧化成酮化合物坦。在步驟3中，通過氨與酮化合物近的反應(yīng)進行第一次胺化反應(yīng)得到氨基嘧啶苯酮化合物a。在步驟4中，將化合物iL的羰基還原成亞甲基以得到千基氨基嘧咬化合物2。在步驟5中，將化合物i進行硫氧化反應(yīng)得到甲磺酰基化合物E。在步驟6中進行第二次胺化反應(yīng)，其中將氨基甲磺?；Щ奏用氨處理以置換甲磺?；⒌玫蕉被?jié)基嘧啶a。然后在步驟7中將二氨基芐基嘧啶3_進行?；磻?yīng)以得到單和/或二-酰基化的化合物j;、l和/或I。如上所述，在步驟5中使用2當量或更多當量的試劑L可得到二?；幕衔飐。然而在存在較大的W基團的條件下僅使用1當量的試劑L可主要得到單?；幕衔铩??？梢詫ι鲜龇椒ㄟM行各種改進，并且對于本領(lǐng)域技術(shù)人員來說可在本文所公開的內(nèi)容的基礎(chǔ)上進行改進。用于生產(chǎn)本發(fā)明化合物的具體細節(jié)在下面實施例部分進行描述。本發(fā)明化合物可用作前藥，用于治療多種泌尿生殖器疾病、病癥和障礙，包括與膀胱出口梗阻以及尿失禁病癥有關(guān)的泌尿道疾病，例如膀胱容量減少；尿頻；急迫性尿失禁；壓力性尿失禁；膀胱活動過度；良性前列腺肥大(BPH);前列腺炎；逼尿肌反射亢進；尿頻；夜尿；尿急；膀胱活動過度；骨盆過度敏感；尿道炎；前列腺炎；骨盆疼痛綜合征；前列腺痛；膀胱炎和特發(fā)性膀胱過敏以及其它與膀胱活動過度有關(guān)的癥狀。預期本發(fā)明的化合物也用作鎮(zhèn)痛劑用于治療與多種原因?qū)е碌奶弁从嘘P(guān)的疾病和病癥，包括但不限于炎性痛；手術(shù)痛；內(nèi)臟痛；牙痛；經(jīng)前痛；中樞痛；燒傷痛；偏頭痛或叢集性頭痛；神經(jīng)損傷；神經(jīng)炎；神經(jīng)痛；中毒；局部缺血損傷；間質(zhì)性膀胱炎；癌癥痛；病毒、寄生蟲或細菌感染；創(chuàng)傷后損傷(包括骨折和運動損傷)以及與功能性腸道疾病(例如腸易激綜合征)有關(guān)的疼痛。另外，本發(fā)明的化合物也可用于治療呼吸道疾病，包括慢性阻塞性肺病(COPD)、哮喘、支氣管痙攣等。另外，本發(fā)明的化合物也可用于治療胃腸道疾病，包括腸易激綜合征(IBS)、炎癥性腸病(IBD)、膽絞痛及其它膽疾病、腎絞痛、腹瀉型IBS、與GI擴張有關(guān)的疼痛等。本發(fā)明包括藥物組合物，它含有至少一種本發(fā)明的化合物或其單一異構(gòu)體、異構(gòu)體的外消旋或非外消旋混合物或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物以及至少一種藥學上可接受的載體，并且還任選含有其它治療和/或預防成分。通常，本發(fā)明化合物以治療有效量通過具有類似用途的試劑的任何可接受的途徑進行給藥。適當?shù)膭┝糠秶ǔ槊咳?-500mg，優(yōu)選每日1-100mg，更優(yōu)選每日l-30mg，這取決于多種因素，例如，待治療疾病的嚴重程度、患者的年齡和相對健康情況、所用化合物的效能、給藥途徑和方式、給藥方案所涉及的適應(yīng)癥以及參與的醫(yī)師的偏好和經(jīng)驗。治療此類疾病的本領(lǐng)域普通技術(shù)人員無需過多的試驗，就能夠根據(jù)自身的知識和本申請公開的內(nèi)容，確定對于給定疾病的本發(fā)明化合物治療有效量。術(shù)語"制劑"或"劑型"包括活性化合物的固體和液體制劑，并且本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠意識到活性成分可根據(jù)目標器官或組織以及所需的劑量和藥物動力學參數(shù)而以不同的制劑存在。本發(fā)明化合物可以以藥物制劑的形式給藥，包括適當?shù)目诜?包括口腔和舌下)、直腸、鼻腔、局部、肺部、陰道或腸胃外的(包括肌肉內(nèi)、動脈內(nèi)、鞘內(nèi)、皮下和靜脈內(nèi))給藥形式，或者適用于吸入或吹入給藥的形式。優(yōu)選的給藥模式通常為采用方便的日劑量方案的口服給藥模式，所述方案可以根據(jù)病痛的程度進行調(diào)節(jié)。將本發(fā)明的一種或多種化合物以及一或多種常規(guī)輔料、載體或稀釋劑一起構(gòu)成藥物組合物和單位劑量的形式。藥物組合物和單位劑型可以由常規(guī)成分以常M^比例組成，可以含有或不含有另外的活性化合物或成分，單位劑型可以含有任何適當?shù)挠行Я康幕钚猿煞?，與預定的日劑量范圍相稱。藥物組合物可以為用于口服^f吏用的固體形式，例如片劑或填充膠嚢，半固體、粉末、緩釋制劑；或者為液體形式，例如溶液、混懸液、乳劑、酏劑或填充膠嚢；或者為直腸或陰道給藥的栓劑形式；或者為胃腸外使用的無菌注射溶液形式。因此，適當?shù)挠写硇缘膯挝粍┬蜑槊科屑sling活性成分,或者更概括的講，每片含有約0.01至約100mg的活性成分的制劑。本發(fā)明化合物可以制備為多種口服給藥劑型。藥物組合物和劑型可以含有作為活性成分的本發(fā)明的一種化合物或多種化合物或其藥學上可接受的鹽。藥學上可接受的載體可以是固體或者是液體。固體制劑包括散劑、片劑、丸劑、膠嚢、扁嚢、栓劑和可分散顆粒劑。固體載體可以是一種或多種也可以用作稀釋劑、矯味劑、增溶劑、潤滑劑、助懸劑、粘合劑、防腐劑、片劑崩解劑或嚢材的物質(zhì)。在散劑中，載體通常為微粉化的固體，它可以與孩t粉化的活性成分混合。在片劑中，活性成分通常與具有所需粘性的載體以適當?shù)谋壤旌希缓髩褐瞥尚枰男螤詈痛笮?。散劑和片劑?yōu)選含有約1%至約70%的活性化合物。適當?shù)妮d體包括但不限于碳酸鎂、硬脂酸鎂、滑石粉、糖、乳糖、果膠、糊精、淀粉、明膠、黃蓍膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、低熔點蠟、可可油等。術(shù)語"制劑"包括活性化合物與作為栽體的嚢材形成的制劑，得到活性成分(含有或不含載體)被與之相關(guān)的載體所包圍的膠嚢。同樣，也包括扁嚢和錠劑。片劑、散劑、膠嚢、丸劑、扁嚢和錠劑可以為適用于口服給藥的固體形式。其它適用于口服給藥的形式包括液體形式的制劑，包括乳劑、糖漿、酏劑、水溶液、水混懸液以及在臨使用前轉(zhuǎn)化為液體形式制劑的固體形式制劑。乳劑可以制備為溶液，例如，丙二醇水溶液，或者可以含有乳化劑，例如卵磷脂、脫水山梨醇單油酸酯或阿拉伯膠。通過將活性成分溶于水并加入適當?shù)闹珓?、矯味劑、穩(wěn)定劑和增稠劑可以制備水溶液。通過將微粉化的活性成分和粘性物質(zhì)分散到水中可以制備水混懸液，所述粘性物質(zhì)例如天然或合成膠、樹脂、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉和其它已知的助懸劑。固體制劑包括溶液劑、混懸液和乳劑，除了活性成分外，還可以包含著色劑、矯味劑、穩(wěn)定劑、緩沖劑、人工和天然甜味劑、分歉劑、增稠劑、增溶劑等。本發(fā)明化合物可以制成腸胃外給藥的形式(例如，通過注射使用，如推注或持續(xù)輸液)，可以為單位劑型的安瓿、預充式注射器、小容量輸液或添加防腐劑的多劑量容器。該組合物可以采用油性或水性載體中的混懸液、溶液或乳劑的形式，例如在含水聚乙二醇中的溶液。油性或非水性載體、稀釋劑、溶劑或賦形劑的實例包括丙二醇、聚乙二醇、植物油(例如，,油)和注射用有機酯類(例如，油酸乙酯)，并且可以包括制劑成分，例如防腐劑、潤濕劑、乳化劑或助懸劑、穩(wěn)定劑和/或分散劑?；蛘撸钚猿煞挚梢詾榉勰┬问?，它通過無菌固體進行無菌分離或者通過溶液的冷凍干燥而獲得，在使用前采用適當?shù)娜苊?例如無菌、無熱原的水)配制。本發(fā)明化合物可以制成用于對表皮局部給藥的軟骨、霜劑或洗劑的形式，或者是透皮貼劑的形式。軟骨和霜劑可以例如采用水性或油性基質(zhì)以及加入適當?shù)脑龀韯┖?或膠凝劑來制備。洗劑可以采用水性或油性基質(zhì)制備，通常也包含一或多種乳化劑、穩(wěn)定劑、分散劑、增稠劑或著色劑。適用于口腔內(nèi)局部給藥的制劑包括錠劑，它含有活性成分以及矯味的基質(zhì)，通常為蔗糖和阿拉伯膠或黃蓍膠；錠劑，它含有活性成分以及惰性基質(zhì)，例如明膠和甘油或蔗糖和阿拉伯膠；口腔洗劑，它含有活性成分以及適當?shù)囊后w載體。本發(fā)明化合物可以制成栓劑給藥。首先將低熔點蠟(例如脂肪酸甘油酯的混合物或可可油)熔化，然后通過例如攪拌將活性成分均勻分散其中。然后將熔融的均勻混合物倒入合適大小的模具中，使其冷卻并固化。本發(fā)明化合物可以制成陰道給藥的形式。除了活性成分外還含有本領(lǐng)域已知的載體的陰道栓、棉塞、霜劑、凝膠、軟骨或噴霧劑是適宜的。本發(fā)明化合物可以制成鼻腔給藥的形式。溶液劑或混懸液可以通過常規(guī)方法直接用于鼻腔，例如，采用滴管、吸管或噴霧。該制劑可以是單劑量或多劑量形式。在使用滴管或吸管的多劑量的情況下，患者自己可以給予適當?shù)?、預定體積的溶液或混懸液。在噴霧的情況下，可以通過例如計量霧化噴霧泵來給藥。本發(fā)明化合物可以制成氣霧劑的形式給藥，特別是用于呼吸道的氣霧劑，包括鼻腔內(nèi)給藥。化合物通常為例如約5微米或更小的小顆粒。此類顆粒大小可以通過本領(lǐng)域已知的方法獲得，例如通過微粉化的方法獲得。活性成分與適當?shù)膾伾鋭┮黄鹬糜诩訅喝萜髦校鰭伾鋭┦抢缏确鸁N(CFC)(如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷或二氯四氟乙烷)或二氧化碳或其它適當?shù)臍怏w。氣霧劑也可以方便地含有表面活性劑(例如卵磷脂)。藥物的劑量可以通過計量閥控制?；蛘撸钚猿煞挚梢允歉煞鄣男问?，例如化合物在適當?shù)姆勰┗|(zhì)中的粉末混合物，所述基質(zhì)是例如乳糖、淀粉、淀粉衍生物(例如羥丙基曱基纖維素)和聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。粉末栽體可以在鼻腔中形成凝膠。粉末組合物可以為單位劑型，例如明膠的膠嚢或藥筒或者凸泡包裝，粉末可以自其中通過吸入的方式給藥。當需要時，制劑可以采用腸溶包衣來制備，用于活性成分的緩釋或控釋給藥。例如，本發(fā)明化合物可以制成透皮或皮下藥物傳遞裝置。當需要化合物緩釋時以及當患者對治療方案的依從性是至關(guān)重要的時，該傳遞系統(tǒng)就更為有益。透皮傳遞系統(tǒng)中的化合物通常附著在具有皮膚粘性的固體支撐物上。有關(guān)的化合物也可以與透皮促進劑(例如，氮酮(l-十二烷基氮雜環(huán)庚烷-2-酮))合用。緩釋傳遞系統(tǒng)可以通過手術(shù)或注射的方式皮下植入皮下層。皮下植入物將化合物包封在脂溶性膜(例如，硅酮橡膠)或生物可降解性聚合物(例如，聚乳酸)中。藥物制劑優(yōu)選為單位劑型。在此類劑型中，制劑4皮細分為含有適當量活性成分的單位劑量。單位劑型可以為包裝的制劑，該包裝含有可再分量的制劑，例如包裝的片劑、膠嚢和在安瓿或小瓶中的粉末。同樣，單位劑型可以是膠嚢、片劑、扁嚢或錠劑自身，或者它可以是適當數(shù)量的任何此類包裝形式。其它適當?shù)乃幬镙d體及其制劑描迷于77^ScZewcem/iVac"ce0/尸/ifli7Mflq);1995，Martin編輯，MackPublishingCompany,第19版，Easton，Pennsylvania.下面描述了含有本發(fā)明化合物的代表性的藥物制劑。實施例下列制備例和實施例是為了使得本領(lǐng)域技術(shù)人員可以更容易理解和實施本發(fā)明。它們只是用于描述和代表本發(fā)明，而不應(yīng)被理解為限定本發(fā)明的范圍。除非另外說明，所有的溫度(包括熔點(即MP))為攝氏溫度(。C)?？梢岳斫?，產(chǎn)生指定和/或需要的產(chǎn)物的反應(yīng)并非必須直接通過最初加入的兩種反應(yīng)試劑的反應(yīng)而得到，即，在混合物中可能存在產(chǎn)生的一個或多個中間體，它們最終形成指定的和/或需要的產(chǎn)物。在實施例中可能采用下列縮寫DCM:二氯甲烷；DMF:N，N-二甲基甲酰胺；DMAP:4-二甲基氨基吡啶；EtOAc:乙酸乙酯；EtOH:乙醇；gc:氣相色鐠；HMPA:六甲基磷酰胺；hplc:高效液相色譜；mCPBA:間國氯過苯甲酸；MeCN:乙腈；NMP:N-曱基吡咯烷酮；TEA:三乙胺；THF:四氫呋喃；LDA:二異丙基氨化鋰；TLC:薄層層析；RT:室溫；min:分鐘。實施例1:N-[4-氨基-5-(5-碘-2-異丙基-4-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-2-基-異丁酰胺和N-[5-(5-不典-2-異丙基-4-甲氧基-苯氧基)-4-異丁?；被?嘧啶-2-基-異丁酰胺該實施例所用的合成方法描述在流程C中。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage45</formula>流程C步驟l2-異丙基-4-甲氧基-苯酚向冷卻的l-(2-羥基-5-甲氧基-苯基)-乙酮(10.0g)的80mLTHF溶液中以反應(yīng)混合物的溫度不會超過25。C的速率逐漸加入46.4g3MMeMgCl的THF溶液。在加入MeMgCl溶液后，將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌18小時。然后向攪拌著的溶液中加入懸浮在4mLTHF中的10%4巴碳(1.02g，含50%的水，濕的)。將反應(yīng)混合物放置在5psig的氫氣氛下，然后冷卻以保持溫度約為25。C。向冷卻的混合物中逐漸加入濃HCl(20mL)，同時將反應(yīng)溫度保持在25°C。將形成的混合物在室溫下攪拌18小時，然后用45mL水處理并通過Celite床過濾以除去懸浮的催化劑。將濾餅用EtOAc沖洗并將合并的濾液分離。將有機相用水洗滌，然后減壓濃縮得到10.4g2-異丙基-4-曱氧基-苯酚，MS(M+H)=167。將該產(chǎn)物溶于2-丁酮(20.4g)，然后將粗產(chǎn)物溶液直接用于下一步驟。步驟2(2-異丙基-4-甲氧基-苯氧基)-乙腈將攪拌著的甲苯-4-磺酸氰基甲基酯(13.0g)、碳酸鉀(13.0g)和2-異丙基-4-曱氧基苯酚(9.57g)的85mL2-丁酮漿液在55-60°C下加熱4天，然后加熱回流18小時。將形成的漿液冷卻并過濾以除去固體。將濾液減壓濃縮并將殘余物重新溶于甲苯。將甲苯溶液用INKOH萃取，將有機相減壓濃縮得到20.6g1:1(重量)的(2-異丙基-4-甲氧基-苯氧基)-乙腈的曱苯溶液，將其直接用于下一步驟。將該溶液的等分試樣(0.967g)濃縮至干得到0.509g粗品(2-異丙基-4-曱氧基-苯氧基)-乙腈，MS(M+H)=!206。步驟35-(2-異丙基-4-甲氣基-笨氣基V嘧啶-2,4-二胺將甲苯和(2-異丙基-4-甲氧基-苯氧基)-乙腈(10.6g腈化合物)的1:1(重量)溶液減壓濃縮并將殘余物用10.8g叔丁氧基二(二甲基氨基)曱烷(Bredrick's試劑)處理。將形成的混合物溶于22mLDMF并將溶液在110。C下加熱2小時。將DMF溶液冷卻并轉(zhuǎn)移到14.7g苯胺鹽酸鹽上。將形成的混合物在UO。C下加熱22小時，然后冷卻，用25mL曱苯稀釋，然后用？OmL水稀釋。將有機層分離，用水洗滌并減壓濃縮。將殘余物轉(zhuǎn)移到25mLDMF中，然后將DMF溶液轉(zhuǎn)移到6.01g碳酸胍上。將形成的混合物在120。C下加熱3天，然后冷卻，用10mLEtOAc稀釋，然后重新加熱至60。C。加入水(75.1mL)并將形成的混合物冷卻至室溫。將沉淀析出的固體通過過濾收集，用異丙醇沖洗，然后在50。C下真空干燥得到9.62g5-(2-異丙基-4-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-2，4-二胺，m.p.170-171。C，MS(M+H)-275。步驟45"5-碘-2-異丙基-4-曱氧基-苯氧基)-嘧咬-2,4-二胺向5-(2-異丙基-4-甲氧基-苯氧基)-嘧咬-2，4-二胺(6.50g)的mL冰乙酸溶液中加入9.205gIC1(—氯化多典)的8mL乙酸溶液，以所形成的混合物的溫度不會超過24。C的速率進行加入。加入水(ll.OmL)并將形成的混合物在25°C下攪拌42小時。通過以反應(yīng)混合物的溫度不會超過20°C的速率加入亞石克酸氬鈉水溶液(3.5mL)來分解過量的IC1。加入水(40mL)并將沉淀物通過過濾收集，然后晾干得到8.86g粗品5-(5-碘-2-異丙基-4-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-2，4-二胺。將粗產(chǎn)物的卯mL水懸浮液通過加入50%NaOH堿化，然后將形成的溶液用熱EtOAc萃取。將合并的有機層過濾，通過蒸餾將EtOAc用異丙醇代替。向熱的異丙醇溶液中加入3.4mL6NHC1并將形成的混合物緩慢冷卻至15°C。將形成的HC1鹽的結(jié)晶通過過濾分離，用異丙醇沖洗，然后在70°C下真空干燥得到6.08g(58.8%)5-(5-碘-2-異丙基-4-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-2，4-二胺鹽酸鹽，m.p.=262.0-263.0°C，MS(M+H)=401。步驟5N-4-氨基-5"5-碘-2-異丙基-4-曱氧基-苯氧基)-嗜啶-2-基l-異丁酰胺向溶于無水THF的5-(5-碘-2-異丙基-4-甲氧基-苯氧基)-嗜咬-2，4-二胺(1g，2.50mmol)中加入TEA(0.38mL，2.75mmol)和異丁酰氯(0.29mL，2.75mmol)。攪拌30分鐘后，將反應(yīng)液減壓濃縮。將殘余物溶于DCM(100mL)，將DCM層用水洗滌，用無7jC硫酸鈉干燥并減壓濃縮。通過硅膠柱色譜純化，用96/4/0.1DCM/甲醇/氬氧化銨洗脫得到634mg(54%)N-[4-氨基-5-(5-碘-2-異丙基-4-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-2-基-異丁酰胺，為淺黃色固體，MS(M+H)=471。歩驟6N-『5-(5-碘-2-異丙基-4-曱氧基-苯氧基)-4-異丁酰基氨基-嘧啶-2-基卜異丁酰胺向溶于無水THF的N-[4-氨基-5-(5-碘-2-異丙基-4-曱氧基-苯氧基)-嘧啶-2-基1-異丁酰胺(386mg，0.82mmol)中加入TEA(0.13mL，0.90mmol)和異丁酰氯(0.09mL，0.90mmo1)。攪拌1小時后，將反應(yīng)液減壓濃縮。將濃縮液溶于DCM(50mL)并將DCM層用水洗滌，用無7jC硫酸鈉干燥并減壓濃縮。通過制備型TLC板純化(98/2/0.5DCM/甲醇/氫氧化銨)得到96mg(22%)N-[5-(5-碘-2-異丙基-4-曱氧基-苯氧基)-4-異丁?；被?嘧啶-2-基卜異丁酰胺，為白色固體，MS(M+H)=541。實施例2:N-[4-氨基-5-(5-碘-2-異丙基-4-甲氧基-苯氧基)-嗜啶-2-基-丁酰胺和N-[2-丁?；被?5-(5-珙-2-異丙基-4-曱氧基-苯氧基)-嘧啶畫4-基畫丁酰胺向5-(5-碘-2-異丙基-4-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-2，4-二胺(1.0g，2.5mmol)的DCM(80ml)和吡咬(5ml)溶液中于0。C下加入三甲基氯硅烷(3.2ml，25.2mmol)。將混合物在室溫下攪拌2.5小時，然后冷卻至0。C并加入丁酰氯(0.54ml，5.2mmol)。將反應(yīng)液在0°C下攪拌2.5小時，然后加入甲醇(20ml)。將反應(yīng)液在室溫下攪拌60小時。將反應(yīng)混合物減壓濃縮，將殘余物在DCM和水之間進行分配。分離出有機相并用鹽水洗滌，用無7jC5充酸鈉干燥，過濾并減壓濃縮。將殘余物通過硅膠色鐠純化(0.5%，含有0.1%濃氫氧化銨水溶液的1%曱醇的DCM溶液)得到粗品N-[4-氨基-5-(5-碘-2-異丙基-4-甲氧基-苯氧基)-嘧淀-2-基-丁酰胺和N-[2-丁?；被?5-(5-碘-2-異丙基-4-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-4-基l-丁酰胺，將它們分別負載到制備型TLC板上，用5%曱醇的DCM溶液洗脫得到純的N-[2-丁?；被?5-(5-碘-2-異丙基-4-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-4-基-丁酰胺(145mg)，M+l:541,和純的N-[4-氨基-5-(5-碘-2-異丙基-4-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-2-基卜丁酰胺(42Smg)，MS(M+H)=471。實施例3:戊酸4-氨基-5-(5-硤-2-異丙基-4-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-2-基卜酰胺和戊酸[5-(5-碘-2-異丙基-4-甲氧基-苯氧基)-2-戊?；被?嘧咬-4-基-酰胺向0°C的5-(5-碘-2-異丙基-4-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-2，4-二胺(1.0g，2.5mmol)的DCM(80ml)和吡淀(3ml)溶液中緩慢加入戊酰氯(2.4ml，20.2mmol)。將混合物在室溫下攪拌60小時，然后減壓除去溶劑。將殘余物用水洗滌2次，然后溶于DCM。將該有機相用無水-克酸鈉干燥，過濾并減壓濃縮。將殘余物通過硅膠墊(40%乙酸乙酯的己烷溶液)。將粗混合物溶于濃氫氧化銨水溶液和甲醇的混合物(3ml/27ml)并在室溫下攪拌15分鐘。減壓除去溶劑，將殘余物通過硅膠色語純化(20%，35%乙酸乙酯的己烷溶液)得到粗品戊酸[5-(5-碘-2-異丙基-4-曱氧基-苯氧基)-2-戊?；被?嘧啶-4-基卜酰胺，將其用乙醚和己烷結(jié)晶得到純的戊酸5-(5-碘-2-異丙基-4-甲氧基-苯氧基)-2-戊酰基氨基-嘧咬-4-基-酰胺(141mg)，為白色固體，MS(M+H)=569。將重結(jié)晶的濾液千燥并重新溶于濃氫氧化銨水溶液和曱醇的混合物(10ml/40ml)，然后在室溫下攪拌5小時。將該溶液減壓濃縮，將殘余物在DCM和水之間進行分配。將有機相用鹽水洗滌，用無7jC琉酸鈉干燥，過濾并減壓濃縮。將殘余物通過硅膠色鐠純化(30。/。乙酸乙酯的己烷溶液)，用乙酸乙酯和己烷重結(jié)晶得到純的戊酸[4-氨基-5-(5-碘-2-異丙基-4-曱氧基-苯氧基)-嘧啶-2-基l-酰胺(395mg)，為白色固體，MS(M+H)=485。實施例4:N-[4-氨基-5-(5-多典-2-異丙基-4-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-2-基-琥珀酰胺酸向5-(5-碘-2-異丙基-4-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-2，4-二胺(0.56g，1.4mmol)的DCM(40ml)和吡咬(4ml)溶液中緩慢加入4-氯-4-氧代丁酸甲酯(1.3ml，7.5mmol)。將混合物在室溫下攪拌60小時，然后減壓除去溶劑。將殘余物用水洗滌2次，溶于濃氫氧化銨水溶液和甲醇的混合物(IOml/40ml)并在室溫下攪拌1小時。減壓蒸發(fā)溶劑并將殘余物在DCM和水之間進行分配。將有機相用鹽水洗滌，用無水^l酸鈉干燥，過濾并減壓濃縮。將殘余物通過珪膠色鐠純化(1%曱醇的DCM溶液)得到泡沫狀的粗品N-[4-氨基-5-(5-碘-2-異丙基-4-曱氧基-苯氧基)-嘧啶-2-基-琥珀酰胺酸曱酯(0.54g，未示出)，MS(M+H)=515。向N-[4-氨基-5-(5-碘-2-異丙基-4-甲氧基-苯氧基)-嘧咬-2-基j-琥珀酰胺酸甲酯(0.54g，1.05mmol)的THF(20ml)溶液中加入氫氧化鋰(0.33g，13.8mmol)的水(10ml)溶液。將混合物在室溫下攪拌4小時，然后減壓濃縮。將含水殘余物的pH調(diào)節(jié)至pH=8,用EtOAc洗滌，然后冷凍干燥36小時。將形成的固體用30%曱醇的乙酸乙酯溶液洗滌并干燥。將濾液蒸發(fā)，將殘余物用DCM洗滌2次，溶于水并通過加入0.5NHC1水溶液將pH調(diào)節(jié)至pH-7。將形成的沉淀物用水重結(jié)晶，將結(jié)晶用DCM/乙醚洗涂得到40mgN-4-氨基-5-(5-碘-2-異丙基-4-曱氧基-苯氧基)-嘧啶-2-基-琥珀酰胺酸，為淺黃色固體。MS(M+H)=501。實施例5:2-氨基-]\-[4-氨基-5-(5-碘-2-異丙基-4-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-2-基-3-甲基-丁酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage50</formula>向化合物5-(5-碘-2-異丙基-4-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-2，4-二胺(1.0g,2.5mmol)、Boc-DL-纈氨酸(1.22g，5.6mmol)和DMAP(1.0g，8.2mmol)的DCM懸浮液中加入1,3-二環(huán)己基碳二亞胺(2.4g，11.6mmol)。將混合物在室溫下攪拌60小時，然后濾出固體。將濾液蒸發(fā)，將殘余物溶于濃氫氧化銨水溶液和甲醇的混合物(5ml/45ml)并在室溫下攪拌5小時。減壓蒸發(fā)溶劑并將殘余物在DCM和0.5NHC1水溶液之間進行分配。將有機相用鹽水洗滌，用無7jc硫酸鈉干燥，過濾并減壓濃縮。將殘余物通過硅膠色譜純化(30%乙酸乙酯的己烷溶液)得到Boc-保護的2-氨基-N-[4-氨基-5-(5-碘-2畫異丙基-4-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-2-基-3-甲基-丁酰胺，為白色泡沫(0.2g)，MS(M+H)=600。將該Boc化合物溶于DCM(3ml)并加入1MHC1的二乙醚溶液(IOml)。將混合物在室溫下攪拌4小時并加入IOml二乙醚。將形成的固體沉淀物收集，用異丙醇和乙醚結(jié)晶得到2-氨基-N-[4-氨基-5-(5-碘-2-異丙基-4-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-2-基-3-曱基-丁酰胺，為白色固體(0.12g)，MS(M+H)=500。實施例6:N-[4-氨基-5-(5-碘-2-異丙基-4-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-2-基l-乙酰胺和N-[2-乙?；被?5-(5-碘-2-異丙基-4-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-4-基]-乙酰胺o向5-(5-碘-2-異丙基-4-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-2，4-二胺(1.0g，2.5mmol)的冷卻至0。C的CH2C12(80ml)溶液中加入吡啶(2.6g，36mmol)和三甲基氯硅烷(2.70g，25mmo1)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌2小時，然后重新冷卻至0。C并滴加乙酰氯(0.22g，2.75mmol)。在0°C下攪拌90分鐘后，加入曱醇(20ml)并繼續(xù)攪拌16小時。減壓除去溶劑，將殘余物用水(400ml)處理。將白色的不溶物通過過濾收集并進行快速珪膠色i普，用2%CH3OH，0.1%NH4OH的CH;jCl2溶液洗脫得到N-[4-氨基-5-(5-》典-2-異丙基-4-曱氧基-苯氧基)-嘧咬-2-基-乙酰胺(0.094g，MS(M+H)=443)、N-[2-乙酰基氨基一5-(5-碘-2-異丙基-4-甲氧基-苯氧基)-嘧咬-4-基-乙酰胺(0.187g，MS(M+H)=485)和含有N-[4-氨基-5-(5-碘-2-異丙基-4-甲氧基-苯氧基)-嘧咬-2-基l-乙酰胺和N-[2-乙?；被?5-(5-碘-2-異丙基-4-甲氧基-苯氧基)-嘧咬-4-基卜乙酰胺的混合物的第三級分(0.524g)。類似地制得[4-氨基-5-(5-碘-2-異丙基-4-曱氧基-苯氧基)-嘧啶-2-基卜氨基曱酸乙酯(MS(M+H)=473)和[4-乙氧基羰基氨基-5-(5畫碘-2-異丙基-4國甲氧基-苯氧基)-嘧啶-2-基j-氨基曱酸乙西旨(MS(M+H)=545)。實施例7:制劑通過各種途徑傳遞的藥物制劑如下表所示制備。表中"活性成分"或"活性化合物"是指一或多種式I化合物。用于口服給藥的組合物<table>tableseeoriginaldocumentpage52</column></row><table>將各成分混合，采用溶劑例如甲醇制粒。然后將其干燥，采用適當?shù)膲浩瑱C制成片劑(含有約20mg的活性化合物)。用于口服給藥的組合物<table>tableseeoriginaldocumentpage53</column></row><table>將各組分混合以形成用于口服給藥的混懸液。腸胃外制劑<table>tableseeoriginaldocumentpage53</column></row><table>將活性成分溶于部分注射用水中。然后在攪拌下加入足量的氯化鈉使得溶液等滲。用剩余的注射用水補足溶液重量，通過0.2微米的膜濾器過濾，無菌條件下包裝。<table>tableseeoriginaldocumentpage54</column></row><table>將所有的組分(除了水外)混合，在攪拌下加熱至約60。C。然后于約60。C在劇烈攪拌下加入足量的水以乳化組分，然后加適量的水至約100g。鼻噴霧制劑將含有約0.025-0.5。/?；钚曰衔锏母鞣N水混懸液制備成鼻噴霧劑。該制劑任選地含有非活性成分，例如，微晶纖維素、羧甲基纖維素鈉、葡萄糖等?？梢约尤臌}酸調(diào)節(jié)pH。鼻噴霧劑可以通過鼻噴霧計量泵傳遞給藥，每次操作通常傳遞約50-100微升的制劑。典型的劑量方案為每4-12小時2-4次噴霧。實施例8:P2X3/P2X2/3FLIPR(熒光成4象讀板儀)分析將CHO-K1細胞用克隆的大鼠P2X3或人類P2X2,3受體亞基轉(zhuǎn)染，并在燒瓶中傳代。進行FLIPR實驗前18-24小時，將細胞自其燒瓶中取出，離心，再以2.5xl()5細胞/ml的濃度懸浮于營養(yǎng)培養(yǎng)基中。將該細胞以50,000個細胞/孔的密度等分至黑壁96-孔板中，于37°。、5%0)2中培養(yǎng)過夜。在進行實驗的當天，將細胞用FLIPR緩沖液(不含鈣和鎂的Hank平衡鹽溶液，lOmMHEPES,2mMCaCl2，2.5mM丙磺舒；FB)洗滌。每孔中加入100plFB和100jil熒光染料Fluo-3AM[終濃度2^Mj。于37。C培養(yǎng)l小時以進行染色，然后將細胞用FB洗滌4次，每孔中最終的FB為75jLiI/孑L。將實驗化合物(溶于DMSO，10mM，用FB系列稀釋)或載體加至各孔(25nl的4倍溶液)，于室溫下平衡20分鐘。然后將板置于FLIPR中，進行10秒鐘的基線焚光測定(488nm激發(fā)，510-570nm發(fā)射)后，加入100nl/孔激動劑或載體。激動劑為a，P-meATP的2倍溶液，其最終濃度為1jiM(P2X3)或5jiM(P2X2/3)。激動劑加入后以1秒的間隔再測定熒光2分鐘。最后向FLIPR實驗板的每一個孔中加入離子霉素(5inM的終濃度)以測定細胞活力和與染料結(jié)合的細胞溶質(zhì)鈣的最大熒光值。測定加入a，P-meATP(存在或不存在實驗化合物)所引起的峰值熒光，采用非線性回歸方法繪制抑制曲線。PPADS(—種標準的P2X拮抗劑)用作陽性對照。采用上述方法，證明本發(fā)明化合物對P2X3受體具有活性。采用上述分析，顯示化合物N-[4-氨基-5-(5-碘-2-異丙基-4-曱氧基-苯氧基)-嘧咬-2-基-異丁酰胺對例如P2X3受體的pICso約為7.8，對P2X2/3受體約為7.4。實施例9:哮喘和肺功能的體內(nèi)分析采用標準免疫方案對BALb/cJ小鼠進行免疫。簡言之，在第0天和第14天,采用在alum中的卵白蛋白(OVA;10嗎)對小鼠(N-8只/組)免疫。然后在第21和22天采用霧狀OVA(5。/。)刺激小鼠。動物在第20天開始接受載體(p.o.)或本發(fā)明化合物(100mg/kgp.o.)。在第23天，采用Buxco系統(tǒng)測定PenH對氣霧乙酰曱膽堿刺激的響應(yīng)，評價肺功能。然后在實驗結(jié)束時將小鼠安樂死，收集血漿樣品。實施例10:容量誘導的膀胱收縮分析將雌性Sprague-Dawley大鼠(200-300g)用尿烷(1.5g/kg，sc)麻醉。將動物氣管切開，進行頸動脈和股靜脈插管以分別用于測定血壓和進行給藥。進行剖腹手術(shù)，將輸尿管結(jié)扎并在結(jié)扎的近端橫切。將外側(cè)尿道用絲線結(jié)扎，通過圓頂(doom)對膀胱進行插管用于鹽水輸注和膀胱壓力測定。15-30分鐘的穩(wěn)定期后，以100pl/min的速度向膀胱中輸入RT鹽水，直到觀察到出現(xiàn)持續(xù)的容量誘導的膀胱收縮(VIBC)。然后將輸入速度降低至3-5Kil/min，輸入30分鐘后，將膀胱引流排空，休息30分鐘。所有隨后的輸入均同前相似，除了降低輸入速度后輸入15分鐘而非30分鐘。將該膀胱充盈和排空循環(huán)重復進行直到兩次連續(xù)基線的閾容量(TV;開始第一次排尿膀胱收縮所需要的容量)改變約小于10%，并且在降低輸注速度后收縮頻率為10分鐘內(nèi)收縮2次以內(nèi)。一旦建立了可重現(xiàn)的TV和VIBC，則排空膀胱，在開始進行下次預定輸入前3分鐘給予動物藥物或載體(0.5ml/kg,i.v.)。實施例11:福爾馬詩木疼痛分析將雄性SpragueDawley大鼠(180-220g)單獨置于樹脂玻璃圓筒中，使其適應(yīng)實驗環(huán)境30分鐘。以5ml/kg的量皮下給予載體、藥物或陽性對照(嗎啡2mg/kg)。給藥15分鐘后，采用26號針頭將福爾馬林(5%的50溶液)注射到大鼠右后爪的足底表面。將大鼠立即放回觀察室。置于觀察室周圍的鏡子能夠全面觀察福爾馬林注射的鼠爪。采用自動行為記時器由被設(shè)盲的觀察者記錄每一個動物的傷害感受持續(xù)時間。每5分鐘間隔分別記錄舔后爪和振搖/提起后爪，共記錄60分鐘。在開始的0-5分鐘內(nèi)用于舔或搖的時間總數(shù)(秒)作為早期階段數(shù)據(jù)，而后期階段數(shù)據(jù)采自15-40分鐘內(nèi)用于舔或搖的時間總數(shù)(秒)。收集血漿樣品。實施例12:結(jié)腸疼痛分析在動物養(yǎng)殖場中以每籠l-2只圍養(yǎng)成年雄性Sprague-Dawley大鼠(350-425g;Harlan，Indianapolis,IN)。通過腹膜內(nèi)給予戊巴比妥鈉(45mg/kg)將大鼠深免眛醉。將電極植入外斜肌，用于記錄肌電圖(EMG)。將電極自皮下穿過并自頸部取出，以便于隨后的使用。手術(shù)后，將大鼠分別飼養(yǎng)，在開始試驗前使其恢復4-5天。通過連接了軟管的能夠控制壓力的7-8cm長的軟乳膠氣球進行充氣使降結(jié)腸和直腸擴張。將氣球潤滑，通過肛門插入結(jié)腸，將氣球?qū)Ч芄潭ㄔ谖哺?。將連接穩(wěn)定壓力的空氣儲庫的螺旋閥門打開使得結(jié)直腸擴張(CRD)?？刂平Y(jié)腸內(nèi)壓力，并通過壓力控制儀器持續(xù)監(jiān)測。大鼠的響應(yīng)被量化為內(nèi)臟運動的響應(yīng)(VMR)，即腹部和后肢肌群的收縮。采用Spike2軟件(CambridgeElectronicDesign)對外斜肌收縮產(chǎn)生的EMG活動進行定量。每一次擴張試驗持續(xù)60秒，在擴張前(基線)20秒、擴張期間20秒和擴張后20秒分別對EMG的活動進行定量。將基線以上的擴張期間記錄數(shù)值的總數(shù)的增加值定義為響應(yīng)。在任何處理前都獲取了清醒、未麻醉的大鼠對CRD(IO、20、40和80mmHg，20秒，4分鐘間隔)的穩(wěn)定的基線響應(yīng)。在急性內(nèi)臟傷害感受模型和結(jié)腸超敏模型中評價了化合物對結(jié)腸擴張初期響應(yīng)的效果，所述超敏;f莫型是通過植入約6cm深的管飼針而向結(jié)腸內(nèi)輸入酵母多糖(lmL，25mg/mL)進行結(jié)腸內(nèi)處理產(chǎn)生。試-驗組為每組8只大鼠。急性內(nèi)臟傷害感受為了測定藥物對于急性內(nèi)臟傷害感知的效果，在建立基線響應(yīng)后，給予藥物、載體或陽性對照(嗎啡，2.5mg/kg)中的一種，對擴張的響應(yīng)試驗在隨后的60-90分鐘進行。內(nèi)臟超敏性為了測定結(jié)腸內(nèi)酵母多糖處理后藥物或載體的效果，在基線響應(yīng)建立后進行結(jié)腸內(nèi)處理。給藥前4小時評價對擴張的響應(yīng)以確認超敏性的存在。在酵母多糖處理的大鼠中，酵母多糖處理4小時后向所述大鼠給予藥物、載體或陽性對照(嗎啡，2.5mg/kg)其中之一，對擴張的響應(yīng)試驗在隨后的60-卯分鐘進行。實施例13:坐骨神經(jīng)慢性擠壓傷大鼠的冷觸覺疼采用大鼠的神經(jīng)性疼痛的慢性擠壓傷(CCI)模型評價本發(fā)明化合物對冷觸覺疼的作用，其中冷觸覺疼在冷水浴中進^f亍測定，所述冷水浴具有金屬板的底部，7jc深1.5-2.0cm，溫度3-4。C(Gogas等，Analgesia,1997，3，1-8)。具體來講，對于CCI，將大鼠麻醉；確定坐骨神經(jīng)的三根分叉部，將4根結(jié)扎線(4-0或5-0羊腸線)圓周纏繞在坐骨神經(jīng)近三根分叉部端。然后使大鼠自手術(shù)中恢復。手術(shù)后4-7天，通過將動物分別置于冷水浴中并記錄1分鐘內(nèi)受傷爪總的抬起(受傷爪離開水面)次數(shù)，開始評價大鼠冷觸覺疼。伴隨移動或身體位置改變的爪抬起不作記錄。手術(shù)后4-7天每分鐘5次抬起或更多抬起的大鼠被認為具有冷觸覺疼，將其用于隨后的試驗。在急性試驗中，試驗前30分鐘皮下(s.c.)給予載體、參照化合物或本發(fā)明化合物。按照下列方案給予最后一次口服劑量后14、20或38小時測定重復給予本發(fā)明化合物對于冷觸覺疼的作用7天內(nèi)每12小時間隔(BID)口服(p.o.)給予載體、參照化合物或本發(fā)明化合物。實施例14:C3H/HeJ小鼠的癌癥骨痛向C3H/HeJ小鼠股骨遠端髓內(nèi)注射2472肉瘤細胞后第7-18天評價本發(fā)明化合物對骨痛的作用。具體地講，根據(jù)ATCC的說明使先前已經(jīng)顯示髓內(nèi)注射后在骨中能夠造成溶解性病變的NCTC2472腫瘤細胞(美國典型培養(yǎng)物保藏中心，ATCC)生長和保存。將約105個細胞直接注射到麻醉C3H/HeJ小鼠的股骨遠端的髓腔中。在約第7天時開始試驗，評價小鼠的自發(fā)性防傷害行為(退縮和防衛(wèi))、觸摸引發(fā)的防傷害行為(退縮和防衛(wèi))、被迫走動防衛(wèi)和肢體使用。單次快速(s.c.)給藥后第7-15天，評價本發(fā)明化合物的作用。另外，在第7、9、11、13和15天的第一次劑量給予后1小時內(nèi)評價自第7天到第15天重復(BID)給予本發(fā)明化合物的作用。實施例15:藥物動力學參數(shù)的確定將重200-250g的雄性Crl:WI(GLx/BRL/Han)IGSBR(Hanover-Wistar)大鼠裝插管。將包含三只大鼠的各組用于實驗化合物的每一種劑量水平并且將1只未裝插管的大鼠用作載體對照。在整個實驗過程中讓動物進行正常進食和飲水。將前藥(N-[4-氨基-5-(5-碘-2-異丙基-4-甲氧基-苯氧基)-嗜啶-2-基-丁酰胺)配制成水溶液或混懸液，通過管飼法口服相當于(0.127mmol)的l劑量。在0.5、1、2、3、4、6和8小時后通過頸靜脈插管從治療過的大鼠中抽取血樣(0.3mL)。服藥3小時后從未治療的動物中抽取至少0.3mL的血樣。服藥24小時后從所有治療過的和對照動物中抽取盡可能多的血液。將草酸鉀/NaF加入到樣品中，在抽樣過程中，將樣品保存在冰上。將該樣品在冷凍的離心機中于-4。C下盡可能快地旋轉(zhuǎn)，并且在離心后將血漿樣品立即儲存在-20。C下，然后轉(zhuǎn)移到-80。C冷凍器中直至進行分析。通過hplc確定前藥和母體化合物(5-(5-碘-2-異丙基-4-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-2，4-二胺)的濃度。利用以上方法，測得前藥的Cmax為0ng/ml，AUC為0ng.h/ml，并且測得母體化合物的Cmax為61.9ng/ml，AUC為200ng.h/ml。上面參照本發(fā)明的具體實施方案對本發(fā)明進行了描述，但是，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以理解，在不違背本發(fā)明真實精神和范圍的情況下，可以進行各種變通，并且可以進行等同替換。另外，可以進行多種修改，使得具體的情況、材料、物質(zhì)的組合、方法、方法步驟適用于本發(fā)明的客觀精神和范圍。所有的此類修改均應(yīng)包含在本申請的權(quán)利要求的范圍內(nèi)。權(quán)利要求1、式I化合物或其可藥用鹽id="icf0001"file="S2006800406786C00011.gif"wi="104"he="26"top="50"left="64"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="no"/>其中X是-CH2-；-O-；-S(O)n-；或-NRc-，其中n是0-2且Rc是氫或烷基；D是任選存在的氧；R1是烷基；鏈烯基；炔基；環(huán)烷基；環(huán)烯基；鹵素；鹵代烷基或羥基烷基；R2、R3、R4和R5彼此獨立地是氫；烷基；氨基磺?；绘溝┗?；鹵素；酰氨基；鹵代烷基；烷氧基；羥基；鹵代烷氧基；硝基；氨基；羥基烷基；烷氧基烷基；羥基烷氧基；炔基烷氧基；烷基磺酰基；芳基磺酰基；氰基；芳基；雜芳基；雜環(huán)基；雜環(huán)基烷氧基；芳氧基；雜芳氧基；芳烷基氧基；雜芳烷基氧基；任選取代的苯氧基；-C≡C-Ra；-(CH2)m-(Z)n-(CO)-Rb；-(CH2)m-(Z)n-SO2-(NRc)n-Rb，其中m和n彼此獨立地是0或1，Z是O或NRc，Ra是氫；烷基；芳基；芳烷基；雜芳基；雜芳烷基；羥基烷基；烷氧基烷基；烷基磺?；榛?；氨基烷基；氰基烷基；烷基甲硅烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基；雜環(huán)基；和雜環(huán)基烷基；Rb是氫、烷基、羥基、烷氧基、氨基、羥基烷基或烷氧基烷基，并且各Rc獨立地是氫或烷基；或者R3和R4與它們所連接的原子一起形成5或6-元環(huán)，所述的環(huán)任選地包括1或2個選自O(shè)、S和N的雜原子；或者R2和R3與它們所連接的原子一起形成5或6-元環(huán)，所述的環(huán)任選地包括1或2個選自O(shè)、S和N的雜原子；R6是氫；烷基；鹵素；鹵代烷基；氨基或烷氧基；并且R7和R8中的一個是氫，另一個是R9，或者R7和R8都是R9各R9獨立地是-(C＝O)-Rd；-(O＝)P(ORg)2；-S(＝O)2ORg或單-、二-或三肽，其中Rd是烷基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基烷氧基烷基、烷基羰基氧基烷基、氨基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環(huán)基、環(huán)烷基氧基、環(huán)烷基烷基氧基、芳氧基、芳基烷基氧基、雜芳氧基、雜芳基烷基氧基、雜環(huán)基氧基、羥基烷基、-(CH2)p-C(＝O)-Re、-(CH＝CH)-C(＝O)-Re或-CH(NH2)-Rf；其中Re是氫、羥基、烷基、烷氧基、氨基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環(huán)基、環(huán)烷基氧基、環(huán)烷基烷基氧基、芳氧基、芳基烷基氧基、雜芳氧基、雜芳基烷基氧基或雜環(huán)基氧基；p是2或3；Rf是氫、烷基、羥基烷基、氨基烷基、任選取代的苯基、芐基、胍基烷基、羧基烷基、酰氨基烷基、烷硫基或咪唑基烷基；并且Rg是氫、烷基、堿金屬離子或堿土金屬離子；條件是，當R1是異丙基、R2、R5和R6是氫、R3是甲氧基且R4是甲基或甲氧基時，Rd不是甲基。2、權(quán)利要求l的化合物，其中X是-O-或-CHr。3、權(quán)利要求l的化合物，其中X是O、R2、115和116是氫、W是烷氧基、W是鹵素或-CECH、W和R8中的一個是氫，另一個是R9、W是-(C-O)-Rd且Rd是烷基、烷氧基、雜芳基或雜環(huán)基。4、權(quán)利要求l的化合物，其中X是O、R2、R5和I^是氫、W是烷氧基、R4是鹵素或-CECH、R7是氫、R8是R9、R9是-(C-0)-Rd且Rd是烷基、烷氧基、雜芳基或雜環(huán)基。5、權(quán)利要求l的化合物，其中X是O、R2、RS和R"是氫、R"是烷氧基、R4是卣素或-C^CH、R8是氫、R7是R9、R9是-(00)-Rd且Rd是烷基、烷氧基、雜芳基或雜環(huán)基。6、權(quán)利要求l的化合物，其中所述的化合物是式II化合物其中X、R1、R3、R4、R7和R8如權(quán)利要求1所述。7、包含可藥用載體和權(quán)利要求l的化合物的藥物組合物。8、治療P2X3或P2X2/3受體拮抗劑調(diào)節(jié)的泌尿道疾病的方法，所述疾病選自膀胱容量減少、尿頻、急迫性尿失禁、壓力性尿失禁、膀胱活動過度、良性前列腺肥大、前列腺炎、逼尿肌反射亢進、尿頻、夜尿、尿急、膀胱活動過度、骨盆過度敏感、尿道炎、前列腺炎、骨盆疼痛綜合征、前列腺痛、膀胱炎和特發(fā)性膀胱過敏；疼痛疾病，所述疼痛疾病選自炎性痛、手術(shù)痛、內(nèi)臟痛、牙痛、經(jīng)前痛、中樞痛、燒傷痛、偏頭痛或叢集性頭痛；神經(jīng)損傷、神經(jīng)炎、神經(jīng)痛、中毒、局部缺血損傷、間質(zhì)性膀胱炎、癌癥痛，病毒、寄生蟲或細菌感染，創(chuàng)傷后損傷以及與腸易激綜合征有關(guān)的疼痛；呼吸道疾病，選自慢性阻塞性肺病、哞喘和支氣管痙攣；胃腸道疾病，選自腸易激綜合征、炎癥性腸病、膽絞痛、腎絞痛、腹瀉型IBS以及與胃腸道擴張有關(guān)的疼痛，所述方法包括給予需要此類治療的個體有效量的權(quán)利要求l的化合物。9、權(quán)利要求1的化合物用作式V化合物的前藥的方法其中D、X、R1、R2、R3、R4、R5和R6如權(quán)利要求1所述，所述方法包括給予需要它的個體有效量的權(quán)利要求1的化合物。10、權(quán)利要求1的化合物在生產(chǎn)用于治療P2X3或P2X2/3受體拮抗劑調(diào)節(jié)的疾病的藥物中的用途。11、上文所述的本發(fā)明。全文摘要本發(fā)明公開了用于治療P2X₃和/或P2X_2/3受體拮抗劑調(diào)節(jié)的疾病的化合物和方法，該化合物是式I化合物，其中D、X、R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷和R⁸如本文所定義。文檔編號A61P13/00GK101300235SQ200680040678公開日2008年11月5日申請日期2006年8月21日優(yōu)先權(quán)日2005年9月1日發(fā)明者A·賈漢吉爾,C·J·J·林,M·P·狄龍申請人:弗·哈夫曼-拉羅切有限公司