專利名稱：：4-((苯氧基烷基)硫代)-苯氧基乙酸衍生物的新型賴氨酸鹽的制作方法4-((苯氧基烷基)硫代)-苯氧基乙酸衍生物的新型賴氨酸鹽相關(guān)申請的交叉引用本申請要求于2005年9月14日提交的美國專利臨時(shí)申請60/717,137的權(quán)益，所述臨時(shí)申請通過引用全部并入本文。發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明涉及新穎的賴氨酸鹽、含有它們的藥物組合物以及它們在治療由PPARS介導(dǎo)的疾病和病癥中的應(yīng)用。更具體地，本發(fā)明的化合物用作降血酯藥、降血壓藥或兩者都用作。另外，該化合物用于治療、預(yù)防或抑制由PPAR5直接或間接介導(dǎo)的病癥的進(jìn)展。所述病癥包括但不限于糖尿病、心血管疾病、代謝性X綜合癥、高膽固醇血癥、低-HDL-膽固醇血癥、高-LDL-膽固醇血癥、血脂異常、動脈粥樣硬化和肥胖癥。本發(fā)明進(jìn)一步涉及一種新穎的制備所述賴氨酸鹽的方法。發(fā)明背景2003年9月19日提交的美國專利臨時(shí)申請60/504146和2004年9月16日提交的美國專利非臨時(shí)申請10/942478,公開了式(I)化合物和其可藥用鹽、及其用于治療、預(yù)防和/或抑制由PPARS直接或間接介導(dǎo)的病癥的進(jìn)展，所述申請通過引用全部并入本文。然而2003年9月19日提交的美國專利臨時(shí)申請60/504146和2004年9月16日提交的美國專利非臨時(shí)申請10/942478,沒有公開式(I)化合物的結(jié)晶性鹽，也沒有公開式(I)化合物的賴氨酸鹽。發(fā)明概述本發(fā)明涉及式(I)化合物的賴氨酸鹽OHR其中X選自共價(jià)鍵、S或O;Y為S或O;—-—W-——代表選自以下的基團(tuán)=CH-、-CH=、-CH2-、-CH2-CH2-、=CH-CH2-、-CH2-CH=、=CH-CH+CH=CH-;Z選自、CH和CH2;條件是當(dāng)Y為O時(shí)，Z為O;n為1或2;Rj和R2各自獨(dú)立地選自H、Cw烷基、Cw烷氧基、鹵素和NRJlb;其中Ra和Rb各自獨(dú)立地為H或Cw烷基；Rs和R4各自獨(dú)立地選自H、卣素、氰基、羥基、乙?；?、Cw烷基、d-4烷氧基和NReRd;其中Re和Rd各自獨(dú)立地為H或C^烷基；條件是R3和R4不都為H;R5選自卣素、苯基、苯氧基、(苯基)Cw烷氧基、(苯基)d-5烷基、Cw雜芳氧基、C2-5雜芳基d-5烷氧基、C2-5雜環(huán)基氧基、Q—9烷基、Ci-8烷氧基、Cw烯基、Cw烯基氧基、C2—9炔基、C2-9炔基氧基、Cw環(huán)烷基、Cw環(huán)烷氧基、C3.7環(huán)烷基-d—7烷基、C3—7環(huán)烷基-Cw烷氧基、C3-7環(huán)烷基氧基-d.6烷基、C!-6烷氧基-C^烷基、d.5烷氧基-d-5烷氧基或C3—7環(huán)烷基氧基-d—7烷氧基；且當(dāng)_——W——代表選自-CH=、-CH2-、-CH2-CH2-、-CH2-CH=^。-CH=CH-的基團(tuán)時(shí)，R6為H;或當(dāng)_——w-——代表選自=CH-、=。11-012-和=(:&(^1=的基團(tuán)時(shí)，R6不存在。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，式(I)化合物的賴氨酸鹽是結(jié)晶性的。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式(I)化合物的L-賴氨酸鹽。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式(I)化合物的D-賴氨酸鹽。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式(la)化合物的賴氨酸鹽。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>(la)其中式(Ia)化合物也稱為(R)-{4-[2-乙氧基-3-(4-三氟甲基-苯氧基)-丙基硫烷基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸。其中X為O;Y為S;n為l;——W-——為-CH2-;Z為O;W為曱基；W為氫；W為氫；R"為三氟曱基；R"為(R)-乙氧基和116為氫時(shí)，式(Ia)化合物為式(I)化合物。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，式(Ia)化合物的賴氨酸鹽是結(jié)晶性的。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式(Ia)化合物的L-賴氨酸鹽。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式(Ia)化合物的D-賴氨酸鹽。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式(Ia)化合物的L-賴氨酸鹽的無水物。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式(Ia)化合物的L-賴氨酸鹽的二水合物。本發(fā)明進(jìn)一步涉及式(I)化合物的賴氨酸鹽的制備方法，該方法包括式(I)化合物與賴氨酸在含有有機(jī)溶劑和水的混合物中(優(yōu)選地，在含有d—4醇和水的混合物中)反應(yīng)得到相應(yīng)的賴氨酸鹽。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式(Ia)化合物的賴氨酸鹽(優(yōu)選結(jié)晶性L-賴氨酸鹽，更優(yōu)選結(jié)晶性L-賴氨酸鹽二水合物)的制備方法，該方法包括式(Ia)化合物與賴氨酸在一種或多種有機(jī)溶劑和水的混合物中(優(yōu)選地，在含有d—4醇和水的混合物中)反應(yīng)。在優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及(Ia)化合物的賴氨酸鹽(優(yōu)選結(jié)晶性L-賴氨酸鹽，更優(yōu)選結(jié)晶性L-賴氨酸鹽二水合物)的制備方法，該方法包括式(Ia)化合物與賴氨酸在Cw醇、水和乙酸乙酯的混合物中，更優(yōu)選在甲醇、水和乙酸乙酯的混合物中反應(yīng)得到相應(yīng)的賴氨酸鹽。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及(Ia)化合物的賴氨酸鹽(優(yōu)選結(jié)晶性L-賴氨酸鹽，更優(yōu)選結(jié)晶性L-賴氨酸鹽二水合物)的制備方法，該方法包括式(Ia)化合物與賴氨酸在乙醇、異丙醇、甲醇和水的混合物中反應(yīng)得到相應(yīng)的賴氨酸鹽。本發(fā)明進(jìn)一步涉及按照本文描述的任何方法制備的產(chǎn)物。本發(fā)明的一個(gè)實(shí)例為藥物組合物，其包含可藥用載體和按照本文描述的任何方法制備的產(chǎn)物。本發(fā)明的一個(gè)實(shí)例為將按照本文描述的任何方法制備的產(chǎn)物和可藥用載體混合制備的藥物組合物。本發(fā)明的一個(gè)實(shí)例為制備藥物組合物的方法，其包含混合按照本文描述的任何方法制備的產(chǎn)物和可藥用載體。本發(fā)明的實(shí)例為由PPARS受體介導(dǎo)的疾病的治療方法，該方法包括給予有此需要的受試者治療有效量的上述任何化合物或藥物組合物。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及用于治療、預(yù)防或抑制由PPARS直接或間接介導(dǎo)的病癥的發(fā)生和/或進(jìn)展的方法。所述病癥包括但不限于糖尿病、心血管疾病、代謝性X綜合征、高膽固醇血癥、低-HDL-膽固醇血癥、高-LDL-膽固醇血癥、血脂障礙、動J永粥樣硬化和肥胖癥?？梢杂肞PARS-激動劑治療的病癥的實(shí)例包括但不限于糖尿病、心血管疾病、代謝性X綜合征、高膽固醇血癥、低-HDL-膽固醇血癥、高-LDL-膽固醇血癥、血脂障礙、動脈粥樣硬化和肥胖癥。血脂障礙包括高甘油三酸酯血癥和混合的高脂血癥。例如，血脂障礙(包括高脂血癥)可以是一種或多種下述病癥低HDL(<35或40mg/dl)、高甘油三酯(>200mg/dl)和高LDL(〉150mg/dl)。需要的受試者以下病癥的藥劑中的應(yīng)用(a)I期高脂血癥、(b)臨床前高脂血癥、(c)II期高脂血癥、(d)高血壓、(e)CAD(冠狀動脈疾病)、(f)冠狀動脈性心臟病、(g)高甘油三酸酯血癥、(h)用于降低血清低密度脂蛋白(LDL)水平、(i)用于降低血清中密度脂蛋白(IDL)水平、(j)用于降低血清小密度LDL水平、(k)用于降低空腹血糖(FPG)/HbAlc、(l)用于降低血壓、(m)II型糖尿病、(n)代謝性X綜合征、(o)血脂障礙、(p)動脈粥樣硬化或(q)肥胖癥。附圖簡述圖1舉例說明如本文所述測定的式(Ia)化合物的L-賴氨酸鹽的無水物的X射線粉末衍射圖。圖2舉例說明如本文所述測定的式(Ia)化合物的L-賴氨酸鹽的二水合物的X射線粉末衍射圖。圖3舉例說明如本文所述測定的式(Ia)4t合物的L-賴氨酸鹽在0-90。/oRH循環(huán)下的DVS等溫線。發(fā)明詳述本發(fā)明涉及式(I)化合物的賴氨酸鹽及其制備方法OHRR。R。(I)其中X、Y、——W——、Z、n、R1、R2、R3、R4、尺5和！16如本文定義。式(I)化合物為PPARS激動劑，優(yōu)選選擇性PPARS激動劑。本發(fā)明的鹽用作降血脂藥物、降血壓藥物和/或用于治療、預(yù)防或抑制由PPARS直接或間接介導(dǎo)的病癥進(jìn)展的藥物，所述病癥包括但不限于糖尿病、心血管疾病、代謝性X綜合征、高膽固醇血癥、低-HDL-膽固醇血癥、高-LDL-膽固醇血癥、血脂障礙、動脈粥樣硬化和肥胖癥。本文所用的直接或間接"由PPAR5介導(dǎo)"的病癥包括但不限于糖尿病、心血管疾病、代謝性X綜合征、高膽固醇血癥、低-HDL-膽固醇血癥、高-LDL-膽固醇血癥、血脂異常、動脈粥樣硬化和肥胖癥。本文所用的"血脂障礙"包括高甘油三酸酯血癥和混合高脂血癥。例如，血脂障礙(包括高脂血癥)可以是一種或多種下述病癥低HDL(<35或40mg/dl)、高甘油三酯(〉200mg/dl)和高LDL(>150mg/dl)。本文所用的術(shù)語"受試者"是指為治療、觀察或?qū)嶒?yàn)對象的動物，優(yōu)選哺乳動物，最優(yōu)選人類。本文所用的術(shù)語"治療有效量，，是指由研究人員、獸醫(yī)、醫(yī)生或其它臨床醫(yī)師所確定的活性化合物或藥物制劑在組織系統(tǒng)、動物或人體內(nèi)引發(fā)生物反應(yīng)或藥物反應(yīng)的量，所述反應(yīng)包括緩解、預(yù)防、治療或延遲所治療疾病或障礙的癥狀的發(fā)生或進(jìn)展。本文所用的術(shù)語"組合物"是指包括含特定量的特定成分的產(chǎn)物以及從特定量的特定成分直接或間接地組合得到的任何產(chǎn)物。對于治療目的，本文所用的術(shù)語"聯(lián)合有效量"是指由研究人員、獸醫(yī)、醫(yī)生或其它臨床醫(yī)師所確定的單用或聯(lián)用的各活性化合物或藥物制劑在組織系統(tǒng)、動物或人體內(nèi)引發(fā)生物反應(yīng)或藥物反應(yīng)的量，所述反應(yīng)包括緩解所治療疾病或障礙的癥狀。對于預(yù)防目的(即抑制疾病的發(fā)生或進(jìn)展)，術(shù)語"聯(lián)合有效量"是指由研究人員、獸醫(yī)、醫(yī)生或其它臨床醫(yī)師所確定的單用或聯(lián)用的各活性化合物或藥物制劑治療或抑制受試者疾病發(fā)生或進(jìn)展的量。因此，本發(fā)明提供兩種或更多種藥物聯(lián)用，其中例如(a)每種藥物以獨(dú)立的治療有效量或預(yù)防有效量用藥；(b)聯(lián)用中的至少一種藥物在單獨(dú)給予時(shí)為亞治療量或亞預(yù)防量用藥，但是當(dāng)與根據(jù)本發(fā)明的第二種或另外藥物聯(lián)合給予時(shí)為治療量或預(yù)防量用藥；或者(c)兩種(或更多)藥物在單獨(dú)給予時(shí)為亞治療量或亞預(yù)防量用藥，但是當(dāng)一起給予時(shí)為治療量或預(yù)防量用藥。術(shù)語"鹵素"或"鹵4V，應(yīng)包括碘、溴、氯和氟。除非另有說明，本文所用的并且無論是單獨(dú)使用還是作為取代基的組成部分使用，"烷基"和"烷氧基"包括含有1-8個(gè)碳原子(例如d-6、d-4、C3—8、C2—5或任何其他范圍)的直鏈或支鏈，并且除非另有說明，包括取代部分和未取代部分。例如Cw烷基包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、3-(2-甲基)丁基、2-戊基、2-甲基丁基、新戊基、正己基、2-己基和2-甲基戊基。烷氧基由上述直鏈或支鏈烷基構(gòu)成。"烷基"和"烷氧基"包括未取代部分或被一個(gè)或多個(gè)取代基(例如被1-5個(gè)、1-3個(gè)或2-4個(gè)取代基)取代的部分。取代基可以是相同的(二羥基、二曱基)、相似的(氯、氟)或不同的(氯千基-或氨甲基-取代的)。取代烷基的實(shí)例包括卣代烷基(例如氟甲基、氯曱基、二氟曱基、全氯代曱基、2-溴乙基、三氟甲基和3-碘環(huán)戊基)、羥基烷基(例如羥甲基、羥乙基、2-羥基丙基)、氨基烷基(例如氨基甲基、2-氨基乙基、3-氨基丙基和2-氨基丙基)、烷氧基烷基、硝基烷基、烷基烷基、氰基烷基、苯基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)基烷基、苯氧基烷基、雜芳氧基烷基(例如2-吡咬基氧基烷基)、雜環(huán)基氧基烷基(例如2-四氪吡喃氧基烷基)、烷硫基烷基(例如MeS-烷基)、苯硫基烷基(例如phS-烷基)、羧基烷基等。二(Cw烷基)氨基包括獨(dú)立選擇的烷基，以形成例如曱基丙基氨基和異丙基甲基氨基、此外還有具有兩個(gè)相同烷基的二烷基氨基(例如二甲基氨基或二乙基氨基)。術(shù)語"烯基"包括具有至少一個(gè)碳-碳雙鍵(sp2)的任選取代的上述直鏈和支鏈烴基。烯基包括乙烯基(或乙烯基)、丙-l-烯基、丙-2-烯基(或烯丙基)、異丙烯基(或l-曱基乙烯基)、丁-l-烯基、丁-2-烯基、丁二烯基、戊烯基、己-2,4-二烯基等。具有混合雙鍵和三鍵的烴基(例如2-戊烯-4-炔基)在本文中歸類為炔基。烯基包括環(huán)烯基。順式與反式或者(E)與(Z)形式都包括在本發(fā)明內(nèi)。"烯基，，可以被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，包括但不限于氰基烯基和硫代烯基。術(shù)語"炔基"包括具有至少一個(gè)碳-碳三鍵(sp)的任選取代的上述直鏈和支鏈烴基。炔基包括乙炔基、丙炔基、丁炔基和戊炔基。具有混合雙鍵和三鍵的烴基，例如2-戊烯-4-炔基在本文中歸類為炔基。炔基不包括環(huán)炔基。本文所用的術(shù)語"Ac"無論是單獨(dú)使用還是作為取代基的組成部分使用，都是指乙?；?CH3CO-)。本文所用的術(shù)語"芳基"或"Ar"是指未取代或取代的芳烴環(huán)系，例如苯基和萘基。當(dāng)Ar或芳基被取代時(shí)，它可具有l(wèi)-3個(gè)獨(dú)立選自以下基團(tuán)的取代基CVCs烷基、d-C8烷氧基、氟代CrC8烷基(例如三氟甲基)、氟代(VCs烷氧基(例如三氟曱氧基)、鹵素、氰基、CrC8烷基羰基例如乙?；Ⅳ然?、羥基、氨基、硝基、CrC4烷基氨基(即-NH-d-C4烷基)、d-Ct二烷基氨基(即-N-[d-C4烷基]2,其中烷基可以相同或不同)，或者是未取代苯基、一取代苯基、二取代苯基或三取代苯基，其中苯基上的取代基獨(dú)立選自d-Cs烷基、d-Cs烷氧基、氟代CVCs烷基、氟代d-Cs烷氧基、卣素、氰基、乙?；?、歡基、羥基、氨基、硝基、烷基氨基、二烷基氨基或者5元或6元雜芳基(其具有1-3個(gè)選自N、O和S的雜原子)。本文所用的術(shù)語"雜芳基"代表穩(wěn)定的未取代的或取代的5-元或6-元單環(huán)或雙環(huán)芳環(huán)系，其由碳原子和1-3個(gè)選自N、O和S的雜原子組成。雜芳基可以在任何雜原子或碳原子上被連接，結(jié)果產(chǎn)生穩(wěn)定結(jié)構(gòu)。雜芳基的實(shí)例包括但不限于苯并咪唑基、苯并異嗜唑基、苯并呋喃基、苯并p比唑基、苯并噻二唑基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、苯并三唑基、苯并噹唑基、呋喃基(furanyl)、吹咱基、呋喃基(furyl)、咪唑基、吲唑基、吲嗪基、P引哚滿基、口引咮基、異苯并呋喃基、異吲哚基、異噻唑基、異w惡唑基、嘈、唑基、嘌呤基、吡嗪基、吡唑基、噠嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹啉基、喹啉基(一價(jià))、噻二唑基、噻唑基、噻吩基或三唑基。當(dāng)所述雜芳基被取代時(shí)，雜芳基可具有1-3個(gè)包括但不限于以下的取代基d-Cs烷基、卣素和芳基。術(shù)語"雜環(huán)基"包括在環(huán)中具有碳原子和至少一個(gè)雜原子(0、s、N)或雜原子部分(S02、CO、CONH、COO)的任選取代的非芳環(huán)。雜環(huán)基可以是飽和、部分飽和的非芳族或稠合的。雜環(huán)基的實(shí)例包括環(huán)己基亞氨基、咪唑烷基、咪唑啉基、嗎啉基、哌溱基、哌啶基、吡啶基、吡喃基、吡唑烷基、吡哇淋基、他咯烷基、吡咯啉基和p塞吩基。除非另有說明，雜芳基和雜環(huán)基可具有化合價(jià)，其通過碳原子連接到分子的其余部分，例如3-呋喃基或2-咪唑基；或者通過雜原子連接到分子的其余部分，例如N-哌啶基或l-吡唑基。優(yōu)選單環(huán)雜環(huán)基具有5-7個(gè)環(huán)原子或5-6個(gè)環(huán)原子；環(huán)上可具有1-5個(gè)雜原子或雜原子部分，優(yōu)選1-3個(gè)或1-2個(gè)雜原子或雜原子部分。雜環(huán)基和雜芳基也包括稠環(huán)，例如雙環(huán)，多環(huán)，例如任選與任選取代的碳環(huán)或雜環(huán)5元或6元芳環(huán)稠合的環(huán)。例如"雜芳基"包括含有l(wèi)、2或3個(gè)氮原子的任選取代的6元雜芳環(huán)，其與任選取代的5元或6元碳環(huán)或雜環(huán)芳環(huán)稠合。與所述5元或6元芳環(huán)稠合的所述雜環(huán)5元或6元芳環(huán)可含有1、2或3個(gè)氮原子(當(dāng)為6元環(huán)時(shí))，或者含有1、2或3個(gè)選自氧、氮和硫的雜原子(當(dāng)為5元環(huán)時(shí))。規(guī)定分子中特定位置上的任何取代基或可變基團(tuán)的定義獨(dú)立于其在該分子中其它位置的定義?？梢岳斫猓景l(fā)明化合物上的取代基和取代方式可由本領(lǐng)域普通技術(shù)人員進(jìn)行選擇，以提供化學(xué)上穩(wěn)定且可用本領(lǐng)域已知的技術(shù)以及本文給出的那些方法容易合成的化合物。當(dāng)化學(xué)部分結(jié)合在一起時(shí)，例如在乙氧基甲基或苯基乙基中，從外圍向分子其余部分的連接點(diǎn)方向來描述其名稱。例如，乙氧基甲基是CH3CH2OCH2-，而苯基乙基是苯基通過連接-CH2CH2-、再連接分子的其余部分(而不是苯基連接分子且CHgCH2作為苯基上的取代基)。當(dāng)使用括號時(shí)，它們表示外圍的取代。為了提供更簡要的說明，本文給出的一些數(shù)量表示不被術(shù)語"約"限制。應(yīng)理解，不管是否明確使用術(shù)語"約"，本文給出的所有的量均指的是實(shí)際的得出值，并且也指的是根據(jù)本領(lǐng)域的普通方法能夠合理地推出的該得出值的近似值，包括由于所述得出值的試驗(yàn)和/或測量條件造成的近似。除非另有說明，本文所用的術(shù)語"質(zhì)子惰性溶劑"應(yīng)指不產(chǎn)生質(zhì)子的任何溶劑。合適的實(shí)例包括但不限于DMF、二氧六環(huán)、THF、乙腈、吡啶、二氯乙烷、二氯曱烷、MTBE、甲苯等等。如果本發(fā)明化合物具有至少一個(gè)手性中心，因此可以以對映異構(gòu)體存在。如果所述化合物具有兩個(gè)或更多個(gè)手性中心，它們還可以以非對映異構(gòu)體存在。應(yīng)理解，所有此類異構(gòu)體及其混合物都包括在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。優(yōu)選，其中化合物以對映體存在，對映體存在大于或等于約80%的過量對映體，更優(yōu)選，大于或等于約90%的過量對映體，仍更優(yōu)選，大于或等于約95%的過量對映體，仍更優(yōu)選，大于或等于約98%的過量對映體，最優(yōu)選，大于或等于約99%的過量對映體。類似的，其中化合物以非對映體存在，非對映體存在大于或等于約80%的過量非對映體，更優(yōu)選，大于或等于約90%的過量非對映體，仍更優(yōu)選，大于或等于約95%的過量非對映體，仍更優(yōu)選，大于或等于約98%的過量非對映體，最優(yōu)選，大于或等于約99%的過量非對映體。此外，本發(fā)明化合物的某些晶型可以多晶型物存在，本發(fā)明包括此類多晶型物。另外，本發(fā)明一些的化合物可以與水(即水合物)或普通有機(jī)溶劑形成溶劑合物，此類溶劑合物也包括在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。本領(lǐng)域技術(shù)人員將認(rèn)識到，其中本發(fā)明的反應(yīng)步驟可以在許多種的溶劑或溶劑系統(tǒng)中進(jìn)行，所述反應(yīng)步驟也可以在適當(dāng)?shù)娜軇┗蛉軇┫到y(tǒng)的混合物中進(jìn)4亍。如果本發(fā)明化合物的制備方法得到立體異構(gòu)體的混合物，則這些異構(gòu)體可用例如制備型色語的常規(guī)技術(shù)進(jìn)行分離。所述化合物可制備成消旋形式，或者通過對映體專一性合成或者通過拆分制備各對映異構(gòu)體。例如，所述化合物可以通過標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)例如與光學(xué)活性的酸成鹽，接著分步結(jié)晶并再生游離堿而形成非對映體對，解析成其各組分的對映體。光學(xué)活性的酸如(-)-二對曱基苯曱酰-D-酒石酸和Z或(+)-二對甲基苯甲酰-L-酒石酸。所述化合物也可以通過形成非對映異構(gòu)體的酯或酰胺的方法解析，接著進(jìn)行色諳分離并除去手性助劑?；蛘撸龌衔锟梢杂檬中訦PLC柱進(jìn)4亍解析。在制備本發(fā)明化合物的任何方法中，可能必需和/或需要保護(hù)所涉及的任何分子上的敏感基團(tuán)或反應(yīng)基團(tuán)。這可以通過常規(guī)保護(hù)基得以實(shí)現(xiàn)，例如在以下文獻(xiàn)中描述的保護(hù)基rProtectiveGroupsinOrganicChemistry,ed.J.F.W.McOmie,PlenumPress,1973;和T.W.Greene&P.G.M.Wuts，ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis,JohnWiley&Sons,1991?？梢杂帽绢I(lǐng)域已知的方法，在方便的后續(xù)階段除去這些保護(hù)基。本文所用的縮寫"KF"應(yīng)指通過卡爾-費(fèi)休試驗(yàn)測定的產(chǎn)品中水的重量百分比。本發(fā)明涉及如本文定義的式(I)化合物的賴氨酸鹽。式(I)化合物的賴氨酸鹽可以通過合適取代的式(I)化合物與賴氨酸在如曱醇、乙醇、異丙醇、四氫呋喃(THF)、曱基叔丁基醚(MTBE)、乙醚及其組合等的有機(jī)溶劑和水的混合物中反應(yīng)制備得到相應(yīng)的式(I)化合物的賴氨酸鹽。賴氨酸優(yōu)選L-賴氨酸或D-賴氨酸，更優(yōu)選L-賴氨酸；混合物優(yōu)選d—4醇和水的混合物；優(yōu)選地，式(I)化合物至少部分溶解在有才幾溶劑和水的混合物中。優(yōu)選地，將式(I)化合物、賴氨酸和有機(jī)溶劑和水的混合物加熱以溶解式(I)化合物；更優(yōu)選，將式(I)化合物、賴氨酸和有機(jī)溶劑和水的混合物加熱回流，然后冷卻，以^使相應(yīng)的式(I)化合物的賴氨酸鹽沉淀。或者，式(I)化合物的賴氨酸鹽可以通過蒸發(fā)反應(yīng)溶劑-即有機(jī)溶劑和水的混合物分離出來。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式(la)化合物的L-賴氨酸鹽。在另一個(gè)實(shí)施方案中，式(Ia)化合物的L-賴氨酸鹽為無水物或二水合物。式(la)化合物的L-賴氨酸鹽可以通過式(la)化合物與L-賴氨酸在一種或多種有機(jī)溶劑和水的混合物中反應(yīng)制備；優(yōu)選在包含d.4醇和水的混合物中，更優(yōu)選在包含甲醇和水的混合物中；更優(yōu)選在包含曱醇和水的混合物中，其中水以大于或等于約2摩爾當(dāng)量存在，更優(yōu)選在包含曱醇和水的混合物中，其中水以約2~約3摩爾當(dāng)量存在；其中將式(la)化合物、L-賴氨酸和含有有機(jī)溶劑和水的混合物加熱以溶解式(la)化合物，優(yōu)選將式(la)化合物、L-賴氨酸和含有有機(jī)溶劑和水的混合物加熱回流，然后冷卻，以使相應(yīng)的式(la)化合物的L-賴氨酸鹽沉淀，其為二水合物。式(la)化合物的L-賴氨酸鹽可以通過將式(la)化合物與L-賴氨酸在一種或多種有機(jī)溶劑和水的混合物中反應(yīng)制備；優(yōu)選在包含d-4醇和水的混合物中，更優(yōu)選在包含甲醇和水的混合物中；更優(yōu)選在包含曱醇和水的混合物中，其中水以大于或等于約2摩爾當(dāng)量存在，更優(yōu)選在包含甲醇和水的混合物中，其中水以約2~約3摩爾當(dāng)量存在；更優(yōu)選在包含乙醇、異丙醇、曱醇和水的混合物中；更優(yōu)選在包含Cw醇、水和乙酸乙酯的混合物中，更優(yōu)選在甲醇、水和乙酸乙酯的混合物中，更優(yōu)選在甲醇、水和乙酸乙酯的混合物中，其中甲醇:水:乙酸乙酯的比例為約20:1:5~約20:1:30;更優(yōu)選在甲醇、水和乙酸乙酯的混合物中，其中甲醇:水:乙酸乙酯的比例為約20:1:20;其中將式(Ia)化合物、L-賴氨酸和含有有機(jī)溶劑和水的混合物加熱以溶解式(Ia)化合物，優(yōu)選將式(Ia)化合物、L-賴氨酸和含有有機(jī)溶劑和水的混合物加熱回流，然后冷卻，以使相應(yīng)的式(Ia)化合物的L-賴氨酸鹽沉淀，其為無水物。式(Ia)化合物的L-賴氨酸鹽的無水物可以通過在加熱和/或真空中干燥式(Ia)化合物的L-賴氨酸鹽的二水合物，由相應(yīng)的式(Ia)化合物的L-賴氨酸鹽的二水合物制備，優(yōu)選在加熱和真空中分離出水。式(Ia)化合物的L-賴氨酸鹽的二水合物可以通過將式(Ia)化合物的L-賴氨酸鹽的無水物放置在大于或等于約30%RH(%相對濕度)下，由相應(yīng)的式(Ia)化合物的L-賴氨酸鹽的無水物制備，相對濕度優(yōu)選為約30%RH~約80%RH。在一個(gè)實(shí)施方案中，式(Ia)化合物的L-賴氨酸鹽是結(jié)晶性的。在另一個(gè)實(shí)施方案中，式(Ia)化合物的L-賴氨酸鹽是無水物或二水合物，優(yōu)選為二水合物，優(yōu)選二水合物被卡爾-費(fèi)休測定。優(yōu)選式(Ia)化合物的L-賴氨酸鹽是結(jié)晶性的并且是二水合物。式(Ia)化合物的結(jié)晶性L-賴氨酸鹽二水合物由以下化學(xué)結(jié)構(gòu)式表示<formula>formulaseeoriginaldocumentpage21</formula>式(la)化合物的結(jié)晶性L-賴氨酸鹽無水物由以下化學(xué)結(jié)構(gòu)式表示:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage21</formula>本文列出的X射線衍射圖均使用X-Celerator檢測器測定。將樣品放進(jìn)常規(guī)X射線樣品臺。樣品在3。-35。2e范圍掃描，步距0.0165。26且每步時(shí)間10.16秒。有效掃描速度為0.2067。/秒。儀器電壓和電流設(shè)置為45kV和40mA。式(Ia)化合物的結(jié)晶性L-賴氨酸鹽無水物的特征在于其X射線衍射圖，圖中包含下表l列出的峰。表1:L-賴氨酸鹽的無水物位置[°20]d-間距[A]相對強(qiáng)度[%]5.27016.770280.037.88211.217017.449.6839.1342100.0010.3708.531210.6111.6117.621814.6219.5614.538315.0319.9214.457132.7720.6524.300913.8321.9634.047110.2323.1623.840327.0223.7103.752711.4923.8833.722817.8623.9693.718814.34優(yōu)選，式(Ia)化合物的結(jié)晶性L-賴氨酸鹽無水物的特征在于其X射線衍射圖，圖中包含相對強(qiáng)度大于或等于約25%的峰，見下表2。表2:L-賴氨酸鹽的無水物位置[。2e]d-間距[A]相對強(qiáng)度[%]5.27016.770280.039.6839.1342100.0019.9214.457132.7723.1623.840327.02式(Ia)化合物的結(jié)晶性L-賴氨酸鹽二水合物的特征在于其X射線衍射圖，圖中包含下表3列出的峰。表3:L-賴氨酸鹽二水合物位置[。2e]d-間3巨[A]相對強(qiáng)度l5.28516.722511.639.2559.5558100.009.5019.308514.599.9768.866513.8015.0175.899712.1018.4174.817614.4818.7994.720535.2719.1024.646245.7819.4304.568619.0219.9904.441817.1920.3274.3689191220.6434.302826.9121.2764.176213.0721.9894.042333.5222.6933.918517.9623.1873.836132.4223.9313.718624.2424.0843.695318.4825.6423.474110.0326.4623.368312.0527.9733.189711.23優(yōu)選，式(Ia)化合物的結(jié)晶性L-賴氨酸鹽二水合物的特征在于其X射線衍射圖，圖中包含相對強(qiáng)度大于或等于約25%的峰，見下表4。表4:L-賴氨酸鹽二水合物位置[。2e]d-間3巨[A〗相對強(qiáng)度[%]9.2559,5558100.0018.7994.720535.2719.1024.646245.7820.6434.302826.9121.9894.042333.5223.1873.836132.42在一個(gè)實(shí)施方案中，式(Ia)化合物的L-賴氨酸鹽的特征在于其X射線衍射光譜中相對強(qiáng)度大于約10%的峰的峰位(在°29),優(yōu)選相對強(qiáng)度大于約25%。測定式(Ia)化合物的L-賴氨酸鹽的二水合物和無水物的代表性樣品的卡爾-費(fèi)休值，結(jié)果見下表。形式％KF無水物(批N1)2.13%二水合物(批D1)5.4%二水合物(批D2)5.74%式(Ia)化合物的L-賴氨酸鹽無水物置于循環(huán)濕度條件下，結(jié)果用圖3表示。更具體地，將樣品在25。C,以10。/oRH增量從0。/。至卯Q/oRH(相對濕度)全循環(huán)分步進(jìn)行分析。平衡條件設(shè)置如下0.0007dm/dt;5分鐘dm/dt窗；最小和最大段為15分鐘和360分鐘。每隔1分鐘采集數(shù)據(jù)。采用氮?dú)庾鳛檩d氣。該試驗(yàn)結(jié)果表明式(Ia)化合物的L-賴氨酸鹽無水物通過吸收水可逆轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的二水合物形式。二水合物形式在約30%RH-約80%RH測定是穩(wěn)定的。根據(jù)已知的方法測定式(Ia)化合物的代表性樣品和式(Ia)化合物的L-賴氨酸鹽在蒸餾水中的溶解性，結(jié)果見下表5。表5:在蒸餾水中的溶解性式(Ia)化合物(游離酸)O.002mg/mL@pH2.0~1.0mg/mL@pH7.4pKa=3.63式(Ia)化合物的L-賴氨酸鹽230mg/mL@pH7.81本發(fā)明的鹽是PPAR5激動劑，因此可用于治療或抑制PPARS所介導(dǎo)的病癥的進(jìn)展，所述病癥例如糖尿病、心血管疾病、代謝性X綜合征、高膽固醇血癥、低-HDL-膽固醇血癥、高-LDL-膽固醇血癥、血脂異常、動脈粥樣硬化、肥胖癥及其并發(fā)癥。例如，糖尿病的并發(fā)癥包括神經(jīng)病、腎病和一見網(wǎng)膜病等疾病。本發(fā)明還包括含有一個(gè)或多個(gè)式(I)化合物的賴氨酸鹽與可藥用載體的藥物組合物。含有本文所述的一個(gè)或多個(gè)作為活性成分的本發(fā)明化合物的藥物組合物可以按照常規(guī)藥物配制技術(shù)，通過將化合物或混合物與可藥用載體緊密混合來制備。載體可以釆用各種各樣的形式，這取決于希望的給藥途徑(例如口服、腸胃外給藥)。因此對于口服液體制劑如混懸液、酏劑和溶液劑，合適的載體和添加劑包括水、乙二醇、油、乙醇、調(diào)味劑、防腐劑、穩(wěn)定劑、著色劑等等；對于口服固體制劑如散劑、膠嚢劑和片劑，合適的載體和添加劑包括淀粉、蔗糖、稀釋劑、成粒劑(granulatingagents)、潤滑劑、粘合劑、崩解劑等等?？贖固體制劑也可以用如蔗糖的物質(zhì)包衣或包腸溶衣，以4更調(diào)整吸收的主要部位。對于腸胃外投藥(parenteraladministration),載體通常包括無菌水和其他可添加的用來增加溶解度或防腐的成分。注射用混懸液或注射液也可利用水載體與適當(dāng)添加劑一起制備。按照常規(guī)藥物配制技術(shù)，將一個(gè)或多個(gè)作為活性成分的本發(fā)明化合物與可藥用載體緊密混合來制備本發(fā)明的藥物組合物，該載體可以依據(jù)想要的用于給藥的制劑形式(例如口服或胃腸外如肌內(nèi)的)采用廣泛多樣的形式。在制備口服劑型的組合物時(shí)，任何常用藥物介質(zhì)均可以使用。因此對于口力良液體制劑如混懸液、酏劑和溶液劑，合適的載體和添加劑包括水、乙二醇、油、乙醇、調(diào)味劑、防腐劑、穩(wěn)定劑、著色劑等等；對于口服固體制劑如散劑、膠嚢劑、小膠嚢、軟膠嚢和片劑，合適的載體禾口添力口劑包^^定4分、處#唐、稀釋劑、成4立劑(granulatingagents)、潤滑劑、粘合劑、崩解劑等等。因?yàn)橐子诮o藥，片劑和膠嚢劑代表最方便的口服單元劑量形式，該類情況下明顯使用固體藥用載體。如果需要,片劑可以通過標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)包糖衣或腸溶衣。對于腸胃外投藥，載體通常包含無菌水，也可以包括例如為了達(dá)到如助溶目的或?yàn)榱朔栏褂玫钠渌煞?。也可以制備注射用混懸液，該類情況下可以使用適當(dāng)?shù)囊后w載體、懸浮劑等。本文的藥物組合物每劑量單位例如片、膠嚢、散劑、注射劑、茶匙等等應(yīng)包含必需釋放如上所述的有效劑量的有效成分量。本文的藥物組合物每劑量單位例如片、膠嚢、散劑、注射劑、栓劑、茶匙等等應(yīng)包含約0.01~1000mg,優(yōu)選約1~1000mg,更優(yōu)選約10~500mg并且可以以約0.001-20.0mg/kg/day的劑量給藥，優(yōu)選約0.001~5.0mg/kg/day、更優(yōu)選約0.01~0.5mg/kg/day。然而，劑量可以依據(jù)受試者的需要、所治療疾病的嚴(yán)重度和使用的化合物改變。每日給藥或周期后增量可以使用。優(yōu)選這些組合物在單元劑量形式中，用于口服、腸胃外、鼻內(nèi)、舌下或直腸給藥、或者用于吸入或噴射給藥，該單元劑量形式例如片劑、丸劑、膠嚢劑、散劑、顆粒劑、無菌注射液或混懸液、計(jì)量氣霧劑或液體噴霧劑、滴劑、針劑、自動注射器裝置或栓劑。或者，組合物可以以每周一次或每月一次給藥的適當(dāng)形式存在；例如有效化合物的不溶性鹽如癸酸鹽可適合提供用于肌肉注射的長效制劑。制備固體組合物例如片劑，將主要的活性成份與可藥用載體例如普通壓片成分如玉米淀粉、乳糖、蔗糖、山梨醇、滑石粉、硬脂酸、硬脂酸鎂、磷酸二朽或膠、以及其他藥用稀釋劑例如水混合，以形成包含本發(fā)明化合物或其可藥用鹽的同質(zhì)混合物的固體處方設(shè)計(jì)組合物。當(dāng)涉及的這些處方設(shè)計(jì)組合物是同質(zhì)的，是指活性成分平等分散于組合物各處，以便組合物可以容易地再分成相等的有效劑量形式如片劑、丸劑和膠嚢。然后該固體處方設(shè)計(jì)組合物被再分成包含0.01~約1000mg的本發(fā)明的有效成分的上述類型的單元劑量形式。新型組合物的片劑或丸劑可以被包衣或另外復(fù)合，以提供具有長效優(yōu)點(diǎn)的劑型。例如，片劑或丸劑可以包含內(nèi)部劑量和外部劑量成分，后者為在前者上包裹的形式。該兩種成分通過用于抵抗在胃中分解并允許內(nèi)部成分完好通過進(jìn)入十二指腸或延緩釋放的腸道層分離。許多物質(zhì)可以用于該腸道層或包衣層，此類物質(zhì)包括許多如蟲膠、十六醇和乙酸纖維素類物質(zhì)的聚合酸。該液體形式包括水溶液、適當(dāng)?shù)脑鱿愕奶菨{劑、水或油混懸液和含有食用油例如棉花子油、芝麻油、椰子油或花生油的增香的乳劑、以及酏劑和相似的藥用載體。用于水混懸液的適當(dāng)?shù)姆稚┗驊腋┌ê铣珊吞烊坏哪z，例如西黃蓍膠、阿拉伯膠、藻酸鹽、右旋糖酐、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、聚乙烯吡咯酮或明膠。治療本發(fā)明描述的由PPARS介導(dǎo)的病癥的方法還可以利用包含如本文定義的任何化合物和可藥用載體的藥物組合物進(jìn)行。該藥物組合物可以包含約0.01mg1000mg,優(yōu)選約0.1~500mg，更優(yōu)選約10~500mg的化合物，并且可以組成任何對于所選給藥模式適當(dāng)?shù)男问?。載體包括必需的和惰性的藥物輔料，包括但不限于粘合劑、懸浮劑、潤滑劑、增香劑、增甜劑、防腐劑、著色劑和包衣劑。供口服給藥的合適的組合物包括固體形式，如丸、片、小膠嚢、膠嚢(各包括即釋、定時(shí)釋放和緩釋制劑)、顆粒和散劑，和液體形式,如溶液劑、糖漿劑、酏劑(elixirs)、乳劑和混懸劑。用于腸胃外投藥的形式包括滅菌溶液、乳劑和混懸劑。有利地，本發(fā)明化合物可以按單日劑量一次給藥，或總?cè)談┝靠梢园疵刻?、3或4次分劑量給藥。而且，本發(fā)明化合物可以通過適宜的鼻內(nèi)載體的局部使用以鼻內(nèi)形式給予，或者經(jīng)由此領(lǐng)域普通技術(shù)人員所熟知的皮膚貼片經(jīng)皮給藥。以透皮遞藥系統(tǒng)形式給藥，貫穿給藥方案的給藥劑量當(dāng)然是連續(xù)的而不是間斷的。例如，對于片劑或膠嚢形式的口服給藥，有效藥物成分可以與口服、無毒的可藥用惰性載體如乙醇、丙三醇、水等等組合。此外，當(dāng)希望或需要時(shí)，合適的粘合劑、潤滑劑、崩解劑和著色劑也可以并入混合物中。合適的粘合劑包括，不限于淀粉、明膠、天然糖如葡萄糖或P-乳糖、玉米甜料、天然和合成的膠如阿拉伯膠、西黃蓍膠或油酸鈉、硬脂酸鈉、硬脂酸鎂、苯曱酸鈉、乙酸鈉、氯化鈉等等。崩解劑包括，不限于淀粉、曱基纖維素、瓊脂、皂土、黃單胞菌膠等等。液體形式采用混懸劑或分散劑例如合成和天然的膠，例如西黃蓍膠、阿拉伯膠、甲基纖維素等適當(dāng)?shù)卣{(diào)味。對于腸胃外給藥，滅菌混懸劑和滅菌溶液是希望的。當(dāng)需要靜脈注射給藥時(shí)，使用普遍含有適當(dāng)防腐劑的等滲制劑。無論何時(shí)需要治療由PPAR5介導(dǎo)的病癥，本發(fā)明化合物可以以上述任何組合物并按照本領(lǐng)域確定的給藥方案給藥。產(chǎn)物的日劑量在寬范圍每成人每天0.01~1,000mg變化?？趇)l給藥，藥物組合物優(yōu)選以片劑形式》會藥，其包含0.01、0.05、0.1、0.5、1.0、2.5、5.0、10.0、15.0、25.0、50.0、100、150、200、250和500mg的有效成分，用于所治療患者癥狀的劑量調(diào)整。藥物有效量通常以每天約0.001mg/kg~約5mg/kg體重的劑量水平供給，優(yōu)選地，范圍為每天約0.01~約0.5mg/kg體重?；衔镆部梢园疵刻?~4次地方案給藥。本領(lǐng)域的技術(shù)人員可以容易地確定理想給藥劑量，并且這些給藥劑量將隨著具體使用的化合物、給藥模式、制劑的濃度、給藥模式以及疾病病癥的進(jìn)展而改變。另外，與所治療的具體患者相關(guān)的因素，包括患者年齡、體重、飲食和給藥時(shí)間會導(dǎo)致需要調(diào)整劑量。本發(fā)明的鹽可進(jìn)一步與如本文描述的那些其他藥物活性劑聯(lián)合使用。這些藥物包括抗糖尿病劑、降脂藥物和降壓藥物，例如他汀類藥物和貝特類等等。對于所公開的藥物組合物或所公開的藥物聯(lián)合，無論是否制成相同的組合物，確定用于治療和預(yù)防目的的有效劑量的方法是本領(lǐng)域已知的。對于治療目的，本文所用的術(shù)語"聯(lián)合有效量"是指由研究人員、獸醫(yī)、醫(yī)生或其它臨床醫(yī)師所確定的單用或聯(lián)用的各活性化合物或藥物制劑在組織系統(tǒng)、動物或人體內(nèi)引發(fā)生物反應(yīng)或藥物反應(yīng)的量，所述反應(yīng)包括緩解所治療疾病或障礙的癥狀。對于預(yù)防目的(即抑制疾病的發(fā)生或進(jìn)展)，術(shù)語"聯(lián)合有效量"是指由研究人員、獸醫(yī)、醫(yī)生或其它臨床醫(yī)師所確定的單用或聯(lián)用的各活性化合物或藥物制劑治療或抑制受試者疾病發(fā)生或進(jìn)展的量。因此，本發(fā)明提供兩種或多種藥物聯(lián)用，其中例如(a)每種藥物以獨(dú)立的治療有效量或預(yù)防有效量用藥；(b)聯(lián)用中至少一種藥物在單獨(dú)給予時(shí)為亞治療量或亞預(yù)防量用藥，但是當(dāng)與本發(fā)明的第二種或另外藥物聯(lián)合給予時(shí)為治療量或預(yù)防量用藥；或者(c)兩種(或更多)藥物在單獨(dú)給予時(shí)為亞治療量或亞預(yù)防量用藥，但是當(dāng)一起給予時(shí)為治療量或預(yù)防量用藥?？固悄虿∷幇╬塞唑烷二酮和非噻唑烷二酮胰島素^:化劑，其通過在靶器官和組織增加胰島素效果而降低外周胰島素抵抗。已知以下藥物中的一些結(jié)合并活化核受體過氧化物酶體增殖物激活受體1(PPARy),其可增加特異性胰島素效應(yīng)基因的轉(zhuǎn)錄。PPAR-y激動劑的實(shí)例是噻唑烷二酮類，例如(1)羅格列酮(2,4-噻唑烷二酮、5-((4-(2-(甲基-2-吡啶基氨基)乙氧基)苯基)曱基)-、(Z)-2-丁烯二酸酯(1:1)或5-((4-(2-(甲基-2-吡啶基氨基)乙氧基)苯基)甲基)-2,4-噻唑烷二酮，稱為AVANDIA;也稱為BRL49653、BRL49653C、BRL49653c、SB210232或馬來酸羅格列酮)；(2)吡格列酮(2,4-p塞唑烷二酮、5-((4-(2-(5-乙基-2-他啶基)乙氧基)苯基)甲基)-、單鹽酸鹽、(+-)-或5-((4-(2-(5-乙基-2-吡咬基)乙氧基)苯基)甲基)-2,4-瘞唑烷二酮，稱為ACTOS、ZACTOS或GLUSTIN;也稱為AD4833、U72107、U72107A、U72107E、鹽酸吡才各列酮(USAN));(3)曲格列酮(5-((4-((3,4-二氳-6-羥基-2,5,7,8-四曱基-2H小苯并吡喃-2-基)甲氧基)苯基)曱基)-2,4-噻唑烷二酮，稱為NOSCAL、REZULIN、ROMOZIN或PRELAY;也稱為CI991、CS045、GR92132、GR92132X);(4)伊格列酮(isaglitazone)((+)隱5陽[[6-[(2-氟苯基)甲氧基]-2畫萘基]甲基]-2,4-噻唑烷二酮或5-((6-((2-氟苯基)甲氧基)-2-萘基)曱基-2,4-噻唑烷二酮或5-(6-(2-氟千氧基)萘-2-基曱基)噻唑烷-2,4-二酮，又稱為MCC-555或新格列酮(neoglitazone);和(5)5隱BTZD。此外，用作胰島素敏化劑的非-漆唑烷二酮類包括但不限于(1)JT-501(JTT501、PNU畫1827、PNU-716-MET-0096或PNU182716:異哺唑-3,5-二酮、4-((4-(2-苯基-5-甲基)-1,3-夢惡唑)乙基苯基-4)甲基-);(2)KRP-297(5-(2,4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)-2-甲氧基-^(4-(三氟甲基)千基)苯曱酰胺或5-((2,4-二氧代-5-噻唑烷基)曱基)-2-曱氧基^-((4-(三氟曱基)苯基)甲基)苯甲酰胺)；和(3)法格立他扎(L-酪氨酸、N-(2-苯曱酰基苯基)-o-(2-(5-曱基-2-苯基-4-嚙唑基)乙基)-或N-(2-苯甲?；交?-O-(2-(5-甲基-2-苯基-4-哺唑基)乙基)-L-酪氨酸或GW2570或GI-262570)。其它藥物也表現(xiàn)出具有PPAR調(diào)節(jié)劑活性，例如PPARy、SPPARy和/或ppar激動劑活性。舉例如下(1)ad5075;(2)R119702((+陽)-5-(4隱(5-曱氧基-lH-苯并咪唑-2-基甲氧基)千基)噻唑啉-2，4-二酮鹽酸鹽或CI1037或CS011);(3)CLX-0940(過氧化物酶體增生物激活受體a激動劑/過氧化物酶體增生物激活受體Y激動劑)；(4)lr-90(2,5,5-三(4-氯苯基)-1,3-二嚙烷-2-曱酸,ppar5/y激動劑)；(5)Tularik(ppary;敫動劑)；(6)clx-0921(ppary;數(shù)動劑)；(7)cgp-52608(ppar;斂動劑)；(8)gw-409890(ppar激動劑);(9)gw-7845(ppar5斂動劑)；(10(11(12(13(14(15(16l-764406(pparj數(shù)動劑)；lg-101280(ppar激動劑)；lm-4156(ppar激動劑)；利沙司他(ct-112);ym440(pparj款動劑)；ar-h049020(ppar激動劑)；gw0072(4-(4-((2s,5s)-5-(2-(雙(苯基甲基)氨基)-2-氧代乙基)-2-庚基-4-氧代-3-噻唑烷基)丁基)苯曱酸)；(17)gw409544(gw-544或gw-409544);(18)nn2344(drf2593);(19)nn622(drf2725);(20)ar-h039242(az-242);(21)gw9820(貝特類)；(22)gw1929(n-(2-苯甲酰基苯基)-o-(2-(曱基陽2畫耽啶基氨基)乙基)-L-酪氨酸，稱為GW2331、PPARaAy激動劑)；(23)sb219994((s)-4-(2-(2-苯并*惡唑基曱基氨基)乙氧基)-a國(2,2,2-三氟乙氧基)苯丙酸或3-(4畫(2陽(N-(2-苯并噹唑基)-N-曱基氨基)乙氧基)苯基)-2(s)-(2,2,2-三氟乙氧基)丙酸或苯丙酸、4-(2-(2-苯并嗜唑基甲基氨基)乙氧基)-oc-(2,2,2-三氟乙氧基)-、(otS)-、PPARot/y激動劑)；(24)L-796449(PPARa/y'激動劑)；(25)非諾貝特(Fenofibrate)(丙酸、2-[4-(4-氯苯曱?；?苯氧基]-2-曱基-、l-曱基乙酯，稱為TRICOR、LIPCOR、LIPANTIL、LIPIDILMICROPPARa激動劑)；(26)GW陽9578(PPARod斂動劑)；(27)GW-2433(PPARa/Y激動劑)；(28)GW-0207(PPARy激動劑)；(29)LG-100641(PPARy;致動劑)；(30)LY-300512(PPARY激動劑)；(31)NID525-209(NID-525);(32)VDO-52(VDO-52);(33)LG100754(過氧化物酶體增生物激活受體激動劑)；(34)LY-510929(過氧化物酶體增生物激活受體激動劑)；(35)貝沙羅汀(4-(l畫(3,5,5,8,8陽五甲基-5,6,7,8-四氳-2-萘基)乙烯基)苯甲酸，稱為TARGRETIN、TARGRETYN、TARGREXIN;又稱為LGD1069、LG100069、LG1069、LDG1069、LG69、RO264455);和(36)GW陽1536(PPARa/丫激動劑)。(B)其它胰島素敏化劑，包括但不限于.'(1)INS-1(D-手性肌醇或D-l,2,3,4,5,6-六羥基環(huán)己烷);(2)蛋白酪氨酸石壽酸酶1B(PTP-1B)抑制劑；(3)糖原合酶激酶-3(GSK3)抑制劑；(4)卩3腎上腺素受體激動劑，例如ZD2079((R)-N-(2-(4-(羧曱基)苯氧基)乙基)-N-(2-羥基-2-苯乙基)氯化銨，又稱為ICID2079)或AZ40140;(5)糖原磷酸化酶抑制劑；(6)果糖-l,6-二磷酸酶抑制劑；(7)p比口定甲酸4各，石危酸氧4凡(vanadiumoxysulfate);(8)KP102(有機(jī)隱釩化合物)；(9)聚煙酸鉻(chromicpolynicotinate);(10)鐘通道激動劑NN414;(11)YM268(5,5'-亞甲基-雙(1,4-亞苯基)雙亞甲基雙(噻唑烷誦2,4扁二酮)；(12)TS971;(13)T174((+-)-5-(2,4-二氧代噻唑烷-5-基曱基)-2-(2陽萘基甲基)苯并嚅唑)；(14)SDZPGU693((+)-反-2(S-((4-氯苯氧基)甲基)-7a-(3,4-二氯苯基)四氫吡咯并(2,l-b)(6H)-酮)；(15)S15261((-)-4-(2-((9H-氟-9-基乙?；?氨基)乙基)苯甲酸2-((2-甲氧基-2-(3-(三氟曱基)苯基)乙基)氨基)乙酯)；(16)AZM134(Alizyme);(17)ARIAD;(18)R102380;(19)PNU140975(1-(肼基亞氨基甲基)肼基)乙酸；(20)PNU106817(2-(肼基亞氨基曱基)肼基)乙酸；(21)NC2100(5-((7-(苯基甲氧基)-3-喹啉基)甲基)-2,4-p塞唾烷二酮；(22)MXC3255;(23)MBX102;(24)ALT4037;(25)AM454;(26)JTP20993(2-(4-(2-(5-甲基-2-苯基-4-取惡唑基)乙氧基)千基)-丙二酸二曱基二酯)；(27)Dexlipotam(5(R)-(1,2-二硫雜環(huán)戊烷-3-基)戊酸，又稱為(R)-a辟b辛酸或(R)-琉辛酸)；(28)BM170744(2,2-二氯-12-(對-氯苯基)十二烷酸)；(29)BM152054(5-(4-(2-(5-甲基-2-(2-噻吩基)嚙唑-4-基)乙氧基)苯并噻吩-7-基甲基)噻唑烷-2,4-二酮)；(30)BM131258(5-(4-(2-(5-甲基-2-苯基哺唑-4-基)乙氧基)苯并噻吩-7-基曱基)噻唑烷-2，4-二酮)；(31)CRE16336(EML16336);(32)HQL975(3-(4-(2-(5-甲基-2-苯基伊惡唑-4-基)乙氧基)苯基)-2(S)-(丙基氨基)丙酸)；(33)DRF2189(5-((4-(2-(1-吲咮基)乙氧基)苯基)曱基)p塞唑烷-2,4-二酮)；(34)DRF554158;(35)DRF-NPCC;(36)CLX0100、CLX0101、CLX0900或CLX0901;(37)IkB激酶(IKKB)抑制劑；(38)促細(xì)胞分裂素活化蛋白激酶(MAPK)抑制劑p38MAPK刺激物；(39)磷脂酰肌醇三磷酸；(40)胰島素再循環(huán)受體抑制劑；(41)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白4調(diào)節(jié)劑；(42)TNF-ot拮抗劑；(43)血漿細(xì)胞分化抗原-1(PC-1)拮抗劑；(44)脂肪細(xì)胞脂質(zhì)-結(jié)合蛋白(ALBP/aP2)抑制劑；(45)磷酸聚糖；(46)Galparan;(47)Recep加n;(48)胰島細(xì)胞成熟因子；(49)胰島素強(qiáng)化因子(IPF或胰島素強(qiáng)化因子-1);(50)與結(jié)合蛋白偶聯(lián)的生長調(diào)節(jié)素C(又稱為IGF-BP3、IGF-BP3、胰島素樣生長因子)；(51)DiabII(稱為V-411)或Glucanin,由BiotechHoldingsLtd.或VolquePharmaceutical生產(chǎn)；(52)葡萄糖-6磷酸酶抑制劑(53)脂肪酸葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(54)糖皮質(zhì)激素受體拮抗劑；和(55)谷氨酰胺果糖-6-磷酸酰胺轉(zhuǎn)移酶(GFAT)調(diào)節(jié)劑。(C)雙胍類，其降低肝臟葡萄糖的產(chǎn)生并增加葡萄糖的攝取。實(shí)例包括二曱雙胍，例如(1)l,l-二曱基雙胍(例如二甲雙胍-DepoMed、二曱雙胍-BiovailCorporation或二曱雙胍GR(二曱雙胍胃潴瘤聚合物))；和(2)鹽酸二曱雙胍(N,N-二曱基亞胺基二碳亞氨二酰胺一鹽酸鹽，又稱為LA6023、BMS207150、GLUCOPHAGE或GLUCOPHAGEXR)。(D)(x-葡萄糖苷酶抑制劑，其抑制oc-葡萄糖苷酶。a-葡萄糖苷酶將果糖轉(zhuǎn)化為葡萄糖，因此延遲碳水化合物的消化。未消化的碳水化合物隨后在腸道降解，降低餐后葡萄糖峰值。其實(shí)例包括但不限于(1)阿卡玻糖(D-葡萄糖、0-4，6-二脫氧-4-(((lS-(la,4a,5j3,6a))一4,5，6-三鞋基-3-(羥基曱基)-2-環(huán)己烯-1-基)氨基)-a-D-吡喃葡萄糖基-(1-4)-O-a-D-吡喃葡萄糖基-(1-4)國,又稱為AG畫5421、Bay-g-542、BAY-g-542、GLUCOBAY、PRECOSE、GLUCOR、PRANDASE、GLUMIDA或ASCAROSE;(2)米格列醇(3,4,5-哌啶三醇、1-(2-羥基乙基)-2-(羥基甲基)畫、(2R(2a,3卩，4a,5卩))-或(2R,3R,4R,5S)-l-(2誦羥乙基)-2-(鞋曱基-3,4,5-旅咬三醇，又稱為BAY1099、BAYM1099、BAY-m-1099、BAYGLITOL、DIASTABOL、GLYSET、MIGLIBAY、MITOLBAY、PLUMAROL);(3)CKD-711(〇-4-脫氧-4-((2,3-環(huán)氧-3-羥甲基-4,5,6-三羥基環(huán)己烷-l-基)氨基)-a-b-吡喃葡萄糖基-(1-4)-a-D-吡喃葡萄糖基-(1-4)-D-p比喃葡萄糖);(4)乙格列酯(4-(2-((2R,3R,4R,5S)-3,4,5-三羥基-2-(羥基甲基)-l-哌啶基)乙氧基)苯甲酸乙酯，又稱為BAYo1248或MKC542);(5)MOR14(3,4,5-哌啶三醇、2-(羥基甲基)-l-甲基-、(2R-(2a,3卩,4a,5卩))-，又稱為N-曱基脫氧野尻霉素(nojirimycin)或N-甲基moranoline;和(6)伏格列波糖(3,4-二脫氧-4-((2-羥基-1-(羥基甲基)乙基)氨基)-2-C-(羥基甲基)-D-表-肌醇或0-表-肌醇,3,4-二脫氧-4-((2-羥基-l-(羥基甲基)乙基)氨基)-2-C-(羥基甲基)-,又稱為A71100、AO128、BASEN、GLUSTAT、VOGLISTAT。(E)胰島素包括常規(guī)或短效胰島素、中效胰島素和長效胰島素、非注射胰島素或吸入胰島素、組織選擇性胰島素、萄糖磷酸激肽(glucophosphpkinin)(D-手性肌醇)、胰島素類似物例如在天然氨基酸序列上有微小差異的胰島素分子和胰島素的小分子模擬物(胰島素模擬物)以及內(nèi)體調(diào)節(jié)劑。實(shí)例包括但不限于(1)Biota;(2)DP100;(3)(SP-5-21)-氧代雙(l-吡咯烷二硫代羧酸-S,S')釩；(4)門冬胰島素(人胰島素(28B-L-天冬氨酸)或B2S-Asp-胰島素，又稱為胰島素X14、INA-X14、NOVORAPID(速效胰島素)、NOVOMIX(雙相胰島素制劑)或NOVOLOG(門冬胰島素)；(5)地特胰島素(人29B-(N6-(l陽氧代十四烷基)-L-賴氨酸)國(1A-21A)、(1B-29B)國胰島素或麗304);(6)賴脯胰島素("28B-L-賴氨酸-29B-L-賴氨酸人胰島素，或Lys(B28)、Pro(B29)人胰島素類似物,又稱為lys-pro胰島素、LY275585、HUMALOG(門冬胰島素)、HUMALOGMIX75/25(重組門冬胰島素制劑75/25)或HUMALOGMIX50/50(重組門冬胰島素制劑50/50));(7)甘精胰島素(人(A21-甘氨酸、B31-精氨酸、B32-精氨酸)胰島素HOE卯l，又稱為LANTUS、OPTISULIN;(8)長效胰島素鋅混懸液(Ultralente),也稱為重組DNA長效人胰島素(優(yōu)泌林U,HUMULINU)或ULTRALENTE;(9)中效胰島素鋅混懸液(Lente),70%晶型和30%無定型胰島素混懸液，又稱為LENTEILETINII、優(yōu)泌林L(HUMULINL)或諾和靈L(NOVOLINL);(10)優(yōu)泌林50/50(HUMULIN50/50)(50。/M氐精蛋白鋅胰島素和50%胰島素注射液)；(11)優(yōu)泌林70/30(HUMULIN70/30)(70%低精蛋白胰島素NPH和30。/。胰島素注射液)，又稱為諾和靈70/30(NOVOLIN70/30)、諾和靈70/30筆芯注射劑、諾和靈70/30預(yù)灌裝注射液；(12)低精蛋白胰島素混懸液，例如NPHILETINII、諾和靈N、諾和靈N筆芯注射劑、諾和靈N預(yù)灌裝注射液、優(yōu)泌林N;(13)常規(guī)胰烏素注射劑，例如ILETINII常規(guī)注射劑、諾和靈R、緩沖的常規(guī)胰島素制劑(VELOSULINBR)、諾和靈R筆芯注射劑、諾和靈R預(yù)灌裝注射液、優(yōu)泌林R或U-500常規(guī)注射劑(濃縮)；(14)ARIAD;(15)LY197535;(16)L-783281;和(17)TE-17411。(F)胰島素分泌調(diào)節(jié)劑，例如:(1)胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)及其模擬物；(2)葡萄糖-促胰島素肽(GIP)及其模擬物；(3)毒晰外泌肽(exendin)及其模擬物;(4)二肽基蛋白酶(DPP或DPPIV)抑制劑，例如(4a)DPP-728或LAF237(2-他咯烷曱腈(carbomtrile)、1-(((2-((5-氰基-2-吡啶基)氨基)乙基)氨基)乙?；?，稱為NVP-DPP-728、DPP-728A、LAF-237);(4b)P3298或P32/98(二-(3N-((2S,3S)-2-氨基-3-甲基-戊?；?-1,3』塞唑烷)富馬酸鹽)；(4c)TSL225(色氨酰-l,2,3,4-四氫異喹啉-3-羧酸);(4d)纈氨酸p比咯烷(Valinepyrrolidide,valpyr);(4e)l-氨基烷基異喹啉酮-4-羧酸酯及其類似物；(4f)SDZ272-070(1-(L-纈氨酰)吡咯烷)；(4g)TMC-2A、TMC-2B或TMC-2C;(4h)二肽腈(2-氰基吡咯酰胺(pyrrolodides));(4i)CD26抑制劑；和(4j)SDZ274-444;(5)胰高血糖素拮抗劑，例如AY-279955;和(6)糊精激動劑，其包括但不限于普蘭林肽(AC-137、醋酸普蘭林肽制劑(Symlin)、tripro-amylin或醋酸普蘭林肽)。與使用現(xiàn)有PPARY激動劑相比，本發(fā)明的鹽也可增加胰島素敏感性，而極少或不增加體重?？诜固悄虿∷幙砂ㄒ葝u素、磺酰脲、雙胍類、氯茴苯酸類、AGI's、PPARot激動劑和PPARY激動劑以及PPARa/y雙重激動劑。本發(fā)明的鹽還可增加脂肪和/或脂質(zhì)代謝，以提供減重、減肥、減體重指數(shù)、降脂(例如降低甘油三酯)的方法，或者治療肥胖癥或超重疾病的方法。降脂藥物的實(shí)例包括膽酸螯合劑、貝酸(fibricacid)衍生劑、煙酸和HMGCoA還原酶抑制劑。具體實(shí)例包括他汀類例如LIPITOR、ZOCOR、PRAVACHOL、LESCOL⑧和MEVACOR,以及匹伐他汀(尼伐他汀(nisvastatin))(Nissan、KowaKogyo、Sankyo、Novartis)及其長效釋放劑型，例如ADX-159(長釋洛伐他汀)，以及降脂樹脂2號(Colestid)、Locholest、消月旦胺(Questran)、安妥明(Atromid)、i若衡(Lopid)和Tricor。降壓藥物的實(shí)例包括抗高血壓藥，例如血管緊張素-轉(zhuǎn)化酶(ACE)承卩制劑(Accupril、Altace、Captopril、Lotensin、Mavik、Monopril、Prinivil、Univasc、Vasotec和Zestril)、腎上&良素能阻滯藥(例如Cardura、Dibenzyline、Hylorel、Hytrin、Minipress和Minizide)、oc/卩腎上&袈素能阻;'帶劑(例^口Coreg、Normodyne禾口Trandate)、4丐通道阻〉'帶劑(侈'B口Adalat、Calan、Cardene、Cardizem、Covera-HS、Dilacor、DynaCirc、Isoptin、Nimotop、Norvace、Plendil、Procardia、ProcardiaXL、Sula、Tiazac、Vascor和Verelan)、利尿劑、血管緊張素II受體拮抗劑(例如Atacand、Avapro、Cozaar和Diovan)、卩腎上腺素能阻滯劑(例如Betapace、Blocadren、Brevibloc、Cartrol、Inderal、Kerlone、Lavatol、Lopressor、Sectral、Tenormin,Toprol-XL和Zebeta)、血管擴(kuò)張劑(例如Deponit、Dilatrate、SR、Imdur、Ismo、Isordil、IsordilTitradose、Monoket、Nitro-Bid、Nitro-Dur、NitrolingualSpmy、Nitrostat和Sorbitrate)及其聯(lián)合藥物(例^口Lexxel、Lotrel、Tarka、Teczem、LotensinHCT、Prinzide、Uniretic、Vaseretic、Zestoretic)。另外，本發(fā)明的鹽也可以與在Maryanoff等，美國專利4,513,006中公開的式(I)化合物聯(lián)合給藥，該專利通過引用全部并入本文。在Maryanoff等，美國專利4,513,006中/>開的特別優(yōu)選的化合物是托吡酯(topiramate)，其化學(xué)名又稱為2,3,4,5-二-〇-異丙基亞基-(卩)-D-吡喃果糖氨基磺酸鹽，化合物結(jié)構(gòu)式如下<formula>formulaseeoriginaldocumentpage37</formula>如本領(lǐng)域技術(shù)人員所公認(rèn)，在Maryanoff等，美國專利4,513,006中公開的式(I)化合物用于治療、預(yù)防和/或抑制以下各種病癥和疾病的進(jìn)展，該病癥和疾病包括但不限于(a)癲癇癥及相關(guān)疾??；(b)糖尿病、X綜合征、受損的口服葡萄糖耐受力以及其他代謝性疾病；(c)高血壓；(d)高血脂；(e)肥胖癥和超重病癥。優(yōu)選，一個(gè)或多個(gè)本發(fā)明的鹽與托吡酯聯(lián)合給藥。優(yōu)選，托吡酯的給藥量為每天約10mg~約400mg,更優(yōu)選每天約25~約250mg，更優(yōu)選每天約25mg~約200mg。本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)認(rèn)識到，使用合適的、已知的和普遍接受的細(xì)胞和/或動物^t型的體內(nèi)和體外試習(xí)全二者都預(yù)言試-瞼化合物治療或預(yù)防給出的病癥的能力。本領(lǐng)域技術(shù)人員還應(yīng)認(rèn)識到，在健康受試者和/或患有給出病癥的患者中進(jìn)行的包括首次在人體中、劑量范圍和效力試驗(yàn)的人類臨床試驗(yàn)可以按照臨床和醫(yī)學(xué)領(lǐng)域熟知的方法來完成。以下實(shí)施例用來幫助理解本發(fā)明，并且不用于也不應(yīng)一皮解釋為以任何方式對隨后列出的權(quán)利要求中發(fā)明的限制。在隨后的實(shí)施例中，列出的一些合成產(chǎn)物作為殘余物4皮分離出來。本領(lǐng)域任何普通技術(shù)人員將了解術(shù)語"殘余物，，不限制分離出來的產(chǎn)物的物理狀態(tài)，并且可包括例如固體、油狀物、泡沫狀物、膠狀物、漿狀物等等。M42-乙氧基-3-(4-三氟甲基-苯氧基)-丙基硫烷基l-2-曱基-苯氧基V乙酸L-賴氨酸鹽二水合物實(shí)施例1<formula>formulaseeoriginaldocumentpage38</formula>向裝有磁力攪拌棒和氮?dú)獬雎返?L錐形瓶中加入{4-[2-乙氧基-3-(4-三氟甲基-苯氧基)-丙基硫烷基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸(502g，1.05mol,93%純度)和甲醇(2.3L)。將燒瓶在加熱板上加熱并攪拌，然后加入L-賴氨酸(153.5g，1.05mmol)。反應(yīng)混合物用水(112.5ml,6.25mol)稀釋。攪拌并加熱反應(yīng)混合物直至固體溶解。達(dá)到回流時(shí)，將淡黃色溶液通過Celite板熱過濾，并將得到的淡黃色溶液慢慢冷卻至室溫，然后保持室溫，攪拌3天。通過真空過濾分離固體，濾板用在曱醇(~400mL)中的1%(v/v)H20沖洗。得到的固體在曱醇(1L)中成漿液，然后過濾得到標(biāo)題化合物，為白色固體(賴氨酸鹽；二水合物)。m.p.164°C工H麗RS(300MHz,DMSO-d6)7.64(2H,d,風(fēng)8Hz),7.21-7.14(2H，m),7.12(2H,d，J=8.8Hz),6.65(1H，d,J=8.1Hz),4.23-4.08(4H,m),3.76-3.66(1H,m)，3.54(2H，dt，J=7.1Hz，J=7.1Hz),3.27-3.19(1H,m),3.15-3.06(2H,m),2.73(2H，dd,J=7.1Hz,J=7.1Hz),2.12(3H,s),1.80-1.24(6H,m),1.07(3H,t,J=7.1Hz).相應(yīng)的L-賴氨酸鹽無水物通過將L-賴氨酸鹽二水合物在真空千燥箱中干燥制備。{4-「2-乙氧基-3-(4-三氟甲基苯氧基)丙基硫烷基1-2-曱基苯氧基}乙酸賴氨酸鹽二水合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage39</formula>實(shí)施例2向兩個(gè)玻璃托盤中加入{4-[2-乙氧基-3-(4-三氟甲基苯氧基)丙基硫烷基]-2-甲基苯氧基}乙酸賴氨酸鹽(1.503kg,2.5摩爾)。向3L聚丙烯燒杯中加入水(670mL,37.22摩爾)和七水石克酸鋅(1kg,3.48摩爾)，并將得到的溶液轉(zhuǎn)移至兩個(gè)空的玻璃托盤中。將托盤放置在密封系統(tǒng)的盤架干燥器中。監(jiān)測固體至得到適量的水(5.5-6.5wt%),得到二水合物物質(zhì)。%KF-6.44wt%(使用Metrohm756Coulometer測定)實(shí)施例3{4-「2-乙氧基-3-(4-三氟甲基-苯氧基)-丙基硫烷基1-2-甲基-苯氧基卜乙酸L-賴氨酸鹽無水物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage40</formula>向裝有攝氏溫度計(jì)、回流冷凝器和機(jī)械攪拌器的3-頸圓底燒瓶中加入{4-[2-乙氧基-3-(4-三氟曱基-苯氧基)-丙基硫烷基]-2-曱基-苯氧基}-乙酸(120g,0.235mol,87%含量)和乙酸乙酯(74.0g)。將L-賴氨酸一水合物(41.0g，0.250摩爾)溶解在曱醇(270.0g)、水(14.1g)中并加入到上述溶液中。攪拌反應(yīng)混合物并加熱至回流，隨后澄清過濾。將淡黃色溶液慢慢冷卻至20~25°C,在約35。C開始觀察到結(jié)晶。懸浮液冷卻至0-5。C并再攪拌2小時(shí)。真空過濾分離固體，并用冷曱醇(54g)沖洗濾板。得到的白色固體在60~7(TC下真空干燥得到標(biāo)題化合物。實(shí)施例4{4-「2-乙氧基-3-(4-三氟甲基苯氧基)丙基硫烷基1-2-甲基苯氧基}乙酸L-賴氨酸鹽二水合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage41</formula>真空干燥箱中裝入{4-[2-乙氧基-3-(4-三氟甲基苯氧基)丙基硫烷基]-2-曱基苯氧基}乙酸賴氨酸鹽(115g,0.195摩爾)。在室溫和600~800mbar壓力下引入濕氮?dú)饬?。監(jiān)測固體至得到適量的水(5.5~6.5wt%),得到賴氨酸鹽二水合物，即標(biāo)題化合物。測定作為時(shí)間函數(shù)的含水量，結(jié)果見下表6。表6含水量(％)時(shí)間4.0%3小時(shí)4.3%4小時(shí)4.5%5小時(shí)5.9%20小時(shí)實(shí)施例5{4-『2-乙氧基-3-(4-三氟曱基-苯氧基)-丙基硫烷基l-2-甲基-苯氧基卜乙酸L-賴氨酸鹽無水物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage42</formula>向裝有攝氏溫度計(jì)、回流冷凝器和機(jī)械攪拌器的3-頸圓底燒瓶中加入{4-[2-乙氧基-3-(4-三氟曱基-苯氧基)-丙基硫烷基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸(12.5g,0.0242mol,86%含量)和工業(yè)乙醇(乙醇中7JC含量<=6.5%;異丙醇含量<6.5%;并且GLC純度>86面積％)(80.0g)。將L-賴氨酸一水合物(4.1g,0.250mol)溶解在甲醇(20.0g)中并加入到上述溶液中。攪拌并加熱反應(yīng)混合物至回流，隨后澄清過濾。將淡黃色溶液慢慢冷卻至約20~25°C,在約35。C開始觀察到結(jié)晶。懸浮液冷卻至約05。C并再攪拌2小時(shí)。真空過濾分離固體，并用冷甲醇(5.4g)沖洗濾板。得到的白色固體在約60~7CTC下真空干燥得到標(biāo)題化合物。實(shí)施例6口服組合物的具體實(shí)施方案，實(shí)施例1制備的100mgL-賴氨酸鹽二水合物與足夠的粉細(xì)的乳糖制備成總量為580-590mg,填充進(jìn)0號硬膠嚢。雖然上述說明教導(dǎo)了本發(fā)明的原理，為了舉例說明提供了實(shí)施例，但是應(yīng)當(dāng)理解，本發(fā)明的實(shí)踐包含所有通常的變化、改進(jìn)和/或改變，其均在以下權(quán)利要求及其等價(jià)內(nèi)容的范圍內(nèi)。權(quán)利要求1.式(I)化合物的賴氨酸鹽id="icf0001"file="S2006800405764C00011.gif"wi="120"he="37"top="50"left="53"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="no"/>其中X選自共價(jià)鍵、S或O；Y為S或O；-----W-----代表選自以下的基團(tuán)＝CH-、-CH＝、-CH2-、-CH2-CH2-、＝CH-CH2-、-CH2-CH＝、＝CH-CH＝和-CH＝CH-；Z選自O(shè)、CH和CH2；條件是當(dāng)Y為O時(shí)，則Z為O；n為1或2；R1和R2各自獨(dú)立地選自H、C1-3烷基、C1-3烷氧基、鹵素和NRaRb；其中Ra和Rb各自獨(dú)立地為H或C1-3烷基；R3和R4各自獨(dú)立地選自H、鹵素、氰基、羥基、乙?；?、C1-5烷基、C1-4烷氧基和NRcRd；其中Rc和Rd各自獨(dú)立地為H或C1-3烷基；條件是R3和R4不都為H；R5選自鹵素、苯基、苯氧基、(苯基)C1-5烷氧基、(苯基)C1-5烷基、C2-5雜芳氧基、C2-5雜芳基C1-5烷氧基、C2-5雜環(huán)基氧基、C1-9烷基、C1-8烷氧基、C2-9烯基、C2-9烯基氧基、C2-9炔基、C2-9炔基氧基、C3-7環(huán)烷基、C3-7環(huán)烷氧基、C3-7環(huán)烷基-C1-7烷基、C3-7環(huán)烷基-C1-7烷氧基、C3-7環(huán)烷基氧基-C1-6烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、C1-5烷氧基-C1-5烷氧基或C3-7環(huán)烷基氧基-C1-7烷氧基；且當(dāng)-----W-----代表選自-CH＝、-CH2-、-CH2-CH2-、-CH2-CH＝和-CH＝CH-的基團(tuán)時(shí)，R6為H；或當(dāng)-----W-----代表選自＝CH-、＝CH-CH2-和＝CH-CH＝的基團(tuán)時(shí)，R6不存在。2.權(quán)利要求l的賴氨酸鹽，其中所述鹽是結(jié)晶性的。3.權(quán)利要求2的賴氨酸鹽，其中所述賴氨酸為L-賴氨酸。4.式(Ia)化合物的賴氨酸鹽(la)5.權(quán)利要求4的賴氨酸鹽，其中所述鹽是結(jié)晶性的。6.權(quán)利要求5的賴氨酸鹽，其中所述賴氨酸為L-賴氨酸。7.權(quán)利要求6的賴氨酸鹽，其中所述鹽是無水物。8.權(quán)利要求6的賴氨酸鹽，其中所述鹽是二水合物。9.(R)_{4-[2-乙氧基-3-(4-三氟曱基-苯氧基)-丙基硫烷基]-2-曱基-苯氧基)-乙酸的結(jié)晶性L-賴氨酸鹽，其包含以下X-射線衍射峰位置[。2e]<table>tableseeoriginaldocumentpage0</column></row><table>10.(R)-{4-[2-乙氧基-3-(4-三氟甲基-苯氧基)-丙基硫烷基]-2-曱基-苯氧基)-乙酸的結(jié)晶性L-賴氨酸鹽，其包含以下X-射線衍射峰位置[。2e]5.2709.68319.92123.162d-間距[A]16.77029.13424.45713.840311.(R)-{4-[2-乙氧基-3-(4-三氟甲基-苯氧基)-丙基硫烷基]-2-曱基-苯氧基卜乙酸的結(jié)晶性L-賴氨酸鹽，其包含以下X-射線衍射峰位置[°20]d-間距[A]<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>、25.64226.46227.973、3.47413.36833.189712,(R)-{4-[2-乙氧基-3-(4-三氟甲基-苯氧基)-丙基硫烷基]-2-曱基-苯氧基)-乙酸的結(jié)晶性L-賴氨酸鹽，其包含以下X-射線衍射峰位置[。2e]、9.25518.79919.10220.64321.98923.187d-間距[A〗9.55584.72054.64624.30284.04233.836113.—種藥物組合物，其包含可藥用載體和權(quán)利要求1所述的化合物。14.一種藥物組合物，其通過混合權(quán)利要求1所述的化合物和可藥用載體制備。15.—種制備藥物組合物的方法，其包含混合權(quán)利要求1所述的化合物和可藥用載體。16.—種治療由PPAR5受體介導(dǎo)的疾病的方法，其包含給予有此需要的受試者治療有效量的權(quán)利要求1所述的化合物。17.—種如權(quán)利要求16的方法，其中所述由PPAR5受體介導(dǎo)的疾病選自I期高脂血癥、臨床前高脂血癥、II期高脂血癥、高血壓、冠狀動脈疾病、冠狀動脈性心臟病、高甘油三酸酯血癥、血清低密度脂蛋白(LDL)水平增高、血清中密度脂蛋白(IDL)水平增高、血清小密度LDL水平增高、空腹血糖(FPG)/HbAlc升高、血壓升高、II型糖尿病、代i射性X綜合征、血脂障礙、動脈粥樣硬化和肥胖癥。18.—種治療選自以下疾病的方法I期高脂血癥、臨床前高脂血癥、II期高脂血癥、高血壓、冠狀動脈疾病、冠狀動脈性心臟病、高甘油三酸酯血癥、血清低密度脂蛋白(LDL)水平增高、血清中密度脂蛋白(IDL)水平增高、血清小密度LDL水平增高、空腹血糖(FPG)/HbAlc升高、血壓升高、II型糖尿病、代謝性X綜合征、血脂障礙、動脈粥樣硬化和肥胖，所述方法包含給予有此需要的受試者治療有效量的權(quán)利要求1的化合物。19.一種藥物組合物，其包含可藥用載體和權(quán)利要求4所述的化合物。20.—種藥物組合物，其通過混合權(quán)利要求4所述的化合物和可藥用載體制備。21.—種制備藥物組合物的方法，其包含混合權(quán)利要求4所述的化合物和可藥用載體。22.—種治療由PPARS受體介導(dǎo)的疾病的方法，其包含纟會予有此需要的受試者治療有效量的權(quán)利要求4所述的化合物。23.—種如權(quán)利要求22的方法，其中所述由PPAR5受體介導(dǎo)的疾病選自I期高脂血癥、臨床前高脂血癥、II期高脂血癥、高血壓、冠狀動脈疾病、冠狀動脈性心臟病、高甘油三酸酯血癥、血清低密度脂蛋白(LDL)水平增高、血清中密度脂蛋白(IDL)水平增高、血清小密度LDL水平增高、空腹血糖(FPG)/HbAlc升高、血壓升高、II型糖尿病、代謝性X綜合征、血脂障礙、動脈粥樣硬化和肥胖癥。24.—種治療選自以下疾病的方法I期高脂血癥、臨床前高脂血癥、II期高脂血癥、高血壓、冠狀動脈疾病、冠狀動3永性心臟病、高甘油三酸酯血癥、血清低密度脂蛋白(LDL)水平增高、血清中密度脂蛋白(IDL)水平增高、血清小密度LDL水平增高、空腹血糖(FPG)/HbAlc升高、血壓升高、n型糖尿病、代謝性x綜合征、血脂障礙、動脈粥樣硬化和肥胖癥疾病的方法，所述方法包含給予有此需要的受試者治療有效量的權(quán)利要求4的化合物。25.—種藥物組合物，其包含可藥用載體和權(quán)利要求8所述的化合物。26.—種藥物組合物，其通過混合權(quán)利要求所述8的化合物和可藥用載體制備。27.—種制備藥物組合物的方法，其包含混合權(quán)利要求8所述的化合物和可藥用載體。28.—種治療由PPAR5受體介導(dǎo)的疾病的方法，其包含給予有此需要的受試者治療有效量的權(quán)利要求8所述的化合物。29.—種如權(quán)利要求28的方法，其中所述由PPAR5受體介導(dǎo)的疾病選自I期高脂血癥、臨床前高脂血癥、II期高脂血癥、高血壓、冠狀動脈疾病、冠狀動脈性心臟病、高甘油三酸酯血癥、血清低密度脂蛋白(LDL)水平增高、血清中密度脂蛋白(IDL)水平增高、血清小密度LDL水平增高、空腹血糖(FPG)/HbAlc升高、血壓升高、II型糖尿病、代謝性X綜合征、血脂障礙、動脈粥樣硬化和肥胖癥。30.—種治療選自以下疾病的方法I期高脂血癥、臨床前高脂血癥、II期高脂血癥、高血壓、冠狀動脈疾病、冠狀動脈性心臟病、高甘油三酸酯血癥、血清低密度脂蛋白(LDL)水平增高、血清中密度脂蛋白(IDL)水平增高、血清小密度LDL水平增高、空腹血糖(FPG)/HbAlc升高、血壓升高、II型糖尿病、代謝性X綜合征、血脂障礙、動脈粥樣硬化和肥胖癥疾病的方法，所述方法包含給予有此需要的受試者治療有效量的權(quán)利要求8的化合物。31.—種用于制備式(I)化合物的結(jié)晶性賴氨酸鹽的方法。OHR財(cái)X選自共價(jià)鍵、S或O;Y為S或O;一一畫—w-一-代表選自以下的基團(tuán)=CH-、-CH=、-CH2-、-CH2-CH2-、=CH-CH2-、-CH2-CH=、-CH-CH二和-CHK:H-;Z選自O(shè)、CH和CH2;條件是當(dāng)Y為O時(shí)，則Z為O;n為1或2;R^和R2各自獨(dú)立地選自H、Cw烷基、Cw烷氧基、鹵素和NRaRb;其中Ra和Rb各自獨(dú)立地為H或Cw烷基；R3和R4各自獨(dú)立地選自H、卣素、氰基、羥基、乙?；?、C!-5烷基、Cw烷氧基和NRcRd;其中Rc和Rd各自獨(dú)立地為H或d—3烷基；條件是Rg和R4不都為H;R5選自面素、苯基、苯氧基、(苯基)d-5烷氧基、(苯基)Cw烷基、C2—5雜芳氧基、C2-5雜芳基d.5烷氧基、Cw雜環(huán)基氧基、d.9烷I、d-8^克氧l、C2-9;#l、C2-9;#m、C2-9塊l、C2—9丈夾I氧J、Cw環(huán)烷基、Cg—7環(huán)烷氧基、C3-7環(huán)烷基-d-7烷基、C3—7環(huán)烷基-C^烷氧基、C3-7環(huán)烷基氧基-C！.6烷基、d-6烷氧基-C!-6烷基、Cw烷氧基-d-5烷氧基或C3-7環(huán)烷基氧基-C^烷氧基；且當(dāng)-——w--…代表選自畫CH、-CH2-、-CH2-CH2-、誦CH2-CHH和-CHK:H-的基團(tuán)時(shí)，R6為H;或當(dāng)_——w-——代表選自K:H-、K:H-CH2-和-CH-CP^的基團(tuán)時(shí)，R6不存在。該方法包括式(I)化合物與賴氨酸在包含一個(gè)或多個(gè)有機(jī)溶劑和水的混合物中反應(yīng)得到相應(yīng)的式(I)化合物的賴氨酸鹽。32.—種用于制備式(Ia)化合物的結(jié)晶性L-賴氨酸鹽的方法其包括式(Ia)化合物與賴氨酸在包含d—4醇和水的混合物中反應(yīng)得到相應(yīng)的式(Ia)化合物的L-賴氨酸鹽。33.權(quán)利要求32的方法，其中所述CM醇為甲醇。34.權(quán)利要求33的方法，其中所述水以大于或等于約2摩爾當(dāng)量的量存在。35.權(quán)利要求34的方法，其中所述水以約2約3摩爾當(dāng)量的量存在。36.權(quán)利要求35的方法，其中將所述式(Ia)化合物、L-賴氨酸和包含Cw乙醇和水的混合物加熱以溶解所述式(Ia)化合物，然后冷卻，以使相應(yīng)的式(Ia)化合物的L-賴氨酸鹽沉淀。37.權(quán)利要求33的方法，其中所述混合物進(jìn)一步包含乙酸乙酯。38.權(quán)利要求37的方法，其中所述曱醇:水:乙酸乙酯的比例為約20:1:20。39.權(quán)利要求37的方法，其中將所述式(Ia)化合物、L-賴氨酸和包含甲醇、水和乙酸乙酯的混合物加熱以溶解式(Ia)化合物，然后冷卻，以使相應(yīng)的式(Ia)化合物的L-賴氨酸鹽沉淀。40.—種用于制備式(Ia)化合物的結(jié)晶性L-賴氨酸鹽的方法(la)其包括式(Ia)化合物與L-賴氨酸在包含乙醇、異丙醇、曱醇和水的混合物中反應(yīng)得到相應(yīng)的式(Ia)化合物的L-賴氨酸鹽。41.權(quán)利要求40的方法，其中將所述式(Ia)化合物、L-賴氨酸和含有乙醇、異丙醇、甲醇和水的混合物加熱以溶解式(Ia)化合物，然后冷卻，以使相應(yīng)的式(Ia)化合物的L-賴氨酸鹽沉淀。42.—種根據(jù)權(quán)利要求31所述的方法制備的產(chǎn)物。43.—種根據(jù)權(quán)利要求32所述的方法制備的產(chǎn)物。44.一種根據(jù)權(quán)利要求40所述的方法制備的產(chǎn)物。全文摘要本發(fā)明涉及新穎的賴氨酸鹽、含有它們的藥物組合物以及它們在治療由PPARδ介導(dǎo)的疾病和病癥中的應(yīng)用。本發(fā)明進(jìn)一步涉及新穎的所述賴氨酸鹽的制備方法。文檔編號A61K31/715GK101304656SQ200680040576公開日2008年11月12日申請日期2006年9月13日優(yōu)先權(quán)日2005年9月14日發(fā)明者A·F·阿布德爾-馬吉德,A·勒斯勒,S·J·梅爾曼申請人:詹森藥業(yè)有限公司