專利名稱：4－((苯氧基烷基)硫基)－苯氧基乙酸及其類似物的制作方法
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關于聯(lián)邦資助研究或開發(fā)的聲明下述發(fā)明的研究和開發(fā)未曾獲得聯(lián)邦資助。
背景技術(shù)：
心血管疾病(CVD)在全世界流行，通常還涉及其它疾病狀態(tài)，例如糖尿病和肥胖癥。大量的種群研究試圖鑒定CVD的危險因子；其中，認為低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)在血漿中的高水平、甘油三酯在血漿中的高水平(＞200mg/dl)以及高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)的低水平是最重要的因子。目前，幾乎還沒有針對低HDL-C和甘油三酯的療法。
過氧化物酶體增殖物激活受體(PPAR)是代謝傳感器，能調(diào)節(jié)參與葡萄糖和脂質(zhì)體內(nèi)平衡的基因表達。PPARα亞型的激動劑例如LOPID(吉非貝齊)和TRICOR(非諾貝特)，以及PPARγ亞型的激動劑例如AVANDIA(馬來酸羅格列酮)，分別用于治療血脂異常(dyslipidemia)和糖尿病。這類核受體家族的另一個成員是過氧化物酶體增殖物激活受體δ(PPARδ)，已經(jīng)有報道，它也是參與調(diào)節(jié)基因的必要轉(zhuǎn)錄因子，所述基因參與脂質(zhì)代謝和能量消耗。PPARδ已顯示出作為“入口(gateway)”受體的作用，以調(diào)節(jié)其它PPAR的表達(Shi等，2002，Proc Natl.Acad.Sci USA，99(5)2613-2618)。每種受體亞型的組織分布各異1)PPARα在肝臟中顯示出最高表達，2)PPARγ主要在脂肪組織中出現(xiàn)，3)PPARδ分布最廣泛——在成年大鼠(Braissant等，1996，Endocrinology 137(1)354-366)以及在迄今所測定的所有人體組織(包括肝、腎、腹部脂肪和骨骼肌)(Auboeuf等，1997，Diabetes46(8)1319-1327)中都普遍存在。
目前，已經(jīng)公開了PPARδ的有效配體，對其在脂質(zhì)代謝中的功能已有更多了解。這些化合物在db/db小鼠(Leibowitz等，2000，F(xiàn)EBSLett.473(3)333-336)和肥胖恒河猴(Oliver等，2001，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 98(9)5306-5311)中的主要作用，是增加高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)，降低甘油三酯，而對葡萄糖幾乎沒有作用(盡管恒河猴中胰島素水平降低)。HDL-C通過一個稱為反向膽固醇轉(zhuǎn)運的過程，從周圍細胞中除去膽固醇。第一和限速步驟是將細胞膽固醇和磷脂轉(zhuǎn)移至HDL的載脂蛋白A-1組分，這是由ATP結(jié)合盒轉(zhuǎn)運蛋白A1(ABCA1)介導的(Lawn等，1999，J.Clin.Investigation 104(8)R25-R31)。已經(jīng)表明，PPARδ的激活能通過ABCA1的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)來提高HDL-C水平(Oliver等，2001，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 98(9)5306-5311)。通過誘導ABCA1 mRNA在巨噬細胞中的表達，PPARδ激動劑能增加患者體內(nèi)的HDL-C水平并從充滿脂質(zhì)的巨噬細胞中去除過量膽固醇，因而抑制動脈粥樣硬化損害的進展。對于高膽固醇血癥的現(xiàn)有療法包括他汀類藥物和貝特類藥物，他汀類藥物能降低LDL-C，但對HDL-C幾乎沒有作用；貝特類藥物是PPARα激動劑，但其功效低，僅能誘導HDL-C中等升高。另外，同貝特類藥物一樣，PEARδ激動劑也能降低甘油三酯，甘油三酯是心血管疾病和糖尿病的另一危險因子。已經(jīng)表明，游離脂肪酸水平升高，會引起胰島素抵抗和糖尿病的進展(Boden，G.PROCEEDINGS OF THE ASSOCIATION OFAMERICAN PHYSICIANS(1999年5-6月)，111(3)，241-8)。
分別用于高脂血癥、糖尿病或動脈粥樣硬化的PPARδ激動劑的已知實例包括L-165041(Leibowitz等，2000)和GW501516(Oliver等，Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States ofAmerica(2001)，98(9)，5306-5311)。用GW501516處理分化的THP-1單核細胞，能誘導ABCA1 mRNA表達并增加膽固醇從這些細胞流出。
發(fā)明概述本發(fā)明的特征在于下式(I)的化合物或其藥物可接受的鹽 其中X選自共價鍵、S、或O；Y為S或O；-----W-----代表選自以下的基團＝CH-、-CH＝、-CH2-、-CH2-CH2-、＝CH-CH2-、-CH2-CH＝、＝CH-CH＝和-CH＝CH-；Z選自O、CH和CH2，前提條件是當Y為O時，Z為O；R1和R2獨立選自H、C1-3烷基、C1-3烷氧基、鹵素和NRaRb，其中Ra和Rb獨立地為H或C1-3烷基；R3和R4獨立選自H、鹵素、氰基、羥基、乙?；?、C1-5烷基、C1-4烷氧基和NRcRd，其中Rc和Rd獨立地為H或C1-3烷基，前提條件是R3和R4不同時為H；R5選自鹵素、苯基、苯氧基、(苯基)C1-5烷氧基、(苯基)C1-5烷基、C2-5雜芳氧基、C2-5雜芳基C1-5烷氧基、C2-5雜環(huán)基氧基、C1-9烷基、C1-8烷氧基、C2-9烯基、C2-9烯氧基、C2-9炔基、C2-9炔氧基、C3-7環(huán)烷基、C3-7環(huán)烷氧基、C3-7環(huán)烷基-C1-7烷基、C3-7環(huán)烷基-C1-7烷氧基、C3-7環(huán)烷氧基-C1-6烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、C1-5烷氧基-C1-5烷氧基或C3-7環(huán)烷氧基-C1-7烷氧基；當-----W-----代表選自以下的基團時-CH＝、-CH2-、-CH2-CH2-、-CH2-CH＝和-CH＝CH-，R6為H，或者當-----W----代表選自以下的基團時＝CH-、＝CH-CH2-和＝CH-CH＝，R6不存在；和n為1或2。
本發(fā)明的特征也在于組合物，其包含一種或多種式(I)的化合物和藥用載體或賦形劑。
這些組合物和以下方法還可包括額外的藥用活性劑，例如降血脂藥或降壓藥或者兩者都包括在內(nèi)。
本發(fā)明另一方面包括在不同方法中使用所公開的化合物或組合物的方法，以治療、預防或抑制直接或間接由PPARδ所介導的疾病的進展。所述疾病包括但不限于糖尿病、心血管疾病、代謝性X綜合征、高膽固醇血癥、低-HDL-膽固醇血癥、高-LDL-膽固醇血癥、血脂異常、動脈粥樣硬化和肥胖癥。
本發(fā)明的一個實施方案是治療PPARδ所介導的疾病的方法，所述方法包括給予需要這種治療的患者藥用有效量的本文所述的化合物或組合物。
本發(fā)明的另一個實施方案是抑制PPARδ所介導的疾病的發(fā)生和/或進展的方法，所述方法包括給予需要這種治療的患者藥用有效量的本文所述的化合物或組合物。
可以用PPARδ-激動劑治療的疾病的實例包括但不限于糖尿病、心血管疾病、代謝性X綜合征、高膽固醇血癥、低-HDL-膽固醇血癥、高-LDL-膽固醇血癥、血脂異常、動脈粥樣硬化和肥胖癥。血脂異常包括高甘油三酯血癥和混合型高脂血癥。例如，血脂異常(包括高脂血癥)可以是一種或多種以下疾病低HDL(＜35或40mg/dl)、高甘油三酯(＞200mg/dl)和高LDL(＞150mg/dl)。
根據(jù)以下發(fā)明詳述、實施例及所附權(quán)利要求書，本發(fā)明的其它特征和優(yōu)勢將會是顯而易見的。
發(fā)明詳述本發(fā)明的特征在于含有以上發(fā)明概述部分的式(I)化合物的組合物及其使用方法。
優(yōu)選的本發(fā)明化合物是強效PPARδ激動劑，當給予患者時，其具有至少一個、優(yōu)選兩個或三個下述特征1)升高HDL-C水平，2)降低甘油三酯水平，3)降低游離脂肪酸水平，4)降低胰島素水平；所述患者患有高膽固醇血癥、高甘油三酯血癥、低-HDL-C、肥胖癥、糖尿病和/或代謝性X綜合征。HDL-C和甘油三酯水平的改善對心血管健康是有益的。另外，甘油三酯和游離脂肪酸水平下降，能減少肥胖癥并緩解或預防糖尿病。
廣泛表達的PPARδ可以起到入口(gateway)受體的作用，以調(diào)節(jié)其它核受體例如其它PPAR的表達/活性。例如，PPARδ已經(jīng)顯示出阻斷PPARγ介導的脂肪生成和?；?CoA氧化酶表達；它也顯示出與核受體輔阻遏物SMRT(類視黃醇和甲狀腺激素受體的沉默介導物)、SHARP(SMART和組蛋白脫乙酰酶相關的阻遏蛋白)和HDAC(組蛋白脫乙酰酶)有關。因此，這些核受體直接介導的疾病(例如肥胖癥和II型糖尿病)可以間接地由PPARδ介導(參見例如Shi等，2002，Proc Natl.Acad.Sci USA，99(5)2613-2618)。
本發(fā)明的某些方面涉及治療高甘油三酯血癥，提高HDL的水平，降低LDL的水平和/或降低總膽固醇。優(yōu)選的治療方法涉及副作用(例如水腫)的范圍、持續(xù)時間或程度的改善，這些通常與其它現(xiàn)有療法有關。
下面對本發(fā)明作進一步描述。本說明書的編排如下A)術(shù)語；B)化合物；C)合成；D)制劑和給藥；E)用途；F)生物學實施例；G)其它實施方案；權(quán)利要求書。
A.術(shù)語本文所用的術(shù)語“患者”是指為治療、觀察或?qū)嶒瀸ο蟮膭游?，?yōu)選哺乳動物，最優(yōu)選人類。
本文所用的術(shù)語“治療有效量”是指由研究人員、獸醫(yī)、醫(yī)學博士或其它臨床醫(yī)師所確定的活性化合物或藥物制劑在組織系統(tǒng)、動物或人體內(nèi)引發(fā)生物反應或藥物反應的量，所述反應包括緩解、預防、治療所治療疾病或障礙的癥狀進展或延遲其發(fā)生。
由PPARδ直接或間接介導的疾病包括但不限于糖尿病、心血管疾病、代謝性X綜合征、高膽固醇血癥、低-HDL-膽固醇血癥、高-LDL-膽固醇血癥、血脂異常、動脈粥樣硬化和肥胖癥。
對于治療目的來說，本文所用的術(shù)語“聯(lián)合有效量”是指由研究人員、獸醫(yī)、醫(yī)學博士或其它臨床醫(yī)師所確定的每種活性化合物或藥物制劑或單用或聯(lián)用時在組織系統(tǒng)、動物或人體內(nèi)引發(fā)生物反應或藥物反應的量，所述反應包括緩解所治療疾病或障礙的癥狀。對于預防目的(即抑制疾病的發(fā)生或進展)來說，術(shù)語“聯(lián)合有效量”是指由研究人員、獸醫(yī)、醫(yī)學博士或其它臨床醫(yī)師所確定的每種活性化合物或藥物制劑或單用或聯(lián)用時治療或抑制患者疾病發(fā)生或進展的量。因此，本發(fā)明提供兩種或更多種藥物聯(lián)用，其中例如(a)每種藥物以獨立的治療有效量或預防有效量用藥；(b)至少一種藥物在單獨給予時為亞治療量或亞預防量用藥，但是當與本發(fā)明的第二種或額外藥物聯(lián)合給予時為治療量或預防量用藥；或者(c)兩種(或更多)藥物在單獨給予時為亞治療量或亞預防量用藥，但是當一起給予時為治療量或預防量用藥。
除非另有說明，本文所用的無論是單獨使用還是作為取代基的組成部分使用的“烷基”和“烷氧基”包括含有1-8個碳原子(例如C1-6、C1-4、C3-8、C2-5或任何其它范圍)的直鏈或支鏈，并且除非另有說明，包括取代部分和未取代部分。例如C1-6烷基包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、3-(2-甲基)丁基、2-戊基、2-甲基丁基、新戊基、正己基、2-己基和2-甲基戊基。烷氧基由上述直鏈或支鏈烷基構(gòu)成?！巴榛焙汀巴檠趸卑ㄎ慈〈糠只虮灰粋€或多個取代基(例如被1-5、1-3或2-4個取代基)取代的部分。取代基可以是相同的(二羥基、二甲基)、相似的(氯、氟)或不同的(氯芐基或氨甲基取代的)。取代烷基的實例包括鹵代烷基(例如氟甲基、氯甲基、二氟甲基、全氯代甲基、2-溴乙基、三氟甲基和3-碘環(huán)戊基)、羥基烷基(例如羥甲基、羥乙基、2-羥基丙基)、氨基烷基(例如氨基甲基、2-氨基乙基、3-氨基丙基和2-氨基丙基)、烷氧基烷基、硝基烷基、烷基烷基、氰基烷基、苯基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)基烷基、苯氧基烷基、雜芳氧基烷基(例如2-吡啶基氧基烷基)、雜環(huán)基氧基烷基(例如2-四氫吡喃氧基烷基)、烷硫基烷基(例如MeS-烷基)、苯硫基烷基(例如phS-烷基)、羧基烷基等。二(C1-3烷基)氨基包括獨立選擇的烷基，以形成例如甲基丙基氨基和異丙基甲基氨基、此外還有具有兩個相同烷基的二烷基氨基(例如二甲基氨基或二乙基氨基)。
本文所用的術(shù)語“烯基”包括具有至少一個碳-碳雙鍵(sp2)的任選取代的上述直鏈和支鏈烴基。烯基包括乙烯基、丙-1-烯基、丙-2-烯基(或烯丙基)、異丙烯基(或甲基乙烯基)、丁-1-烯基、丁-2-烯基、丁二烯基、戊烯基、己-2，4-二烯基等。具有混合雙鍵和三鍵的烴基(例如2-戊烯-4-炔基)在本文中歸類為炔基。烯基包括環(huán)烯基。順式與反式或者(E)與(Z)形式都包括在本發(fā)明內(nèi)?！跋┗笨梢员灰粋€或多個取代基取代，包括但不限于氰基烯基和硫代烯基。
本文所用的術(shù)語“炔基”包括具有至少一個碳-碳三鍵(sp)的任選取代的上述直鏈和支鏈烴基。炔基包括乙炔基、丙炔基、丁炔基和戊炔基。具有混合雙鍵和三鍵的烴基，例如2-戊烯-4-炔基在本文中歸類為炔基。炔基不包括環(huán)炔基。
本文所用的術(shù)語“Ac”無論是單獨使用還是作為取代基的組成部分使用，都是指乙?；?CH3CO-)。
本文所用的術(shù)語“鹵素”或“鹵代”應該包括碘、溴、氯和氟。
本文所用的“芳基”或“Ar”是指未取代或取代的芳烴環(huán)系，例如苯基和萘基。當Ar或芳基被取代時，它可具有1-3個獨立選自以下的取代基C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、氟代C1-C8烷基(例如三氟甲基)、氟代C1-C8烷氧基(例如三氟甲氧基)、鹵素、氰基、C1-C8烷基羰基例如乙?；?、羧基、羥基、氨基、硝基、C1-C4烷基氨基(即-NH-C1-C4烷基)、C1-C4二烷基氨基(即-N-[C1-C4烷基]2，其中烷基可以相同或不同)，或者是未取代苯基、一取代苯基、二取代苯基或三取代苯基，其中苯基上的取代基獨立選自C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、氟代C1-C8烷基、氟代C1-C8烷氧基、鹵素、氰基、乙酰基、羧基、羥基、氨基、硝基、烷基氨基、二烷基氨基或者5元或6元雜芳基(其具有1-3個選自N、O和S的雜原子)。
本文所用的術(shù)語“雜芳基”代表穩(wěn)定的未取代或取代的5元或6元單環(huán)或雙環(huán)芳環(huán)系，其由碳原子和1-3個選自N、O和S的雜原子組成。雜芳基可以在任何雜原子或碳原子上被連接，結(jié)果產(chǎn)生穩(wěn)定結(jié)構(gòu)。雜芳基的實例包括但不限于苯并咪唑基、苯并異唑基、苯并呋喃基、苯并吡唑基、苯并噻二唑基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、苯并三唑基、苯并唑基、呋喃基(furanyl)、呋咱基、呋喃基(furyl)、咪唑基、吲唑基、吲嗪基、二氫吲哚基、吲哚基、異苯并呋喃基、異吲哚基、異噻唑基、異唑基、唑基、嘌呤基、吡嗪基、吡唑基、噠嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹啉基(quinolinyl)、喹啉基(quinolyl)、噻二唑基、噻唑基、噻吩基或三唑基。當所述雜芳基被取代時，雜芳基可具有1-3個包括但不限于以下的取代基C1-C8烷基、鹵素和芳基。
術(shù)語“雜環(huán)基”包括在環(huán)中具有碳原子和至少一個雜原子(O、S、N)或雜原子部分(SO2、CO、CONH、COO)的任選取代的非芳環(huán)。雜環(huán)基可以是飽和、部分飽和的非芳族或稠合的。雜環(huán)基的實例包括環(huán)己基亞氨基、咪唑烷基(imdazolidinyl)、咪唑啉基、嗎啉基、哌嗪基、哌啶基、吡啶基、吡喃基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡咯烷基、吡咯啉基和噻吩基。
除非另有說明，雜芳基和雜環(huán)基可具有化合價，其通過碳原子連接到分子的其余部分，例如3-呋喃基或2-咪唑基；或者通過雜原子連接到分子的其余部分，例如N-哌啶基或1-吡唑基。優(yōu)選單環(huán)雜環(huán)基具有5-7個環(huán)原子或5-6個環(huán)原子；環(huán)上可具有1-5個雜原子或雜原子部分，優(yōu)選1-3個或1-2個雜原子或雜原子部分。
雜環(huán)基和雜芳基也包括稠環(huán)，例如雙環(huán)，例如任選與任選取代的碳環(huán)或雜環(huán)5元或6元芳環(huán)稠合的環(huán)。例如“雜芳基”包括含有1、2或3個氮原子的任選取代的6元雜芳環(huán)，其與任選取代的5元或6元碳環(huán)或雜環(huán)芳環(huán)稠合。與所述5元或6元芳環(huán)稠合的所述雜環(huán)5元或6元芳環(huán)可含有1、2或3個氮原子(當為6元環(huán)時)，或者含有1、2或3個選自氧、氮和硫的雜原子(當為5元環(huán)時)。
規(guī)定分子中特定位置上的任何取代基或可變基團的定義獨立于其在該分子中其它位置的定義?？梢岳斫?，本發(fā)明化合物上的取代基和取代方式可由本領域普通技術(shù)人員進行選擇，以提供化學上穩(wěn)定且可用本領域已知的技術(shù)以及本文給出的那些方法容易合成的化合物。
當化學部分結(jié)合在一起時，例如在乙氧基甲基或苯基乙基中，從外圍向與分子其余部分的連接點方向來描述其名稱。例如，乙氧基甲基是CH3CH2OCH2-，而苯基乙基是苯基連接-CH2CH2-、再連接分子的其余部分(而不是苯基連接分子且CH3CH2作為苯基上的取代基)。當使用括號時，它們表示外圍的取代。
本文所用的術(shù)語“組合物”是指包括含規(guī)定劑量的規(guī)定成分的制品以及規(guī)定劑量的規(guī)定成分的直接或間接地組合生產(chǎn)的任何制品。
本發(fā)明的化合物在下一小節(jié)有進一步描述。
B.化合物本發(fā)明的特征在于含有上述式(I)化合物的組合物及其使用方法。除非另有說明，式(I)中，每個烴基(烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烯基等)或雜二價碳基(heterocarbyl)(雜環(huán)基、雜芳基、雜原子部分例如磺?；?、氨基、酰氨基等)可以是取代或未取代的，例如“烷基”包括取代烷基和未取代烷基，“雜環(huán)基”和“芳基”和“烷氧基”等也可以是取代或未取代的。
本發(fā)明的實例包括以下化合物，其中(a)X為S或O；(b)X為共價鍵；(c)X為O；(d)Y為O；(e)Y為S；(f)Z為O；(g)Z為CH或CH2；(h)-----W-----代表-CH2-或-CH2-CH2-；(i)-----W-----代表-CH2-；(j)-----W-----代表＝CH-、-CH＝、＝CH-CH2-、-CH2-CH＝、＝CH-CH＝或-CH＝CH-；(k)R1和R2獨立選自H、C1-3烷基、C1-3烷氧基、F、Cl、和Br；(1)R3和R4獨立選自H、鹵素、氰基、C1-4烷基和C1-3烷氧基；(m)R1和R2獨立選自H、甲基、甲氧基、F和Cl；(n)R3和R4獨立選自H、鹵素、氰基、羥基、C2-4?；?、C1-4烷基和C1-3烷氧基；(o)R3獨立選自H、F、Cl、甲基和甲氧基；(p)R4獨立選自F、Cl、甲基、甲氧基、三氟甲基、氟甲基、二氟甲基、氯二氟甲基、二氯氟甲基、氟甲氧基、二氟甲氧基、氯二氟甲氧基、二氯氟甲氧基和三氟甲氧基；(q)R3選自甲基、甲氧基、H、Cl、Br、I、OH、-CH(CF3)2、CF3、-OCF3、-N(CH3)2、-O-CH2COOH和-COCH3，R4選自H、Cl和甲基；(r)R5選自C1-7烷基、C1-6烷氧基、C2-7烯基、C2-7烯氧基、C2-7炔基、C2-7炔氧基、C3-7環(huán)烷基、C3-7環(huán)烷氧基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、C1-5烷氧基-C1-5烷氧基和C3-7環(huán)烷氧基-C1-7烷氧基；(s)R5選自苯氧基、(苯基)C1-5烷氧基、(苯基)C1-5烷基、C2-5雜芳氧基、C2-5雜芳基-C1-5烷氧基、C2-5雜環(huán)基氧基、C3-7環(huán)烷基-C1-7烷基、C3-7環(huán)烷基-C1-7烷氧基和C3-7環(huán)烷氧基-G1-6烷基；(t)R6為H；(u)R3選自H、F、Cl、甲基和甲氧基，R4選自F、Cl、甲基、氟甲基、二氟甲基、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲基、三氟甲氧基和甲氧基；(v)R1選自H、CF3、甲基、Cl和甲氧基，R2選自H、Cl和甲基；(w)R1選自H、CF3、甲基、Cl和甲氧基，R2選自H、Cl和甲基，X為共價鍵；(x)R1選自H、CF3、甲基、Cl和甲氧基，R2選自H、Cl和甲基，X為共價鍵，Y為S，Z為O；(y)X為O，Y為O；(z)X為O，Y為S；(aa)Y為O，Z為O；(bb)Y為S，Z為O；(cc)R6為H，R5選自C1-7烷基、C1-6烷氧基、C2-7烯基、C2-7烯氧基、C1-6烷氧基-C1-6烷基和C1-5烷氧基-C1-5烷氧基；(dd)R6為H，R5選自C1-5烷基、C1-4烷氧基、C2-5烯基、C2-5烯氧基和C1-5烷氧基-C1-5烷氧基；(ee)R6為H，R5選自C1-3烷基、C1-3烷氧基、C2-4烯基、C2-4烯氧基和C1-3烷氧基-C1-3烷氧基；(ff)R6為H，R5選自甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丙烯氧基、異丙烯氧基、乙氧基-甲氧基、甲氧基-甲氧基、甲氧基-甲基、甲氧基乙基、乙氧基甲基和乙氧基-乙基；(gg)R1選自H、CF3、甲基、Cl和甲氧基，R2選自H、Cl和甲基，R3選自H、F、Cl、甲基和甲氧基；R4選自F、Cl、甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、氟甲基、氟甲氧基、二氟甲基、二氟甲氧基和甲氧基；(hh)X為O，Y為O，R3選自H、F、Cl、甲基和甲氧基；R4選自F、Cl、甲基、CF3、OCF3和甲氧基；(ii)X為O，Y為S，R3選自H、F、Cl、甲基和甲氧基，R4選自F、Cl、甲基、CF3、OCF3和甲氧基；(jj)X為共價鍵，Y為S，R3選自H、F、Cl、甲基和甲氧基，R4選自F、Cl、甲基、CF3、OCF3和甲氧基；(kk)Y為O，Z為O，R3選自H、F、Cl、甲基和甲氧基；R4選自F、Cl、甲基、CF3、OCF3和甲氧基；(ll)Y為S，Z為O，R3選自H、F、Cl、甲基和甲氧基，R4選自F、Cl、甲基、CF3、OCF3和甲氧基；(mm)R3選自H、F、Cl、甲基和甲氧基，R4選自F、Cl、甲基、CF3、OCF3和甲氧基，R5選自C1-7烷基、C1-6烷氧基、C2-7烯基、C2-7烯氧基、C1-6烷氧基-C1-6烷基和C1-5烷氧基-C1-5烷氧基，R6為H；(nn)X為O，Y為O，R5選自C1-3烷基、C1-3烷氧基、C2-4烯基、C2-4烯氧基和C1-3烷氧基-C1-3烷氧基，R6為H；(oo)X為O，Y為S，R5選自C1-3烷基、C1-3烷氧基、C2-4烯基、C2-4烯氧基和C1-3烷氧基-C1-3烷氧基，R6為H；(pp)X為O，Y為O，R1選自H、CF3、甲基、Cl和甲氧基，R2選自H、Cl和甲基，R3選自H、F、Cl、甲基和甲氧基，R4選自F、Cl、甲基、CF3、OCF3和甲氧基，n為1；(qq)X為O，Y為S，R1選自H、CF3、甲基、Cl和甲氧基，R2選自H、Cl和甲基，R3選自H、F、Cl、甲基和甲氧基，R4選自F、Cl、甲基、CF3、OCF3和甲氧基；(rr)X為O，Y為S，R1選自H、CF3、甲基、Cl和甲氧基，R2選自H、Cl和甲基，R3選自H、F、Cl、甲基和甲氧基，R4選自F、Cl、甲基、CF3、OCF3和甲氧基，n＝1；或(ss)X為O，Y為S，R1選自H、CF3、甲基、Cl和甲氧基，R2選自H、Cl和甲基，R3選自H、F、Cl、甲基和甲氧基，R4選自F、Cl、甲基、CF3、OCF3和甲氧基，R5選自C1-3烷基、C1-3烷氧基、C2-4烯基、C2-4烯氧基和C1-3烷氧基-C1-3烷氧基，R6為H，n＝1；或者上述各基團的組合。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面，式(I)被修飾，使得------W----也可以為共價鍵，而且當-----W-----代表選自以下的基團時共價鍵、-CH＝、-CH2-、-CH2-CH2-、-CH2-CH＝和-CH＝CH-，則R6為H；或者當-----W-----代表選自以下的基團時＝CH-、＝CH-CH2-和＝CH-CH＝，則R6不存在。
具體地講，式(I)的實例包括以下化合物，其中(a)X為O，Y為O；(b)X為共價鍵，R1選自H、CF3、甲基、Cl和甲氧基，R2選自H、Cl和甲基；(c)X為O，Y為S；(d)X為共價鍵，Y為S，Z為O；(e)Y為S，Z為O；(f)Y為O，Z為O；(g)R1選自H、CF3、甲基、Cl和甲氧基，R2選自H、Cl和甲基；(h)R1和R2獨立選自H、甲基、甲氧基、F和Cl；(i)R3獨立選自H、F、Cl、甲基和甲氧基；(j)R4獨立選自F、Cl、甲基、甲氧基、三氟甲基、氟甲基、二氟甲基、氯二氟甲基、二氯氟甲基、氟甲氧基、二氟甲氧基、氯二氟甲氧基、二氯氟甲氧基和三氟甲氧基；(k)R3選自甲基、甲氧基、H、Cl、Br、I、OH、-CH(CF3)2、CF3、-OCF3、-N(CH3)2、-O-CH2COOH和-COCH3，R4選自H、Cl和甲基；(l)R3選自H、F、Cl、甲基和甲氧基，R4選自F、Cl、甲基、氟甲基、二氟甲基、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲基、三氟甲氧基和甲氧基；(m)R5選自C1-7烷基、C1-6烷氧基、C2-7烯基、C2-7烯氧基、C2-7炔基、C2-7炔氧基、C3-7環(huán)烷基、C3-7環(huán)烷氧基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、C1-5烷氧基-C1-5烷氧基和C3-7環(huán)烷氧基-C1-7烷氧基；(n)R6為H，R5選自C1-7烷基、C1-6烷氧基、C2-7烯基、C2-7烯氧基、C1-6烷氧基-C1-6烷基和C1-5烷氧基-C1-5烷氧基；(o)R6為H，R5選自C1-5烷基、C1-4烷氧基、C2-5烯基、C2-5烯氧基和C1-5烷氧基-C1-5烷氧基；(p)R6為H，R5選自C1-3烷基、C1-3烷氧基、C2-4烯基、C2-4烯氧基和C1-3烷氧基-C1-3烷氧基；(q)R6為H，R5選自甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丙烯氧基、異丙烯氧基、乙氧基-甲氧基、甲氧基-甲氧基、甲氧基-甲基、甲氧基乙基、乙氧基甲基和乙氧基-乙基；或者-----W-----代表共價鍵；或者上述各基團的組合。
在另一實例中，本發(fā)明的化合物可以是下式(II)的化合物或其藥物可接受的鹽 其中X選自共價鍵、S或O；Y為S或O；-----W-----代表選自以下的基團-CH＝、-CH2-、-CH2-CH2-、-CH2-CH＝和-CH＝CH-；Z選自O、CH和CH2，前提條件是當Y為O時，Z為O；R1和R2獨立選自H、C1-3烷基、C1-3烷氧基、鹵素和NRaRb，其中Ra和Rb獨立地為H或C1-3烷基；R3和R4獨立選自H、鹵素、氰基、羥基、乙?；?、C1-5烷基、C1-4烷氧基和NRcRd，其中Rc和Rd獨立地為H或C1-3烷基，前提條件是R3和R4不同時為H；和n為1或2。
本發(fā)明的化合物也可選自[4-[[2-乙氧基-3-[4-(三氟甲基)苯氧基]丙基]硫基]-2-甲基苯氧基]-乙酸，[4-[[(2R)-2-乙氧基-3-[4-(三氟甲基)苯氧基]丙基]硫基]-2-甲基苯氧基]-乙酸，和[4-[[(2S)-2-乙氧基-3-[4-(三氟甲基)苯氧基]丙基]硫基]-2-甲基苯氧基]-乙酸。
具體地講，本發(fā)明的化合物還包括1){2-甲基-4-[2-(4-三氟甲基-苯氧基甲基)-丁硫基]-苯氧基}-乙酸；2){2-甲基-4-[2-(4-三氟甲基-苯氧基甲基)-戊硫基]-苯氧基}-乙酸；3){4-[4-氰基-2-(4-三氟甲基-苯氧基甲基)-丁硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸；4)(R)-{4-[2-烯丙氧基-3-(4-三氟甲基-苯氧基)-丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸；5)(R)-{4-[2-甲氧基甲氧基-3-(4-三氟甲基-苯氧基)-丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸；6){4-[2-乙氧基-4-(4-三氟甲基-苯基)-丁硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸；7){3-氯-4-[2-乙氧基-3-(4-三氟甲基-苯氧基)-丙硫基]-苯基}-乙酸；8){4-[2-乙氧基甲基-3-(4-三氟甲基-苯氧基)-丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸；9){4-[4-乙氧基-2-(4-三氟甲基-苯氧基甲基)-丁硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸；10){4-[2-(5-氯-噻吩-2-基甲氧基)-3-(4-三氟甲基-苯氧基)-丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸；11){4-[3-氰基-2-(4-三氟甲基-苯氧基甲基)-丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸；12){4-[5-氰基-2-(4-三氟甲基-苯氧基甲基)-戊-4-烯基硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸；13){3-氯-4-[2-(4-三氟甲基-苯氧基甲基)-丁硫基]-苯基}-乙酸；14){2-甲基-4-[3-(4-三氟甲基-苯氧基)-2-(4-三氟甲基-苯氧基甲基)-丙硫基]-苯氧基}-乙酸；15){4-[2-芐氧基-3-(4-三氟甲基-苯氧基)-丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸；16){4-[2-(4-丁酰基-苯氧基)-3-(4-三氟甲基-苯氧基)-丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸；17){2-甲基-4-[3-(4-三氟甲基-苯氧基)-丙烯基硫基]-苯氧基}-乙酸；18){2-甲基-4-[2-甲硫基甲氧基-4-(4-三氟甲基-苯基)-丁硫基]-苯氧基}-乙酸；19)[4-[2，4-二乙氧基-4-(4-三氟甲基-苯基)-丁硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸；20){4-[2-乙氧基-4-(4-三氟甲基-苯基)-丁-3-烯基硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸；21){4-[2-(4-三氟甲基-苯氧基甲基)-丁硫基]-苯氧基}-乙酸；22){2-甲基-4-[2-(4-三氟甲基-苯氧基甲基)-庚硫基]-苯氧基}-乙酸；23){4-[4-甲氧基-2-(4-三氟甲基-苯氧基甲基)-丁硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸；24){2-甲基-4-[3-(4-三氟甲基-苯氧基)-丙硫基]-苯氧基}-乙酸；25){2-甲基-4-[4-(4-三氟甲基-苯基)-3，6-二氫-2H-吡喃-2-基甲硫基]-苯氧基}-乙酸；26){2-甲基-4-[4-(4-三氟甲基-苯基)-丁-3-烯基硫基]-苯氧基}-乙酸；27)(R)-{4-[2-乙氧基-3-(4-三氟甲氧基-苯氧基)-丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸；28)(R)-{4-[3-(4-氯-苯氧基)-2-乙氧基-丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸；29)(R)-{4-[3-(4-叔丁基-苯氧基)-2-乙氧基-丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸；30)(R)-{2-甲基-4-[2-(4-三氟甲氧基-苯氧基甲基)-丁硫基]-苯氧基}-乙酸；31)(R)-{4-[2-(4-氯-苯氧基甲基)-丁硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸；32)(R)-{4-[2-(4-叔丁基-苯氧基甲基)-丁硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸；33)(R)-{3-氯-4-[2-乙氧基-3-(4-三氟甲氧基-苯氧基)-丙硫基]-苯基}-乙酸；34)(R)-{3-氯-4-[3-(4-氯-苯氧基)-2-乙氧基-丙硫基]-苯基}-乙酸；35)(R)-{4-[2-乙氧基-3-(4-三氟甲基-苯氧基)-丙硫基]-2-甲基-苯硫基}-乙酸；36)(R)-{4-[2-乙氧基-3-(4-三氟甲氧基-苯氧基)-丙硫基]-2-甲基-苯硫基}-乙酸；37)(R)-{2-甲基-4-[2-(4-三氟甲基-苯氧基甲基)-丁硫基]-苯硫基}-乙酸；38)(R)-{2-甲基-4-[2-(4-三氟甲氧基-苯氧基甲基)-丁硫基]-苯硫基}-乙酸；39){4-[(2R)-2-羥基-3-(4-三氟甲基-苯氧基)-丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸；40){4-[(2S)-2-羥基-3-(4-三氟甲基-苯氧基)-丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸；和41){4-[2-乙氧基-3-(4-三氟甲基-苯氧基)-丙氧基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸。
本發(fā)明也提供含有式(I)化合物的組合物及其使用方法。具體地講，本發(fā)明提供含有如上所述的式(I)化合物的組合物及其使用方法。
優(yōu)選化合物的實例包括下表1中描述的那些化合物。
表1






如果本發(fā)明化合物具有至少一個手性中心，因此可以以對映異構(gòu)體存在。如果所述化合物具有兩個或更多個手性中心，它們還可以以非對映異構(gòu)體存在。應該理解，所有這樣的異構(gòu)體及其混合物都包括在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。此外，所述化合物的某些晶型可以多晶型物存在，本發(fā)明包括這樣的多晶型物。另外，一些化合物可以與水(即水合物)或普通有機溶劑形成溶劑合物，這種溶劑合物包括在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。
本發(fā)明提供所公開的化合物和所公開化合物密切相關的藥物可接受的形式，例如其鹽、酯、酰胺、水合物或溶劑合物；被掩蔽形式或被保護形式；和外消旋混合物，或?qū)τ丑w純形式或光學純形式。
藥物可接受的鹽、酯和酰胺包括具有合理的利益/風險比、在藥理學上有效并且適合于接觸患者組織而沒有過度的毒性、刺激性或變態(tài)反應的羧酸鹽(例如C1-8烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基或非芳族雜環(huán))氨基酸加成鹽、酯和酰胺。代表性的鹽包括氫溴酸鹽、鹽酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、硝酸鹽、乙酸鹽、草酸鹽、戊酸鹽、油酸鹽、棕櫚酸鹽、硬脂酸鹽、月桂酸鹽、硼酸鹽、苯甲酸鹽、乳酸鹽、磷酸鹽、甲苯磺酸鹽、檸檬酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、萘甲酸鹽、甲磺酸鹽、葡庚糖酸鹽、乳糖酸鹽(lactiobionate)和十二烷基磺酸鹽。這些可包括堿金屬陽離子和堿土金屬陽離子，例如鈉、鉀、鈣和鎂，以及無毒銨、季銨和胺陽離子例如四甲銨、甲胺、三甲胺和乙胺。參見例如S.M.Berge等，″Pharmaceutical Salts，″J.Pharm.Sci.，1977，661-19，所述文獻通過引用結(jié)合到本文中。代表性的本發(fā)明藥物可接受的酰胺包括衍生自氨、C1-6烷基伯胺和二(C1-6烷基)仲胺的酰胺。仲胺包括含有至少一個氮原子和任選1-2個額外雜原子的5元或6元雜環(huán)或雜芳環(huán)部分。優(yōu)選的酰胺衍生自氨、C1-3烷基伯胺和二(C1-2烷基)胺。代表性的本發(fā)明藥物可接受的酯包括C1-7烷基酯、C5-7環(huán)烷基酯、苯基酯和苯基(C1-6)烷基酯。優(yōu)選的酯包括甲基酯。
本發(fā)明也包括一個或多個官能團(例如氨基或羧基)被保護基掩蔽的所公開化合物。這些被掩蔽或被保護的化合物中的一些是藥物可接受的；其它的可用作中間體。本文公開的合成中間體和方法及其少量修改也都包括在本發(fā)明范圍之內(nèi)。
羥基保護基羥基保護基包括甲基醚、取代甲基醚、取代乙基醚、取代芐基醚和甲硅烷基醚。
取代甲基醚取代甲基醚的實例包括甲氧基甲基、甲硫基甲基、叔丁硫基甲基、(苯基二甲基甲硅烷基)甲氧基甲基、芐氧基甲基、對甲氧基芐氧基甲基、(4-甲氧基苯氧基)甲基、愈創(chuàng)木酚甲基、叔丁氧基甲基、4-戊烯基氧基甲基、甲硅烷氧基甲基、2-甲氧基乙氧基甲基、2，2，2-三氯乙氧基甲基、雙(2-氯乙氧基)甲基、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基、四氫吡喃基、3-溴四氫吡喃基、四氫噻喃基、1-甲氧基環(huán)己基、4-甲氧基四氫吡喃基、4-甲氧基四氫噻喃基、4-甲氧基四氫噻喃基S，S-二氧化、1-[(2-氯-4-甲基)苯基]-4-甲氧基哌啶-4-基、1，4-二烷-2-基、四氫呋喃基、四氫噻吩基和2，3，3a，4，5，6，7，7a-八氫-7，8，8-三甲基-4，7-亞甲基苯并呋喃-2-基。
取代乙基醚取代乙基醚的實例包括1-乙氧基乙基、1-(2-氯乙氧基)乙基、1-甲基-1-甲氧基乙基、1-甲基-1-芐氧基乙基、1-甲基-1-芐氧基-2-氟乙基、2，2，2-三氯乙基、2-三甲基甲硅烷基乙基、2-(苯硒基)乙基、叔丁基、烯丙基、對氯苯基、對甲氧基苯基、2，4-二硝基苯基和芐基。
取代芐基醚取代芐基醚的實例包括對甲氧基芐基、3，4-二甲氧基芐基、鄰硝基芐基、對硝基芐基、對鹵代芐基、2，6-二氯芐基、對氰基芐基、對苯基芐基、2-皮考基、4-皮考基、3-甲基-2-皮考基N-氧化、二苯基甲基、p，p′-二硝基二苯甲基、5-二苯并環(huán)庚基、三苯基甲基、α-萘基二苯基甲基、對甲氧基苯基二苯基甲基、二(對甲氧基苯基)苯基甲基、三(對甲氧基苯基)甲基、4-(4′-溴苯甲酰甲基氧基)苯基二苯基甲基、4，4′，4″-三(4，5-二氯鄰苯二甲酰亞氨基苯基)甲基、4，4′，4″-三(乙酰丙酰氧基苯基)甲基、4，4′，4″-三(苯甲酰氧基苯基)甲基、3-(咪唑-1-基甲基)雙(4′，4″-二甲氧基苯基)甲基、1，1-雙(4-甲氧基苯基)-1′-芘基甲基、9-蒽基、9-(9-苯基)呫噸基、9-(9-苯基-10-氧代)蒽基、1，3-苯并二硫雜環(huán)戊-2-基和苯并異噻唑基S，S-二氧化。
甲硅烷基醚甲硅烷基醚的實例包括三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、三異丙基甲硅烷基、二甲基異丙基甲硅烷基、二乙基異丙基甲硅烷基、二甲基己基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基、三芐基甲硅烷基、三-對二甲苯基甲硅烷基、三苯基甲硅烷基、二苯基甲基甲硅烷基和叔丁基甲氧基苯基甲硅烷基。
酯除醚外，羥基可保護為酯。酯的實例包括甲酸酯、苯甲酰基甲酸酯、乙酸酯、氯乙酸酯、二氯乙酸酯、三氯乙酸酯、三氟乙酸酯、甲氧基乙酸酯、三苯基甲氧基乙酸酯、苯氧基乙酸酯、對氯苯氧基乙酸酯、p-P-苯基乙酸酯、3-苯基丙酸酯、4-氧代戊酸酯(乙酰丙酸酯)、4，4-(亞乙基二硫代)戊酸酯、新戊酸酯、金剛烷二甲酸酯、巴豆酸酯、4-甲氧基巴豆酸酯、苯甲酸酯、對苯基苯甲酸酯和2，4，6-三甲基苯甲酸酯(酮酸酯)。
碳酸酯碳酸酯的實例包括碳酸甲酯、碳酸9-芴基甲酯、碳酸乙酯、碳酸2，2，2-三氯乙酯、碳酸2-(三甲基甲硅烷基)乙酯、碳酸2-(苯基磺?；?乙酯、碳酸2-(三苯基磷基)乙酯、碳酸異丁酯、碳酸乙烯酯、碳酸烯丙酯、碳酸對硝基苯酯、碳酸芐酯、碳酸對甲氧基芐酯、碳酸3，4-二甲氧基芐酯、碳酸鄰硝基芐酯、碳酸對硝基芐酯、硫代碳酸S-芐酯、碳酸4-乙氧基-1-萘酯和二硫代碳酸甲酯。
輔助裂解劑輔助裂解劑的實例包括2-碘代苯甲酸酯、4-疊氮丁酸酯、4-硝基-4-甲基戊酸酯、鄰(二溴甲基)苯甲酸酯、2-甲?；交撬狨?、2-(甲硫基甲氧基)乙基碳酸酯、4-(甲硫基甲氧基)丁酸酯和2-(甲硫基甲氧基甲基)苯甲酸酯。
其它的酯其它酯的實例包括2，6-二氯-4-甲基苯氧基乙酸酯、2，6-二氯-4-(1，1，3，3-四甲基丁基)苯氧基乙酸酯、2，4-雙(1，1-二甲基丙基)苯氧基乙酸酯、氯二苯基乙酸酯、異丁酸酯、單琥珀酸酯、(E)-2-甲基-2-丁烯酸酯(惕各酸酯)、鄰(甲氧基羰基)苯甲酸酯、p-P-苯甲酸酯、α-萘甲酸酯、硝酸酯、N，N，N′，N′-四甲基二氨基磷酸烷基酯、N-苯基氨基甲酸酯、硼酸酯、次磺酸二甲基硫瞵酯和次磺酸2，4二硝基苯酯。
磺酸酯磺酸酯的實例包括硫酸酯、甲磺酸酯、芐基磺酸酯和甲苯磺酸酯。
氨基保護基氨基保護基包括氨基甲酸酯、酰胺和特殊的-NH保護基。
氨基甲酸酯的實例包括氨基甲酸甲酯、氨基甲酸乙酯、取代的氨基甲酸乙酯、輔助裂解氨基甲酸酯、光解裂解氨基甲酸酯、脲型衍生物和其它的氨基甲酸酯。
氨基甲酸酯氨基甲酸甲酯和氨基甲酸乙酯的實例包括氨基甲酸甲酯和氨基甲酸乙酯、氨基甲酸9-芴基甲酯、氨基甲酸9-(2-磺基)芴基甲酯、氨基甲酸9-(2，7-二溴)芴基甲酯、氨基甲酸2，7-二叔丁基-[9-(10，10-二氧代-10，10，10，10-四氫噻噸基)]甲酯和氨基甲酸4-甲氧基苯甲酰基甲酯。
取代乙基取代氨基甲酸乙酯的實例包括2，2，2-三氯乙基、2-三甲基甲硅烷基乙基、2-苯基乙基、1-(1-金剛烷基)-1-甲基乙基、1，1-二甲基-2-鹵代乙基、1，1-二甲基-2，2-二溴乙基、1，1-二甲基-2，2，2-三氯乙基、1-甲基-1-(4-聯(lián)苯基)乙基、1-(3，5-二叔丁基苯基)-1-甲基乙基、2-(2′-吡啶基)乙基和2-(4′-吡啶基)乙基、2-(N，N-二環(huán)己基甲酰胺基)乙基、叔丁基、1-金剛烷基、乙烯基、烯丙基、1-異丙基烯丙基、肉桂基、4-硝基肉桂基、8-喹啉基、N-羥基哌啶基、烷基二硫基、芐基、對甲氧基芐基、對硝基芐基、對溴芐基、對氯芐基、2，4-二氯芐基、4-甲基亞磺?；S基、9-蒽基甲基和二苯基甲基。
輔助裂解劑輔助裂解劑的實例包括2-甲硫基乙基、2-甲基磺?；一?、2-(對甲苯磺?；?乙基、[2-(1，3-二噻烷基)]甲基、4-甲基硫基苯基、2，4-二甲基硫基苯基、2-磷基乙基、2-三苯基磷基異丙基、1，1-二甲基-2-氰基乙基、間氯-對酰氧基芐基、對(二羥基硼基)芐基、5-苯并異唑基甲基和2-(三氟甲基)-6-色酮基甲基。
光解裂解劑光解裂解劑的實例包括間硝基苯基、3，5-二甲氧基芐基、鄰硝基芐基、3，4-二甲氧基-6-硝基芐基和苯基(鄰硝基苯基)甲基。
脲型衍生物脲型衍生物的實例包括吩噻嗪基-(10)-羰基衍生物、N′-對甲苯磺?；被驶蚇′-苯基氨基硫代羰基。
其它氨基甲酸酯其它氨基甲酸酯的實例包括氨基甲酸叔戊酯、硫代氨基甲酸S-芐酯、氨基甲酸對氰基芐酯、氨基甲酸環(huán)丁酯、氨基甲酸環(huán)己酯、氨基甲酸環(huán)戊酯、氨基甲酸環(huán)丙基甲酯、氨基甲酸對癸氧基芐酯、氨基甲酸二異丙基甲酯、氨基甲酸2，2-二甲氧基羰基乙烯基酯、氨基甲酸鄰(N，N-二甲基甲酰胺基)芐酯、氨基甲酸1，1-二甲基-3-(N，N-二甲基甲酰胺基)丙酯、氨基甲酸1，1-二甲基丙炔基酯、氨基甲酸二(2-吡啶基)甲酯、氨基甲酸2-呋喃基甲酯、氨基甲酸2-碘乙酯、氨基甲酸異冰片基酯、氨基甲酸異丁酯、氨基甲酸異煙酰基酯、氨基甲酸p-(p′-甲氧基苯偶氮基)芐酯、氨基甲酸1-甲基環(huán)丁酯、氨基甲酸1-甲基環(huán)己酯、氨基甲酸1-甲基-1-環(huán)丙基甲酯、氨基甲酸1-甲基-1-(3，5-二甲氧基苯基)乙酯、氨基甲酸1-甲基-1-(對苯偶氮基苯基)乙酯、氨基甲酸1-甲基-1-苯基乙酯、氨基甲酸1-甲基-1-(4-吡啶基)乙酯、氨基甲酸苯酯、氨基甲酸對(苯偶氮基)芐酯、氨基甲酸2，4，6-三叔丁基苯酯、氨基甲酸4-(三甲基銨)芐酯和氨基甲酸2，4，6-三甲基芐酯。
酰胺的實例包括酰胺N-甲?；-乙?；-氯乙?；?、N-三氯乙?；?、N-三氟乙?；-苯基乙?；-3-苯基丙?；?、N-皮考啉酰基、N-3-吡啶基甲酰胺基、N-苯甲酰苯丙氨?；苌?、N-苯甲酰基、N-對苯基苯甲酰基。
輔助裂解劑N-鄰硝基苯基乙?；?、N-鄰硝基苯氧基乙?；?、N-乙酰乙?；?、(N′-二硫代芐氧基羰基氨基)乙?；?、N-3-(對羥基苯基)丙酰基、N-3-(鄰硝基苯基)丙?；?、N-2-甲基-2-(鄰硝基苯氧基)丙?；-2-甲基-2-(鄰苯偶氮基苯氧基)丙?；?、N-4-氯丁酰基、N-3-甲基-3-硝基丁?；-鄰硝基肉桂?；?、N-乙酰基甲硫氨酸衍生物、N-鄰硝基苯甲酰基、N-鄰(苯甲酰氧基甲基)苯甲?；?，5-二苯基-3-唑啉-2-酮。
環(huán)狀二酰亞胺衍生物N-鄰苯二甲酰亞胺、N-二硫代琥珀酰基、N-2，3-二苯基馬來?；?、N-2，5-二甲基吡咯基、N-1，1，4，4-四甲基二甲硅烷基氮雜環(huán)戊烷加合物、5-取代的1，3-二甲基-1，3，5-三氮雜環(huán)己烷-2-酮、5-取代的1，3-二芐基-1，3，5-三氮雜環(huán)己烷-2-酮和1-取代的3，5-二硝基-4-吡啶酮基。
特殊-NH保護基特殊的NH保護基的實例包括N-烷基胺和N-芳基胺N-甲基、N-烯丙基、N-[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基、N-3-乙酰氧基丙基、N-(1-異丙基-4-硝基-2-氧代-3-吡咯啉-3-基)、季銨鹽、N-芐基、N-二(4-甲氧基苯基)甲基、N-5-二苯并環(huán)庚基、N-三苯基甲基、N-(4-甲氧基苯基)二苯基甲基、N-9-苯基芴基、N-2，7-二氯-9-芴基亞甲基、N-二茂鐵基甲基和N-2-皮考基胺-N′-氧化物。
亞胺衍生物N-1，1-二甲基硫代亞甲基、N-亞芐基、N-對甲氧基亞芐基、N-二苯基亞甲基、N-[(2-吡啶基)均三甲苯基]亞甲基和N-(N′，N′-二甲氨基亞甲基)。
對羧基的保護酯酯的實例包括甲酸酯、苯甲?；姿狨?、乙酸酯、三氯乙酸酯、三氟乙酸酯、甲氧基乙酸酯、苯氧基乙酸酯、對氯苯氧基乙酸酯、苯甲酸酯。
取代甲基酯取代的甲基酯的實例包括9-芴基甲基、甲氧基甲基、甲硫基甲基、四氫吡喃基、四氫呋喃基、甲氧基乙氧基甲基、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基、芐氧基甲基、苯甲酰甲基、對溴苯甲酰甲基、α-甲基苯甲酰甲基、對甲氧基苯甲酰甲基、甲酰胺基甲基和N-鄰苯二甲酰亞氨基甲基。
2-取代的乙基酯
2-取代的乙基酯的實例包括2，2，2-三氯乙基、2-鹵代乙基、ω-氯烷基、2-(三甲基甲硅烷基)乙基、2-甲硫基乙基、1，3-二噻烷基-2-甲基、2-(對硝基苯基亞磺?；?乙基、2-(對甲苯磺?；?乙基、2-(2′-吡啶基)乙基、2-(二苯膦基)乙基、1-甲基-1-苯基乙基、叔丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、烯丙基、3-丁烯-1-基、4-(三甲基甲硅烷基)-2-丁烯-1-基、肉桂基、α-甲基肉桂基、苯基、對(甲基巰基)苯基和芐基。
取代芐基酯取代芐基酯的實例包括三苯基甲基、二苯基甲基、雙(鄰硝基苯基)甲基、9-蒽基甲基、2-(9，10-二氧代)蒽基甲基、5-二苯并環(huán)庚基、1-芘基甲基、2-(三氟甲基)-6-鉻酰基甲基、2，4，6-三甲基芐基、對溴芐基、鄰硝基芐基、對硝基芐基、對甲氧基芐基、2，6-二甲氧基芐基、4-(甲基亞磺酰基)芐基、4-磺基芐基、胡椒基、4-皮考基和p-P-芐基。
甲硅烷基酯甲硅烷基酯的實例包括三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、異丙基二甲基甲硅烷基、苯基二甲基甲硅烷基和二叔丁基甲基甲硅烷基。
活性酯活性酯的實例包括硫醇。
其它的衍生物其它的衍生物的實例包括唑、2-烷基-1，3-唑啉、4-烷基-5-氧代-1，3-唑烷、5-烷基-4-氧代-1，3-二氧戊環(huán)、原酸酯、苯基基團和五氨基鈷(III)絡合物。
甲錫烷基酯甲錫烷基酯的實例包括三乙基甲錫烷基和三正丁基甲錫烷基。
C.合成本發(fā)明提供按照常規(guī)有機合成方法和矩陣或組合合成方法，來制備所公開的化合物的方法。流程1-3描述了建議的合成路線。采用以下這些流程、指南和實施例，本領域技術(shù)人員將開發(fā)出本發(fā)明給定化合物的類似方法。這些方法是優(yōu)選合成流程的代表，但是不得視為對本發(fā)明范圍的限制。
本領域技術(shù)人員將會認識到，通過購買本文公開的任一流程中描述的中間體或被保護的中間體化合物，合成本發(fā)明化合物。本領域技術(shù)人員還將認識到，在制備本發(fā)明化合物的任何工藝中，可能必需和/或最好保護所涉及的任何分子上的敏感基團或反應基團。這可以通過常規(guī)保護基得以實現(xiàn)，例如在以下文獻中描述的保護基″Protective Groups in Organic Synthesis″，John Wiley & Sons，1991?？梢杂帽绢I域已知的方法，在方便的后續(xù)階段除去這些保護基。
如果本發(fā)明化合物的制備工藝中得到立體異構(gòu)體的混合物，則這些異構(gòu)體可用制備型色譜等常規(guī)技術(shù)進行分離。所述化合物可制備成外消旋形式，或者通過對映體專一性合成或者通過拆分制備各對映異構(gòu)體。所述化合物可以通過成鹽而形成非對映體對等標準技術(shù)，解析成其各組分的對映體。所述化合物也可以通過以下方法解析通過形成非對映異構(gòu)體的酯或酰胺，接著進行色譜分離并除去手性助劑?；蛘?，所述化合物可以用手性HPLC柱進行解析。
所述合成路線的實例包括實施例1-9。可以按照類似路線，制備與這些實施例的目標化合物類似的化合物。所公開的化合物可用于基礎研究并可如下一小節(jié)所述作為藥物制劑。
通用指南式(I)的優(yōu)選合成方法見流程1-9。
本文所用的縮寫詞或簡稱包括AcOH(冰乙酸)；DCC(1，3-二環(huán)己基碳二亞胺)；DCE(1，2-二氯乙烷)；DIC(2-二甲氨基異丙基氯鹽酸鹽)；DIEA(二異丙基乙胺)；DMAP(4-(二甲氨基)吡啶)；DMF(二甲基甲酰胺)；EDC(1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺)；EtOAc(乙酸乙酯)；LAH(氫化鋁鋰)；mCPBA(3-氯過氧苯甲酸)；NMI(1-甲基咪唑)；TEA(三乙胺)；TFA(三氟乙酸)；THF(四氫呋喃)；TMEDA(N，N，N′，N′-四甲基-乙二胺)。
流程1.中間體1-D的合成 根據(jù)流程1，在合適的堿例如Cs2CO3、K2CO3或NaH存在下，在合適的溶劑例如CH3CN或THF中，將各種市售的苯酚1-A(例如3-甲基苯酚、2-乙基苯酚、2-丙基苯酚、2，3-二甲基苯酚、2-氯苯酚、2，3-二氯苯酚、2-溴苯酚和2-氨基苯酚)用合適的鹵代乙酸酯例如溴乙酸乙酯烷基化，生成苯氧基乙酸乙酯1-B。將苯氧基乙酸乙酯1-B用合適的磺化劑例如氯磺酸在對位選擇性磺化，得到4-氯磺酰基苯氧基乙酸乙酯1-C。用金屬例如錫或鋅作為還原劑，在酸性介質(zhì)例如乙醇或二烷中，將磺酰氯1-C轉(zhuǎn)化成苯硫醇1-D。
流程2.化合物Ia的合成 在流程2中，用合適的還原劑例如氫化鋁鋰或二異丁基氫化鋁，將R5取代的丙二酸二乙酯2-A還原成丙-1，3-二醇2-B。在合適的溶劑例如THF中，通過使用三芳基膦例如三苯基膦和偶氮二羰基試劑例如偶氮二羧酸二異丙酯，使2-B與苯酚2-C進行Mitsunobu反應，得到化合物2-D。按照下述兩步驟，得到苯氧基乙酸乙酯2-E(1)在標準條件下，通過使用甲磺酰氯和三乙胺，在合適溶劑例如CH2Cl2中，將醇2-D轉(zhuǎn)化成甲磺酸酯；(2)在氮氣下，使用合適的堿例如Cs2CO3、K2CO3或NaH，在合適溶劑例如CH3CN或THF中，將苯硫醇1-D(按照以上流程1制備)用甲磺酸酯中間體進行烷基化。在氮氣下，在標準皂化條件下，將苯氧基乙酸乙酯2-E轉(zhuǎn)化成酸Ia。優(yōu)選的水解條件包括用NaOH作為堿，在含水含醇溶劑體系例如水-甲醇中，或者用LiOH作為堿，在更溫和的水-THF體系中。
流程3.化合物Ia1的合成 在流程3中，通過使用硼烷，將各種市售的對映體純的苯基乙酸3-A(例如(S)-(+)-2-苯基丙酸、(R)-(-)-2-苯基丙酸、(S)-(+)-2-苯基丁酸、(R)-(-)-2-苯基丁酸、(+)-3-甲基-2-苯基丁酸、(S)-(+)-2-苯基琥珀酸和(R)-(-)-2-苯基琥珀酸)還原成醇，再在本領域已知的標準條件下，將醇保護為乙酸酯3-B。使用催化量的氯化釕和大量過量的高碘酸鈉，在混合溶劑體系例如CH3CN-CCl4-H2O中，將3-B的苯基氧化成酸3-C。用以下4個步驟，將酸3-C轉(zhuǎn)化成醇3-E(1)用(三甲基甲硅烷基)重氮甲烷作為甲基化劑，將酸3-C甲基化；(2)和(3)在本領域眾所周知的常規(guī)條件下，將3-C中的羥基保護基從乙酸酯轉(zhuǎn)化成3-E的叔丁基二甲基甲硅烷氧基；(4)通過使用合適的還原劑例如二異丁基氫化鋁將甲酯還原。
按照下述兩個步驟，得到苯氧基乙酸乙酯3-F(1)在標準條件下，通過使用甲磺酰氯和三乙胺，在合適的溶劑例如CH2Cl2中，將醇3-E轉(zhuǎn)化成甲磺酸酯；(2)在氮氣下，在合適的溶劑例如CH3CN或THF中，用合適的堿例如Cs2CO3、K2CO3或NaH，將以上流程1中制備的苯硫醇1-D用甲磺酸酯中間體烷基化。在除去3-F中的叔丁基二甲基甲硅烷氧基并露出羥基后，通過與苯酚2-C在Mitsunobu條件下反應，將醇3-G轉(zhuǎn)化成3-H。優(yōu)選的條件包括使用三芳基膦例如三苯基膦和偶氮二羰基試劑例如偶氮二羧酸二異丙酯，在合適的溶劑例如THF中。在標準皂化條件下，在氮氣中，將苯氧基乙酸乙酯3-H轉(zhuǎn)化成酸Ia1。優(yōu)選的水解條件包括使用NaOH作為堿，在含水含醇溶劑體系例如水-甲醇中，或者使用LiOH作為堿，在更溫和的水-THF體系中。
流程4.化合物Ia2的合成
在流程4中，在合適的氧化劑例如錳酸鋇存在下，將苯硫醇1-D二聚化，形成苯基二硫化物4-A。
在合適的溶劑例如THF中，通過使用三芳基膦例如三苯基膦和偶氮二羰基試劑例如偶氮二羧酸二異丙酯，使2-羥甲基丙-1，3-二醇4-B與苯酚2-C進行Mitsunobu反應，得到化合物4-C。通過使用三正丁基膦和吡啶，使二醇4-C與苯基二硫化物4-A進行Mitsunobu反應，在化合物4-D中形成碳-硫鍵。在標準Mitsunobu反應條件下，使4-D與丙酮合氰化氫進行第3次Mitsunobu反應，將醇4-D轉(zhuǎn)化成氰基化合物4-E。按照常規(guī)方法，對苯氧基乙酸乙酯4-E進行堿水解，得到酸Ia2。
流程5.化合物Ia3的合成 如流程5所示，其中R為烷基或芳基，在合適的堿例如氫化鈉或雙(三甲基甲硅烷基)氨基鈉存在下，通過使醇4-D(以上流程4中制備的中間體)與各種烷化劑例如三氟甲磺酸烷基酯或烷基鹵進行烷基化反應，可以制備烷基醚化合物5-A。同樣，可以通過使4-D與許多可用的不同取代苯酚進行Mitsunobu反應，合成芳基醚。最后，在標準條件下，使乙酯5-A發(fā)生皂化反應，得到酸Ia3。
流程6.化合物Ia4的合成 按照流程6，通過使用三芳基膦例如三苯基膦和偶氮二羰基試劑例如偶氮二羧酸二異丙酯，在合適的溶劑例如THF中，使(R)-(+)-縮水甘油或(S)-(-)-縮水甘油或外消旋縮水甘油6-A與苯酚2-C進行Mitsunobu反應，得到環(huán)氧化物6-B。在催化量的四丁基氟化銨存在下，用苯硫醇1-D使6-B的環(huán)氧化物環(huán)打開，得到醇6-C。在合適的堿例如氫化鈉或雙(三甲基甲硅烷基)氨基鈉存在下，在合適的溶劑例如THF或DMF中，使醇6-C與各種烷化劑例如三氟甲磺酸烷基酯或烷基鹵進行烷基化反應，可制備烷基醚化合物6-D。同樣，可以使用三苯基膦和合適的偶氮二羰基試劑例如1，1′-(偶氮二羰基)二哌啶或偶氮二羧酸二乙酯，通過使6-C與許多可用的不同取代苯酚進行Mitsunobu反應，合成芳基醚6-D。最后，在標準條件下，使乙酯6-D發(fā)生皂化反應，得到酸Ia4。
流程7.中間體7-E的合成 按照流程7，在催化量的合適酸例如硫酸或鹽酸存在下，在甲醇中，將(4-羥基苯基)乙酸7-A(為各種市售產(chǎn)品，例如3-溴-4-羥基苯基乙酸、3-氯-4-羥基苯基乙酸、3-氟-4-羥基苯基乙酸、4-羥基-3-甲氧基苯基乙酸和4-羥基-3-硝基苯基乙酸)甲基化，形成(4-羥基苯基)乙酸甲酯7-B。在一些合適堿例如三乙胺和4-(二甲氨基)吡啶存在下，通過與二甲基硫代氨基甲酰氯反應，將苯酚7-B轉(zhuǎn)化成(4-二甲基硫代氨基甲酰氧基苯基)乙酸甲酯7-C。在高溫下，優(yōu)選在250-300℃的范圍內(nèi)，在高沸點溶劑例如十四烷中，使7-C重排為(4-二甲基氨基甲?；蚧交?乙酸甲酯7-D。通過用合適堿例如甲醇鈉處理，將7-D轉(zhuǎn)化成(4-巰基苯基)乙酸甲酯7-E。
流程8.化合物Ib1的合成 按照流程8，其中R為烷基，將苯酚2-C用合適堿例如碳酸銫處理，再用2-氯甲基-環(huán)氧乙烷8-A進行烷基化，得到環(huán)氧化物8-B。在催化量的四丁基氟化銨存在下，用苯硫醇7-E(按照以上流程7制備)使8-B的環(huán)氧化物環(huán)打開，得到醇8-C。在合適的堿例如氫化鈉或雙(三甲基甲硅烷基)氨基鈉存在下，在合適的溶劑例如THF或DMF中，通過使醇8-C與烷化劑例如三氟甲磺酸烷基酯或烷基鹵進行烷基化反應，制備烷基醚化合物8-D。最后，在標準條件下使甲酯8-D發(fā)生皂化反應，得到Ib1。
流程8.化合物Ic1的合成 流程9中，其中R如上所示，用以下兩個步驟制備醛9-B用(三甲基甲硅烷基)重氮甲烷作為甲基化劑使酸9-A甲基化，再通過用合適還原劑例如二異丁基氫化鋁使甲酯中間體還原。將三甲基碘化锍用強堿例如DMSO陰離子處理，原位產(chǎn)生二甲基·亞甲基硫，再通過與二甲基·亞甲基硫反應，將醛9-B轉(zhuǎn)化成環(huán)氧化物9-C。在催化量的四丁基氟化銨存在下，用苯硫醇1-D使9-C的環(huán)氧化物環(huán)打開，產(chǎn)生醇9-D。在合適堿例如氫化鈉或雙(三甲基甲硅烷基)氨基鈉存在下，在合適溶劑例如THF或DMF中，用各種烷化劑例如三氟甲磺酸烷基酯或烷基鹵，使醇9-D烷基化，可制備烷基醚化合物9-E。最后，在標準條件下使乙酯9-E發(fā)生皂化反應，得到酸Ic1。
實施例實施例A 化合物1{2-甲基-4-[2-甲基-3-(4-三氟甲基-苯氧基)-丙硫基]-苯氧基}-乙酸流程A1 按照流程A1，在4℃，向裝有氯磺酸(15.0ml，226mmol)的燒瓶中，緩慢加入(2-甲基苯氧基)乙酸乙酯A1a(10.0g，51.6mmol)。將混合物在4℃攪拌30分鐘，再在室溫下攪拌2小時，然后倒入冰水中。將沉淀的白色固體過濾，用水洗滌，真空干燥過夜，得到14.0g(93％，白色固體)A1b；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.87-7.84(m，2H)，6.80(d，J＝9.5Hz，1H)，4.76(s，2H)，4.29(q，J＝7.1Hz，2H)，2.37(s，3H)，1.31(t，J＝7.1Hz，3H)；MS(ES)m/z315(M+Na+).
向A1b(4.70g，16.1mmol)的EtOH(20ml)溶液中加入4.0M HCl的二烷(20ml)溶液，再分批加入100目錫粉(9.80g，82.6mmol)。將混合物回流2小時，倒入CH2Cl2/冰(100ml)中并過濾。分離濾液，水層用CH2Cl2萃取。合并的有機相用水洗滌，干燥并濃縮，得到3.56g(98％，黃色油狀物)A1c；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.14-7.03(m，2H)，6.59(d，J＝8.4Hz，1H)，4.60(s，2H)，4.25(q，J＝7.1Hz，2H)，2.24(s，3H)，1.29(t，J＝7.1Hz，3H).
流程A2 按照流程A2，在0℃，向氫化鋁鋰(152mg，4.00mmol)的THF(3ml)懸浮液中滴加甲基丙二酸二乙酯A2a(348mg，2.00mmol)。反應混合物在室溫下攪拌1.5小時，用水(0.2ml)和5N NaOH(0.2ml)猝滅，再用水(0.6ml)稀釋。攪拌20分鐘后，沉淀的固體通過硅藻土過濾并用MeOH/CH2Cl2洗滌。濾液經(jīng)干燥，濃縮，用柱色譜法純化，得到135mg(75％)A2b；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ3.68(dd，J＝10.7，4.5Hz，2H)，3.58(dd，J＝10.7，7.6Hz，2H)，3.50(s，2H)，1.96-1.89(m，1H)，0.86(d，J＝7.0Hz，3H)；MS(ES)m/z113(M+Na+).
在0℃，向A2b(113mg，1.26mmol)、三氟甲基苯酚(156mg，0.963mmol)和三苯膦(252mg，0.962mmol)的THF(3ml)混合物中加入偶氮二羧酸二異丙酯(195mg，0.965mmol)?；旌衔镌谑覝叵聰嚢柽^夜并濃縮。殘余物用柱色譜法純化，得到149mg(51％)A2c；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.53(d，J＝8.8Hz，2H)，6.96(d，J＝8.7Hz，2H)，3.98(m，2H)，3.71(m，2H)，2.24-2.16(m，1H)，1.80(s，1H)，1.05(d，J＝7.0Hz，3H)；MS(ES)m/z235(M+H+).
硫醚的通用制備方法1在0℃，向A2c(135mg，0.577mmol)的CH2Cl2(3ml)溶液中加入Et3N(0.162ml，1.16mmol)和甲磺酰氯(93mg，0.81mmol)。將混合物在0℃攪拌30分鐘，再在室溫下攪拌1小時，然后用飽和NaHCO3稀釋。分離有機層，水層用CH2Cl2萃取(3次)。合并的有機相經(jīng)干燥和濃縮，得到甲磺酸酯。
將以上甲磺酸酯、(4-巰基-2-甲基-苯氧基)乙酸乙酯A1c(197mg，0.872mmol)、Cs2CO3(472mg，1.45mmol)的CH3CN(5ml)混合物在室溫下攪拌3小時。加入水，混合物用Et2O萃取。合并的有機層經(jīng)干燥，濃縮并進行柱色譜(EtOAc/己烷1/10)，得到187mg(73％，兩步)A2d1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.51(d，J＝8.6Hz，2H)，7.20(d，J＝1.7Hz，1H)，7.15(dd，J＝8.4，2.2Hz，1H)，6.89(d，J＝8.6Hz，2H)，6.57(d，J＝8.4Hz，1H)，4.57(s，2H)，4.25(q，J＝7.1Hz，2H)，3.94(dd，J＝5.7，2.7Hz，2H)，3.04(dd，J＝13.6，6.6Hz，1H)，2.86(dd，J＝13.3，6.5Hz，1H)，2.24-2.16(m，1H)，2.23(s，3H)，1.29(t，J＝7.1Hz，3H)，1.14(d，J＝6.8Hz，3H)；MS(ES)m/z465(M+Na+).
乙酯和甲酯水解的通用方法2在氮氣下，向A2d(130mg，0.294mmol)的THF(2ml)溶液中加入1.0M LiOH(0.58ml，0.58mmol)。將混合物攪拌2小時，用1M HCl酸化，用EtOAc萃取(3次)。萃取液經(jīng)干燥，濃縮，用柱色譜法純化(CH2Cl2/MeOH10/1)，得到109mg(90％)化合物1；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.50(d，J＝8.7Hz，2H)，7.18(s，1H)，7.14(d，J＝8.4Hz，1H)，6.88(d，J＝8.7Hz，2H)，6.57(d，J＝8.4Hz，1H)，4.57(s，2H)，3.92(d，J＝5.6Hz，2H)，3.04(dd，J＝13.3，6.5Hz，1H)，2.85(dd，J＝13.2，6.5Hz，1H)，2.24-2.15(m，1H)，2.19(s，3H)，1.13(d，J＝6.8Hz，3H)；MS(ES)m/z415(M+H+).
實施例B 化合物2{2-甲基-4-[2-(4-三氟甲基-苯氧基甲基)-丁硫基]-苯氧基}-乙酸流程B 在0℃，向(S)-(+)-2-苯基丁酸B1(352mg，2.14mmol)的THF(3ml)溶液中，緩慢加入1.0M BH3·THF絡合物的THF(2.14ml，2.14mmol)溶液。讓混合物升溫至室溫，在室溫下攪拌過夜，用水猝滅，再用1.0NHCl猝滅，用Et2O萃取(3次)。萃取液經(jīng)干燥，濃縮并進行柱色譜，得到283mg(88％)B2；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.34-7.29(m，2H)，7.24-7.16(m，3H)，3.70(m，2H)，2.65(m，1H)，1.79-1.67(m，1H)，1.63-1.48(m，2H)，0.82(t，J＝7.4Hz，3H)；MS(ES)m/z173(M+Na+).
在0℃，向B2(283mg，1.88mmol)、吡啶(0.76ml，9.4mmol)和DMAP(23mg，0.19mmol)的CH2Cl2(3ml)的混合物中，加入乙酰氯(369mg，4.70mmol)。將混合物在室溫下攪拌2小時，用1.0N HCl稀釋，再用CH2Cl2萃取。合并的有機相用1.0N HCl(3次)和鹽水洗滌，干燥，濃縮并進行柱色譜，得到343mg(95％)B3；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.33-7.28(m，2H)，7.25-7.17(m，3H)，4.21(m，2H)，2.86-2.77(m，1H)，1.98(s，3H)，1.86-1.73(m，1H)，1.68-1.53(m，1H)，0.82(t，J＝7.4Hz，3H)；MS(ES)m/z215(M+Na+).
向B3(160mg，0.833mmol)的CCl4(2ml)、CH3CN(2ml)和水(3ml)的混合溶劑的溶液中，加入NaIO4(3.55g，16.6mmol)和RuCl3(12mg，0.058mmol)。在室溫下攪拌過夜后，混合物在水和CH2Cl2之間分配。合并的有機層經(jīng)干燥，過濾并濃縮。將殘余物重溶于Et2O中，并通過硅藻土過濾。濾液經(jīng)干燥，然后進行柱色譜(CH2Cl2/MeOH9/1)，得到97mg(73％)B4；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ4.24(d，J＝6.7Hz，2H)，2.67(m，1H)，2.06(s，3H)，1.77-1.56(m，2H)，1.00(t，J＝7.5Hz，3H)；MS(ES)m/z183(M+Na+).
向B4(218mg，1.36mmol)的Et2O(4ml)和MeOH(2ml)溶液中，緩慢加入2.0M TMSCHN2(2.08ml，4.16mmol)的Et2O溶液。在室溫下攪拌3小時后，減壓除去溶劑，得到甲酯。向溶于MeOH(2ml)的殘余物中加入K2CO3(188mg，1.36mmol)，所得混合物攪拌20分鐘。低溫除去溶劑后，殘余物在Et2O和水之間分配。有機層經(jīng)干燥，濃縮并進行柱色譜(EtOAc/己烷1/2)，得到176mg(98％)B5；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ3.82-3.73(m，2H)，3.73(s，3H)，2.53(m，1H)，2.41(brs，1H)，1.73-1.55(m，2H)，0.95(t，J＝7.5Hz，3H)；MS(ES)m/z155(M+Na+).
將B5(225mg，1.70mmol)、叔丁基二甲基甲硅烷基氯(334mg，2.22mmol)和咪唑(290mg，4.26mmol)的DMF(1.7ml)混合物攪拌14小時，在水和Et2O之間分配。有機層經(jīng)干燥，濃縮并進行柱色譜，得到385mg(92％)B6；
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.77(dd，J＝9.7，7.8Hz，1H)，3.70-3.66(m，1H)，3.68(s，3H)，2.52(m，1H)，1.64-1.51(m，2H)，0.91(t，J＝7.5Hz，3H)，0.87(s，9H)，0.03(s，6H)；MS(ES)m/z269(M+Na+).
在-78℃，向B6(350mg，1.42mmol)的CH2Cl2(5ml)溶液中滴加1.0M DIBAL-H(3.55ml，3.55mmol)。在-78℃攪拌15分鐘后，讓混合物逐步升溫至0℃，在同一溫度下攪拌10分鐘，用MeOH猝滅。在室溫下攪拌1小時后，沉淀的固體通過硅藻土過濾，用CH2Cl2/MeOH洗滌。濾液經(jīng)干燥，濃縮并進行柱色譜，得到273mg(88％)B7；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ3.82(dd，J＝9.9，4.0Hz，1H)，3.75(dd，J＝11.0，3.3Hz，1H)，3.67-3.58(m，2H)，2.78(brs，1H)，1.68-1.61(m，1H)，1.33-1.23(m，2H)，0.93(t，J＝7.4Hz，3H)，0.90(s，9H)，0.08(s，6H)；MS(ES)m/z219(M+H+).
按照實施例A的通用方法1，制備B8(61％)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.19(d，J＝1.8Hz，1H)，7.15(dd，J＝8.4，2.2Hz，1H)，6.62(d，J＝8.4Hz，1H)，4.60(s，2H)，4.26(q，J＝7.1Hz，2H)，3.67(dd，J＝10.0，4.7Hz，1H)，3.57(dd，J＝10.0，5.5Hz，1H)，2.97(dd，J＝12.9，6.8Hz，1H)，2.79(dd，J＝12.9，6.0Hz，1H)，2.26(s，3H)，1.62-1.56(m，1H)，1.44(m，2H)，1.29(t，J＝7.1Hz，3H)，0.88(t，J＝7.4Hz，3H)，0.88(s，9H)，0.03(s，6H)；MS(ES)m/z449(M+Na+).
將B8(213mg，0.500mmol)的CH2Cl2(2ml)溶液用1.0M四丁基氟化銨(1.50ml，1.50mmol)的THF溶液處理3小時，然后在水和CH2Cl2之間分配。有機層經(jīng)干燥，濃縮并進行柱色譜，得到33mg(21％)B9；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.22(d，J＝1.7Hz，1H)，7.17(dd，J＝8.4，2.2Hz，1H)，6.63(d，J＝8.4Hz，1H)，4.61(s，2H)，4.25(q，J＝7.1Hz，2H)，3.72(dd，J＝10.9，4.7Hz，1H)，3.64(dd，J＝11.0，5.8Hz，1H)，2.92(d，J＝6.4Hz，2H)，2.26(s，3H)，1.73-1.63(m，2H)，1.45(m，2H)，1.29(t，J＝7.1Hz，3H)，0.91(t，J＝7.4Hz，3H)；MS(ES)m/z335(M+Na+).
在0℃，向B9(120mg，0.385mmol)、三氟甲基苯酚(93mg，0.57mmol)和三苯膦(150mg，0.573mmol)的THF(3ml)的混合物中，加入偶氮二羧酸二異丙酯(115mg，0.569mmol)?；旌衔镌谑覝叵聰嚢柽^夜并濃縮。殘余物用柱色譜法純化兩次(EtOAc/己烷1/10；CH2Cl2/己烷2/1)，得到121mg(69％)B10；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.51(d，J＝8.7Hz，2H)，7.19(d，J＝1.8Hz，1H)，7.15(dd，J＝8.4，2.3Hz，1H)，6.89(d，J＝8.6Hz，2H)，6.56(d，J＝8.4Hz，1H)，4.56(s，2H)，4.25(q，J＝7.1Hz，2H)，4.01(m，2H)，3.00(d，J＝6.4Hz，2H)，2.21(s，3H)，1.96(m，1H)，1.59(m，2H)，1.28(t，J＝7.1Hz，3H)，0.94(t，J＝7.4Hz，3H)；MS(ES)m/z479(M+Na+).
按照實施例A的通用方法2，制備化合物2(88％)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.49(d，J＝8.6Hz，2H)，7.15(s，1H)，7.11(d，J＝8.3Hz，1H)，6.88(d，J＝8.6Hz，2H)，6.53(d，J＝8.2Hz，1H)，4.50(s，2H)，4.03-3.95(m，2H)，3.00-2.98(m，2H)，2.16(s，3H)，1.95(m，1H)，1.57(m，2H)，0.93(t，J＝7.4Hz，3H)；MS(ES)m/z429(M+H+).
實施例C 化合物3{2-甲基-4-[2-(4-三氟甲基-苯氧基甲基)-丁硫基]-苯氧基}-乙酸流程C 在0℃，向氫化鋁鋰(101mg，2.66mmol)的THF(3ml)的懸浮液中滴加乙基丙二酸二乙酯Cl(250mg，1.33mmol)。反應混合物在室溫下攪拌2小時，用水(0.1ml)和5N NaOH(0.2ml)猝滅，用水(0.6ml)稀釋，通過硅藻土過濾，再用MeOH/CH2Cl2洗滌固體。濾液經(jīng)干燥，濃縮，用柱色譜法純化，得到110mg(80％)C2；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ3.79(dd，J＝10.7，3.9Hz，2H)，3.64(dd，J＝10.7，7.5Hz，2H)，3.27(s，2H)，1.67(m，1H)，1.29(m，2H)，0.94(t，J＝7.5Hz，3H)；MS(ES)m/z127(M+Na+).
在0℃，向C2(108mg，1.04mmol)、三氟甲基苯酚(130mg，0.802mmol)和三苯膦(210mg，0.802mmol)的THF(3ml)混合物中，加入偶氮二羧酸二異丙酯(162mg，0.802mmol)。混合物在室溫下攪拌過夜，用水稀釋，用Et2O萃取(3次)。萃取液經(jīng)干燥，濃縮并進行柱色譜，得到134mg(52％)C3；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.54(d，J＝8.8Hz，2H)，6.97(d，J＝8.8Hz，2H)，4.05(m，2H)，3.80(dd，J＝10.8，4.4Hz，1H)，3.74(dd，J＝10.8，6.5Hz，1H)，1.94(m，1H)，1.50(m，2H)，1.00(t，J＝7.5Hz，3H)；MS(ES)m/z249(M+Na+).
按照實施例A的通用方法1，制備C4(81％)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.50(d，J＝8.6Hz，2H)，7.19(d，J＝1.8Hz，1H)，7.15(dd，J＝8.4，2.2Hz，1H)，6.89(d，J＝8.6Hz，2H)，6.56(d，J＝8.4Hz，1H)，4.56(s，2H)，4.25(q，J＝7.1Hz，2H)，4.01(m，2H)，3.00(d，J＝6.4Hz，2H)，2.21(s，3H)，1.96(m，1H)，1.59(m，2H)，1.28(t，J＝7.1Hz，3H)，0.94(t，J＝7.5Hz，3H)；MS(ES)m/z479(M+Na+).
C23H27F3O4S的分析計算值C，60.51；H，5.96。實測值C，60.69；H，5.56。
按照實施例A的通用方法2，制備化合物3(92％)；1H NMR(300MHz，MeOH-d4)δ7.53(d，J＝8.6Hz，2H)，7.18(s，1H)，7.15(m，1H)，6.96(d，J＝8.6Hz，2H)，6.66(d，J＝8.1Hz，1H)，4.55(s，2H)，4.04(m，2H)，3.00(d，J＝6.3Hz，2H)，2.16(s，3H)，1.92(m，1H)，1.58(m，2H)，0.94(t，J＝7.5Hz，3H)；MS(ES)m/z451(M+Na+).
實施例D 化合物4{4-[2-(4-三氟甲基-苯氧基甲基)-丁硫基]-苯氧基}-乙酸流程D 用4-巰基-苯酚代替(4-巰基-2-甲基-苯氧基)乙酸乙酯A1c并且按照實施例A的通用方法1，得到D1(28％)；1HNMR(300MHz，CDCl3)δ7.51(d，J＝8.6Hz，2H)，7.28(d，J＝8.7Hz，2H)，6.91(d，J＝8.6Hz，2H)，6.72(d，J＝8.7Hz，2H)，4.84(s，1H)，4.02(dd，J＝5.2，3.8Hz，2H)，2.99(d，J＝6.0Hz，2H)，1.95(m，1H)，1.59(m，2H)，0.94(t，J＝7.5Hz，3H)；MS(ES)m/z357(M+H+).
將D1(86mg，0.24mmol)、溴乙酸甲酯(55mg，0.36mmol)和Cs2CO3(157mg，0.482mmol)的CH3CN(2ml)的混合物攪拌2小時，在Et2O和水之間分配。有機層經(jīng)干燥，濃縮并進行柱色譜(EtOAc/己烷1/6)，得到99mg(96％)甲酯。按照通用方法2，將以上甲酯轉(zhuǎn)化成酸性化合物4(89％)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.91(brs，1H)，7.49(d，J＝8.7Hz，2H)，7.26(d，J＝8.3Hz，2H)，6.88(d，J＝8.6Hz，2H)，6.74(d，J＝8.5Hz，2H)，4.46(s，2H)，3.98(m，2H)，3.01-2.92(m，2H)，1.93(m，1H)，1.56(m，2H)，0.92(t，J＝7.4Hz，3H)；MS(ES)m/z437(M+Na+).
實施例E 化合物5{2-甲基-4-[2-(4-三氟甲基-苯氧基甲基)-戊硫基]-苯氧基}-乙酸流程E 在-78℃，向1.0M二異丁基氫化鋁(50ml，50mmol)的CH2Cl2溶液中滴加丙基丙二酸二乙酯E1(2.02g，10.0mmol)。讓反應混合物逐漸升溫至0℃，在0℃攪拌30分鐘，用MeOH猝滅。沉淀的固體通過硅藻土過濾，用MeOH/CH2Cl2洗滌。濾液經(jīng)濃縮并用柱色譜法純化(EtOAc)，得到709mg(60％)E2；
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ3.80(dd，J＝10.7，3.8Hz，2H)，3.63(dd，J＝10.7，7.7Hz，2H)，2.82(s，2H)，1.84-1.71(m，1H)，1.42-1.28(m，2H)，1.24-1.17(m，2H)，0.91(t，J＝7.2Hz，3H)；MS(ES)m/z141(M+Na+).
在0℃，向E2(300mg，2.54mmol)的CH2Cl2溶液中加入Et3N(1.06ml，7.62mmol)和甲磺酰氯(729mg，6.36mmol)。將混合物在0℃攪拌2小時，用飽和NaHCO3稀釋。分離有機層，水層用CH2Cl2萃取(3次)。合并的有機相經(jīng)干燥，濃縮并進行柱色譜(EtOAc/己烷1/1)，得到655mg(94％)E3；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ4.29(dd，J＝10.0，4.3Hz，2H)，4.20(dd，J＝10.0，6.4Hz，2H)，3.05(s，6H)，2.22-2.15(m，1H)，1.42(m，4H)，0.97-0.93(m，3H)；MS(ES)m/z297(M+Na+).
向NaH(80mg，2.0mmol；60％的礦物油)的THF(2ml)懸浮液中加入4-三氟甲基苯酚(324mg，2.0mmol)的THF(2ml)溶液。在室溫下攪拌30分鐘后，加入E3(659mg，2.40mmol)的THF(3ml)溶液，將所得混合物回流6小時。加入水，混合物用Et2O萃取。萃取液經(jīng)干燥，濃縮并進行柱色譜(EtOAc/己烷1/4)，得到170mg(25％)E4；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.54(d，J＝8.6Hz，2H)，6.96(d，J＝8.6Hz，2H)，4.37(dd，J＝9.9，4.9Hz，1H)，4.32(dd，J＝9.9，6.0Hz，1H)，4.04(dd，J＝9.4，4.6Hz，1H)，3.98(dd，J＝9.3，6.4Hz，1H)，2.97(s，3H)，2.25(m，1H)，1.53-1.39(m，4H)，0.96(t，J＝7.0Hz，3H)；MS(ES)m/z363(M+Na+).
硫醚的通用制備方法3向E4(165mg，0.485mmol)的CH3CN(5ml)溶液中加入Cs2CO3(391mg，1.20mmol)，再加入(4-巰基-2-甲基-苯氧基)乙酸乙酯A1c(163mg，0.721mmol)的CH3CN(3ml)溶液。在室溫下攪拌5小時后，加入水，混合物用Et2O萃取。合并的有機層經(jīng)干燥，濃縮并進行柱色譜(EtOAc/己烷1/10)，得到158mg(70％)E5；
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.51(d，J＝8.6Hz，2H)，7.19(d，J＝1.5Hz，1H)，7.14(dd，J＝8.4，2.3Hz，1H)，6.89(d，J＝8.6Hz，2H)，6.55(d，J＝8.4Hz，1H)，4.56(s，2H)，4.25(q，J＝7.1Hz，2H)，4.03(dd，J＝9.3，4.9Hz，1H)，3.97(dd，J＝9.2，5.6Hz，1H)，3.00(d，J＝6.5Hz，2H)，2.21(s，3H)，2.05(m，1H)，1.57-1.48(m，2H)，1.40-1.32(m，2H)，1.29(t，J＝7.1Hz，3H)，0.91(t，J＝7.2Hz，3H)；MS(ES)m/z493(M+Na+).
按照實施例A的通用方法2，得到化合物5(94％)；1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.50(d，J＝8.7Hz，2H)，7.18(d，J＝1.7Hz，1H)，7.15(dd，J＝8.5，2.0Hz，1H)，6.88(d，J＝8.7Hz，2H)，6.57(d，J＝8.4Hz，1H)，4.60(s，2H)，4.02(dd，J＝9.2，4.7Hz，1H)，3.97(dd，J＝9.2，5.7Hz，1H)，3.01(m，2H)，2.19(s，3H)，2.05(m，1H)，1.54-1.49(m，2H)，1.37(m，2H)，0.91(t，J＝7.2Hz，3H)；MS(ES)m/z465(M+Na+).
C22H25F3O4S的分析計算值C，59.72；H，5.69。實測值C，59.63；H，5.75。
實施例F 化合物6{2-甲基-4-[2-(4-三氟甲基-苯氧基甲基)-庚硫基]-苯氧基}-乙酸流程F 在0℃，向氫化鋁鋰(114mg，3.00mmol)的THF(3ml)懸浮液中滴加2-戊基丙二酸二乙酯F1(346mg，1.50mmol)。反應混合物在室溫下攪拌2小時，在0℃用水(0.1ml)和5N NaOH(0.2ml)猝滅，用水(0.6ml)稀釋。沉淀的固體經(jīng)過硅藻土過濾，用MeOH/CH2Cl2洗滌。濾液經(jīng)干燥，濃縮，用柱色譜法純化(EtOAc/己烷1/1)，得到181mg(82％)F2；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ3.79(dd，J＝10.7，3.8Hz，2H)，3.62(dd，J＝10.7，7.7Hz，2H)，3.16(s，2H)，1.75(m，1H)，1.34-1.18(m，8H)，0.88(t，J＝6.8Hz，3H)；MS(ES)m/z169(M+Na+).
在0℃，向F2(176mg，1.21mmol)、三氟甲基苯酚(292mg，1.80mmol)和三苯膦(472mg，1.80mmol)的THF(3ml)混合物中加入偶氮二羧酸二異丙酯(195mg，1.80mmol)。將混合物在0℃攪拌30分鐘，然后在室溫攪拌6小時，用水稀釋，用Et2O萃取。萃取液經(jīng)干燥，濃縮，用柱色譜法純化，得到108mg(31％)F3；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.53(d，J＝8.6Hz，2H)，6.96(d，J＝8.6Hz，2H)，4.03(m，2H)，3.75(m，2H)，2.04-1.95(m，1H)，1.44-1.36(m，4H)，1.31-1.25(m，4H)，0.89(t，J＝6.8Hz，3H)；MS(ES)m/z313(M+Na+).
按照實施例A的通用方法1，得到F4(78％)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.50(d，J＝8.6Hz，2H)，7.19(d，J＝1.7Hz，1H)，7.14(dd，J＝8.4，2.2Hz，1H)，6.89(d，J＝8.6Hz，2H)，6.55(d，J＝8.4Hz，1H)，4.56(s，2H)，4.25(q，J＝7.1Hz，2H)，4.00(m，2H)，3.01(d，J＝6.8Hz，2H)，2.21(s，3H)，2.03(m，1H)，1.56-1.49(m，2H)，1.37-1.22(m，6H)，1.28(t，J＝7.1Hz，3H)，0.87(t，J＝6.8Hz，3H)；MS(ES)m/z521(M+Na+).
按照實施例A的通用方法2，得到化合物6(91％)；1HNMR(300MHz，CDCl3)δ9.23(brs，1H)，7.50(d，J＝8.7Hz，2H)，7.19(d，J＝1.8Hz，1H)，7.15(dd，J＝8.4，2.2Hz，1H)，6.89(d，J＝8.6Hz，2H)，6.57(d，J＝8.4Hz，1H)，4.61(s，2H)，4.00(m，2H)，3.03-3.00(m，2H)，2.20(s，3H)，2.04(m，1H)，1.56-1.49(m，2H)，1.37-1.23(m，6H)，0.87(t，J＝6.8Hz，3H)；MS(ES)m/z493(M+Na+).
實施例G 化合物7{2-甲基-4-[2-(4-三氟甲基-苯氧基)-丙硫基]-苯氧基}-乙酸流程G 在4℃，向4-三氟甲基苯酚(1.00g，6.17mmol)和Et3N(871mg，8.63mmol)的CH2Cl2(20ml)混合物中加入苯氧基乙酰氯(1.37g，7.42mmol)。在室溫下攪拌2小時后，過濾白色固體，用Et2O洗滌。濾液用水洗滌，干燥，濃縮，用柱色譜法純化，得到1.79g(94％，白色固體)G1；1HNMR(300MHz，CDCl3)δ7.66(d，J＝8.7Hz，2H)，7.43-7.33(m，5H)，7.25(d，J＝8.4Hz，2H)，4.73(s，2H)，4.37(s，2H).
在-78℃，向G1(1.20g，3.87mmol)的THF(20ml)溶液中加入0.5MTebbe試劑(9.3ml，4.7mmol)的甲苯溶液。將混合物在-78℃至2℃攪拌2小時后，滴加水猝滅。形成的固體經(jīng)過濾，用Et2O洗滌。濃縮濾液，用柱色譜法純化，得到890mg(75％，透明油狀物)G2；1HNMR(300MHz，CDCl3)δ7.60(d，J＝8.5Hz，2H)，7.36-7.29(m，5H)，7.16(d，J＝8.6Hz，2H)，4.70(d，J＝2.1Hz，1H)，4.63(s，2H)，4.39(d，J＝2.1Hz，1H)，4.12(s，2H).
將G2(870mg，2.82mmol)和10％Pd/C(100mg)的EtOH(10ml)和THF(5ml)的混合物脫氣并充入氫氣3次。在1atm下氫化過夜后，將混合物通過硅藻土過濾。濃縮濾液并進行柱色譜，得到563mg(91％，透明油狀物)G3；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.54(d，J＝8.6Hz，2H)，7.99(d，J＝8.6Hz，2H)，4.57(m，1H)，3.76(m，2H)，1.93(t，J＝6.3Hz，1H)，1.30(d，J＝6.2Hz，3H)；MS(ES)m/z243(M+Na+).
按照實施例A的通用方法1，得到G4(11％，透明油狀物)；1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.47(d，J＝8.9Hz，2H)，7.24(s，1H)，7.21(dd，J＝8.5，2.1Hz，1H)，6.76(d，J＝8.9Hz，2H)，6.63(d，J＝8.5Hz，1H)，4.64(s，2H)，4.46(dd，J＝12.0，6.1Hz，1H)，4.27(q，J＝7.1Hz，2H)，3.16(dd，J＝13.8，5.3Hz，1H)，2.90(dd，J＝13.8，6.9Hz，1H)，2.26(s，3H)，1.43(d，J＝5.9Hz，3H)，1.30(t，J＝7.1Hz，3H)；MS(ES)m/z451(M+Na+).
按照實施例A的通用方法2，得到化合物7(62％，固體)；1H NMR(300MHz，MeOH-d4)δ7.50(d，J＝8.6Hz，2H)，7.21(m，2H)，6.83(d，J＝8.7Hz，2H)，6.75(d，J＝7.4Hz，1H)，4.62(s，2H)，4.54(dd，J＝11.8，6.0Hz，1H)，3.12(dd，J＝13.9，5.6Hz，1H)，2.96(dd，J＝14.0，6.2Hz，1H)，2.21(s，3H)，1.41(d，J＝6.2Hz，3H)；MS(ES)m/z423(M+Na+)；FAB-HRMS(M+).
計算值400.0956，實測值400.0944。
實施例H 化合物9{3-氯4-[2-(4-三氟甲基-苯氧基甲基)-丁硫基]-苯基}-乙酸流程H 將(3-氯-4-巰基苯基)乙酸甲酯H1(758mg，3.48mmol；Sahoo，S.P.，Preparation of arylthiazolidinediones as agonists of peroxisomeproliferator activated receptor(作為過氧化物酶體增殖物激活受體激動劑的芳基噻唑烷二酮的制備方法)，WO99/32465)、甲磺酸2-(4-三氟甲基-苯氧基甲基)戊酯H2(880mg，2.70mmol)和Cs2CO3(2.64g，8.10mmol)的CH3CN(8ml)混合物攪拌2小時，用水稀釋，用Et2O萃取。合并的有機層經(jīng)干燥，濃縮并進行柱色譜(EtOAc/己烷1/7)，得到205mg(17％)H3；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.51(d，J＝8.7Hz，2H)，7.29(s，1H)，7.27(s，1H)，7.08(dd，J＝8.1，1.7Hz，1H)，6.93(d，J＝8.6Hz，2H)，4.09(dd，J＝9.3，4.7Hz，1H)，4.00(dd，J＝9.3，5.8Hz，1H)，3.69(s，3H)，3.53(s，2H)，3.14(dd，J＝13.0，7.0Hz，1H)，3.06(dd，J＝13.0，5.7Hz，1H)，2.06(m，1H)，1.69-1.61(m，2H)，0.99(t，J＝7.4Hz，3H).
按照實施例A的通用方法2，得到化合物9(90％)；1HNMR(300MHz，CDCl3)δ7.51(d，J＝8.6Hz，2H)，7.26(m，2H)，7.06(d，J＝8.0Hz，1H)，6.92(d，J＝8.6Hz，2H)，4.08(dd，J＝9.3，4.6Hz，1H)，3.99(dd，J＝9.3，5.8Hz，1H)，3.54(s，2H)，3.14(dd，J＝13.0，7.0Hz，1H)，3.05(dd，J＝13.0，5.7Hz，1H)，2.06(m，1H)，1.64(m，2H)，0.99(t，J＝7.4Hz，3H)；MS(ES)m/z455(M+Na+).
實施例I 化合物10{4-[3-氰基-2-(4-三氟甲基-苯氧基甲基)-丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸流程I
將(4-巰基-2-甲基苯氧基)乙酸乙酯A1c(453mg，2.00mmol)和錳酸鋇(513mg，2.00mmol)的CH2Cl2(5ml)混合物在室溫下攪拌20分鐘，通過硅膠過濾，用EtOAc/己烷(1/3)洗滌。濃縮濾液，得到802mg(89％)I1；1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.27(s，1H)，7.23(dd，J＝8.4，2.3Hz，1H)，6.61(d，J＝8.5Hz，1H)，4.62(s，2H)，4.26(q，J＝7.1Hz，2H)，2.25(s，3H)，1.29(t，J＝7.1Hz，3H)；MS(ES)m/z473(M+Na+).
向2-羥甲基丙-1，3-二醇(500mg，4.71mmol)的DMF(1.5ml)和THF(3ml)混合物中加入三氟甲基苯酚(822mg，5.07mmol)和三苯膦(1.02g，3.90mmol)。在混合物冷卻至0℃后，加入偶氮二羧酸二異丙酯(789mg，3.91mmol)。讓混合物升溫至室溫，攪拌過夜，濃縮并進行柱色譜，得到200mg(17％)I2；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.50(d，J＝8.7Hz，2H)，6.93(d，J＝8.6Hz，2H)，4.05(d，J＝6.1Hz，2H)，3.90-3.80(m，4H)，3.42(brs，2H)，2.20(m，1H)；MS(ES)m/z273(M+Na+).
向I1(97mg，0.22mmol)和I2(81mg，0.32mmol)的吡啶(0.2ml)混合物中加入三丁基膦(44mg，0.22mmol)。將混合物攪拌過夜，用1N HCl稀釋，用Et2O萃取。萃取液經(jīng)干燥，濃縮并進行柱色譜(EtOAc/己烷2/5)，得到54mg(55％)I3；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.52(d，J＝8.9Hz，2H)，7.22(d，J＝2.2Hz，1H)，7.18(dd，J＝8.4，2.3Hz，1H)，6.92(d，J＝8.8Hz，2H)，6.59(d，J＝8.4Hz，1H)，4.59(s，2H)，4.26(q，J＝7.1Hz，2H)，4.16-4.09(m，2H)，3.86(d，J＝5.3Hz，2H)，3.04(d，J＝6.8Hz，2H)，2.26-2.20(m，1H)，2.23(s，3H)，1.29(t，J＝7.1Hz，3H)；MS(ES)m/z481(M+Na+).
在0℃，向I3(114mg，0.249mmol)和三苯膦(98mg，0.37mmol)的THF(2ml)混合物中加入偶氮二羧酸二異丙酯(75mg，0.37mmol)和丙酮合氰化氫(32mg，038mmol)?；旌衔镌谑覝叵聰嚢柽^夜，濃縮并進行柱色譜，得到57mg(49％)I4；
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.54(d，J＝8.7Hz，2H)，7.23(s，1H)，7.20(dd，J＝8.4，2.2Hz，1H)，6.91(d，J＝8.7Hz，2H)，6.60(d，J＝8.4Hz，1H)，4.60(s，2H)，4.26(q，J＝7.1Hz，2H)，4.13(dd，J＝9.5，4.6Hz，1H)，4.08(dd，J＝9.5，6.0Hz，1H)，3.08(dd，J＝14.0，6.9Hz，1H)，3.00(dd，J＝13.9，7.0Hz，1H)，2.73(dd，J＝6.3，1.8Hz，2H)，2.37(m，1H)，2.25(s，3H)，1.30(t，J＝7.1Hz，3H)；MS(ES)m/z490(M+Na+).
C23H24F3NO4S的分析計算值C，59.09；H，5.17；N，3.00。實測值C，59.11；H，5.12；N，2.93。
按照實施例A的通用方法2，得到化合物10(73％)；1HNMR(300MHz，CD3OD)δ7.55(d，J＝8.6Hz，2H)，7.23(m，2H)，7.00(d，J＝8.6Hz，2H)，6.71(d，J＝8.2Hz，1H)，4.55(s，2H)，4.12(d，J＝5.2Hz，2H)，3.11(dd，J＝14.0，7.0Hz，1H)，3.01(dd，J＝14.0，6.7Hz，1H)，2.78(d，J＝6.3Hz，2H)，2.33(m，1H)，2.18(s，3H)；MS(ES)m/z462(M+Na+).
實施例J 化合物11{4-[4-氰基-2-(4-三氟甲基-苯氧基甲基)-丁硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸流程J 在0℃，向2-(2，2-二乙氧基乙基)-1，3-丙二醇J1(500mg，2.60mmol)、三氟甲基苯酚(357mg，2.20mmol)和三苯膦(525mg，2.00mmol)的THF(5ml)混合物中加入偶氮二羧酸二異丙酯(384mg，1.90mmol)。讓混合物升溫至室溫，攪拌過夜，用水稀釋，用Et2O萃取。合并的有機層經(jīng)干燥，濃縮并進行柱色譜(EtOAc/己烷1/4)，得到436mg(53％)J2；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.53(d，J＝8.7Hz，2H)，6.94(dd，J＝8.8，2.2Hz，2H)，5.18(m，1H)，4.15-4.03(m，2H)，3.92-3.88(m，1H)，3.85-3.78(m，1H)，3.77-3.67(m，2H)，3.49-3.43(m，1H)，2.95-2.86(m，1H)，2.28-2.18(m，1H)，2.15-2.07(m，1H)，1.88-1.79(m，1H)，1.23(t，J＝7.0Hz，6H)；MS(ES)m/z359(M+Na+).
按照實施例A的通用方法1，得到J3(56％)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.50(d，J＝8.8Hz，2H)，7.19(d，J＝2.1Hz，1H)，7.15(dd，J＝8.4，2.3Hz，1H)，6.88(d，J＝8.7Hz，2H)，6.54(d，J＝8.4Hz，1H)，4.59(t，J＝5.7Hz，1H)，4.56(s，2H)，4.25(q，J＝7.1Hz，2H)，4.11(dd，J＝9.3，4.6Hz，1H)，4.00(dd，J＝9.3，5.6Hz，1H)，3.65-3.58(m，2H)，3.48-3.43(m，2H)，3.06-3.04(m，2H)，2.26-2.20(m，1H)，2.20(s，3H)，1.88(m，2H)，1.29(t，J＝7.1Hz，3H)，1.16(t，J＝7.0Hz，3H)，1.15(t，J＝7.0Hz，3H)；MS(ES)m/z567(M+Na+).
C27H35F3O6S的分析計算值C，59.54；H，6.48。實測值C，59.75；H，6.45。
將J3(130mg，0.239mmol)的三氟乙酸(1.5ml)、水(1.5ml)和CHCl3(6ml)的混合物在室溫下攪拌3小時，用水稀釋，用CHCl3萃取。有機相經(jīng)干燥，濃縮并進行柱色譜(CH2Cl2)，得到105mg(93％)J4；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.78(s，1H)，7.51(d，J＝8.6Hz，2H)，7.21(d，J＝1.7Hz，1H)，7.16(dd，J＝8.4，2.2Hz，1H)，6.88(d，J＝8.6Hz，2H)，6.58(d，J＝8.4Hz，1H)，4.58(s，2H)，4.25(q，J＝7.1Hz，2H)，4.04(d，J＝4.9Hz，2H)，3.07(dd，J＝13.7，6.6Hz，1H)，2.97(dd，J＝13.7，6.1Hz，1H)，2.77-2.64(m，3H)，2.23(s，3H)，1.29(t，J＝7.1Hz，3H)；MS(ES)m/z493(M+Na+).
在0℃，向J4(100mg，0.213mmol)的EtOH(1.2ml)溶液中，加入NaBH4(48mg，1.3mmol)。在同一溫度下攪拌15分鐘后，混合物用Et2O稀釋，用1N HCl酸化，用Et2O萃取。合并的有機層經(jīng)干燥，濃縮并進行柱色譜，得到93mg(93％)J5；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.51(d，J＝8.6Hz，2H)，7.20(d，J＝1.8Hz，1H)，7.15(dd，J＝8.4，2.2Hz，1H)，6.89(d，J＝8.6Hz，2H)，6.56(d，J＝8.4Hz，1H)，4.57(s，2H)，4.25(q，J＝7.1Hz，2H)，4.05(m，2H)，3.73(t，J＝6.4Hz，2H)，3.03(m，2H)，2.29-2.21(m，1H)，2.21(s，3H)，1.82(q，J＝6.5Hz，2H)，1.29(t，J＝7.1Hz，3H)；MS(ES)m/z495(M+Na+).
C23H27F3O5S的分析計算值C，58.46；H，5.76。實測值C，58.39；H，5.53。
用J5替代I3，并且按照與實施例I中I4相同的制備方法，得到J6(65％)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.53(d，J＝8.6Hz，2H)，7.21(d，J＝1.7Hz，1H)，7.18(dd，J＝8.4，2.2Hz，1H)，6.88(d，J＝8.6Hz，2H)，6.58(d，J＝8.4Hz，1H)，4.58(s，2H)，4.25(q，J＝7.1Hz，2H)，4.05-4.02(m，2H)，3.00(d，J＝6.4Hz，2H)，2.44(t，J＝7.4Hz，2H)，2.26-2.16(m，1H)，2.22(s，3H)，2.00-1.92(m，2H)，1.29(t，J＝7.1Hz，3H)；MS(ES)m/z504(M+Na+).
C24H26F3NO4S的分析計算值C，59.86；H，5.44；N，2.91。實測值C，59.85；H，5.31；N，2.93。
按照實施例A的通用方法2，得到化合物11(94％)；1HNMR(300MHz，CDCl3)δ7.52(d，J＝8.6Hz，2H)，7.19(s，1H)，7.15(d，J＝8.2Hz，1H)，6.88(d，J＝8.6Hz，2H)，6.58(d，J＝7.8Hz，1H)，4.53(s，2H)，4.02(m，2H)，2.98(d，J＝6.2Hz，2H)，2.42(t，J＝7.3Hz，2H)，2.18(m，4H)，1.97-1.90(m，2H)；MS(ES)m/z476(M+Na+).
C22H22F3NO4S+0.3H2O的分析計算值C57.58；H，4.96；N，3.05。實測值C，57.40；H，4.73；N，2.96。
實施例K 化合物12{4-[5-氰基-2-(4-三氟甲基-苯氧基甲基)-戊-4-烯基硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸流程K 將J4(47mg，0.10mmol)和(三苯基亞膦基)乙腈(181mg，0.601mmol)的CH2Cl2(1ml)混合物回流過夜，濃縮并用柱色譜法純化(EtOAc/己烷1/9)，得到K1和K2的混合物。
K11H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.54(d，J＝8.6Hz，2H)，7.20(d，J＝1.7Hz，1H)，7.16(dd，J＝8.4，2.2Hz，1H)，6.89(d，J＝8.6Hz，2H)，6.72-6.61(m，1H)，6.58(d，J＝8.4Hz，1H)，5.33(d，J＝16.3Hz，1H)，4.59(s，2H)，4.26(q，J＝7.1Hz，2H)，3.99(d，J＝5.1Hz，2H)，2.95(m，2H)，2.51(m，2H)，2.24(s，3H)，2.24-2.17(m，1H)，1.30(t，J＝7.1Hz，3H)；MS(ES)m/z516(M+Na+)；K21H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.52(d，J＝8.6Hz，2H)，7.21(s，1H)，7.17(dd，J＝8.4，2.2Hz，1H)，6.90(d，J＝8.6Hz，2H)，6.58(d，J＝8.4Hz，1H)，6.49(dt，J＝10.9，7.8Hz，1H)，5.40(d，J＝10.9Hz，1H)，4.58(s，2H)，4.26(q，J＝7.1Hz，2H)，4.03-4.00(m，2H)，2.98(m，2H)，2.73(m，2H)，2.22(m，4H)，1.30(t，J＝7.1Hz，3H)；MS(ES)m/z516(M+Na+).
用K1作為原料，并且按照實施例A的通用方法2，得到化合物12(60％)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.52(d，J＝8.6Hz，2H)，7.17(s，1H)，7.13(dd，J＝8.0Hz，1H)，6.88(d，J＝8.6Hz，2H)，6.67-6.57(m，2H)，5.28(d，J＝16.3Hz，1H)，4.54(s，2H)，3.98(d，J＝5.0Hz，2H)，2.93(m，2H)，2.49(t，J＝6.9Hz，2H)，2.19(s，3H)，2.19-2.13(m，1H)；MS(ES)m/z488(M+Na+).
實施例L 化合物14{4-[2-甲氧基-3-(4-三氟甲基-苯氧基)-丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸流程L
將4-三氟甲基苯酚(7.80g，48.1mmol)、2-氯甲基環(huán)氧乙烷(11.2g，121mmol)和Cs2CO3(15.7g，48.2mmol)的二烷(8ml)混合物回流3-4小時，然后讓其冷卻至室溫。加入水和Et2O，分離有機相，水相用Et2O萃取。合并的有機層經(jīng)干燥，濃縮并進行柱色譜(CH2Cl2/己烷1/1)，得到8.40g(80％)L1；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.55(d，J＝8.5Hz，2H)，6.99(d，J＝8.5Hz，2H)，4.29(dd，J＝11.1，3.0Hz，1H)，3.98(dd，J＝11.1，5.8Hz，1H)，3.37(m，1H)，2.93(m，1H)，2.77(dd，J＝4.9，2.6Hz，1H).
向L1(2.57g，11.8mmol)和(4-巰基-2-甲基-苯氧基)乙酸乙酯A1c(4.00g，17.7mmol)的THF(20ml)混合物中加入1.0M四丁基氟化銨的THF(0.44ml，0.44mmol)溶液。反應混合物在室溫下攪拌1.5小時，在60℃加熱1小時，濃縮并進行柱色譜，得到4.45g(85％)L2；1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.50(d，J＝8.9Hz，2H)，7.25(d，J＝2.2Hz，1H)，7.21(dd，J＝8.4，2.3Hz，1H)，6.89(d，J＝8.8Hz，2H)，6.58(d，J＝8.4Hz，1H)，4.58(s，2H)，4.24(q，J＝7.1Hz，2H)，4.05-4.00(m，3H)，3.13(dd，J＝13.7，5.1Hz，1H)，3.04(dd，J＝13.9，6.5Hz，1H)，2.92(d，J＝4.2Hz，1H)，2.23(s，3H)，1.28(t，J＝7.1Hz，3H)；MS(ES)m/z467(M+Na+).
醇烷基化的通用方法4在室溫下，向NaH(20mg，0.50mmol，60％的礦物油)的THF(1ml)懸浮液中加入L2(222mg，0.500mmol)的THF(1ml)溶液。30分鐘后，加入CH3I(213mg，1.50mmol)。將反應混合物攪拌過夜，用水稀釋，用Et2O萃取。萃取液經(jīng)干燥，濃縮并用柱色譜法純化(EtOAc/己烷1/6)，得到L3；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.52(d，J＝8.6Hz，2H)，7.24(d，J＝1.7Hz，1H)，7.19(dd，J＝8.4，2.1Hz，1H)，6.91(d，J＝8.5Hz，2H)，6.57(d，J＝8.4Hz，1H)，4.57(s，2H)，4.25(q，J＝7.1Hz，2H)，4.16(dd，J＝10.0，4.0Hz，1H)，4.09(dd，J＝10.0，5.0Hz，1H)，3.67(m，1H)，3.44(s，3H)，3.13(d，J＝6.2Hz，2H)，2.22(s，3H)，1.29(t，J＝7.1Hz，3H)；MS(ES)m/z481(M+Na+).
按照實施例A的通用方法2，得到化合物14(92％)；1HNMR(400MHz，CDCl3)δ10.21(brs，1H)，7.50(d，J＝8.6Hz，2H)，7.23(s，1H)，7.20(d，J＝8.4Hz，1H)，6.89(d，J＝8.5Hz，2H)，6.58(d，J＝8.4Hz，1H)，4.61(s，2H)，4.16(dd，J＝10.0，3.9Hz，1H)，4.09(dd，J＝9.9，4.9Hz，1H)，3.68(m，1H)，3.45(s，3H)，3.14(d，J＝6.1Hz，2H)，2.20(s，3H)；MS(ES)m/z453(M+Na+).
實施例M 化合物15(R)-{4-[2-乙氧基-3-(4-三氟甲基-苯氧基)-丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸 化合物16(S)-{4-[2-乙氧基-3-(4-三氟甲基-苯氧基)-丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸流程M 在0℃，向(R)-(+)-縮水甘油(2.00g，27.0mmol)、4-三氟甲基苯酚(4.38g，27.0mmol)、三苯膦(7.08g，27.0mmol)的THF(50ml)混合物中緩慢加入偶氮二羧酸二異丙酯(5.46g，27.0mmol)。讓反應混合物升溫至室溫，在同一溫度下攪拌過夜，用水稀釋，用Et2O萃取。萃取液經(jīng)干燥并濃縮。過濾沉淀的固體，用Et2O漂清。濃縮濾液，進行柱色譜(CH2Cl2/己烷1/2)，得到4.50g(76％)M1；[α]D+7.3°(c 1.0，CHCl3)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.54(d，J＝8.7Hz，2H)，6.98(d，J＝8.7Hz，2H)，4.29(dd，J＝11.1，2.9Hz，1H)，3.96(dd，J＝11.1，5.8Hz，1H)，3.39-3.33(m，1H)，2.92(t，J＝4.5Hz，1H)，2.76(dd，J＝4.9，2.6Hz，1H).
向M1(2.11g，9.68mmol)、(4-巰基-2-甲基-苯氧基)乙酸乙酯A1c(3.28g，14.5mmol)的THF(10ml)混合物中加入1.0M四丁基氟化銨的THF(0.965ml，0.965mmol)溶液。攪拌8小時后，蒸發(fā)溶劑，殘余物用柱色譜法純化2次(EtOAc/己烷2/7和EtOAc/CH2Cl21/1)，得到3.69g(85％)M2；[α]D+32.5°(c1.0，CHCl3)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.53(d，J＝8.8Hz，2H)，7.26(s，1H)，7.23(dd，J＝8.4，2.3Hz，1H)，6.91(d，J＝8.8Hz，2H)，6.60(d，J＝8.4Hz，1H)，4.59(s，2H)，4.26(q，J＝7.1Hz，2H)，4.08-4.02(m，1H)，4.05(s，2H)，3.17-3.01(m，2H)，2.70(brs，1H)，2.24(s，3H)，1.29(t，J＝7.1Hz，3H)；MS(ES)m/z467(M+Na+).
按照實施例L的通用方法4，得到M3；[α]D+38.9°(c1.0，CHCl3)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.51(d，J＝8.6Hz，2H)，7.24(d，J＝1.7Hz，1H)，7.19(dd，J＝8.4，2.2Hz，1H)，6.91(d，J＝8.6Hz，2H)，6.57(d，J＝8.4Hz，1H)，4.57(s，2H)，4.25(q，J＝7.1Hz，2H)，4.15(dd，J＝9.9，4.3Hz，1H)，4.07(dd，J＝9.9，5.1Hz，1H)，3.76(m，1H)，3.61(q，J＝7.0Hz，2H)，3.13-3.11(m，2H)，2.23(s，3H)，1.29(t，J＝7.1Hz，3H)，1.18(t，J＝7.0Hz，3H)；MS(ES)m/z495(M+Na+).
C23H27F3O5S的分析計算值C，58.46；H，5.76；實測值C，58.83；H，5.55。
按照實施例A的通用方法2，得到化合物15；[α]D+39.2°(c1.0，CHCl3)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.51(d，J＝8.7Hz，2H)，7.23(s，1H)，7.20(dd，J＝8.4，2.1Hz，1H)，6.91(d，J＝8.6Hz，2H)，6.59(d，J＝8.4Hz，1H)，4.61(s，2H)，4.14(dd，J＝9.9，4.4Hz，1H)，4.08(dd，J＝9.9，5.0Hz，1H)，3.77(m，1H)，3.61(q，J＝7.0Hz，2H)，3.20-3.07(m，2H)，2.21(s，3H)，1.19(t，J＝7.0Hz，3H)；MS(ES)m/z467(M+Na+).
(R)-2-(4-三氟甲基-苯氧基甲基)-環(huán)氧乙烷按照與M1相同的制備方法，得到M4(74％)；
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.54(d，J＝9.0Hz，2H)，6.98(d，J＝8.9Hz，2H)，4.29(dd，J＝11.1，2.9Hz，1H)，3.96(dd，J＝11.1，5.8Hz，1H)，3.37(m，1H)，2.92(m，1H)，2.76(dd，J＝4.8，2.6Hz，1H)；MS(ES)m/z241(M+Na+).
(S)-{4-[2-羥基-3-(4-三氟甲基-苯氧基)-丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸乙酯按照與M2相同的制備方法，得到M5(88％)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.52(d，J＝8.7Hz，2H)，7.26(s，1H)，7.22(dd，J＝8.4，2.3Hz，1H)，6.91(d，J＝8.7Hz，2H)，6.59(d，J＝8.4Hz，1H)，4.59(s，2H)，4.25(q，J＝7.1Hz，2H)，4.07-4.01(m，3H)，3.17-3.01(m，2H)，2.72(brs，1H)，2.23(s，3H)，1.29(t，J＝7.1Hz，3H)；MS(ES)m/z467(M+Na+).
(S)-{4-[2-羥基-3-(4-三氟甲基-苯氧基)-丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸乙酯按照實施例L的通用方法4，得到M6；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.51(d，J＝8.7Hz，2H)，7.24(d，J＝2.0Hz，1H)，7.19(dd，J＝8.4，2.3Hz，1H)，6.91(d，J＝8.7Hz，2H)，6.57(d，J＝8.4Hz，1H)，4.57(s，2H)，4.25(q，J＝7.1Hz，2H)，4.15(dd，J＝9.9，4.3Hz，1H)，4.08(dd，J＝9.9，5.1Hz，1H)，3.76(m，1H)，3.61(q，J＝7.0Hz，2H)，3.13-3.11(m，2H)，2.22(s，3H)，1.29(t，J＝7.1Hz，3H)，1.18(t，J＝7.0Hz，3H)；MS(ES)m/z495(M+Na+).
C23H27F3O5S的分析計算值C，58.46；H，5.76。實測值C，58.82；H，5.37。
化合物16(S)-{4-[2-乙氧基-3-(4-三氟甲基-苯氧基)-丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸按照實施例A的通用方法2，得到化合物16；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.50(d，J＝8.6Hz，2H)，7.23(s，1H)，7.19(dd，J＝8.4，1.9Hz，1H)，6.90(d，J＝8.6Hz，2H)，6.58(d，J＝8.4Hz，1H)，4.59(s，2H)，4.14(dd，J＝9.9，4.4Hz，1H)，4.08(dd，J＝9.9，4.9Hz，1H)，3.77(m，1H)，3.61(q，J＝7.0Hz，2H)，3.13(m，2H)，2.20(s，3H)，1.18(t，J＝7.0Hz，3H)；MS(ES)m/z467(M+Na+).
{4-[2-乙氧基-3-(4-三氟甲基-苯氧基)-丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸乙酯按照實施例L的通用方法4，得到M7(59％)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.51(d，J＝8.6Hz，2H)，7.24(d，J＝1.7Hz，1H)，7.19(dd，J＝8.4，2.2Hz，1H)，6.91(d，J＝8.6Hz，2H)，6.57(d，J＝8.4Hz，1H)，4.57(s，2H)，4.25(q，J＝7.1Hz，2H)，4.15(dd，J＝9.9，4.3Hz，1H)，4.07(dd，J＝9.9，5.1Hz，1H)，3.76(m，1H)，3.60(q，J＝7.0Hz，2H)，3.13-3.11(m，2H)，2.22(s，3H)，1.28(t，J＝7.1Hz，3H)，1.18(t，J＝7.0Hz，3H)；MS(ES)m/z495(M+Na+).
C23H27F3O5S的分析計算值C，58.46；H，5.76。實測值C，57.62；H，5.52。
化合物17
{4-[2-乙氧基-3-(4-三氟甲基-苯氧基)-丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸按照實施例A的通用方法2，得到化合物17(94％)；1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.50(d，J＝8.7Hz，2H)，7.22(s，1H)，7.18(d，J＝8.6Hz，1H)，6.90(d，J＝8.7Hz，2H)，6.57(d，J＝8.4Hz，1H)，4.57(s，2H)，4.14(dd，J＝9.9，4.3Hz，1H)，4.07(dd，J＝9.8，5.0Hz，1H)，3.77(m，1H)，3.61(q，J＝7.0Hz，2H)，3.18-3.08(m，2H)，2.19(s，3H)，1.18(t，J＝7.0Hz，3H)；MS(ES)m/z467(M+Na+).
C21H23F3O5S+0.2H2O的分析計算值C，56.29；H，5.26。實測值C，56.23；H，5.27。
{2-甲基-4-[2-丙氧基-3-(4-三氟甲基-苯氧基)-丙硫基]-苯氧基}-乙酸乙酯用DMF代替THF作為溶劑并且按照實施例L的通用方法4，得到M8(12％)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.51(d，J＝8.6Hz，2H)，7.23(d，J＝1.7Hz，1H)，7.19(dd，J＝8.4，2.2Hz，1H)，6.91(d，J＝8.6Hz，2H)，6.57(d，J＝8.4Hz，1H)，4.57(s，2H)，4.25(q，J＝7.1Hz，2H)，4.15(dd，J＝9.9，4.3Hz，1H)，4.07(dd，J＝9.9，5.1Hz，1H)，3.75(m，1H)，3.50(t，J＝6.7Hz，2H)，3.12(d，J＝6.2Hz，2H)，2.23(s，3H)，1.63-1.51(m，2H)，1.29(t，J＝7.1Hz，3H)，0.90(t，J＝7.4Hz，3H)；MS(ES)m/z509(M+Na+).
化合物18{2-甲基-4-[2-丙氧基-3-(4-三氟甲基-苯氧基)-丙硫基]-苯氧基}-乙酸按照實施例A的通用方法2，得到化合物18(92％)；1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.51(d，J＝8.6Hz，2H)，7.24(s，1H)，7.20(d，J＝8.3Hz，1H)，6.91(d，J＝8.5Hz，2H)，6.59(d，J＝8.4Hz，1H)，4.63(s，2H)，4.15(dd，J＝9.8，4.3Hz，1H)，4.08(dd，J＝9.8，5.1Hz，1H)，3.76(m，1H)，3.51(t，J＝6.6Hz，2H)，3.15-3.13(m，2H)，2.22(s，3H)，1.57(m，2H)，0.90(t，J＝7.4Hz，3H)；MS(ES)m/z481(M+Na+).
{4-[2-丁氧基-3-(4-三氟甲基-苯氧基)-丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸乙酯用DMF代替THF作為溶劑并且按照實施例L的通用方法4，得到M9(10％)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.51(d，J＝8.6Hz，2H)，7.23(d，J＝1.9Hz，1H)，7.18(dd，J＝8.4，2.2Hz，1H)，6.91(d，J＝8.6Hz，2H)，6.57(d，J＝8.4Hz，1H)，4.57(s，2H)，4.26(q，J＝7.1Hz，2H)，4.15(dd，J＝9.9，4.4Hz，1H)，4.07(dd，J＝9.9，5.2Hz，1H)，3.75(m，1H)，3.54(t，J＝6.6Hz，2H)，3.12(d，J＝6.2Hz，2H)，2.23(s，3H)，1.58-1.48(m，2H)，1.41-1.34(m，2H)，1.29(t，J＝7.1Hz，3H)，0.90(t，J＝7.3Hz，3H)；MS(ES)m/z523(M+Na+).
化合物19{4-{2-丁氧基-3-(4-三氟甲基-苯氧基)-丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸按照實施例A的通用方法2，得到化合物19(92％)；
NMR(400MHz，CDCl3)δ7.47(m，2H)，7.25-7.23(m，1H)，7.13-7.12(m，1H)，6.87(m，2H)，6.52(m，1H)，4.37(s，2H)，4.08-4.05(m，2H)，3.71(m，1H)，3.52-3.50(m，2H)，3.D8(m，2H)，2.11(s，3H)，1.49(m，2H)，1.32-1.25(m，2H)，0.87(m，3H)；MS(ES)m/z495(M+Na+).
C23H27F3O5S+0.3H2O的分析計算值C，57.80；H，5.82。實測值C，57.78；H，6.00。
(R)-{4-[2-烯丙氧基-3-(4-三氟甲基-苯氧基)-丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸乙酯按照實施例L的通用方法4，得到M10；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.52(d，J＝8.7Hz，2H)，7.23(s，1H)，7.19(dd，J＝8.4，2.3Hz，1H)，6.91(d，J＝8.7Hz，2H)，6.57(d，J＝8.4Hz，1H)，5.93-5.83(m，1H)，5.23(dd，J＝17.2，1.5Hz，1H)，5.16(dd，J＝10.3，1.0Hz，1H)，4.58(s，2H)，4.26(q，J＝7.1Hz，2H)，4.17(dd，J＝9.9，4.1Hz，1H)，4.13-4.05(m，3H)，3.82(m，1H)，3.13(d，J＝6.2Hz，2H)，2.23(s，3H)，1.29(t，J＝7.1Hz，3H)；MS(ES)m/z507(M+Na+).
化合物20(R)-{4-[2-烯丙氧基-3-(4-三氟甲基-蘋氧基)-丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸按照實施例A的通用方法2，得到化合物20；
1H NMR(300MHz，MeOH-d4)δ7.54(d，J＝8.6Hz，2H)，7.24(s，1H)，7.21(d，J＝2.1Hz，1H)，6.99(d，J＝8.6Hz，2H)，6.70(d，J＝8.1Hz，1H)，5.93-5.80(m，1H)，5.20(dd，J＝17.2，1.6Hz，1H)，5.10(dd，J＝10.4，1.3Hz，1H)，4.62(s，2H)，4.19(dd，J＝10.3，4.0Hz，1H)，4.11(dd，J＝10.3，5.1Hz，1H)，4.09-4.06(m，2H)，3.81(m，1H)，3.12(d，J＝6.4Hz，2H)，2.18(s，3H)；MS(ES)m/z479(M+Na+).
{4-[2-烯丙氧基-3-(4-三氟甲基-苯氧基)-丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸乙酯用NaHMDS代替NaH作為堿并且按照實施例L的通用方法4，得到M11(58％)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.51(d，J＝8.8Hz，2H)，7.23(d，J＝2.1Hz，1H)，7.19(dd，J＝8.4，2.3Hz，1H)，6.91(d，J＝8.8Hz，2H)，6.57(d，J＝8.4Hz，1H)，5.93-5.83(m，1H)，5.23(dd，J＝17.2，1.5Hz，1H)，5.16(d，J＝10.3Hz，1H)，4.57(s，2H)，4.25(q，J＝7.1Hz，2H)，4.16(dd，J＝10.0，4.1Hz，1H)，4.11-4.08(m，3H)，3.82(m，1H)，3.13(d，J＝6.1Hz，2H)，2.22(s，3H)，1.29(t，J＝7.1Hz，3H).
C24H27F3O5S的分析計算值C，59.49；H，5.62。實測值C，59.76；H，5.71。
化合物21{4-[2-烯丙氧基-3-(4-三氟甲基-苯氧基)-丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸按照實施例A的通用方法2，得到化合物21(90％)；
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.49(d，J＝8.5Hz，2H)，7.18(s，1H)，7.14(d，J＝7.1Hz，1H)，6.89(d，J＝8.5Hz，2H)，6.53(m，1H)，5.91-5.82(m，1H)，5.21(d，J＝17.2，1H)，5.15(d，J＝10.3Hz，1H)，4.44(s，2H)，4.13(dd，J＝9.8，4.2Hz，1H)，4.09-4.06(m，3H)，3.82(m，1H)，3.11(d，J＝4.5Hz，2H)，2.15(s，3H)；MS(ES)m/z.455(M-H+).
(R)-{4-[2-甲氧基甲氧基-3-(4-三氟甲基-苯氧基)-丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸乙酯用iPr2NEt代替NaH作為堿并且按照實施例L的通用方法4，得到M12(79％)；[α]D+47.8°(c1.0，CHCl3)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.51(d，J＝8.9Hz，2H)，7.23(d，J＝2.2Hz，1H)，7.18(dd，J＝8.4，2.3Hz，1H)，6.90(d，J＝8.8Hz，2H)，6.56(d，J＝8.4Hz，1H)，4.73(s，2H)，4.57(s，2H)，4.25(q，J＝7.1Hz，2H)，4.19-4.10(m，2H)，4.05(m，1H)，3.39(s，3H)，3.18-3.16(m，2H)，2.22(s，3H)，1.29(t，J＝7.1Hz，3H)；MS(ES)m/z511(M+Na+).
化合物22(R)-{4-[2-甲氧基甲氧基-3-(4-三氟甲基-苯氧基)-丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸按照實施例A的通用方法2，得到化合物22(95％)；[α]D+49.2°(c1.0，CHCl3)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.51(d，J＝8.6Hz，2H)，7.23(s，1H)，7.19(d，J＝8.4Hz，1H)，6.89(d，J＝8.6Hz，2H)，6.59(d，J＝8.4Hz，1H)，4.74(s，2H)，4.60(s，2H)，4.19-4.10(m，2H)，4.05(m，1H)，3.40(s，3H)，3.19-3.17(m，2H)，2.21(s，3H)；MS(ES)m/z483(M+Na+).
C21H23F3O6S的分析計算值C，54.78；H，5.03。實測值C，54.51；H，4.90。
(S)-{4-[2-甲氧基甲氧基-3-(4-三氟甲基-苯氧基)-丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸乙酯用iPr2NEt代替NaH作為堿并且按照通用方法4，得到M13(73％)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.51(d，J＝8.7Hz，2H)，7.22(s，1H)，7.18(dd，J＝8.4，2.1Hz，1H)，6.90(d，J＝8.6Hz，2H)，6.57(d，J＝8.4Hz，1H)，4.73(s，2H)，4.56(s，2H)，4.25(q，J＝7.1Hz，2H)，4.18-4.13(m，1H)，4.09-4.03(m，1H)，3.39(s，3H)，3.17(d，J＝6.2Hz，2H)，2.22(s，3H)，1.29(t，J＝7.1Hz，3H)；MS(ES)m/z511(M+Na+).
化合物23(S)-{4-[2-甲氧基甲氧基-3-(4-三氟甲基-苯氧基)-丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸按照實施例A的通用方法2，得到化合物23(91％)；
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.51(d，J＝8.7Hz，2H)，7.23(s，1H)，7.19(d，J＝8.4Hz，1H)，6.90(d，J＝8.6Hz，2H)，6.59(d，J＝8.4Hz，1H)，4.74(s，2H)，4.60(s，2H)，4.19-4.10(m，2H)，4.08-4.04(m，1H)，3.40(s，3H)，3.19-3.17(m，2H)，2.21(s，3H)；MS(ES)m/z483(M+Na+).
{4-[2-甲氧基甲氧基-3-(4-三氟甲基-苯氧基)-丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸乙酯按照實施例L的通用方法4，得到M14(84％)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.51(d，J＝8.7Hz，2H)，7.23(d，J＝2.1Hz，1H)，7.18(dd，J＝8.4，2.2Hz，1H)，6.90(d，J＝8.7Hz，2H)，6.56(d，J＝8.4Hz，1H)，4.73(s，2H)，4.57(s，2H)，4.25(q，J＝7.1Hz，2H)，4.19-4.10(m，2H)，4.05(m，1H)，3.39(s，3H)，3.18-3.16(m，2H)，2.22(s，3H)，1.29(t，J＝7.1Hz，3H)；MS(ES)m/z511(M+Na+).
C23H27F3O6S的分析計算值C，56.55；H，5.57。實測值C，56.68；H，5.38。
化合物24{4-[2-甲氧基甲氧基-3-(4-三氟甲基-苯氧基)-丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸按照實施例A的通用方法2，得到化合物24(91％)；
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.50(d，J＝8.6Hz，2H)，7.23(s，1H)，7.19(d，J＝8.4Hz，1H)，6.89(d，J＝8.5Hz，2H)，6.58(d，J＝8.4Hz，1H)，4.74(s，2H)，4.61(s，2H)，4.18-4.10(m，2H)，4.06(m，1H)，3.40(s，3H)，3.19-3.17(m，2H)，2.21(s，3H)；MS(ES)m/z483(M+Na+).
C21H23F3O6S+0.2H2O的分析計算值C，54.35；H，5.08。實測值C，54.25；H，5.13。
{2-甲基-4-[2-甲硫基甲氧基-3-(4-三氟甲基-苯氧基)-丙硫基]-苯氧基}-乙酸乙酯將L1b(1.08g，2.43mmol)、Ac2O(2.56ml，27.2mmol)和DMSO(3.84ml)的反應混合物在室溫下攪拌24小時，用飽和NaHCO3和Et2O稀釋。分離有機相，用水洗滌(3次)，干燥，然后進行柱色譜(EtOAc/己烷1/4)，得到61mg(5％)M15，為副產(chǎn)物；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.51(d，J＝8.6Hz，2H)，7.24(s，1H)，7.20(dd，J＝8.4，1.9Hz，1H)，6.90(d，J＝8.6Hz，2H)，6.57(d，J＝8.4Hz，1H)，4.74(d，J＝6.0Hz，2H)，4.57(s，2H)，4.25(q，J＝7.1Hz，2H)，4.21-4.10(m，3H)，3.15(d，J＝6.0Hz，2H)，2.23(s，3H)，2.16(s，3H)，1.29(t，J＝7.1Hz，3H)；MS(ES)m/z527(M+Na+).
化合物25{2-甲基-4-[2-甲硫基甲氧基-3-(4-三氟甲基-苯氧基)丙硫基]-苯氧基}-乙酸按照實施例A的通用方法2，得到化合物25(92％)；
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ9.45(brs，1H)，7.51(d，J＝8.5Hz，2H)，7.25(s，1H)，7.21(d，J＝8.5Hz，1H)，6.90(d，J＝8.4Hz，2H)，6.59(d，J＝8.4Hz，1H)，4.74(d，J＝3.0Hz，2H)，4.63(s，2H)，4.19-4.10(m，3H)，3.16(d，J＝5.7Hz，2H)，2.21(s，3H)，2.16(s，3H)；MS(ES)m/z499(M+Na+).
{4-[2-甲氧基羰基甲氧基-3-(4-三氟甲基-苯氧基)-丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸乙酯按照實施例L的通用方法4，得到M16；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.51(d，J＝8.6Hz，2H)，7.24(d，J＝1.9Hz，1H)，7.19(dd，J＝8.4，2.2Hz，1H)，6.91(d，J＝8.7Hz，2H)，6.57(d，J＝8.4Hz，1H)，4.58(s，2H)，4.28-4.23(m，5H)，4.19-4.13(m，2H)，3.89-3.86(m，1H)，3.69(s，2H)，3.25-3.14(m，2H)，2.23(s，3H)，1.29(t，J＝7.1Hz，3H)；MS(ES)m/z539(M+Na+).
化合物26{4-[2-羧基甲氧基-3-(4-三氟甲基-苯氧基)-丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸按照實施例A的通用方法2，得到化合物26(97％)；
1HNMR(300MHz，MeOH-d4)δ7.53(d，J＝8.7Hz，2H)，7.24(s，1H)，7.22(dd，J＝8.5，2.2Hz，1H)，6.97(d，J＝8.7Hz，2H)，6.68(d，J＝8.4Hz，1H)，4.61(s，2H)，4.24-4.15(m，4H)，3.88-3.84(m，1H)，3.20-3.16(m，2H)，2.17(s，3H)；MS(ES)m/z497(M+Na+).
{4-[2-(5-氯-噻吩-2-基甲氧基)-3-(4-三氟甲基-苯氧基)-丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸乙酯用雙(三甲基甲硅烷基)氨基鈉代替NaH并且按照通用方法4，得到M17(26％)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.52(d，J＝8.6Hz，2H)，7.20(d，J＝1.7Hz，1H)，7.15(dd，J＝8.4，2.1Hz，1H)，6.90(d，J＝8.6Hz，2H)，6.72(d，J＝3.7Hz，1H)，6.63(d，J＝3.7Hz，1H)，6.57(d，J＝8.4Hz，1H)，4.67(d，J＝1.5Hz，2H)，4.59(s，2H)，4.26(q，J＝7.1Hz，2H)，4.18(dd，J＝10.1，3.9Hz，1H)，4.09(dd，J＝10.1，5.5Hz，1H)，3.92-3.85(m，1H)，3.09(d，J＝6.2Hz，2H)，2.23(s，3H)，1.30(t，J＝7.1Hz，3H)；MS(ES)m/z597(M+Na+).
化合物27{4-[2-(5-氯-噻吩-2-基甲氧基)-3-(4-三氟甲基-苯氧基)-丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸按照實施例A的通用方法2，得到化合物27(93％)；1HNMR(300MHz，CDCl3)δ7.48(d，J＝8.6Hz，2H)，7.11(s，1H).7.07(d，J＝8.3Hz，1H)，6.85(d，J＝8.6Hz，2H)，6.68(d，J＝3.7Hz，1H)，6.62(d，J＝3.7Hz，1H)，6.50(d，J＝7.9Hz，1H)，4.64(s，2H)，4.36(s，2H)，4.13-4.02(m，2H)，3.89-3.84(m，1H)，3.05(d，J＝4.8Hz，2H)，2.11(s，3H)；MS(ES)m/z545(M-H+).
{4-[2-芐氧基-3-(4-三氟甲基-苯氧基)-丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸乙酯按照實施例L的通用方法4，得到M18(78％)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.50(d，J＝8.6Hz，2H)，7.31-7.25(m，5H)，7.19(d，J＝1.8Hz，1H)，7.14(dd，J＝8.4，2.2Hz，1H)，6.89(d，J＝8.6Hz，2H)，6.55(d，J＝8.4Hz，1H)，4.62(d，J＝4.9Hz，2H)，4.57(s，2H)，4.25(q，J＝7.1Hz，2H)，4.20-4.11(m，2H)，3.87(m，1H)，3.14(d，J＝6.1Hz，2H)，2.21(s，3H)，1.29(t，J＝7.1Hz，3H)；MS(ES)m/z557(M+Na+).
化合物28{4-[2-芐氧基-3-(4-三氟甲基-苯氧基)-丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸按照實施例A的通用方法2，得到化合物28(93％)；1HNMR(300MHz，CDCl3)δ7.50(d，J＝8.6Hz，2H)，7.31-7.25(m，5H)，7.19(d，J＝1.8Hz，1H)，7.14(dd，J＝8.4，2.2Hz，1H)，6.88(d，J＝8.6Hz，2H)，6.56(d，J＝8.4Hz，1H)，4.63(m，4H)，4.20-4.08(m，2H)，3.88(m，1H)，3.15(d，J＝6.7Hz，2H)，2.19(s，3H)；MS(ES)m/z529(M+Na+).
實施例N 化合物29{4-[2-(4-甲氧基-苯氧基)-3-(4-三氟甲基-苯氧基)-丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸 化合物30{4-[2-(4-丁酰基-苯氧基)-3-(4-三氟甲基-苯氧基)-丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸流程N 在0℃，向L1b(122mg，0.275mmol)和4-甲氧基苯酚(51mg，0.41mmol)的CH2Cl2(3ml)混合物中緩慢加入1，1′-(偶氮二羰基)二哌啶(104mg，0.412mmol)，再加入三苯膦(108mg，0.412)的CH2Cl2(3ml)溶液。讓反應混合物升溫至室溫，在同一溫度下攪拌過夜，然后過濾。濃縮濾液，進行柱色譜(EtOAc/己烷1/7)，得到110mg(73％)N1；MS(ES)m/z573(M+Na+)。按照實施例A的通用方法2，得到化合物29(91％)；MS(ES)m/z545(M+Na+)。
{4-[2-(4-丁?；?苯氧基)-3-(4-三氟甲基-苯氧基)-丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸乙酯在0℃，向L1b(105mg，0.236mmol)和1-(4-羥基苯基)-丁-1-酮(59mg，0.36mmol)的CH2Cl2(3ml)混合物中緩慢加入1，1′-(偶氮二羰基)二哌啶(91mg，0.36mmol)，再加入三苯膦(94mg，0.36mmol)的CH2Cl2(3ml)溶液。讓反應混合物升溫至室溫，在同一溫度下攪拌過夜，然后過濾。濃縮濾液，進行柱色譜(EtOAc/己烷1/7)，得到95mg(68％)N2；MS(ES)m/z613(M+Na+)。按照實施例A的通用方法2，得到化合物30(95％)；MS(ES)m/z585(M+Na+)。
實施例O 化合物32{3-氯-4-[2-乙氧基-3-(4-三氟甲基-苯氧基)-丙硫基]-苯基}-乙酸流程O 向L1a(171mg，0.784mmol)和(3-氯-4-巰基苯基)-乙酸甲酯H1(170mg，0.787mmol；WO99/32465)的THF(3ml)混合物中加入1.0M四丁基氯化銨的THF(0.12ml，0.12mmol)溶液。讓反應混合物在室溫下攪拌過夜，濃縮，用柱色譜法純化(EtOAc/己烷1/3)，得到261mg(77％)O1；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.53(d，J＝8.8Hz，2H)，7.38(dd，J＝8.1Hz，1H)，7.32(d，J＝1.7Hz，1H)，7.12(dd，J＝8.1，1.8Hz，1H)，6.94(d，J＝8.8Hz，2H)，4.15-4.09(m，3H)，3.70(s，3H)，3.55(s，2H)，3.27(dd，J＝13.8，5.4Hz，1H)，3.16(dd，J＝13.7，6.5Hz，1H)，2.75(brs，1H)；MS(ES)m/z457(M+Na+).
C19H18ClF3O4S的分析計算值C，52.48；H，4.17。實測值C，52.50；H，4.27。
在-78℃，將O1(368mg，0.848mmol)的THF(2.4ml)溶液用1.0MNaHMDS的THF(0.85ml，0.85mmol)溶液處理15分鐘。向混合物中加入EtOTf(151ml，0.849mmol)并除去冷卻浴。將混合物在室溫下攪拌1小時，用飽和NaHCO3稀釋，用Et2O萃取。萃取液經(jīng)干燥，濃縮并進行柱色譜(EtOAc/己烷)，得到37mg(9％)O2；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.52(d，J＝8.8Hz，2H)，7.36(dd，J＝8.1Hz，1H)，7.29(d，J＝1.8Hz，1H)，7.10(dd，J＝8.1，1.8Hz，1H)，6，95(d，J＝8.7Hz，2H)，4.14(dd，J＝4.9，1.4Hz，2H)，3.85(m，1H)，3.70(s，3H)，3.66(q，J＝7.0Hz，2H)，3.54(s，2H)，3.28(dd，J＝13.6，6.2Hz，1H)，3.19(dd，J＝13.6，5.8Hz，1H)，1.20(t，J＝7.0Hz，3H)；MS(ES)m/z485(M+Na+).
按照實施例A的通用方法2，得到化合物32(82％)；1HNMR(400MHz，MeOH-d4)δ7.56(d，J＝8.6Hz，2H)，7.45(d，J＝8.1Hz，1H)，7.32(d，J＝1.3Hz，1H)，7.16(dd，J＝8.1，1.4Hz，1H)，7.04(d，J＝8.6Hz，2H)，4.22-4.14(m，2H)，3.86(m，1H)，3.65(q，J＝7.0Hz，2H)，3.55(s，2H)，3.30-3.28(m，1H)，3.22(dd，J＝13.8，6.1Hz，1H)，1.15(t，J＝7.0Hz，3H)；MS(ES)m/z471(M+Na+).
實施例P 化合物33{4-[2-乙氧基甲基-3-(4-三氟甲基-苯氧基)-丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸 化合物34
{2-甲基-4-[3-(4-三氟甲基-苯氧基)-2-(4-三氟甲基-苯氧基甲基)-丙硫基]-苯氧基}-乙酸流程P 在-78℃，向I3(126mg，0.275mmol)的THF(2ml)溶液中加入1.0M雙(三甲基甲硅烷基)氨基鈉(0.27ml，0.27mmol)的THF。攪拌5分鐘后，加入三氟甲磺酸乙酯(48mg，0.27mmol)，除去冷卻浴。將混合物攪拌30分鐘，用飽和NaHCO3猝滅，用Et2O萃取(3次)。萃取液經(jīng)干燥，濃縮，用柱色譜法純化(EtOAc/己烷1/7)，得到62mg(47％)P1；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.51(d，J＝8.6Hz，2H)，7.21(d，J＝2.2Hz，1H)，7.16(dd，J＝8.4，2.2Hz，1H)，6.91(d，J＝8.6Hz，2H)，6.58(d，J＝8.4Hz，1H)，4.57(s，2H)，4.25(q，J＝7.1Hz，2H)，4.12(dd，J＝9.3，5.4Hz，1H)，4.06(dd，J＝9.3，5.4Hz，1H)，3.58-3.55(m，2H)，3.44(q，J＝7.0Hz，2H)，3.04(d，J＝6.7Hz，2H)，2.29(m，1H)，2.23(s，3H)，1.29(t，J＝7.1Hz，3H)，1.16(t，J＝7.0Hz，3H)；MS(ES)m/z509(M+Na+).
按照實施例A的通用方法2，得到化合物33(88％)；
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ7.50(d，J＝8.6Hz，2H)，7.17(s，1H)，7.14(d，J＝8.3，1H)，6.90(d，J＝8.6Hz，2H)，6.57(d，J＝8.3Hz，1H)，4.50(s，2H)，4.11(dd，J＝9.3，5.4Hz，1H)，4.04(dd，J＝9.3，5.4Hz，1H)，3.57-3.54(m，2H)，3.44(q，J＝7.0Hz，2H)，3.02(d，J＝6.7Hz，2H)，2.27(m，1H)，2.17(s，3H)，1.15(t，J＝7.0Hz，3H)；MS(ES)m/z481(M+Na+).
C22H25F3O5S的分析計算值C，57.63；H，5.50。實測值C，57.77；H，5.42。
{2-甲基-4-[3-(4-三氟甲基-苯氧基)-2-(4-三氟甲基-苯氧基甲基)-丙硫基]-苯氧基}-乙酸乙酯在0℃，向I3(104mg，0.227mmol)、三氟甲基苯酚(56mg，0.35mmol)和三苯膦(91mg，0.35mmol)的THF(3ml)混合物中加入偶氮二羧酸二異丙酯(70mg，0.35mmol)。將混合物在0℃攪拌30分鐘，再在室溫下攪拌7小時，濃縮并進行柱色譜(EtOAc/己烷1/8)，得到110mg(79％)P2；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.52(d，J＝8.6Hz，4H)，7.22(d，J＝1.8Hz，1H)，7.17(dd，J＝8.4，2.3Hz，1H)，6.92(d，J＝8.6Hz，4H)，6.56(d，J＝8.4Hz，1H)，4.57(s，2H)，4.26(q，J＝7.1Hz，2H)，4.21-4.16(m，4H)，3.14(d，J＝6.7Hz，2H)，2.54(m，1H)，2.21(s，3H)，1.29(t，J＝7.1Hz，3H)；MS(ES)m/z625(M+Na+).
C29H28F6O5S的分析計算值C，57.80；H，4.68。實測值C，57.92；H，4.52。
化合物34{2-甲基-4-[3-(4-三氟甲基-苯氧基)-2-(4-三氟甲基-苯氧基甲基)-丙硫基]-苯氧基}-乙酸按照實施例A的通用方法2，得到化合物34(84％)；1HNMR(300MHz，MeOH-d4)δ7.54(d，J＝8.1Hz，4H)，7.22(m，2H)，7.01(d，J＝8.1Hz，4H)，6.66(d，J＝8.1Hz，1H)，4.56(s，2H)，4.22(m，4H)，3.16(d，J＝6.2Hz，2H)，2.50(m，1H)，2.14(s，3H)；MS(ES)m/z597(M+Na+).
C27H24F6O5S的分析計算值C，56.44；H，4.21。實測值C，56.08；H，4.01。
實施例Q 化合物35{4-[4-甲氧基-2-(4-三氟甲基-苯氧基甲基)-丁硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸流程Q 在-78℃，向J5(117mg，0.248mmol)的THF(2ml)溶液中加入1.0M雙(三甲基甲硅烷基)氨基鈉(0.25ml，0.25mmol)的THF。攪拌5分鐘后，加入三氟甲磺酸甲酯(41mg，0.25mmol)并除去冷卻浴。將溫度升至室溫后，混合物用水猝滅，用Et2O萃取(3次)。萃取液經(jīng)干燥，濃縮，用柱色譜法純化(EtOAc/己烷1/6)，得到35mg(29％)Q1；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.51(d，J＝8.6Hz，2H)，7.19(d，J＝1.6Hz，1H)，7.14(dd，J＝8.4，2.1Hz，1H)，6.89(d，J＝8.6Hz，2H)，6.55(d，J＝8.4Hz，1H)，4.56(s，2H)，4.25(q，J＝7.1Hz，2H)，4.08(dd，J＝9.3，4.7Hz，1H)，3.99(dd，J＝9.3，5.5Hz，1H)，3.45(t，J＝6.3Hz，2H)，3.31(s，3H)，3.04(d，J＝6.2Hz，2H)，2.26-2.18(m，1H)，2.21(s，3H)，1.82(q，J＝6.4Hz，2H)，1.29(t，J＝7.1Hz，3H)；MS(ES)m/z509(M+Na+).
按照實施例A的通用方法2，得到化合物35(95％)；1HNMR(300MHz，CDCl3)δ7.49(d，J＝8.6Hz，2H)，7.19-7.12(m，2H)，6.87(d，J＝8.6Hz，2H)，6.55(m，1H)，4.51(s，2H)，4.07(m，1H)，3.97(m，1H)，3.45(t，J＝6.0Hz，2H)，3.30(s，3H)，3.03(d，J＝6.2Hz，2H)，2.21-2.17(m，1H)，2.17(s，3H)，1.82(q，J＝6.3Hz，2H)；MS(ES)m/z481(M+Na+).
化合物36{4-[4，4-二乙氧基-2-(4-三氟甲基-苯氧基甲基)-丁硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸用J3作為原料并且按照實施例A的通用方法2，得到化合物36(85％)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.49(d，J＝8.6Hz，2H)，7.17(s，1H)，7.14(d，J＝8.7Hz，1H)，6.87(d，J＝8.6Hz，2H)，6.55(d，J＝7.9Hz，1H)，4.60(t，J＝5.6Hz，1H)，4.54(s，2H)，4.10(dd，J＝9.3，4.5Hz，1H)，3.99(dd，J＝9.3，5.7Hz，1H)，3.68-3.56(m，2H)，3.51-3.40(m，2H)，3.05-3.00(m，2H)，2.25-2.17(m，1H)，2.17(s，3H)，1.89-1.84(m，2H)，1.16(t，J＝7.0Hz，3H)，1.15(t，J＝7.0Hz，3H)；MS(ES)m/z539(M+Na+).
{4-[4-乙氧基-2-(4-三氟甲基-苯氧基甲基)-丁硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸乙酯用三氟甲磺酸乙酯代替三氟甲磺酸甲酯并且按照與Q1相同的制備方法，得到標題化合物Q2(23％)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.50(d，J＝8.6Hz，2H)，7.19(d，J＝1.7Hz，1H)，7.14(dd，J＝8.4，2.2Hz，1H)，6.88(d，J＝8.6Hz，2H)，6.55(d，J＝8.4Hz，1H)，4.56(s，2H)，4.25(q，J＝7.1Hz，2H)，4.10(dd，J＝9.3，4.6Hz，1H)，4.00(dd，J＝9.3，5.6Hz，1H)，3.51-3.40(m，4H)，3.04(d，J＝6.1Hz，2H)，2.27-2.21(m，1H)，2.21(s，3H)，1.82(q，J＝6.5Hz，2H)，1.29(t，J＝7.1Hz，3H)，1.16(t，J＝7.0Hz，3H)；MS(ES)m/z523(M+Na+).
化合物37{4-[4-乙氧基-2-(4-三氟甲基-苯氧基甲基)-丁硫基]-2-甲基-苯氧基)-乙酸按照實施例A的通用方法2，得到化合物37(92％)；1HNMR(300MHz，MeOH-d4)δ7.53(d，J＝8.6Hz，2H)，7.17(m，1H)，7.14(d，J＝2.1Hz，1H)，6.98(d，J＝8.6Hz，2H)，6.66(d，J＝8.2Hz，1H)，4.41(s，2H)，4.12(dd，J＝9.5，4.8Hz，1H)，4.03(dd，J＝9.5，5.5Hz，1H)，3.52-3.40(m，4H)，3.00(d，J＝6.4Hz，2H)，2.17(s，3H)，2.17-2.11(m，1H)，1.83-1.76(m，2H)，1.13(t，J＝7.0Hz，3H)；MS(ES)m/z495(M+Na+).
實施例R 化合物38{4-[2-乙氧基-4-(4-三氟甲基-苯基)-丁硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸流程R 向R1(1.00g，4.59mmol)的Et2O(20ml)和MeOH(10ml)溶液中加入1.0M(三甲基甲硅烷基)重氮甲烷(9.16ml，9.16mmol)的己烷。在室溫下攪拌1小時后，減壓除去溶劑。殘余物溶于Et2O中，用飽和NaHCO3和鹽水洗滌，干燥并濃縮，得到1.04g(98％)R2；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.54(d，J＝8.1Hz，2H)，7.31(d，J＝8.1Hz，2H)，3.67(s，3H)，3.01(t，J＝7.7Hz，2H)，2.65(t，J＝7.7Hz，2H)；MS(ES)m/z255(M+Na+).
在-78℃，向R2(1.10g，4.74mmol)的CH2Cl2(20ml)溶液中加入1.0M二異丁基氫化鋁(4.74ml，4.74mmol)。將混合物在-78℃攪拌10分鐘，用10％HCl/MeOH(5ml)猝滅。升溫至室溫后，將混合物過濾，濃縮濾液并進行柱色譜，得到796mg(83％)R3；
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.82(d，J＝1.0Hz，1H)，7.54(d，J＝8.1Hz，2H)，7.31(d，J＝8.0Hz，2H)，3.01(t，J＝7.4Hz，2H)，2.82(t，J＝7.3Hz，2H).
將NaH(52mg，1.3mmol；60％的礦物油)的DMSO(15ml)混合物于70℃加熱30分鐘，讓其冷卻至室溫。用THF(10ml)稀釋后，在0℃，向混合物中緩慢加入三甲基碘化锍(306mg，1.50mmol)的DMSO(10ml)溶液。在0℃攪拌10分鐘后，加入R3(202mg，1.00mmol)的THF(10ml)溶液。在0℃繼續(xù)攪拌1小時后，混合物用水稀釋，用Et2O萃取。萃取液經(jīng)干燥，濃縮并進行柱色譜(EtOAc/己烷1/7)，得到147mg(68％)R4；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.54(d，J＝8.1Hz，2H)，7.31(d，J＝8.0Hz，2H)，2.97-2.90(m，1H)，2.88-2.78(m，2H)，2.75(m，1H)，2.47(dd，J＝4.9，2.7Hz，1H)，1.98-1.73(m，2H).
將R4(251mg，1.16mmol)、(4-巰基-2-甲基苯氧基)乙酸乙酯A1c(394mg，1.74mmol)和四丁基氟化銨(0.12ml，0.12mmol；1.0M的THF溶液)的THF(5ml)混合物在室溫下攪拌過夜并濃縮。殘余物用柱色譜法純化(EtOAc/己烷1/5)，得到250mg(49％)R5；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.51(d，J＝8.0Hz，2H)，7.26(d，J＝8.0Hz，2H)，7.23(d，J＝2.1Hz，1H)，7.18(dd，J＝8.4，2.3Hz，1H)，6.61(d，J＝8.4Hz，1H)，4.62(s，2H)，4.26(q，J＝7.1Hz，2H)，3.63-3.55(m，1H)，3.01(dd，J＝13.6，3.4Hz，1H)，2.91-2.81(m，1H)，2.79-2.66(m，2H)，2.56(brs，1H)，2.25(s，3H)，1.84-1.76(m，2H)，1.30(t，J＝7.1Hz，3H)；MS(ES)m/z465(M+Na+).
將R5(44mg，0.10mmol)的THF(0.5ml)溶液用NaH(4.4mg，0.11mmol；60％的礦物油)處理30分鐘，加入EtI(86mg，0.55mmol)。攪拌過夜后，混合物用水稀釋，再用Et2O萃取。萃取液經(jīng)干燥，濃縮，用柱色譜法純化(EtOAc/己烷)，得到18mg(38％)R6；
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.52(d，J＝8.1Hz，2H)，7.27(d，J＝8.1Hz，2H)，7.19(d，J＝1.8Hz，1H)，7.11(dd，J＝8.4，2.2Hz，1H)，6.59(d，J＝8.4Hz，1H)，4.61(s，2H)，4.26(q，J＝7.1Hz，2H)，3.58-3.50(m，1H)，3.40-3.31(m，2H)，3.06(dd，J＝13.3，4.8Hz，1H)，2.85(dd，J＝13.3，7.3Hz，1H)，2.79-2.64(m，2H)，2.25(s，3H)，2.06-1.96(m，1H)，1.92-1.79(m，1H)，1.29(t，J＝7.1Hz，3H)，1.17(t，J＝7.0Hz，3H)；MS(ES)m/z493(M+Na+).
化合物38{4-[2-乙氧基-4-(4-三氟甲基-苯基)-丁硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸按照實施例A的通用方法2，得到化合物38(93％)；1HNMR(300MHz，CDCl3)δ9.25(brs，1H)，7.51(d，J＝8.0Hz，2H)，7.25(d，J＝8.0Hz，2H)，7.17(d，J＝1.5Hz，1H)，7.09(dd，J＝8.4，2.0Hz，1H)，6.58(d，J＝8.5Hz，1H)，4.56(s，2H)，3.61-3.51(m，1H)，3.42-3.31(m，2H)，3.05(dd，J＝13.2，4.9Hz，1H)，2.84(dd，J＝13.2，7.1Hz，1H)，2.80-2.63(m，2H)，2.20(s，3H)，2.05-1.94(m，1H)，1.92-1.81(m，1H)，1.16(t，J＝7.0Hz，3H)；MS(ES)m/z441(M-H+).
{2-甲基-4-[2-甲硫基甲氧基-4-(4-三氟甲基-苯基)-丁硫基]-苯氧基}-乙酸乙酯將R5(370mg，0.837mmol)的Ac2O(2.5ml)和DMSO(4ml)混合物在室溫下攪拌24小時，用水稀釋，用Et2O萃取。萃取液經(jīng)干燥，濃縮，用柱色譜法純化，得到51mg(12％)標題化合物R7；
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.52(d，J＝8.1Hz，2H)，7.27(d，J＝8.2Hz，2H)，7.22(d，J＝1.6Hz，1H)，7.14(dd，J＝8.4，2.1Hz，1H)，6.61(d，J＝8.5Hz，1H)，4.67-4.58(m，2H)，4.61(s，2H)，4.25(q，J＝7.1Hz，2H)，3.78(m，1H)，3.10(dd，J＝13.4，4.9Hz，1H)，2.91(dd，J＝13.4，6.9Hz，1H)，2.84-2.64(m，2H)，2.26(s，3H)，2.17(s，3H)，2.09-1.86(m，2H)，1.29(t，J＝7.1Hz，3H)；MS(ES)m/z525(M+Na+).
化合物39{2-甲基-4-[2-甲硫基甲氧基-4-(4-三氟甲基-苯基)-丁硫基]-苯氧基}-乙酸按照實施例A的通用方法2，得到化合物39(90％)；1HNMR(300MHz，CDCl3)δ7.48(d，J＝7.9Hz，2H)，7.23(d，J＝7.8Hz，2H)，7.04(m，2H)，6.46(m，1H)，4.57(s，2H)，4.53(s，2H)，3.76(m，1H)，2.98(m，1H)，2.88(m，1H)，2.80-2.63(m，2H)，2.11(s，3H)，2.06(s，3H)，1.89(m，2H)；MS(ES)m/z473(M-H+).
實施例S 化合物42{4-[2-乙氧基-4-(4-三氟甲基-苯基)-丁-3-烯基硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸流程S1 將(3-芐氧基丙基)三苯基-溴化S1a(614mg，1.25mmol)、4-三氟甲基苯甲醛(174mg，1.00mmol)和K2CO3(173mg，1.25mmol)的異丙醇(1ml)混合物回流5小時并濃縮。殘余物在水和Et2O之間分配。有機相經(jīng)干燥，濃縮并進行柱色譜(1％EtOAc/己烷)，得到260mg(85％)S1b，是反式和順式比例為3∶1的混合物1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.53(d，J＝8.2Hz，2H)，7.42(d，J＝8.2Hz，2H)，7.35-7.27(m，5H)，6.49(d，J＝16.0Hz，1H)，6.35(dt，J＝15.9，6.7Hz，1H)，4.55(s，2H)，3.61(t，J＝6.5Hz，2H)，2.55(m，2H).
在0℃，將S1b(50mg，0.16mmol)的Ac2O(0.8ml)溶液用三氟甲磺酸(三甲基甲硅烷基)酯(142mg，0.640mmol)處理15分鐘，用飽和NaHCO3猝滅?；旌衔镉肊t2O萃取，萃取液經(jīng)干燥，濃縮并進行柱色譜，得到乙酸酯，為反式和順式產(chǎn)物的混合物。
在室溫下，將反式和順式乙酸酯(390mg，1.51mmol)的THF(10ml)溶液用1.0M LiOH(3ml，3.0mmol)處理過夜，用Et2O萃取。萃取液經(jīng)干燥，濃縮并進行柱色譜，得到S1c，為反式和順式醇的混合物。反式1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.55(d，J＝8.2Hz，2H)，7.44(d，J＝8.2Hz，2H)，6.53(d，J＝15.9Hz，1H)，6.33(dt，J＝15.9，7.1Hz，1H)，3.79(t，J＝6.3Hz，2H)，2.54-2.49(m，2H)；MS(ES)m/z239(M+Na+).
按照實施例A的通用方法1，得到S1d(81％)，為純化合物和反式與順式的混合物。反式1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.53(d，J＝8.2Hz，2H)，7.39(d，J＝8.2Hz，2H)，7.24(s，1H)，7.20(dd，J＝8.4，2.0Hz，1H)，6.63(d，J＝8.4Hz，1H)，6.43(d，J＝16.0Hz，1H)，6.35-6.25(m，1H)，4.61(s，2H)，4.26(q，J＝7.1Hz，2H)，2.96(t，J＝7.3Hz，2H)，2.51(q，J＝7.0Hz，2H)，2.26(s，3H)，1.29(t，J＝7.1Hz，3H)；MS(ES)m/z447(M+Na+).
C22H23F3O3S的分析計算值C，62.26；H，5.46。實測值C，62.43；H，5.33。
按照實施例A的通用方法2，得到S1e化合物40(92％)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ10.78(brs，1H)，7.53(d，J＝8.2Hz，2H)，7.39(d，J＝8.1Hz，2H)，7.25(d，J＝2.5Hz，1H)，7.21(dd，J＝8.4，2.0Hz，1H)，6.66(d，J＝8.4Hz，1H)，6.43(d，J＝16.0Hz，1H)，6.35-6.25(m，1H)，4.67(s，2H)，2.97(m，2H)，2.52(q，J＝6.9Hz，2H)，2.25(s，3H)；MS(ES)m/z419(M+Na+).
流程S2 將4-三氟甲基苯甲醛(174mg，1.00mmol)和(三苯基亞膦基)乙醛(396mg，1.30mmol)的CH2Cl2(6ml)混合物在室溫下攪拌20小時，濃縮并進行柱色譜(EtOAc/己烷1/8)，得到182mg(70％)S2a；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.76(d，J＝7.5Hz，1H)，7.69(m，4H)，7.51(d，J＝16.0Hz，1H)，6.78(dd，J＝16.0，7.5Hz，1H)；MS(ES)m/z223(M+Na+).
在-78℃，向S2a(425mg，2.13mmol)的THF(6ml)溶液中加入CH2I2(627mg，2.34mmol)，再加入1.5M MeLi(1.56ml，2.34mmol；與LiBr的Et2O絡合)。讓混合物逐漸升溫至室溫，用飽和NH4Cl猝滅，用Et2O萃取。萃取液經(jīng)干燥，濃縮并進行柱色譜(CH2Cl2/己烷2/3)，得到341mg(75％)S2b；
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.58(d，J＝8.2Hz，2H)，7.47(d，J＝8.2Hz，2H)，6.84(d，J＝16.0Hz，1H)，5.99(dd，J＝16.0，7.8Hz，1H)，3.55-3.52(m，1H)，3.08(dd，J＝5.1，4.3Hz，1H)，2.79(dd，J＝5.2，2.6Hz，1H)；MS(ES)m/z213(M-H+).
按照實施例E的通用方法3，得到S2c；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.55(d，J＝8.2Hz，2H)，7.41(d，J＝8.1Hz，2H)，7.29(s，1H)，7.26-7.24(m，1H)，6.68-6.62(m，2H)，6.24(dd，J＝16.0，5.8Hz，1H)，4.62(s，2H)，4.32(m，1H)，4.27(q，J＝7.1Hz，2H)，3.13(dd，J＝13.7，3.9Hz，1H)，2.92(dd，J＝13.7，8.5Hz，1H)，2.75(brs，1H)，2.26(s，3H)，1.30(t，J＝7.1Hz，3H)；MS(ES)m/z463(M+Na+).
按照實施例A的通用方法2，得到S2d化合物41(91％)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.54(d，J＝8.2Hz，2H)，7.40(d，J＝8.2Hz，2H)，7.28-7.25(m，2H)，6.68-6.63(m，2H)，6.24(dd，J＝16.0，5.7Hz，1H)，4.67(s，2H)，4.34(m，1H)，3.14(m，1H)，2.99-2.95(m，1H)，2.24(s，3H)；MS(ES)m/z411(M-H+).
{4-[2-乙氧基-4-(4-三氟甲基-苯基)-丁-3-烯基硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸乙酯按照實施例L的通用方法4，得到S3(35％)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.56(d，J＝8.2Hz，2H)，7.42(d，J＝8.2Hz，2H)，7.23(s，1H)，7.19(dd，J＝8.4，2.1Hz，1H)，6.61(s，1H)，6.57(d，J＝8.9Hz，1H)，6.17(dd，J＝16.0，7.3Hz，1H)，4.60(s，2H)，4.26(q，J＝7.1Hz，2H)，3.99(q，J＝6.7Hz，1H)，3.60-3.52(m，1H)，3.48-3.38(m，1H)，3.16(dd，J＝13.3，6.3Hz，1H)，2.99(dd，J＝13.3，6.5Hz，1H)，2.23(s，3H)，1.30(t，J＝7.1Hz，3H)，1.21(t，J＝7.0Hz，3H)；MS(ES)m/z491(M+Na+).
化合物42{4-[2-乙氧基-4-(4-三氟甲基-苯基)-丁-3-烯基硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸按照實施例A的通用方法2，得到化合物42(93％)；1HNMR(300MHz，CDCl3)δ7.56(d，J＝8.1Hz，2H)，7.42(d，J＝8.1Hz，2H)，7.24(s，1H)，7.21(d，J＝8.5Hz，1H)，6.64-6.56(m，2H)，6.21-6.09(dd，J＝16.0，7.3Hz，1H)，4.65(s，2H)，4.00(q，J＝6.6Hz，1H)，3.61-3.53(m，1H)，3.49-3.39(m，1H)，3.16-2.97(m，2H)，2.22(s，3H)，1.21(t，J＝7.0Hz，3H)；MS(ES)m/z463(M+Na+).
實施例T流程T 按照實施例A的通用方法2并使用M2，得到化合物43(90％)；[α]D+54.5°(c1.0，MeOH)；1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.54(d，J＝8.6Hz，2H)，7.23(m，2H)，6.99(d，J＝8.6Hz，2H)，6.69(d，J＝8.2Hz，1H)，4.62(s，2H)，3.96-4.12(m，3H)，3.13(dd，J＝6.5，13.8Hz，1H)，3.02(dd，J＝5.8，13.8Hz，1H)，2.18(s，3H)；MS(ES)m/z439(M+Na+).
C19H19F3O5S的分析計算值C，54.80；H，4.60。實測值C，54.94；H，4.51。
實施例U流程U 將(4-羥基-2-甲基-苯氧基)-乙酸甲酯U1(196.2mg，1.0mmol)(所述化合物可按照例如以下文獻容易地制備Sznaidman等，Bioorganic &Medicinal Chemistry Letters 13(2003)1517-1521)、L1(327.3mg，1.5mmol)和Cs2CO3(488.8mg，1.5mmol)的乙腈(actonitrile)(4ml)混合物回流4小時。加入水和乙醚，分離有機層，水層用乙醚萃取。將合并的有機萃取液合并，干燥，濃縮并進行柱色譜(EtOAc/己烷1/2)，得到327.4mg(79％)U2；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.55(d，J＝8.8Hz，2H)，6.99(d，J＝8.8Hz，2H)，6.77(s，1H)，6.67(m，2H)，4.60(s，2H)，4.37(m，1H)，4.18(m，2H)，4.10(m，2H)，3.79(s，3H)，2.56(br.s，1H)，2.27(s，3H)；MS(ES)m/z437(M+Na+).
用U2代替O1并且按照實施例O中制備O2的方法，得到U3(51％)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.54(d，J＝8.7Hz，2H)，6.99(d，J＝8.7Hz，2H)，6.76(s，1H)，6.66(m，2H)，4.59(s，2H)，4.23(m，1H)，4.15(m，1H)，4.09(m，2H)，4.01(m，1H)，3.79(s，3H)，3.75(q，J＝6.9Hz，2H)，2.26(s，3H)，1.25(t，J＝7.0Hz，3H)；MS(ES)m/z465(M+Na+).
化合物44按照實施例A的通用方法2，得到化合物44(92％)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.54(d，J＝8.7Hz，2H)，6.98(d，J＝8.7Hz，2H)，6.77(s，1H)，6.68(m，2H)，4.61(s，2H)，4.23(m，1H)，4.17(m，1H)，4.09(m，2H)，4.01(m，1H)，3.79(s，3H)，3.76(q，J＝7.0Hz，2H)，2.26(s，3H)，1.25(t，J＝7.0Hz，3H)；MS(ES)m/z427(M-H+).
化合物45按照實施例A的通用方法2，水解U2，得到化合物45(93％)；1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.57(d，J＝8.7Hz，2H)，7.10(d，J＝8.6Hz，2H)，6.79(s，1H)，6.72(m，2H)，4.59(s，2H)，4.26(m，1H)，4.11-4.21(m，2H)，4.06(m，2H)，2.22(s，3H)；MS(ES)m/z423(M+Na+).
D.制劑和給藥本發(fā)明的化合物是PPARδ激動劑，因此可用于治療或抑制PPAR3所介導的疾病的進展，所述疾病例如糖尿病、心血管疾病、代謝性X綜合征、高膽固醇血癥、低-HDL-膽固醇血癥、高-LDL-膽固醇血癥、血脂異常、動脈粥樣硬化、肥胖癥及其并發(fā)癥。例如，糖尿病的并發(fā)癥包括神經(jīng)病、腎病和視網(wǎng)膜病等疾病。
本發(fā)明的特征在于治療罹患PPARδ所介導疾病的患者的方法，所述方法包括給予所述患者治療有效量的包含本發(fā)明化合物的藥物組合物。本發(fā)明也提供治療或抑制患者糖尿病和葡萄糖耐量減低的進展的方法，其中所述方法包括給予所述患者治療有效量的包含本發(fā)明化合物的藥物組合物。
本發(fā)明的化合物可配制成各種藥物形式，用于給藥的目的。為了制備這些藥物組合物，將有效量的具體化合物以堿或酸加成鹽形式，作為活性成分，最終與藥物可接受的載體混合在一起。
載體可采用各種各樣的形式，這取決于給藥所需制劑的形式。這些藥物組合物最好呈單位劑型，所述劑型優(yōu)選適合于口服給藥或胃腸外注射用。例如，在制備口服劑型的組合物時，可以使用任何常用的藥用介質(zhì)。就口服液體制劑例如混懸劑、糖漿劑、酏劑和溶液劑而言，它們包括水、乙二醇、油、醇等；或者就粉劑、丸劑、膠囊劑和片劑而言，它們包括固體載體例如淀粉、糖、高嶺土、潤滑劑、粘合劑、崩解劑等。為了便于給藥，片劑和膠囊劑最好呈口服劑量單位形式，在此情況下通常采用固體藥用載體。對于胃腸外組合物來說，載體通常包括無菌水，至少占大部分，盡管還可包括其它組分，例如，為了增溶。例如可制備注射溶液劑，其中載體包括鹽水、葡萄糖溶液或鹽水和葡萄糖的混合液。也可以制備注射混懸劑，在此情況下，可以使用合適的液體載體、懸浮劑等。在適合于經(jīng)皮給藥的組合物中，載體任選包含滲透增強劑和/或合適的潤濕劑，任選與小比例的合適的任何性質(zhì)的添加劑混合，所述添加劑對皮膚沒有明顯有害效應。所述添加劑便于向皮膚給藥和/或可有助于制備想要的組合物。這些組合物可以不同方式給予，例如作為經(jīng)皮貼劑、作為點涂劑(spot-on)、作為軟膏劑。式I化合物的酸加成鹽因其水溶性優(yōu)于相應的堿形式，所以更適合于制備含水組合物。
尤其優(yōu)選將上述藥物組合物配制成單位劑型，以便給藥和劑量均一。本文所用的單位劑型是指適合作為單一劑量的物理上獨立的劑量，每劑含有預定量的活性成分，該用量經(jīng)計算能與所需藥用載體一起產(chǎn)生所需療效。所述單位劑型的實例是片劑(包括刻痕片或包衣片)、膠囊劑、丸劑、小包散劑、糯米紙囊劑、注射溶液劑或混懸劑、茶匙制劑、湯匙制劑等及其獨立的多份制劑(multiple)。
藥物可接受的酸加成鹽包括所公開化合物的治療活性的無毒酸加成鹽。后者可通過用合適酸處理堿形式而方便地得到。合適的酸包括例如無機酸或有機酸，無機酸例如氫鹵酸例如鹽酸或氫溴酸；硫酸；硝酸；磷酸等；有機酸例如乙酸、丙酸、羥基乙酸、乳酸、丙酮酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、馬來酸、富馬酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、環(huán)己氨磺酸、水楊酸、對氨基水楊酸、棕櫚酸等。術(shù)語加成鹽也包括所公開的化合物及其鹽能形成的溶劑合物。所述溶劑合物是例如水合物、醇化物等?？赏ㄟ^堿處理而轉(zhuǎn)化成游離堿形式，而將所述鹽重新轉(zhuǎn)化回來。
立體異構(gòu)體形式限定了式(I)的化合物擁有的所有可能的異構(gòu)體形式。除非另有說明，化合物的化學名稱是指所有可能立體異構(gòu)體形式的混合物，所述混合物含有基本分子結(jié)構(gòu)的所有非對映體和對映體。更具體地講，立體中心可具有(R)-或(S)-構(gòu)型；二價環(huán)狀飽和基團上的取代基可具有順式或反式構(gòu)型。本發(fā)明包括立體化學異構(gòu)體形式，包括非對映異構(gòu)體、及其所公開化合物的任意比例的混合物。所公開化合物也可以其互變異構(gòu)體形式存在。所述形式盡管在上式和下式中沒有明確指出，但是計劃都包括在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。
治療PPARδ所介導的疾病的技術(shù)人員能夠根據(jù)下文所列出的試驗結(jié)果和其它信息，容易地確定有效日劑量。通?？紤]的治療有效劑量可以從0.001mg/kg至5mg/kg體重，更優(yōu)選從0.01mg/kg至0.5mg/kg體重。在一天之內(nèi)按合適的間隔，以2、3、4或更多次分劑量給予治療有效量，是合適的。所述分劑量可以配制成單位劑型，例如，每單位劑型含有0.05mg至250mg或750mg，特別是0.5-50mg活性成分。實例包括2mg、4mg、7mg、10mg、15mg、25mg和35mg劑型。本發(fā)明的化合物也可配制成緩釋或皮下或經(jīng)皮貼劑制劑。所公開的化合物也可以配制成噴霧劑或其它局部或吸入制劑。
給藥的準確劑量和頻率取決于所用的具體式(I)化合物、所治療的具體疾病、所治療疾病的嚴重程度、具體患者的年齡、體重和一般身體條件以及患者所接受的其它治療，這些是本領域技術(shù)人員眾所周知的。此外，顯然根據(jù)受治療患者的反應和/或根據(jù)決定使用本發(fā)明化合物的處方醫(yī)師的評價，可以降低或增加所述有效日劑量。因此，本文所提及的有效日劑量范圍僅僅作為指南。
下一小節(jié)包括有關所公開化合物和組合物的用途的詳細情況。
E.用途本發(fā)明的化合物具有藥物活性，例如作為PPARδ激動劑。按照本發(fā)明的一方面，所述化合物優(yōu)選是選擇性PPARδ激動劑，其活性指數(shù)(例如PPARδ功效比PPARα/γ功效)為10以上，優(yōu)選為15、25、30、50或100以上。
根據(jù)本發(fā)明，所公開的化合物和組合物可用于改善與以下疾病有關的癥狀、治療并預防以下疾病I期高血脂癥、臨床前高血脂癥、II期高血脂癥、高血壓、CAD(冠狀動脈病)、冠心病和高甘油三酯血癥。優(yōu)選的本發(fā)明化合物可用于降低以下分子的血清水平低密度脂蛋白(LDL)、中密度脂蛋白(IDL)和/或小密度LDL以及其它導致動脈粥樣化的分子或者引起動脈粥樣化并發(fā)癥的分子，因此降低心血管并發(fā)癥。優(yōu)選的化合物也可用于提高高密度脂蛋白(HDL)的血清水平，降低甘油三酯、LDL和/或游離脂肪酸的血清水平。它最好也能降低禁食血漿葡萄糖(FPG)/HbA1c。
本發(fā)明的特征還在于藥物組合物，所述組合物包括但不限于一種或多種所公開的化合物和藥物可接受的載體或賦形劑。
1.劑量本領域技術(shù)人員可以按照已知方法，考慮以下因素，確定給予患者的合適劑量，所述因素例如年齡、體重、一般健康狀況、需要治療的癥狀類型和其他治療情況。一般而言，有效量介于0.1-1000mg/kg/天，優(yōu)選介于1-300mg/kg體重；對于正常體重的成年患者來說，日劑量介于10-5000mg。膠囊劑、片劑或其他制劑(例如液體制劑和薄膜包衣片劑)可介于5-200mg，例如10mg、15mg、25mg、35mg、50mg、60mg和100mg，并且可以按照所公開的方法給予。
2.制劑單位劑型包括片劑、膠囊劑、丸劑、粉劑、顆粒劑、含水和非水口服溶液劑和混懸劑以及胃腸外溶液劑，其包裝在適于再分成單獨劑量的容器中。單位劑型也可適用于不同給藥方法，包括控釋制劑，例如皮下植入劑。給藥方法包括口服、直腸、胃腸外(靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、皮下)、腦池內(nèi)、陰道內(nèi)、腹膜內(nèi)、膀胱內(nèi)、局部(滴劑、粉劑、軟膏劑、凝膠劑或乳膏劑)和通過吸入(口腔含化劑或鼻腔噴霧劑)。
胃腸外制劑包括藥物可接受的含水或非水溶液劑、分散體、混懸劑、乳劑以及制備它們的無菌粉針劑。載體實例包括水、乙醇、多元醇(丙二醇、聚乙二醇)、植物油和注射用有機酯例如油酸乙酯?？梢酝ㄟ^使用包衣材料(例如卵磷脂、表面活性劑)來保持流動性，或者保持合適的粒徑。用于固體劑型的載體包括(a)填充劑、(b)粘合劑、(c)潤濕劑、(d)崩解劑、(e)溶液延遲劑、(f)吸收促進劑、(g)吸收劑、(h)潤滑劑、(i)緩沖劑和(j)拋射劑。
組合物也可含有輔料，例如防腐劑、潤濕劑、乳化劑和分散劑；抗微生物劑，例如對羥基苯甲酸酯、三氯叔丁醇、苯酚和山梨酸；等滲劑，例如糖或氯化鈉；吸收延遲劑例如單硬脂酸鋁和明膠；和吸收促進劑。
3.聯(lián)合療法本發(fā)明的化合物可以與其他藥用活性劑聯(lián)合應用。這些活性劑包括降血脂藥和降壓藥例如他汀類藥物和貝特類藥物。
對于所公開的藥物組合物或所公開的聯(lián)合藥物來說，確定用于治療和預防目的的有效劑量的方法是本領域已知的，其中聯(lián)合藥物可以配制成同一組合物或者配制成不同的組合物。對于治療目的來說，本文所用的術(shù)語“聯(lián)合有效量”是指由研究人員、獸醫(yī)、醫(yī)學博士或其它臨床醫(yī)師所確定的每種活性化合物或藥物單用或聯(lián)用時在組織系統(tǒng)、動物或人體內(nèi)引發(fā)生物反應或藥物反應(包括緩解待治療疾病或障礙的癥狀)的量。對于預防目的(即抑制疾病發(fā)生或進展)來說，本文所用的術(shù)語“聯(lián)合有效量”是指由研究人員、獸醫(yī)、醫(yī)學博士或其它臨床醫(yī)師所確定的每種活性化合物或藥物單用或聯(lián)用時治療或抑制患者的疾病發(fā)生或進展的量。因此，本發(fā)明提供兩種或更多藥物的聯(lián)合應用，其中例如(a)每種藥物以獨立的治療有效量或預防有效量用藥；(b)至少一種藥物在單獨給予時為亞治療量或亞預防量用藥，但是當與本發(fā)明的第二種或額外藥物聯(lián)合給予時為治療量或預防量用藥；或者(c)兩種(或更多)藥物在單獨給予時為亞治療量或亞預防量用藥，但是當一起給予時為治療量或預防量用藥。
抗糖尿病藥包括噻唑烷二酮類胰島素敏化劑和非噻唑烷二酮類胰島素敏化劑，其可通過在靶器官和組織增加胰島素效果而降低外周胰島素抵抗。
已知以下藥物結(jié)合和活化核受體過氧化物酶體增殖物激活受體-gamma(PPARγ)，其可增加特異性胰島素效應基因的轉(zhuǎn)錄。PPAR-γ激動劑的實例是噻唑烷二酮類，例如(1)羅格列酮(2，4-噻唑烷二酮，5-((4-(2-(甲基-2-吡啶基氨基)乙氧基)苯基)甲基)-，(Z)-2-丁烯二酸酯(1∶1)或5-((4-(2-(甲基-2-吡啶基氨基)乙氧基)苯基)甲基)-2，4-噻唑烷二酮，稱為AVANDIA；也稱為BRL49653、BRL 49653C、BRL 49653c、SB 210232或馬來酸羅格列酮)；(2)吡格列酮(2，4-噻唑烷二酮，5-((4-(2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基)苯基)甲基)-，一鹽酸鹽，(+-)-或5-((4-(2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基)苯基)甲基)-2，4-噻唑烷二酮，稱為ACTOS、ZACTOS或GLUSTIN；也稱為AD 4833、U 72107、U 72107A、U 72107E、鹽酸吡格列酮(USAN))；(3)曲格列酮(5-((4-((3，4-二氫-6-羥基-2，5，7，8-四甲基-2H-1-苯并吡喃-2-基)甲氧基)苯基)甲基)-2，4-噻唑烷二酮，稱為NOSCAL、REZULIN、ROMOZIN或PRELAY；也稱為CI 991、CS 045、GR92132、GR 92132X)；(4)伊格列酮(isaglitazone)((+)-5-[[6-[(2-氟苯基)甲氧基]-2-萘基]甲基]-2，4-噻唑烷二酮或5-((6-((2-氟苯基)甲氧基)-2-萘基)甲基-2，4-噻唑烷二酮或5-(6-(2-氟芐氧基)萘-2-基甲基)噻唑烷-2，4-二酮，也稱為MCC-555或新格列酮(neoglitazone))；和(5)5-BTZD。
此外，作為胰島素敏化劑的非噻唑烷二酮類包括但不限于(1)JT-501(JTT 501、PNU-1827、PNU-716-MET-0096或PNU182716異唑烷-3，5-二酮，4-((4-(2-苯基-5-甲基)-1，3-唑基)乙基苯基-4)甲基-)；(2)KRP-297(5-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)-2-甲氧基-N-(4-(三氟甲基)芐基)苯甲酰胺或5-((2，4-二氧代-5-噻唑烷基)甲基)-2-甲氧基-N-((4-(三氟甲基)苯基)甲基)苯甲酰胺)；和(3)法格立他扎(L-酪氨酸，N-(2-苯甲?；交?-O-(2-(5-甲基-2-苯基-4-唑基)乙基)-或者N-(2-苯甲?；交?-O-(2-(5-甲基-2-苯基-4-唑基)乙基)-L-酪氨酸或GW2570或GI-262570)。
其它藥物也顯示出具有PPAR調(diào)節(jié)劑活性，例如PPARγ、SPPARγ和/或PPARδ/γ激動劑活性。舉例說明如下(1)AD 5075；(2)R 119702((+-)-5-(4-(5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基甲氧基)芐基)噻唑烷-2，4-二酮鹽酸鹽或CI 1037或CS 011)；(3)CLX-0940(過氧化物酶體增殖物激活受體α激動劑/過氧化物酶體增殖物激活受體γ激動劑)；(4)LR-90(2，5，5-三(4-氯苯基)-1，3-二烷-2-甲酸，PPARδ/γ激動劑)；(5)Tularik(PPARγ激動劑)；(6)CLX-0921(PPARγ激動劑)；(7)CGP-52608(PPAR激動劑)；(8)GW-409890(PPAR激動劑)；(9)GW-7845(PPAR激動劑)；
(10)L-764406(PPAR激動劑)；(11)LG-101280(PPAR激動劑)；(12)LM-4156(PPAR激動劑)；(13)利沙司他(CT-112)；(14)YM 440(PPAR激動劑)；(15)AR-H049020(PPAR激動劑)；(16)GW 0072(4-(4-((2S，5S)-5-(2-(雙(苯基甲基)氨基)-2-氧代乙基)-2-庚基-4-氧代-3-噻唑烷基)丁基)苯甲酸)；(17)GW 409544(GW-544或GW-409544)；(18)NN 2344(DRF 2593)；(19)NN 622(DRF 2725)；(20)AR-H039242(AZ-242)；(21)GW 9820(貝特類)；(22)GW 1929(N-(2-苯甲?；交?-O-(2-(甲基-2-吡啶基氨基)乙基)-L-酪氨酸，稱為GW 2331，PPARα/γ激動劑)；(23)SB 219994((S)-4-(2-(2-苯并唑基甲氨基)乙氧基)-α-(2，2，2-三氟乙氧基)苯丙酸或3-(4-(2-(N-(2-苯并唑基)-N-甲氨基)乙氧基)苯基)-2(S)-(2，2，2-三氟乙氧基)丙酸或苯丙酸，4-(2-(2-苯并唑基甲氨基)乙氧基)-α-(2，2，2-三氟乙氧基)-，(αS)-，PPARα/γ激動劑)；(24)L-796449(PPARα/γ激動劑)；(25)非諾貝特(丙酸，2-[4-(4-氯苯甲?；?苯氧基]-2-甲基-，1-甲基乙酯，稱為TRICOR、LIPCOR、LIPANTIL、LIPIDIL MICRO PPARα激動劑)；(26)GW-9578(PPARα激動劑)；(27)GW-2433(PPARα/γ激動劑)；(28)GW-0207(PPARγ激動劑)；(29)LG-100641(PPARγ激動劑)；(30)LY-300512(PPARγ激動劑)；
(31)NID525-209(NID-525)；(32)VDO-52(VDO-52)；(33)LG 100754(過氧化物酶體增殖物激活受體激動劑)；(34)LY-510929(過氧化物酶體增殖物激活受體激動劑)；(35)貝沙羅汀(4-(1-(3，5，5，8，8-五甲基-5，6，7，8-四氫-2-萘基)乙烯基)苯甲酸，稱為TARGRETIN、TARGRETYN、TARGREXIN；也稱為LGD1069、LG 100069、LG 1069、LDG 1069、LG 69、RO 264455)；和(36)GW-1536(PPARα/γ激動劑)。
(B)其它胰島素敏化劑包括但不限于(1)INS-1(D-手性肌醇或D-1，2，3，4，5，6-六羥基環(huán)己烷)；(2)蛋白酪氨酸磷酸酶1B(PTP-1B)抑制劑；(3)糖原合酶激酶-3(GSK3)抑制劑；(4)β3腎上腺素受體激動劑，例如ZD 2079((R)N-(2-(4-(羧甲基)苯氧基)乙基)-N-(2-羥基-2-苯乙基)氯化銨，也稱為ICI D 2079)或AZ40140；(5)糖原磷酸化酶抑制劑；(6)果糖-1，6-二磷酸酶抑制劑；(7)甲基吡啶酸鉻(chromic picolinate)，硫酸氧礬；(8)KP 102(有機礬化合物)；(9)聚煙酸鉻(chromic polynicotinate)；(10)鉀通道激動劑NN 414；(11)YM 268(5，5′-亞甲基-雙(1，4-亞苯基)雙亞甲基雙(噻唑烷-2，4-二酮)；(12)TS 971；(13)T 174((+-)-5-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)-2-(2-萘基甲基)苯并唑)；
(14)SDZ PGU 693((+)-反-2(S-((4-氯苯氧基)甲基)-7α-(3，4-二氯苯基)四氫吡咯并(2，1-b)唑-5(6H)-酮)；(15)S 15261((-)-4-(2-((9H-芴-9-基乙?；?氨基)乙基)苯甲酸2-((2-甲氧基-2-(3-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)乙酯)；(16)AZM 134(Alizyme)；(17)ARIAD；(18)R 102380；(19)PNU 140975(1-(肼基亞氨基甲基)肼基)乙酸；(20)PNU 106817(2-(肼基亞氨基甲基)肼基)乙酸；(21)NC 2100(5-((7-(苯基甲氧基)-3-喹啉基)甲基)-2，4-噻唑烷二酮；(22)MXC 3255；(23)MBX 102；(24)ALT 4037；(25)AM 454；(26)JTP 20993(2-(4-(2-(5-甲基-2-苯基-4-唑基)乙氧基)芐基)-丙二酸二甲基二酯)；(27)Dexlipotam(5(R)-(1，2-二硫雜環(huán)戊-3-基)戊酸，也稱為(R)α硫辛酸或(R)-硫辛酸)；(28)BM 170744(2，2-二氯-12-(對氯苯基)十二烷酸)；(29)BM 152054(5-(4-(2-(5-甲基-2-(2-噻吩基)唑-4-基)乙氧基)苯并噻吩-7-基甲基)噻唑烷-2，4-二酮)；(30)BM 131258(5-(4-(2-(5-甲基-2-苯基唑-4-基)乙氧基)苯并噻吩-7-基甲基)噻唑烷-2，4-二酮)；(31)CRE 16336(EML 16336)；(32)HQL 975(3-(4-(2-(5-甲基-2-苯基唑-4-基)乙氧基)苯基)-2(S)-(丙氨基)丙酸)；(33)DRF 2189(5-((4-(2-(1-吲哚基)乙氧基)苯基)甲基)噻唑烷-2，4-二酮)；(34)DRF 554158；(35)DRF-NPCC；(36)CLX 0100、CLX 0101、CLX 0900或CLX 0901；(37)IκB激酶(IKK B)抑制劑；(38)促分裂原活化蛋白激酶(MAPK)抑制劑p38MAPK刺激物；(39)磷脂酰肌醇三磷酸；(40)胰島素再循環(huán)受體抑制劑；(41)葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白4調(diào)節(jié)劑；(42)TNF-α拮抗劑；(43)漿細胞分化抗原-1(PC-1)拮抗劑；(44)脂肪細胞脂質(zhì)結(jié)合蛋白(ALBP/aP2)抑制劑；(45)磷酸聚糖；(46)Galparan；(47)Receptron；(48)胰島細胞成熟因子；(49)胰島素強化因子(IPF或胰島素強化因子-1)；(50)與結(jié)合蛋白偶聯(lián)的生長調(diào)節(jié)素C(也稱為IGF-BP3、IGF-BP3、SomatoKine)；(51)Diab II(稱為V-411)或Glucanin，由Biotech Holdings Ltd.或Volque Pharmaceutical生產(chǎn)；(52)葡萄糖-6磷酸酶抑制劑；(53)脂肪酸葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白，(54)糖皮質(zhì)激素受體拮抗劑；和(55)谷氨酰胺果糖-6-磷酸酰胺轉(zhuǎn)移酶(GFAT)調(diào)節(jié)劑。
(C)雙胍，其降低肝臟葡萄糖的產(chǎn)生而增加葡萄糖的攝入。實例包括二甲雙胍，例如
(1)1，1-二甲基雙胍(例如二甲雙胍-DepoMed，二甲雙胍-BiovailCorporation或二甲雙胍GR(二甲雙胍胃潴留聚合物))；和(2)鹽酸二甲雙胍(N，N-二甲基亞氨基二碳亞氨二酰胺一鹽酸鹽，也稱為LA 6023、BMS 207150、GLUCOPHAGE或GLUCOPHAGEXR。
(D)α-葡萄糖苷酶抑制劑，其抑制α-葡萄糖苷酶。α-葡萄糖苷酶將果糖轉(zhuǎn)化為葡萄糖，因此延遲糖的消化。未消化的糖隨即在腸道分解，降低餐后葡萄糖峰值。實例包括但不限于(1)阿卡波糖(D-葡萄糖，O-4，6-二脫氧-4-(((1S-(1α，4α，5β，6α))-4，5，6-三羥基-3-(羥甲基)-2-環(huán)己烯-1-基)氨基)-α-D-吡喃葡萄糖基-(1-4)-O-α-D-吡喃葡萄糖基-(1-4)-，也稱為AG-5421、Bay-g-542、BAY-g-542、GLUCOBAY、PRECOSE、GLUCOR、PRANDASE、GLUMIDA或ASCAROSE)；(2)米格列醇(3，4，5-哌啶三醇，1-(2-羥乙基)-2-(羥甲基)-，(2R(2α，3β，4α，5β))-或(2R，3R，4R，5S)-1-(2-羥乙基)-2-(羥甲基-3，4，5-哌啶三醇，也稱為BAY 1099、BAY M 1099、BAY-m-1099、BAYGLITOL、DIASTABOL、GLYSET、MIGLIBAY、MITOLBAY、PLUMAROL)；(3)CKD-711(O-4-脫氧-4-((2，3-環(huán)氧-3-羥甲基-4，5，6-三羥基環(huán)己-1-基)氨基)-α-b-吡喃葡萄糖基-(1-4)-α-D-吡喃葡萄糖基-(1-4)-D-吡喃葡萄糖)；(4)乙格列酯(4-(2-((2R，3R，4R，5S)-3，4，5-三羥基-2-(羥甲基)-1-哌啶基)乙氧基)苯甲酸乙酯，也稱為BAY o 1248或MKC 542)；(5)MOR 14(3，4，5-哌啶三醇，2-(羥甲基)-1-甲基-，(2R-(2α，3β，4α，5β))-，也稱為N-甲基脫氧野尻霉素或N-甲基脫二氧亞胺基葡糖醇(N-methylmoranoline))；和(6)伏格列波糖(3，4-二脫氧-4-((2-羥基-1-(羥甲基)乙基)氨基)-2-C-(羥甲基)-D-表-肌醇或D-表-肌醇，3，4-二脫氧-4-((2-羥基-1-(羥甲基)乙基)氨基)-2-C-(羥甲基)-，也稱為A 71100、AO 128、BASEN、GLUSTAT、VOGLISTAT。
(E)胰島素包括常規(guī)或短效胰島素、中效胰島素和長效胰島素、非注射胰島素或吸入胰島素、組織選擇性胰島素、葡糖磷酸激肽(glucophosphokinin)(D-手性肌醇)、胰島素類似物例如在天然氨基酸序列上有微小差異的胰島素分子和胰島素的小分子模擬物(胰島素模擬物)以及內(nèi)體調(diào)節(jié)劑。實例包括但不限于(1)Biota；(2)LP 100；(3)(SP-5-21)-氧代雙(1-吡咯烷氨荒酸基(carbodithioato)-S，S′)礬，(4)門冬胰島素(人胰島素(28B-L-天冬氨酸)或B28-Asp-胰島素，也稱為胰島素X14、INA-X14、NOVORAPID(速效胰島素)、NOVOMIX(雙相胰島素制劑)或NOVOLOG(門冬胰島素))；(5)地特胰島素(人29B-(N6-(1-氧代十四烷基)-L-賴氨酸)-(1A-21A)，(1B-29B)-胰島素或NN 304)；(6)賴脯胰島素(″28B-L-賴氨酸-29B-L-脯氨酸人胰島素即Lys(B28)，Pro(B29)人胰島素類似物(也稱為lys-pro胰島素)、LY 275585、HUMALOG(門冬胰島素)、HUMALOG MIX 75/25(重組門冬胰島素制劑75/25)或HUMALOG MIX 50/50(重組門冬胰島素制劑50/50))；(7)甘精胰島素制劑(人(A21-甘氨酸，B31-精氨酸，B32-精氨酸)胰島素HOE 901，也稱為LANTUS(甘精胰島素注射劑)、OPTISULIN)；(8)長效胰島素鋅混懸液(Ultralente)，也稱為重組DNA長效人胰島素(優(yōu)泌林U，HUMULIN U)或ULTRALLNTE；(9)中效胰島素鋅混懸液(Lente)，70％晶體和30％非晶形胰島素混懸液，也稱為LENTE ILETIN II、優(yōu)泌林L(HUMULIN L)或諾和靈L(NOVOLIN L)；
(10)優(yōu)泌林50/50(50％低精蛋白胰島素和50％胰島素注射劑)；(11)優(yōu)泌林70/30(70％低精蛋白胰島素NPH和30％胰島素注射劑)，也稱為諾和靈70/30(70％低精蛋白胰島素混懸液、30％普通胰島素)、諾和靈70/30筆芯注射劑、諾和靈70/30預灌裝注射劑；(12)低精蛋白胰島素混懸液，例如NPH ILETIN II、諾和靈N、諾和靈N筆芯混懸液、諾和靈N預灌裝混懸液、優(yōu)泌林N；(13)常規(guī)胰島素注射劑，例如ILETIN II常規(guī)注射劑、諾和靈R、緩沖的常規(guī)胰島素制劑(VELOSULIN BR)、諾和靈R筆芯注射劑、諾和靈R預灌裝注射劑、優(yōu)泌林R或U-500常規(guī)注射劑(濃縮)；(14)ARIAD；(15)LY 197535；(16)L-783281；和(17)TE-17411。
(F)胰島素分泌調(diào)節(jié)劑，例如(1)胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)及其模擬物；(2)葡萄糖-促胰島素肽(GIP)及其模擬物；(3)毒蜥外泌肽及其模擬物；(4)二肽基蛋白酶(DPP或DPPIV)抑制劑，例如(4a)DPP-728或LAF 237(2-吡咯烷甲腈(carbonitrile)，1-(((2-((5-氰基-2-吡啶基)氨基)乙基)氨基)乙?；?，稱為NVP-DPP-728、DPP-728A、LAF-237)；(4b)P 3298或P32/98(二-(3N-((2S，3S)-2-氨基-3-甲基-戊?；?-1，3-噻唑烷)富馬酸鹽)；(4c)TSL 225(色氨酰-1，2，3，4-四氫異喹啉-3-甲酸)；(4d)纈氨酸吡咯胺(pyrrolidide)(valpyr)；(4e)1-氨基烷基異喹啉酮-4-羧酸酯及其類似物；(4f)SDZ 272-070(1-(L-纈氨酰)吡咯烷)；
(4g)TMC-2A、TMC-2B或TMC-2C；(4h)二肽腈(2-氰基吡咯酰胺(pyrrolodides))；(4i)CD26抑制劑；和(4j)SDZ 274-444；(5)胰高血糖素拮抗劑，例如AY-279955；和(6)支鏈淀粉(amylin)激動劑，其包括但不限于普蘭林肽(AC-137、醋酸普蘭林肽制劑(Symlin)、tripro-amylin或醋酸普蘭林肽)。
與使用現(xiàn)有PPARγ激動劑相比，本發(fā)明化合物也可增加胰島素敏感性，而極少或不增加體重?？诜固悄虿∷幇ㄒ葝u素、磺酰脲、雙胍、美格列奈、AGI′s、PPARα激動劑和PPARγ激動劑以及PPARα/γ雙重激動劑。
本發(fā)明化合物也可增加脂肪和/或脂質(zhì)代謝，提供用于減輕體重、降低脂肪重量、減輕體重指數(shù)、降低脂質(zhì)(例如降低甘油三酯)的方法，或者治療肥胖癥或超重疾病的方法。降血脂藥的實例包括膽酸螯合劑、貝酸(fibric acid)衍生物、煙酸和HMGCoA還原酶抑制劑。具體實例包括他汀類例如LIPITOR、ZOCOR、PRAVACHOL、LESCOL和MEVACOR以及匹伐他汀(尼伐他汀(nisvastatin))(Nissan，KowaKogyo，Sankyo，Novartis)及其長效釋放形式，例如ADX-159(長效釋放洛伐他汀)，以及降脂樹脂2號(Colestid)、Locholest、消膽胺(Questrane)、安妥明(Atromid)、諾衡(Lopid)和非諾貝特片劑(Tricor)。
降壓藥的實例包括抗高血壓藥，例如血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(ACE)抑制劑(喹那普利、雷米普利、卡托普利、洛汀新、群多普利片、蒙諾、賴諾普利片劑、鹽酸莫昔普利片劑、馬來酸依那普利和捷賜瑞)、腎上腺素能阻滯藥(例如甲磺酸多沙唑嗪、臺苯齊林、硫酸胍那決爾、高特靈、鹽酸哌唑嗪和鹽酸哌唑嗪-泊利噻嗪制劑)α/β腎上腺素能阻滯藥(例如卡維地洛制劑、鹽酸拉貝洛爾(Normodyne)和鹽酸拉貝洛爾(Trandate))、鈣通道阻滯藥(例如硝苯地平(Adalat)、維拉帕米制劑、卡地尼、鹽酸地爾硫、鹽酸維拉帕米延遲釋放片劑(Covera-HS)、鹽酸地爾硫緩釋膠囊劑(Dilacor)、伊拉地平、緩釋異博定(Isoptin)、尼莫通、Norvace、波依定、心痛定制劑、硝苯地平控釋片(ProcardiaXL)、尼索地平緩釋片劑(Sula)、鹽酸地爾硫緩釋膠囊劑(Tiazac)、伐斯可和鹽酸維拉帕米緩釋膠囊劑(Verlan))、利尿藥、血管緊張素II受體拮抗劑(例如坎地沙坦、Avapro、科素亞和代文)、β-腎上腺素能阻滯藥(例如鹽酸索他洛爾制劑、馬來酸噻嗎洛爾制劑(Blocadren)、鹽酸艾司洛爾、卡替洛爾制劑(Cartrol)、鹽酸普萘洛爾、卡爾侖、Lavatol、酒石酸美托洛爾制劑(Lopressor)、醋丁洛爾膠囊、天諾敏、琥珀酸美托洛爾控釋片劑和富馬酸比索洛爾)、血管擴張藥(例如貼保寧、硝酸異山梨酯緩釋膠囊劑、SR、依姆多、益辛保、硝酸異山梨酯、Isordil Titradose、硝酸異山梨酯片劑、硝酸甘油注射劑、硝酸甘油透皮釋放貼片、硝酸甘油舌下噴霧劑、耐絞寧和硝酸異山梨酯)及其聯(lián)合藥物(例如馬來酸依那普利-非洛地平制劑(Lexxel)、氨氯地平和鹽酸貝那普利膠囊劑、鹽酸維拉帕米和群多普利制劑、馬來酸依那普利和蘋果酸地爾硫緩釋片劑、Lotensin HCT、賴諾普利和氫氯噻嗪片劑、Uniretic、馬來酸依那普利和氫氯噻嗪片劑、Zestoretic)。
F.生物學實施例PPAR受體的轉(zhuǎn)染測定方法將HEK293細胞在補充了10％FBS和谷氨酰胺(GIBCOBRL)的DMEM/F-12培養(yǎng)基中培養(yǎng)。使用DMRIE-C試劑，將細胞用PPAR-Gal4(PPARα、γ或δ)受體DNA和Gal4-螢光素酶報道基因共轉(zhuǎn)染。翌日，將培養(yǎng)基更換為5％活性炭處理的FBS生長培養(yǎng)基。6小時后，細胞用胰蛋白酶消化并以50,000細胞/孔的密度接種到96孔板上，在37℃/5％CO2培養(yǎng)箱中孵育過夜。然后用試驗化合物或溶媒處理細胞，并在37℃/5％CO2培養(yǎng)箱中孵育24小時。用Steady-Glo螢光素酶測定試劑盒(來自Promega)測定螢光素酶活性。DMRIE-C試劑購自GIBCO，產(chǎn)品目錄號10459-014。OPTI-MEM I低血清培養(yǎng)基購自GIBCO，產(chǎn)品目錄號31985。Steady-Glo螢光素酶測定試劑盒購自Promega Part#E254B。
制備并檢測了各種實施例的化合物，其具有不同體外結(jié)果。以下是代表性化合物及數(shù)據(jù)；在某些情況下，當顯示多個EC50值時，是測定了多次。當然，不同的式(I)化合物與以下任一種化合物的活性都不相同。
表2.體外數(shù)據(jù)
表3中的化合物也是目標化合物，同樣也對它們進行制備并檢測表3.目標化合物
G.其它實施方案在本文的論述、實施例和權(quán)利要求書中說明了發(fā)明的特征和原理。對于本領域普通技術(shù)人員來說，對本發(fā)明的各種改動和修改都是顯而易見的，而且這樣的其它實施方案也落入本發(fā)明的范圍。本文引用的出版物通過引用全部結(jié)合到本文中。
權(quán)利要求
1.一種下式(I)的化合物或其藥物可接受的鹽 其中X選自共價鍵、S、或O；Y為S或O；-----W-----代表選自以下的基團＝CH-、-CH＝、-CH2-、-CH2-CH2-、＝CH-CH2-、-CH2-CH＝、＝CH-CH＝和-CH＝CH-；Z選自O、CH和CH2，前提條件是當Y為O時，Z為O；R1和R2獨立選自H、C1-3烷基、C1-3烷氧基、鹵素和NRaRb，其中Ra和Rb獨立地為H或C1-3烷基；R3和R4獨立選自H、鹵素、氰基、羥基、乙?；1-5烷基、C1-4烷氧基和NRcRd，其中Rc和Rd獨立地為H或C1-3烷基，前提條件是R3和R4不同時為H；R5選自鹵素、苯基、苯氧基、(苯基)C1-5烷氧基、(苯基)C1-5烷基、C2-5雜芳氧基、C2-5雜芳基C1-5烷氧基、C2-5雜環(huán)基氧基、C1-9烷基、C1-8烷氧基、C2-9烯基、C2-9烯氧基、C2-9炔基、C2-9炔氧基、C3-7環(huán)烷基、C3-7環(huán)烷氧基、C3-7環(huán)烷基-C1-7烷基、C3-7環(huán)烷基-C1-7烷氧基、C3-7環(huán)烷氧基-C1-6烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、C1-5烷氧基-C1-5烷氧基或C3-7環(huán)烷氧基-C1-7烷氧基；當-----W-----代表選自以下的基團時-CH＝、-CH2-、-CH2-CH2-、-CH2-CH＝和-CH＝CH-，R6為H，或者當-----W----代表選自以下的基團時＝CH-、＝CH-CH2-和＝CH-CH＝，R6不存在；和n為1或2。
2.權(quán)利要求1的化合物，其中X為S或O。
3.權(quán)利要求1的化合物，其中X為共價鍵。
4.權(quán)利要求2的化合物，其中X為O。
5.權(quán)利要求1的化合物，其中Y為O。
6.權(quán)利要求1的化合物，其中Y為S。
7.權(quán)利要求1的化合物，其中Z為O。
8.權(quán)利要求1的化合物，其中Z為CH或CH2。
9.權(quán)利要求1的化合物，其中-----W-----代表-CH2-或-CH2-CH2-。
10.權(quán)利要求9的化合物，其中-----W-----代表-CH2-。
11.權(quán)利要求1的化合物，其中-----W-----代表＝CH-、-CH＝、＝CH-CH2-、-CH2-CH＝、＝CH-CH＝或-CH＝CH-。
12.權(quán)利要求1的化合物，其中R3和R4獨立選自H、鹵素、氰基、C1-4烷基和C1-3烷氧基。
13.權(quán)利要求1的化合物，其中R1和R2獨立選自H、C1-3烷基、C1-3烷氧基、F、Cl和Br。
14.權(quán)利要求13的化合物，其中R1和R2獨立選自H、甲基、甲氧基、F和Cl。
15.權(quán)利要求1的化合物，其中R3和R4獨立選自H、鹵素、氰基、羥基、C2-4?；?、C1-4烷基和C1-3烷氧基。
16.權(quán)利要求12的化合物，其中R3獨立選自H、F、Cl、甲基和甲氧基。
17.權(quán)利要求12的化合物，其中R4獨立選自F、Cl、甲基、甲氧基、三氟甲基、氟甲基、二氟甲基、氯二氟甲基、二氯氟甲基、氟甲氧基、二氟甲氧基、氯二氟甲氧基、二氯氟甲氧基和三氟甲氧基。
18.權(quán)利要求1的化合物，其中R3選自甲基、甲氧基、H、Cl、Br、I、OH、-CH(CF3)2、CF3、-OCF3、-N(CH3)2、-O-CH2COOH和-COCH3，R4選自H、Cl和甲基。
19.權(quán)利要求1的化合物，其中R5選自C1-7烷基、C1-6烷氧基、C2-7烯基、C2-7烯氧基、C2-7炔基、C2-7炔氧基、C3-7環(huán)烷基、C3-7環(huán)烷氧基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、C1-5烷氧基-C1-5烷氧基和C3-7環(huán)烷氧基-C1-7烷氧基。
20.權(quán)利要求1的化合物，其中R5選自苯氧基、(苯基)C1-5烷氧基、(苯基)C1-5烷基、C2-5雜芳氧基、C2-5雜芳基C1-5烷氧基、C2-5雜環(huán)基氧基、C3-7環(huán)烷基-C1-7烷基、C3-7環(huán)烷基-C1-7烷氧基和C3-7環(huán)烷氧基-C1-6烷基。
21.權(quán)利要求1的化合物，其中R6為H。
22.權(quán)利要求1的化合物，其中R3選自H、F、Cl、甲基和甲氧基，R4選自F、Cl、甲基、氟甲基、二氟甲基、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲基、三氟甲氧基和甲氧基。
23.權(quán)利要求1的化合物，其中R1選自H、CF3、甲基、Cl和甲氧基，R2選自H、Cl和甲基。
24.權(quán)利要求23的化合物，其中X為共價鍵。
25.權(quán)利要求23的化合物，其中X為共價鍵，Y為S，Z為O。
26.權(quán)利要求1的化合物，其中X為O，Y為O。
27.權(quán)利要求1的化合物，其中X為O，Y為S。
28.權(quán)利要求1的化合物，其中Y為O，Z為O。
29.權(quán)利要求1的化合物，其中Y為S，Z為O。
30.權(quán)利要求1的化合物，其中R6為H，R5選自C1-7烷基、C1-6烷氧基、C2-7烯基、C2-7烯氧基、C1-6烷氧基-C1-6烷基和C1-5烷氧基-C1-5烷氧基。
31.權(quán)利要求30的化合物，其中R5選自C1-5烷基、C1-4烷氧基、C2-5烯基、C2-5烯氧基和C1-5烷氧基-C1-5烷氧基。
32.權(quán)利要求30的化合物，其中R5選自C1-3烷基、C1-3烷氧基、-C2-4烯基、C2-4烯氧基和C1-3烷氧基-C1-3烷氧基。
33.權(quán)利要求30的化合物，其中R5選自甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丙烯氧基、異丙烯氧基、乙氧基-甲氧基、甲氧基-甲氧基、甲氧基-甲基、甲氧基乙基、乙氧基甲基和乙氧基-乙基。
34.權(quán)利要求1的化合物，其中R1選自H、CF3、甲基、Cl和甲氧基；R2選自H、Cl和甲基；R3選自H、F、Cl、甲基和甲氧基；和R4選自F、Cl、甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、氟甲基、氟甲氧基、二氟甲基、二氟甲氧基和甲氧基。
35.權(quán)利要求1的化合物，其中X為O；Y為O；R3選自H、F、Cl、甲基和甲氧基；和R4選自F、Cl、甲基、CF3、OCF3和甲氧基。
36.權(quán)利要求1的化合物，其中X為O；Y為S；R3選自H、F、Cl、甲基和甲氧基；和R4選自F、Cl、甲基、CF3、OCF3和甲氧基。
37.權(quán)利要求1的化合物，其中X為共價鍵；Y為S；R3選自H、F、Cl、甲基和甲氧基；和R4選自F、Cl、甲基、CF3、OCF3和甲氧基。
38.權(quán)利要求1的化合物，其中Y為O；Z為O；R3選自H、F、Cl、甲基和甲氧基；和R4選自F、Cl、甲基、CF3、OCF3和甲氧基。
39.權(quán)利要求1的化合物，其中Y為S；Z為O；R3選自H、F、Cl、甲基和甲氧基；和R4選自F、Cl、甲基、CF3、OCF3和甲氧基。
40.權(quán)利要求1的化合物，其中R3選自H、F、Cl、甲基和甲氧基；R4選自F、Cl、甲基、CF3、OCF3和甲氧基；R5選自C1-7烷基、C1-6烷氧基、C2-7烯基、C2-7烯氧基、C1-6烷氧基-C1-6烷基和C1-5烷氧基-C1-5烷氧基；和R6為H。
41.權(quán)利要求1的化合物，其中X為O；Y為O；R5選自C1-3烷基、C1-3烷氧基、C2-4烯基、C2-4烯氧基和C1-3烷氧基-C1-3烷氧基；和R6為H。
42.權(quán)利要求1的化合物，其中X為O；Y為S；R5選自C1-3烷基、C1-3烷氧基、C2-4烯基、C2-4烯氧基和C1-3烷氧基-C1-3烷氧基；和R6為HO。
43.權(quán)利要求1的化合物，其中X為O；Y為O；R1選自H、CF3、甲基、Cl和甲氧基；R2選自H、Cl和甲基；R3選自H、F、Cl、甲基和甲氧基；R4選自F、Cl、甲基、CF3、OCF3和甲氧基；和n為1。
44.權(quán)利要求1的化合物，其中X為O；Y為S；R1選自H、CF3、甲基、Cl和甲氧基；R2選自H、Cl和甲基；R3選自H、F、Cl、甲基和甲氧基；和R4選自F、Cl、甲基、CF3、OCF3和甲氧基。
45.權(quán)利要求44的化合物，其中n＝1。
46.權(quán)利要求45的化合物，其中R5選自C1-3烷基、C1-3烷氧基、C2-4烯基、C2-4烯氧基和C1-3烷氧基-C1-3烷氧基；R6為H。
47.權(quán)利要求1的化合物，所述化合物選自[4-[[2-乙氧基-3-[4-(三氟甲基)苯氧基]丙基]硫基]-2-甲基苯氧基]-乙酸，[4-[[(2R)-2-乙氧基-3-[4-(三氟甲基)苯氧基]丙基]硫基]-2-甲基苯氧基]-乙酸，和[4-[[(2S)-2-乙氧基-3-[4-(三氟甲基)苯氧基]丙基]硫基]-2-甲基苯氧基]-乙酸。
48.權(quán)利要求1的化合物，所述化合物是[4-[[2-乙氧基-3-[4-(三氟甲基)苯氧基]丙基]硫基]-2-甲基苯氧基]-乙酸。
49.權(quán)利要求1的化合物，所述化合物是[4-[[(2R)-2-乙氧基-3-[4-(三氟甲基)苯氧基]丙基]硫基]-2-甲基苯氧基]-乙酸。
50.權(quán)利要求1的化合物，所述化合物是[4-[[(2S)-2-乙氧基-3-[4-(三氟甲基)苯氧基]丙基]硫基]-2-甲基苯氧基]-乙酸。
51.權(quán)利要求1的化合物，所述化合物選自1){2-甲基-4-[2-(4-三氟甲基-苯氧基甲基)-丁硫基]-苯氧基}-乙酸；2){2-甲基-4-[2-(4-三氟甲基-苯氧基甲基)-戊硫基]-苯氧基}-乙酸；3){4-[4-氰基-2-(4-三氟甲基-苯氧基甲基)-丁硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸；4)(R)-{4-[2-烯丙氧基-3-(4-三氟甲基-苯氧基)-丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸；5)(R)-{4-[2-甲氧基甲氧基-3-(4-三氟甲基-苯氧基)-丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸；6){4-[2-乙氧基-4-(4-三氟甲基-苯基)-丁硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸；7){3-氯-4-[2-乙氧基-3-(4-三氟甲基-苯氧基)-丙硫基]-苯基}-乙酸；8){4-[2-乙氧基甲基-3-(4-三氟甲基-苯氧基)-丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸；9){4-[4-乙氧基-2-(4-三氟甲基-苯氧基甲基)-丁硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸；和10){4-[2-(5-氯-噻吩-2-基甲氧基)-3-(4-三氟甲基-苯氧基)-丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸。
52.權(quán)利要求1的化合物，所述化合物選自1){4-[3-氰基-2-(4-三氟甲基-苯氧基甲基)-丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸；2){4-[5-氰基-2-(4-三氟甲基-苯氧基甲基)-戊-4-烯基硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸；3){3-氯-4-[2-(4-三氟甲基-苯氧基甲基)-丁硫基]-苯基}-乙酸；4){2-甲基-4-[3-(4-三氟甲基-苯氧基)-2-(4-三氟甲基-苯氧基甲基)-丙硫基]-苯氧基}-乙酸；5){4-[2-芐氧基-3-(4-三氟甲基-苯氧基)-丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸；6){4-[2-(4-丁酰基-苯氧基)-3-(4-三氟甲基-苯氧基)-丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸；7){2-甲基-4-[3-(4-三氟甲基-苯氧基)-丙烯基硫基]-苯氧基}-乙酸；8){2-甲基-4-[2-甲硫基甲氧基-4-(4-三氟甲基-苯基)-丁硫基]-苯氧基}-乙酸；9){4-[2，4-二乙氧基-4-(4-三氟甲基-苯基)-丁硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸；和10){4-[2-乙氧基-4-(4-三氟甲基-苯基)-丁-3-烯基硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸。
53.權(quán)利要求1的化合物，所述化合物選自1){4-[2-(4-三氟甲基-苯氧基甲基)-丁硫基]-苯氧基}-乙酸；2){2-甲基-4-[2-(4-三氟甲基-苯氧基甲基)-庚硫基]-苯氧基}-乙酸；3){4-[4-甲氧基-2-(4-三氟甲基-苯氧基甲基)-丁硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸；4){2-甲基-4-[3-(4-三氟甲基-苯氧基)-丙硫基]-苯氧基}-乙酸；5){2-甲基-4-[4-(4-三氟甲基-苯基)-3，6-二氫-2H-吡喃-2-基甲硫基]-苯氧基}-乙酸；和6){2-甲基-4-[4-(4-三氟甲基-苯基)-丁-3-烯基硫基]-苯氧基}-乙酸。
54.權(quán)利要求1的化合物，所述化合物選自1)(R)-{4-[2-乙氧基-3-(4-三氟甲氧基-苯氧基)-丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸；2)(R)-{4-[3-(4-氯-苯氧基)-2-乙氧基-丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸；3)(R)-{4-[3-(4-叔丁基-苯氧基)-2-乙氧基-丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸；4)(R)-{2-甲基-4-[2-(4-三氟甲氧基-苯氧基甲基)-丁硫基]-苯氧基}-乙酸；5)(R)-{4-[2-(4-氯-苯氧基甲基)-丁硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸；6)(R)-{4-[2-(4-叔丁基-苯氧基甲基)-丁硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸；7)(R)-{3-氯-4-[2-乙氧基-3-(4-三氟甲氧基-苯氧基)-丙硫基]-苯基}-乙酸；8)(R)-{3-氯-4-[3-(4-氯-苯氧基)-2-乙氧基-丙硫基]-苯基}-乙酸；9)(R)-{4-[2-乙氧基-3-(4-三氟甲基-苯氧基)-丙硫基]-2-甲基-苯硫基}-乙酸；10)(R)-{4-[2-乙氧基-3-(4-三氟甲氧基-苯氧基)-丙硫基]-2-甲基-苯硫基}-乙酸；11)(R)-{2-甲基-4-[2-(4-三氟甲基-苯氧基甲基)-丁硫基]-苯硫基}-乙酸；和12)(R)-{2-甲基-4-[2-(4-三氟甲氧基-苯氧基甲基)-丁硫基]-苯硫基}-乙酸。
55.一種藥物組合物，所述組合物包含權(quán)利要求1、27、30、31、32、34、36、37、39、40、42、44、45、46、47、51、52、53和54中任一項的化合物。
56.一種用于治療或抑制PPAR-δ所介導的疾病進展的方法，所述方法包括給予需要這種治療的患者藥用有效量的權(quán)利要求55的組合物。
57.一種下式(II)的化合物或其藥物可接受的鹽 其中X選自共價鍵、S或O；Y為S或O；-----W-----代表選自以下的基團-CH＝、-CH2-、-CH2-CH2-、-CH2-CH＝和-CH＝CH-；Z選自O、CH和CH2，前提條件是當Y為O時，Z為O；R1和R2獨立選自H、C1-3烷基、C1-3烷氧基、鹵素和NRaRb，其中Ra和Rb獨立地為H或C1-3烷基；R3和R4獨立選自H、鹵素、氰基、羥基、乙酰基、C1-5烷基、C1-4烷氧基和NRcRd，其中Rc和Rd獨立地為H或C1-3烷基，前提條件是R3和R4不同時為H；和n為1或2。
58.權(quán)利要求57的化合物，其中X為S或O。
59.權(quán)利要求58的化合物，其中X為O。
60.權(quán)利要求57的化合物，其中X為共價鍵。
61.權(quán)利要求57的化合物，其中Y為O。
62.權(quán)利要求57的化合物，其中Y為S。
63.權(quán)利要求57的化合物，其中Z為O。
64.權(quán)利要求57的化合物，其中Z為CH或CH2。
65.權(quán)利要求57的化合物，其中-----W-----代表-CH2-或-CH2-CH2-。
66.權(quán)利要求65的化合物，其中-----W-----代表-CH2-。
67.權(quán)利要求57的化合物，其中-----W-----代表-CH＝、-CH2-CH＝或-CH＝CH-。
68.權(quán)利要求57的化合物，其中R3和R4獨立選自H、鹵素、氰基、C1-4烷基和C1-3烷氧基。
69.權(quán)利要求57的化合物，其中R1和R2獨立選自H、C1-3烷基、C1-3烷氧基、F、Cl和Br。
70.權(quán)利要求69的化合物，其中R1和R2獨立選自H、甲基、甲氧基、F和Cl。
71.權(quán)利要求57的化合物，其中R3和R4獨立選自H、鹵素、氰基、羥基、C2-4?；1-4烷基和C1-3烷氧基。
72.權(quán)利要求71的化合物，其中R3獨立選自H、F、Cl、甲基和甲氧基。
73.權(quán)利要求71的化合物，其中R4獨立選自F、Cl、甲基、甲氧基、三氟甲基、氟甲基、二氟甲基、氯二氟甲基、二氯氟甲基、氟甲氧基、二氟甲氧基、氯二氟甲氧基、二氯氟甲氧基和三氟甲氧基。
74.權(quán)利要求57的化合物，其中R3選自甲基、甲氧基、H、Cl、Br、I、OH、-CH(CF3)2、CF3、-OCF3、-N(CH3)2、-O-CH2COOH和-COCH3，R4選自H、Cl和甲基。
75.權(quán)利要求57的化合物，其中R3選自H、F、Cl、甲基和甲氧基，R4選自F、Cl、甲基、氟甲基、二氟甲基、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲基、三氟甲氧基和甲氧基。
76.權(quán)利要求57的化合物，其中R1選自H、CF3、甲基、Cl和甲氧基，R2選自H、Cl和甲基。
77.權(quán)利要求76的化合物，其中X為共價鍵。
78.權(quán)利要求77的化合物，其中X為共價鍵，Y為S，Z為O。
79.權(quán)利要求57的化合物，其中X為O，Y為O。
80.權(quán)利要求57的化合物，其中X為O，Y為S。
81.權(quán)利要求57的化合物，其中Y為O，Z為O。
82.權(quán)利要求57的化合物，其中Y為S，Z為O。
83.權(quán)利要求57的化合物，其中R1選自H、CF3、甲基、Cl和甲氧基；R2選自H、Cl和甲基；R3選自H、F、Cl、甲基和甲氧基；和R4選自F、Cl、甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、氟甲基、氟甲氧基、二氟甲基、二氟甲氧基和甲氧基。
84.權(quán)利要求57的化合物，其中X為O；Y為O；R3選自H、F、Cl、甲基和甲氧基；和R4選自F、Cl、甲基、CF3、OCF3和甲氧基。
85.權(quán)利要求57的化合物，其中X為O；Y為S；R3選自H、F、Cl、甲基和甲氧基；和R4選自F、Cl、甲基、CF3、OCF3和甲氧基。
86.權(quán)利要求57的化合物，其中X為共價鍵；Y為S；R3選自H、F、Cl、甲基和甲氧基；和R4選自F、Cl、甲基、CF3、OCF3和甲氧基。
87.權(quán)利要求57的化合物，其中Y為O、Z為O；R3選自H、F、Cl、甲基和甲氧基；和R4選自F、Cl、甲基、CF3、OCF3和甲氧基。
88.權(quán)利要求57的化合物，其中Y為S；Z為O；R3選自H、F、Cl、甲基和甲氧基；和R4選自F、Cl、甲基、CF3、OCF3和甲氧基。
89.權(quán)利要求57的化合物，其中R3選自H、F、Cl、甲基和甲氧基；和R4選自F、Cl、甲基、CF3、OCF3和甲氧基。
90.權(quán)利要求57的化合物，其中X為O；Y為O；R1選自H、CF3、甲基、Cl和甲氧基；R2選自H、Cl和甲基；R3選自H、F、Cl、甲基和甲氧基；R4選自F、Cl、甲基、CF3、OCF3和甲氧基；和n為1。
91.權(quán)利要求57的化合物，其中X為O；Y為S；R1選自H、CF3、甲基、Cl和甲氧基；R2選自H、Cl和甲基；R3選自H、F、Cl、甲基和甲氧基；和R4選自F、Cl、甲基、CF3、OCF3和甲氧基。
92.權(quán)利要求92的化合物，其中n＝1。
93.權(quán)利要求57的化合物，所述化合物選自{4-[(2R)-2-羥基-3-(4-三氟甲基-苯氧基)-丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸；{4-[(2S)-2-羥基-3-(4-三氟甲基-苯氧基)-丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸；和{4-[2-乙氧基-3-(4-三氟甲基-苯氧基)-丙氧基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸。
94.一種藥物組合物，所述組合物包含權(quán)利要求57、80、83、85、86、88、89、90、91、92、93和94中任一項的化合物。
95.一種用于治療或抑制PPAR-δ所介導的疾病進展的方法，所述方法包括給予需要這種治療的患者藥用有效量的權(quán)利要求94的組合物。
全文摘要
本發(fā)明的特征在于4－((苯氧基烷基)硫基)－苯氧基乙酸及其類似物、含有它們的組合物及其使用方法，該化合物可作為PPARδ調(diào)節(jié)劑以治療或抑制血脂異常等疾病的進展。
文檔編號C07C323/60GK1882533SQ200480033590
公開日2006年12月20日 申請日期2004年9月16日 優(yōu)先權(quán)日2003年9月19日
發(fā)明者G·-H·郭, R·張, A·王, A·R·迪安吉利斯 申請人:詹森藥業(yè)有限公司