專利名稱：：藥物活性物質(zhì)長效輸送用羧烷基纖維素酯的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本文中公開的是包含醫(yī)藥活性物質(zhì)長效輸送用羧烷基纖維素酯的醫(yī)藥組合物。也公開的長效輸送例如服從零級動力學(xué)的輸送用組合物的給藥方法。背景醫(yī)藥工業(yè)有醫(yī)藥劑受控釋放方面的利益。許多受控釋放劑型是已知的，包括摻入有效成分、填料和各種類型賦形劑的基體片劑系統(tǒng)。醫(yī)藥有效成分的范圍廣泛的性能引起了使用聚合物技術(shù)的眾多不同醫(yī)藥輸送系統(tǒng)的發(fā)展，以提供對患者給藥例如患者經(jīng)口攝入后某特定藥劑的釋放。然而，目前仍然需要發(fā)展能提供醫(yī)藥活性劑長效輸送的改進(jìn)組合物，例如在胃pH時能減慢或阻止水溶性醫(yī)藥活性劑的釋放而在腸道pH時能在一段適當(dāng)時間內(nèi)長效釋放的組合物。附圖簡述圖1是實施例1中比較配方Cl-C3的阿司匹林釋放(y-軸)隨時間變化(分鐘，x-軸)曲線圖2是實施例1中比較配方C4的阿司匹林釋放(y-軸)隨時間變化(分鐘，x-軸)曲線圖3是實施例1中比較配方C5-C7的阿司匹林釋放(y-軸)隨時間變化(分鐘，x-軸)曲線圖4是實施例1中配方El-E3的阿司匹林釋放(y-軸)隨時間變化(分鐘，x-軸)曲線圖5是實施例1中配方E4的阿司匹林釋放(y-軸)隨時間變化(分鐘，x-軸)曲線圖；圖6是實施例1中配方E5的阿司匹林釋放(y-軸)隨時間變化(分鐘，x-軸)曲線圖7是實施例1中配方E6的阿司匹林釋放(y-軸)隨時間變化(分鐘，x-軸)曲線圖8是實施例1中配方E7的阿司匹林釋放(y-軸)隨時間變化(分鐘，x-軸)曲線圖9是實施例1中配方E8的阿司匹林釋放(y-軸)隨時間變化(分鐘，x-軸)曲線圖IO是實施例1中配方E9的阿司匹林釋放(y-軸)隨時間變化(分鐘，x-軸)曲線圖ll是實施例1中配方EIO的阿司匹林釋放(y-軸)隨時間變化(分鐘，x-軸)曲線圖12實施例1中配方Ell的阿司匹林釋放(y-軸)隨時間變化(分鐘，x-軸)曲線圖13是實施例1中配方E12的阿司匹林釋放(y-軸)隨時間變化(分鐘，x-軸)曲線圖14是實施例1中配方E13的阿司匹林釋放(y-軸)隨時間變化(分鐘，x-軸)曲線圖15是實施例1中配方E14的阿司匹林釋放(y-軸)隨時間變化(分鐘，x-軸)曲線圖16是實施例1中配方E15的阿司匹林釋放(y-軸)隨時間變化(分鐘，x-軸)曲線圖17是實施例1中配方E16的阿司匹林釋放(y-軸)隨時間變化(分鐘，x-軸)曲線圖18是一幅顯示配方E1~16在3小時內(nèi)在pH1.2的％阿司匹林釋放的統(tǒng)計結(jié)果三元圖。圖19是一幅顯示配方E116在24小時內(nèi)在pH6.8的％阿司匹林釋放的統(tǒng)計結(jié)果三元圖。圖20是一幅顯示實施例3中分別為配方E17~19的曱氧千啶、磺胺曱二唑、和左氧氟沙星釋放(y-軸)隨時間變化(分鐘，x-軸)曲線圖21是實施例3中配方E20的布洛芬釋放(y-軸)隨時間變化(分鐘，X-軸)曲線圖22是實施例1中比較配方C8的布洛芬釋放(y-軸)隨時間變化(分鐘，x-軸)曲線圖23是實施例3中分別為配方E21-23的阿米洛利、氟康唑、和曱美芳銨釋放(y-軸)隨時間變化(分鐘，x-軸)曲線圖；和圖24是實施例4中配方E24從CMCAB固體分散體釋放的曱美芳銨(y-軸)隨時間變化(分鐘，x-軸)曲線圖。i羊纟田j葛jJL本公開文書提供包含醫(yī)藥活性劑長效輸送用羧烷基纖維素酯的組合物。在一種實施方案中，與水溶性醫(yī)藥活性劑組合的羧烷基纖維素酯可以改善在腸pH下水溶性活性劑的長效釋放而實質(zhì)上防止胃pH下的釋放。該組合可以要么是一種基體配方如同壓塑片劑中那樣，要么在一種固體分散體中在分子水平上組合，以提供所希望的釋放分布。本文中公開的一種實施方案提供一種緩釋醫(yī)藥組合物，包含至少一種醫(yī)藥活性劑，和至少一種包含有以下結(jié)構(gòu)的葡糖酐重復(fù)單元的羧烷基纖維素酯式中畫R匕R6彼此獨立地選自-OH、-OC(O)(烷基)、和-0(CH2》C(0)OH、及其醫(yī)藥上可接受鹽，式中x的范圍為13,-每個葡糖酐的-OH取代度范圍為0.1~0.7,-每個葡糖酐的-OC(O)(烷基)取代度范圍為0.1-2.7,且-每個葡糖酐的-0(CH2)xC(0)OH取代度范圍為0.2-0.75,且其中，在醫(yī)藥上可接受介質(zhì)中，該組合物顯示出該至少一種醫(yī)藥活性劑的長效釋放。本文中使用的"取代度"系指每個葡糖酐的取代基數(shù)目。假定理論最大的取代度是3，除非另有說明，如在HS-CMC(高固體羧曱基纖維素)酯或低分子量CMC酯中一樣，這些可以有每個葡糖酐單元的最大取代度>3.0。在一種實施方案中，該醫(yī)藥上可接受鹽包括-OH和-0(CH2)xC(0)OH的醫(yī)藥上可接受鹽，其結(jié)構(gòu)分別為0—A+和-0(CH2)xC(0)0—A+,式中A+是一種抗衡離子。抗衡離子的實例包括一價無機陽離子例如鋰、鈉、鉀、銣、4巴、銀，二價無機陽離子例如鎂、釣、鎳、鋅、鐵、銅、或錳，和銨及烷基銨抗衡離子?？购怆x子A+不一定在整個分子中是相同的，而且包含不同抗衡離子的組合，如同業(yè)內(nèi)普通技術(shù)人員容易理解的那樣。在一種實施方案中，"長效釋放"(緩釋)系指醫(yī)藥活性劑在某時間內(nèi)例如在至少4h的時間內(nèi)、如在4-24h、12~24h、6~12h、或甚至大于24h例如1~5天的時間內(nèi)的持久輸送(即實質(zhì)上連續(xù)釋放)。在一種實施方案中，該長效釋放服從零級動力學(xué)，即"零級釋放，，。在一種實施方案中，"零級釋放，，由所釋放的醫(yī)藥活性劑隨時間的實質(zhì)上線性變化曲線指出，其中"實質(zhì)上線性"系指相關(guān)系數(shù)(R)在某一給定時間內(nèi)為至少0.8、例如相關(guān)系數(shù)為至少0.9或至少0.95。在一種實施方案中，該-OC(O)(烷基)選自-OC(O)(d-Cu烷基)，例如-oc(o)(Ci-Cu烷基)、-0<3(〇)(。1-(:5烷基)、或-oc(o)(cvc3烷基)。替而代之，該-OC(OXCVCn烷基)可以簡稱為羧烷基纖維素酯c2-c22酯。在一種實施方案中，該羧烷基纖維素酯選自羧甲基纖維素酯。羧烷基纖維素酯的實例包括但不限于羧曱基纖維素乙酸酯丁酸酯(CMCAB)(例如CMCAB-641-0.5,Eastman化學(xué)公司)、高固體CMCAB(HS-CMCAB)、羧甲基纖維素丁酸酯(CMCB)、羧曱基纖維素乙酸酯丙酸酯(CMCAP)、高固體CMCAP(HS-CMCAP)、羧甲基纖維素丙酸酯(CMCP)、羧曱基纖維素乙酸酯(CMCA)、羧曱基纖維素乙酸酯異丁酸酯(CMCAIB)、羧甲基纖維素異丁酸酯(CMCIB)、羧甲基纖維素乙酸酯丁酸酯琥珀酸酯、羧曱基纖維素乙酸酯丁酸酯馬來酸酯、羧曱基纖維素乙酸酯丁酸酯偏苯三酸酯。在一種實施方案中，該至少一種羧烷基纖維素酯是每個葡糖酐的-OC(0)CH2CH3取代度在1.5~2.7范圍內(nèi)的羧曱基纖維素丙酸酯。在另一種實施方案中，該至少一種羧烷基纖維素酯是每個葡糖酐的-〇0;0)012(:112013取代度范圍為1.5-2.7的羧甲基纖維素丁酸酯。在又另一種實施方案中，該至少一種羧烷基纖維素酯是每個葡糖酐的-OC(0)CH3取代度范圍為0.1~2.65且每個葡糖酐的-OC(0)CH2CH3取代度范圍為0.1~2.6的羧甲基纖維素乙酸酯丙酸酯。在另一種實施方案中，該至少一種羧烷基纖維素酯是每個葡糖酐的-0(:(0)013取代度范圍為0.1-1.65且每個葡糖酐的-OC(0)CH2CH2CH3取代度范圍為0.1-2.6的羧甲基纖維素乙酸酯丁酸酯。在一種實施方案中，該醫(yī)藥上可接受介質(zhì)選自水、酸性水基緩沖劑、中性水基緩沖劑、堿性水基緩沖劑、以及天然的和模擬的體液例如胃液(有或無胃蛋白酶)或腸液(有或無胰酶)。在一種實施方案中，在醫(yī)藥上可接受介質(zhì)中，該組合物顯示出該醫(yī)藥活性劑在目標(biāo)pH的釋放。在一種實施方案中，該目標(biāo)pH是至少5，例如至少6的pH或至少6.5的pH。在一種實施方案中，該醫(yī)藥活性劑的釋放在胃pH(例如，近似1.2)停止或以非常慢的速率進(jìn)行，而本文中所述的長效釋放(緩釋)在腸pH(例如近似6.8)時在一段適當(dāng)時間內(nèi)發(fā)生。因此，本文中公開的另一種實施方案提供至少一種醫(yī)藥活性劑對哺乳動物的輸送方法，包含(a)對該哺乳動物給藥某一治療有效量的至少一種醫(yī)藥活性劑和至少一種包含有以下結(jié)構(gòu)的葡糖酐重復(fù)單元的羧烷基纖維素酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>式中-R!R6各自獨立地選自-OH、-OC(O)(烷基)、和-0(CH2)xC(0)OH、及其醫(yī)藥上可接受鹽，式中x的范圍為13,-每個葡糖酐的-OH取代度范圍為0.1~0.7，-每個葡糖酐的-OC(O)(烷基)取代度范圍為0.1~2.7，和-每個葡糖酐的-0(CH2)xC(0)OH取代度范圍為0.2-0.75;(b)在胃pH釋放至少一種醫(yī)藥活性劑；和(c)讓至少一種醫(yī)藥活性劑在腸pH長效釋放。在一種實施方案中，該醫(yī)藥活性劑選自業(yè)內(nèi)已知的任何適用藥物，例如選自下列各類醫(yī)藥的那些，包括例如鎮(zhèn)痛藥、抗炎劑、驅(qū)蟲劑、抗心律不齊劑、抗生素(包括青霉素)、抗凝血劑、抗抑郁藥、抗糖尿病劑、抗癲癇藥、抗組胺藥、抗高血壓劑、抗蕈毒堿劑、抗分支桿菌劑、抗腫瘤劑、免疫抑制劑、抗曱狀腺劑、抗病毒劑、抗焦慮鎮(zhèn)定藥(安眠藥和精神抑制藥)、收斂藥、(3-腎上腺素能受體封阻劑、血液產(chǎn)品和代用品、心肌收縮力劑、造影劑、皮質(zhì)類甾醇、咳嗽抑制藥(祛痰藥和化痰藥)、診斷劑、診斷造影劑、利尿藥、多巴胺能藥(抗帕金森劑)、止血劑、免疫劑、脂質(zhì)調(diào)節(jié)劑、肌松弛劑、類副交感神經(jīng)功能藥物、甲狀旁腺降鈣素和雙膦酸鹽、前列腺素、放射性藥物、性激素(包括類固醇)、抗過敏劑、刺激劑和減食欲劑、擬交感神經(jīng)藥、甲狀腺劑、血管擴張劑和黃嘌呤。在一種實施方案中，該醫(yī)藥活性劑選自意在經(jīng)口給藥的那些。這些醫(yī)藥類別的描述和每一類別內(nèi)各藥物種的清單可以參閱Martindale,theextraPharmacopoeia,Twenty-ninthEdition,thePharmaceuticalPress,London,1989,其/>開文書列為本文參考文獻(xiàn)。這些醫(yī)藥物質(zhì)是商業(yè)上可得的和/或可以用業(yè)內(nèi)已知的4支術(shù)制備。也可以包括營養(yǎng)補劑和膳食補劑，例如，專門列為本文參考文獻(xiàn)的Robertsetal.,Nutraceuticals:TheCompleteEncyclopediaofSupplements,Herbs,Vitamins,andHealingFoods(AmericanNutraceuticalAssociation,2001)等中所公開的那些。也已知為植物化學(xué)品或功能食品的營養(yǎng)補劑或膳食補劑一般是對身體有醫(yī)療或醫(yī)藥效應(yīng)的膳食補劑、維生素、礦物質(zhì)、草藥、或愈合食品類別中任何一種。營養(yǎng)補劑或膳食補劑的實例包括但不限于葉酸、脂肪酸(例如DHA和ARA)、水果和蔬菜提取物、維生素和礦物質(zhì)補劑、磷脂酰絲氨酸、硫辛酸、褪黑激素、葡糖胺/軟骨素、聲薈、Guggul、谷酰胺、氨基酸(異亮氨酸、亮氨酸、賴氨酸、蛋氨酸、苯基丙氨酸、蘇氨酸、色氨酸和纈氨酸)、綠茶、番茄色素、全食品、食品添加劑、草藥、植物營養(yǎng)劑、抗氧化劑、水果黃酮類成分、月見草油、亞麻子、魚和海洋動物油、以及原生素(probiotics)。營養(yǎng)補劑和膳食補劑也包括用遺傳工程技術(shù)加工得具有所希望性能、也已知為藥用食品(Pharmafoods)的生物工程食品。在一種實施方案中，該醫(yī)藥活性劑可溶于該醫(yī)藥上可接受介質(zhì)。適合于醫(yī)藥應(yīng)用的溶解度可以容易地由業(yè)內(nèi)技術(shù)人員確定。在一種實施方案中，"可溶，，藥物決定于BiopharmaceuticsClassificationSystem(BCS).(Amidon，G.L;l_ennemas,H.;Shah,V,P.;Crison,丄R."ATheoreticalBasisforaBiopharmaceuticDrugClassification:TheCorrelationof術(shù)oDrugProductDissolutionand/VV/VoBioavailabHity，Pha肌/Res.1995,72(3),413-420;Unnemas'H.;Abrahamsson，B."heUseofBiopharmaceuticClassificationofDrugsinDrugDiscoveryandDevelopment:CurrentStatusandFutureExtension,"丄P/ia/macyandP/iarmaco/ogy，2005，57(3),273-285;u,C.-Y.;Benet,LZ.，"PredictingDrugDispositionviaApplicationofBCS:Transport/Absorption/EliminationInterplayandDevelopmentofaBiopharmaceuticsDrugDispositionClassificationSystem,"Pha/m,尺es.2005,22(1),11-23)Dressman,丄；Butler,丄；Hempenst我丄；Reppas，C."TheBCS:Wheredowegofromhere"P/amiaceuf/ca/Tedino/ogyA/ort/7America2001，25(7),68-76.)醫(yī)藥活性劑的實例包括但不限于選自下列的那些阿司匹林、布洛芬、甲美芳銨、三甲氧芐氨嘧啶、磺胺甲噻二唑、咪吡嗪、氟康唑、和甲美芳銨，及其鹽。在一種實施方案中，該組合物包含(a)至少一種羧烷基纖維素，以所述組合物中(a)和(b)的總重量為基準(zhǔn)，其數(shù)量范圍為0.1-99wt%;(b)至少一種醫(yī)藥活性劑，以所述組合物中(a)和(b)的總重量為基準(zhǔn)，其數(shù)量范圍為0.1~99wt%;和(c)至少一種選自增塑劑和流動助劑的添加劑，以該組合物中(a)、(b)、和(c)的總重量為基準(zhǔn)，其數(shù)量范圍為0~50wt%;(d)—種有機溶劑、水基溶劑，包括但不限于水、或溶劑混合物；其中(a)和(b)的總重量是(a)、(b)、(c)、和(d)的總重量的約5-95wt%。增塑劑的實例包括但不限于VitaminETPGS、檸檬酸三乙酯、聚乙二醇、鄰苯二甲酸二乙酯、癸二酸二丁酯、三乙酸甘油酯、山梨糖醇、丙二醇、苯曱酸千酯、氯丁醇、乙酸葡萄糖酯、葡萄糖乙酸酯丁酸酯、丁酸葡萄糖酯、丙酸葡萄糖酯、葡萄糖乙酸酯丙酸酯、和葡萄糖丙酸酯丁酸酯。在一種實施方案中，該醫(yī)藥組合物可以包括至少一種其它醫(yī)藥上可接受添加劑，包括一種或多種粘結(jié)劑、填充劑、潤滑劑、懸浮劑、增甜劑、矯味矯臭劑、防腐劑、緩沖劑、濕潤劑、崩解劑、泡騰劑、稀釋劑及其它賦形劑。這樣的賦形劑是業(yè)內(nèi)已知的。填充劑的實例是乳糖一水合物、乳糖酐、甘露糖醇、和各種淀粉；粘結(jié)劑的實例是各種纖維素和交聯(lián)聚乙烯基吡咯烷酮、微晶纖維素例如AvicelPH101和AvicelPH102、樣i晶纖維素、和硅化樣丈晶纖維素(SMCC)。適用潤滑劑，包括對要壓縮的粉沫的流動性有作用的藥劑，是膠體二氧化硅例如Aerosil200;滑石、硬脂酸、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、和硅膠。增甜劑的實例是任何天然的或人造的增甜劑，例如蔗糖、木糖醇、糖精鈉、仙客來酸鹽、天冬甜素、和acsulfame。矯味矯臭劑的實例是Magnasweet(MAFCO的商標(biāo))、泡膠香料、和水果香泮十等。防腐劑的實例是山梨酸鉀、對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸丙酯、苯曱酸及其鹽、對羥基苯曱酸的其它酯例如對羥基苯甲酸丁酯、醇類例如乙醇或節(jié)醇、苯酚類化合物例如苯酚、或季銨類化合物例如氯化節(jié)烷銨。適用的稀釋劑包括醫(yī)藥上可接受惰性填料，例如微晶纖維素、乳糖、二代磷酸釣(即磷酸氬鈣)、糖類、和/或上述任何一種的混合物。稀釋劑的實例包括微晶纖維素例如AvkdPH101和AvicelPH102;乳糖例如乳糖一水合物、乳糖酐、和Pharmatose⑧DCL21;二代褲酸鈣例如Emcompress;麥芽糊精；甘露糖醇；淀粉；山梨糖醇；蔗糖；和葡萄糖。適用的崩解劑包括高度交聯(lián)的聚乙烯基吡咯烷酮、玉米淀粉、馬鈴薯淀粉、玉蜀黍淀粉、和改性淀粉，交聯(lián)羧曱基纖維素(croscarmellose)鈉、交聯(lián)聚維酮(cross-povidone)、淀4分乙醇酸鈉、及其混合物。泡騰劑的實例是泡騰偶合，例如有機酸和碳酸鹽或碳酸氫鹽。適用有機酸包括，例如，檸檬酸、酒石酸、蘋果酸、富馬酸、己二酸、琥珀酸、和藻酸以及酸酐和酸鹽。適用的碳酸鹽和碳酸氫鹽包括，例如，-友酸鈉、碳酸氪鈉、碳酸鉀、碳酸氫鉀、碳酸鎂、甘氨酸碳酸鈉、L-賴氨酸碳酸鹽、和精氨酸碳酸鹽。替而代之，可以只存在該泡騰偶合的酸成分。該醫(yī)藥組合物可以呈各種各樣劑型，包括例如選自片劑、硬膠嚢劑和軟膠嚢劑、糖錠劑和含錠劑、香嚢劑、散劑、和丸劑。該組合物可以配制成下列給藥用劑型經(jīng)口給藥、經(jīng)直腸給藥、經(jīng)陰道內(nèi)給藥、注射給藥、經(jīng)肺部給藥、經(jīng)鼻給藥、經(jīng)頰給藥、經(jīng)局部給藥、定位給藥、經(jīng)腦池內(nèi)給藥、經(jīng)腹膜內(nèi)給藥、經(jīng)眼給藥、經(jīng)耳給藥、經(jīng)頰噴霧、或經(jīng)鼻噴霧給藥。在一種實施方案中，當(dāng)醫(yī)藥組合物呈片劑劑型時，該組合物可充分壓縮而形成片劑。在一種實施方案中，該組合物可以在至少10秒鐘內(nèi)^c受至少10psi的壓縮力，例如在至少10秒鐘內(nèi)岸〈受至少100psi的壓縮力，例如在至少IO秒鐘內(nèi)K受至少1000psi的壓縮力。燥、噴霧造粒、濕法造粒、流態(tài)床造粒、高剪切造粒、流態(tài)床干燥、冷凍干燥、壓片、噴射式粉碎、銷磨、濕磨、旋轉(zhuǎn)造粒、冷凍研磨、和噴涂。在一種實施方案中，該組合物包含一種聚合物共混物。在一種實施方案中，該至少一種羧烷基纖維素酯是一種能代表該共混物的一種或多種成分的聚合物。在一種實施方案中，該羧烷基纖維素酯聚合物是酸值范圍為30120的陰離子型(C2-C4)纖維素酯。在另一種實施方案中，該羧烷基纖維素酯是酸值范圍為40-100的陰離子型C2纖維素酯。該共混物可以任選包4舌其它成分，例如，可用于腸溶包衣的<壬<可一種水可溶的、pH敏感的、或水不可溶的聚合物中一種或多種?？捎玫乃苄跃酆衔锏膶嵗ǖ幌抻诹u丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、或甲基纖維素。pH敏感聚合物的實例包括但不限于纖維素乙酸酯鄰苯二曱酸酯、纖維素乙酸酯琥珀酸酯、纖維素乙酸酯偏苯三酸酯、或羥丙基曱基纖維素鄰苯二甲酸酯?？捎玫乃豢扇芫酆衔锏膶嵗ǖ幌抻诶w維素乙酸酯、纖維素乙酸酯丙酸酯、或纖維素乙酸酯丁酸酯。業(yè)內(nèi)技術(shù)人員將認(rèn)識到，各共混成分的比例取決于各配方和該治療劑的所希望釋放速率。在一種實施方案中，該共混物包含一種可由業(yè)內(nèi)已知的^壬^r方法例如溶劑澆鑄法、共沉淀法、冷凍干燥法、和噴霧干燥法制備的薄膜。在一種實施方案中，羧烷基纖維素酯有助于固體芯中治療劑的釋放。這樣的羧烷基纖維素酯可以是陰離子型、陽離子型、或兩性離子型C2-C8纖維素酯，例如，酸值為約40~約120的陰離子型CVC4纖維素酯。羧烷基纖維素酯可以用業(yè)內(nèi)技術(shù)人員眾所周知的許多技術(shù)與該治療劑一起摻入該固體芯中。在一種實施方案中，該固體芯包含一種或多種氧化的纖維素酯、醫(yī)藥上可接受載體、和治療有效量的治療劑。一個薄膜涂層任選地包圍該固體芯。這些固體芯可以呈這樣的形式，例如但不限于可咀嚼棒、膠嚢、纖維、薄膜、凝膠、顆粒、口香糖、粒料、粉末、片劑、桿劑、條劑和糯米紙膠嚢劑。在一種實施方案中，該組合物包含一種固體分散體(也稱為固體溶液)，即該至少一種醫(yī)藥活性劑分散于一種固體分散劑中。不想受任何理論約束，但該固體分散劑可以破壞該藥物的晶體結(jié)構(gòu)，從而降低晶格能?？梢越档褪乖撫t(yī)藥物質(zhì)溶解所需要的能量，這可以導(dǎo)致增大的溶解速率，從而提高該藥劑的生物有效度。在一種實施方案中，該固體分散劑包含至少一種羧烷基纖維素酯。在一種實施方案中，該羧烷基纖維素酯分散劑可以與其它慣常固體分散劑例如親水的化合物或聚合物共混。分散劑實例包括生理上惰性的水溶性化合物，例如聚乙二醇，如美國專利No.6,197,787中公開的那些?？梢耘c該至少一種羧烷基纖維素酯組合的其它固體分散劑包括纖維素及其衍生物，例如微晶纖維素(MCC)、羧甲基纖維素(CMC)、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、羥丙基甲基纖維素乙酸酯琥珀酸酉旨(HPMCAS)、羥丙基曱基纖維素鄰苯二甲酸酯(HPMCP)、纖維素乙酸酯鄰苯二曱酸酯(C-A-P)、纖維素乙酸酯(CA)、乙基纖維素、和曱基纖維素。也可以4吏用陰離子型纖維素書亍生物(例如CMC、HPMCAS、HPMC)。本文中公開的另一種實施方案提供一種用緩釋醫(yī)藥組合物治療有其需要的哺乳動物的方法，包含對有治療需要的哺乳動物給藥該緩釋醫(yī)藥組合物，包含治療有效量的至少一種醫(yī)藥活性劑，和至少一種包含有以下結(jié)構(gòu)的葡糖酐重復(fù)單元的羧烷基纖維素酯:式中-RiR6彼此獨立地選自-OH、-OC(O)(烷基)、和-0(CH2)xC(0)OH、及其醫(yī)藥上可接受鹽，式中x的范圍為13,-每個葡糖酐的-OH取代度范圍為0.1~0.7，-每個葡糖肝的-OC(O)(烷基)取代度范圍為0.1~2.7,且-每個葡糖酐的-0(CH2)xC(0)OH取代度范圍為0.2-0.75，和讓該至少一種醫(yī)藥活性劑緩釋。在一種實施方案中，該緩釋服從零級動力學(xué)。在一種實施方案中，"治療"及其關(guān)聯(lián)事物(例如"治療方法")這些術(shù)語既指治療處理，也指預(yù)防/防止措施。有治療需要的那些可以包」括已經(jīng)有特定醫(yī)學(xué)疾病的人或動物以及有該疾病風(fēng)險的那些(即最終可能患該疾病的那些)。治療方法導(dǎo)致癥狀的預(yù)防或改善或一種本來希望的生物學(xué)結(jié)果，而且可以由改善的臨床體征、延緩的疾病發(fā)作、降低/升高的淋巴細(xì)胞和/或抗體水平等來評估。本文中所述醫(yī)藥組合物中有效成分的實際劑量水平可以改變，從而獲得一種對特定患者能有效地達(dá)到所希望治療響應(yīng)的活性化合物數(shù)量、組合物、和給藥方式。"治療有效劑量"和"治療有效量"這些術(shù)語系指能導(dǎo)致患者中癥狀的預(yù)防或改善或者所希望的生物學(xué)結(jié)果例如改善的臨床體征、延緩的疾病發(fā)作、降低/升高的淋巴細(xì)胞和/或抗體水平等的化合物數(shù)量。該有效量可以像本文中所述那樣確定。所選擇的劑量水平將取決于特定化合物的活性、給藥途徑、所治療病癥的嚴(yán)重性、以及所治療患者的狀況和既往病史。然而，在業(yè)內(nèi)技能范圍內(nèi)，人們可以以低于達(dá)到所希望治療效果所需要的水平開始該化合物的劑量，和逐漸提高該劑量直至達(dá)到所希望的效果。在一種實施方案中，從這些試驗得到的數(shù)據(jù)可以用于配制一系列供人體使用的劑量。一般來說，對哺乳動物患者可以經(jīng)局部、經(jīng)口、或經(jīng)靜脈內(nèi)給藥約0.1|ug/kg~50mg/kg的劑量水平，例如每日每千克體重約5~約20mg活性化合物范圍內(nèi)的水平。其它劑量水平范圍為約1^g/kg-約20mg/kg、約1|ug/kg~約10mg/kg、約1|ug/kg~約1mg/kg、10|ug/kg~1mg/kg、10|ug/kg~100pg/kg、100|ug~1mg/kg、約500|ug/kg~約5mg/kg/日。當(dāng)希望時，該有效日劑量，為給藥之目的，可以分成多個劑量，例如每日2-4個分劑量。在一種實施方案中，該醫(yī)藥組合物可以每曰給藥一次。實施例取代度(DS)是用&NMR或GC測定的。對于本文中列舉的羧(Cl-C3)烷基纖維素酯來說，使用GC方法測定乙?；⒈；?、和丁酰基。DS值是通過將酸值轉(zhuǎn)化成％羧甲基并將此值與乙?；?、丙?；?、和丁?；腉Cwt。/。一起使用來計算的。具體地說，該乙?；?、丙?；?、和丁?；鵺t。/o是用水解GC方法測定的。在這種方法中，將約1g酯稱重到一個稱重瓶中、在一個真空烘箱中于105。C干燥至少30min。然后，將0.500±0.001g樣品稱重到一個250mL錐形瓶中。向此燒瓶中添加50mL9.16g異戊酸(99%)在2000mLp比咬中的溶液。此混合物加熱回流約10min,然后添加30mL氳氧化鉀異丙醇溶液。此混合物加熱回流約10min。讓該混合物在攪拌下冷卻20min,然后添加3mL濃鹽酸。該混合物攪拌5min、然后靜置5min。將約3mL溶液轉(zhuǎn)移到一支離心管中、離心分離約5min。該液體用GC(分流注射和火焰離子化;險測器)以有1lumFFAP相的25Mx0.53mm熔凝硅石柱進(jìn)行分析。wt。/。?；嬎闳缦拢街蠧產(chǎn)I(?；?的濃度F產(chǎn)成分I的相對響應(yīng)因子F^異戊酸的相對響應(yīng)分子A產(chǎn)成分I的面積Af異戊酸的面積R=(異戊酸克數(shù))/(樣品克數(shù))CF((F廣Ai)/F^As)廣Fn00羧(crc3)烷基纖維素酯的酸值用滴定法測定如下。將該羧(crc3)烷基纖維素酯的準(zhǔn)確稱重等分樣品(0.5~1.0g)與50mL吡啶混合、攪拌。向此混合物中添加40mL丙酮、隨后攪拌。最后，添加20mL水、該混合物再次攪拌。此混合物使用一種玻璃/組合電極、以0.1N氫氧化鈉水溶液滴定。也滴定了含有50mL吡啶、40mL丙酮、和20mL水的空白。該酸值計算如下，式中Ep二達(dá)到樣品終點的NaOH溶液mL數(shù)B二達(dá)到空白終點的NaOH溶液mL數(shù)N二NaOH溶液的當(dāng)量Wt=滴定的羧烷基纖維素酯的重量酸值(mgKOH/g樣品)=((Ep-B)*N*56.1)/Wt.實施例1本實施例描述了含有阿司匹林和先有技術(shù)纖維素的組合物與包含本文中公開的羧烷基纖維素酯的含阿司匹林組合物之間的比較試驗。表1列出了比4支配方CI~C8的組成。表1<table>tableseeoriginaldocumentpage20</column></row><table>配方C5C7的直接氧化纖維素酯是按照美國專利申請公報No.2005/0192434制備的，其公開文書列為本文參考文獻(xiàn)，該專利申請描述了一種使伯醇轉(zhuǎn)化成曱酰基或羧酸酯取代基或其混合物的方法，包含將一種有氨基取代的環(huán)狀硝酰基衍生物、一種伯氧化劑、和一種末端氧化劑添加到一種pH<4的纖維素混合物中形成一種反應(yīng)混合物，其中該纖維素混合物包含一種C2Cn烷基酸、水、和一種包含有C6羥基的葡糖酐單元的纖維素共聚物；和通過一段足以使C6羥基轉(zhuǎn)化成甲?；螋然?、從而產(chǎn)生一種氧化的纖維素共聚物的反應(yīng)期。更具體地說，配方C5~C7的酯是這樣制備的將一種其取代基能形成氫鍵的4-位取代哌啶硝酰基衍生物、一種伯氧化劑、和一種末端氧化劑添加到一種混合物中形成一種反應(yīng)混合物，其中該混合物有<約4的pH而且包括一種含有伯醇官能團的化合物；經(jīng)過一段足以進(jìn)行該伯醇官能團轉(zhuǎn)化的反應(yīng)期。這些樣品使用一種高羥基纖維素乙酸酯(例如羥基取代度為0.1或更大)、纖維素乙酸酯丙酸酯或纖維素乙酸酯丁酸酯轉(zhuǎn)化成該氧化的纖維素酯，其中該羥基大部分轉(zhuǎn)化成羧基。表2列出了按照本公開文書制備的組合物，即配方E1E16?；衔顲MCA、CMCAP、和CMCAB是3姿照美國專利No.5,668,273和No.5,994,530中描述的方法制備的，這些專利的公開文書列為本文參考文獻(xiàn)。表2實施例粘結(jié)劑粘結(jié)劑，g阿司匹林，g維生素ETPGS，g硬脂酸Mg/炭黑摻合物，gEl羧甲基纖維素乙酸酯("CMCA")，酸值=67(取代度(DS)CM=0.32，DSAc=2.58,DSOH=0.1)4.511.500.000.03E2羧曱基纖維素乙酸酯丙酸酯("CMCAP")酸值=67，(DS，Pr=2.4，CM-0.32,Ac=0.18,OH=0.1)3.010.990.000.03E3羧甲基纖維素乙酸酯丁酸酯("CMCAB")(DS，Bu=1.85，Ac=0.33，OH=0.3，CM=0.32(酸值=60)"0"4.651.510.000.03E4CMCABT4.201.50.300.03E5CMCAB"2，4,10,15"4.661.050.300.03E6CMCAB"3"4.431.130.470.03E7CMCAB"5"4.231.850.000.03E8CMCAB"6"4.801.200.000.03E9CMCAB"7"5.100.630.330.03E10CMCAB"8"5.410.690.000.03EllCMCAB"9"4.451.440.160.03E12CMCAB"11"4.201.190.630.03E13CMCAB"12"4.750.820.450.03E14CMCAB"13"5.000.820.150.03E15CMCAB"14"4.530.940.640.03E16CMCAB"16"4.501.500.000.03除非另有陳述，否則物理摻合物是通過使該纖維素粘結(jié)劑與阿司匹林和維生素E-TPGS—起在一臺SPEXTM液氮冷凍磨機中以75%最大速率研磨6min制備的。然后，將有顏料的硬脂酸鎂(0.04g)(0.13g炭黑/1.0g硬脂酸鎂)添加到磨細(xì)的粉末中并研磨直至達(dá)到一種均勻淺灰色，確保該潤滑劑的均勻混合。C2、C4和C5片劑用一臺設(shè)定于5000psi(磅/平方英寸)的七片壓機壓塑15秒。E1E16、Cl、C3、C6C7片劑是使用一臺商用TEVOTM單丸壓機以2000磅壓塑力壓塑IO秒成形的。這些片劑能在該TEVOTM單丸壓機中以可高達(dá)4500磅壓塑力壓塑10秒而不顯著改變?nèi)芙庑阅堋３鼵3、C4、E4、和Ell(分別為阿司匹林與Na-CMC、C-A-P、有5%維生素ETGPS的CMCAB、和有5%維生素ETGPS的CMCAB)夕卜，所有片劑都有4氐脆性。配方C3、C4、E4和Ell并非壓塑片劑的適用配方，而且是相當(dāng)脆的，無論對該壓丸一幾施加的壓力如何。這些脆性配方會有用于迅速崩解又能長效輸送。溶解試驗是使用一臺有Teflon槳葉的USP#2校準(zhǔn)裝置VarianVK7000進(jìn)行的。將藥丸添加到900mLUSP1.2pH緩沖劑中或900mLUSPpH6.8緩沖劑中。每一種緩沖溶液都在4rC經(jīng)由0.45|um親水聚丙烯過濾器脫氣并在真空下保持另外5min。在這些溶液添加到該溶解容器中之后，讓這些溶液在水浴中于37.3。C保持30min,以在各該片劑添加之前達(dá)到恒溫。各該片劑是以Vanan3叉形膠嚢砝碼稱重的。在每次試驗開始時，讓片劑沉到1000mL容器的底部，攪拌器以50rpm開動，用聚丙烯注射器采集作為時間的函數(shù)的樣品。讓樣品經(jīng)由0.45pm過濾器過濾，并立即進(jìn)行溶液中阿司匹林?jǐn)?shù)量的分析。pH1.2時阿司匹林(乙酸水楊酸酯)數(shù)量的測定波長是279nm,這是使用VarianUV-VIS分光光度計和石英吸收池的、水楊酸和阿司匹林兩者的等效摩爾吸收度的波長。類似地，用來測定pH6.8緩沖劑中阿司匹林濃度的濾長是267nm，這是pH6.8時水楊酸和阿司匹林的等效摩爾吸收度的波長。這使得能精確測定釋放速率分布，而不必?fù)?dān)心該阿司匹林隨時間推移降解成水楊酸。每組實驗都有適合于定量分析參照的標(biāo)準(zhǔn)。在親品含有維生素E-TPGS的情況下，進(jìn)4亍有UV4企測的HPLC,以分析阿司匹林和水楊酸。Cl片劑和C3片劑在pH1.2和pH6.8時都是在少數(shù)幾分鐘后完全崩解。相反，有阿司匹林的C2片劑在整個實驗進(jìn)程中似乎并沒有發(fā)生物理變化。C4片劑在pH1.2和pH6.8緩沖溶液中都在1小時后完全崩解。然而，對于C4片劑來說，在l小時后，pH1.2緩沖溶液仍是渾濁的，而pH6.8緩沖溶液變得清澈。在溶解的第1小時期間，(用Ox-CA制備的)C5片劑顯然并沒有對較高的pH環(huán)境而只對較低的pH溶液做出響應(yīng)。在pH6.8時，C5(Ox-CA)片劑在溶液中形成龜裂。在pH6.8時，該片劑在第1小時期間保留其原來形狀。然而，3小時后，C5片劑在pH6.8緩沖溶液中幾乎完全溶解，留下一種清澈溶液。C6片劑在6小時后，在pH1.2緩沖溶液中的無任何變化而在pH6.8緩沖溶液中的已完全崩解。C7片劑在pH6.8緩沖溶液中崩解但不溶解。在pH1.2時無任何外觀變化。這些實^險進(jìn)行了6~22小時。圖1~3分另'J是比4交酉己方Cl~C3、酉己方C4、禾口酉己方C5~C7的戶斤釋放阿司匹林(y軸)對時間(分鐘，x軸)作圖。圖417分別是配方El-E3和E4-E16的所釋放阿司匹林(y軸)對時間(分鐘，x軸)作圖。在以上比較例中，令人驚訝地注意到，無論配方C4中的C-A-P還是配方C3中的Na-CMC,都即使在低pH也沒有提供緩釋。配方C4中的C-A-P并沒有與阿司匹林或其它活性劑形成一種良好的直接壓塑粘結(jié)劑。配方C2中的纖維素乙酸酯顯示出在這兩種pH環(huán)境中阿司匹林的釋放量隨阿司匹林的相對溶解度降低。pH越高，配方就有越高的濃度，而pH越低，配方就有越低的總濃度。然而，阿司匹林在pH1.2在03小時的總釋放量是在CA-398片劑中高于在CMCAB阿司匹林片劑中(例如，可比較片劑的配方E2或E3),且在24h內(nèi)在pH6.8的總釋放量也是CA-398片劑的比相同時間內(nèi)CMCAB阿司匹林片劑的低得多。無論配方C5中的Ox-CA還是配方C6中的Ox-CAP,在pH6.8都給出3小時以上的緩釋。在pH1.2和pH6.8,阿司匹林釋放的差異，都不像有要么CMCA、CMCAP、或CMCAB的配方那樣顯著，如配方E1、E2、和E3所示。比較而言，按照本發(fā)明制備的組合物證實了由羧烷基纖維素酯引起的實質(zhì)上線型慢釋放。因該羧烷基纖維素酯上取代基的類型而異，高pH時阿司匹林的釋放速率可能是中等的(6小時)或慢的(>24h)。配方E4E16也證實，通過改變配方中維生素ETGPS的4吏用量，人們可以改變阿司匹林釋》文的pH敏感性以及作為pH的函數(shù)的釋力文速率。圖18是一幅三元作圖，顯示在pH1.2在可長達(dá)3h內(nèi)阿司匹林釋放的統(tǒng)計結(jié)果。圖19是一幅三元作圖，顯示在pH6.8在24h后阿司匹林釋放的統(tǒng)計結(jié)果。在這些作圖中，遠(yuǎn)左底角顯示最小釋放速率發(fā)生于維生素ETGPS不存在。此外，理想性函數(shù)是在為找到本發(fā)明的最好實施方案而發(fā)展的模式上運行的。該理想性設(shè)定于在pH1.2時在3h內(nèi)釋放不多于20%阿司匹林，而在24h后釋放大于或等于70%阿司匹林。實施例2阿司匹林配方實例列于以下表3中。在這些配方中，硬脂酸4美是作為脫^^莫劑添加的。表3<table>tableseeoriginaldocumentpage25</column></row><table>片劑中釋放量的目標(biāo)水平是24h釋放該活性劑的至少70%。因此，使用羧烷基纖維素酯作為片劑粘結(jié)劑試驗的所有片劑都落入這一類。然而，在pH1.2/3h時間內(nèi)，并非全都減慢或者防止實質(zhì)性數(shù)量的阿司匹林溶解。從該表得知，例示性阿司匹林配方范圍為12.5%~30%阿司匹林和87.5%~70%CMCAB。實施例3在本實施例中，測試了其它醫(yī)藥活性劑的緩釋輸送。以下表4列舉了含有其它醫(yī)藥活性劑的配方E17~E23。表4<table>tableseeoriginaldocumentpage26</column></row><table>圖20是配方E17-19的曱氧節(jié)啶、石黃胺甲二唑、和左氧氟沙星釋放(y軸)對時間(min,x軸)作圖。如同從圖20可以看到的，雖然左氧沙星在pH1.2和6.8都有非?？斓尼尫牛ㄟ^在配方中使用更多CMCAB，可以l吏f奪放速率慢下來。左氧沙星是如此親水，以致它充當(dāng)一種片劑分散劑并引起該片劑崩解得非常迅速。然而，即使就左氧沙星而言，該速率也持續(xù)了4h而不是立即釋放。使用檸檬酸三乙酯或其它水不可溶增塑劑會使釋放速率慢下來，當(dāng)希望如此時。圖21是配方E20的布洛芬釋放(y軸)對時間(mm,x軸)作圖。圖22是實施例1中比較配方C8的布洛芬釋放(y軸)對時間(min,x軸)作圖。圖21和22顯示在pH1.2的類似行為(非常小釋放)和在pH6.8時在兩種情況下非常慢的緩釋。然而，必須說明的是，在這兩種情況下，布洛芬在pH1.2是高度不可溶的而在pH6.8是非?？扇艿摹Ｒ虼?，在兩者中任意一種情況下都溶解很少這一事實并不令人驚訝。然而，令人驚訝的是，HPMC——種非常親水的化合物一當(dāng)用來作為壓塑介質(zhì)時大大阻滯了布洛芬在pH6.8的溶解。因此，HPMC當(dāng)過量總活性藥物的50%時不能提供24h緩釋需要。圖23是分別為配方E21~23的阿米洛利、氟康唑、和甲美芳銨釋放(y軸)對時間(min,x軸)作圖。圖23顯示，氟康唑類似地顯示出小的pH依賴性，是高度水可溶的。CMCAB在25。/?；钚詣r能在可長達(dá)500min內(nèi)^是供近零級釋》文，^旦該配方中更多的CMCAB會是專交好的。使用表面活性劑或Vit-ETPGS來使該材料增溶，可以改善阿米洛利的緩釋。布洛芬、磺胺曱二唑、和曱氧節(jié)啶給出了長效釋放配方，這些配方在pH6.8時在可長達(dá)22h內(nèi)接近于零級釋放，而在pH1.2時有低的總釋放量。實施例4本實施例描述了從摻入一種聚合物共混物中的水可溶活性劑和CMC酯制造的長效釋放配方的制備。將6.0069gCMCAB與1.4937g甲美芳銨HC1和10.7693g乙醇混合。讓該清澈的溶液干燥成一種透明薄膜。這種無定形可兼容薄膜隨后在一臺SPEXTM液氮冷凍磨機中以75。/o最大速度研磨6min。給TorpacTnc.#2明膠膠嚢灌裝該粉末狀聚合物共混物，并使用一臺VarianVK7000USPII溶解器具在pH1.2和pH6.8測試。溶解結(jié)果顯示于圖24中，該圖是實施例4中配方E24的CMCAB固體分散體中曱美芳銨釋放(y軸)對時間(min,x軸)作圖。圖24顯示24h內(nèi)有100%活性劑釋放的近零級釋放。改變該羧烷基纖維素酯與該活性劑混合的方式，就可以改變釋放速率，人們可以在一段長時間內(nèi)達(dá)到該活性劑的近零級釋放。本實施例證實，這樣的聚合物共混物可以通過溶劑澆鑄、共沉淀、冷凍干燥、噴霧干燥或業(yè)內(nèi)已知的其它方法制造，以保持該共混物的完整性而不讓各單個成分分離。除非另有指出，否則本說明書和權(quán)利要求書中使用的、表達(dá)各組分、反應(yīng)條件等的數(shù)量的所有數(shù)字，都要理解為在所有情況下都是由"約"這一術(shù)語修飾的。因此，除非指出相反的情況，否則以下說明書和所附權(quán)利要求書中列舉的數(shù)字參數(shù)都是近似值，可以.因力求通過本發(fā)明獲得的所希望性能而異。本發(fā)明的其它實施方案，考慮到這里所公開的本發(fā)明的說明書和實施，對業(yè)內(nèi)技術(shù)人員將是顯而易見的。意圖是將本說明書和實施例視為只是例示性的，且本發(fā)明的真正范圍和精神是由以下權(quán)利要求指出的。權(quán)利要求1.一種緩釋醫(yī)藥組合物，包含至少一種醫(yī)藥活性劑，和至少一種包含有以下結(jié)構(gòu)的葡糖酐重復(fù)單元的羧烷基纖維素酯id="icf0001"file="S200680040568XC00011.gif"wi="91"he="31"top="69"left="62"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="no"/>式中-R1～R6彼此獨立地選自-OH、-OC(O)(烷基)、和-O(CH2)xC(O)OH、及其醫(yī)藥上可接受鹽，式中x的范圍為1～3，-每個葡糖酐的-OH取代度范圍為0.1～0.7，-每個葡糖酐的-OC(O)(烷基)取代度范圍為0.1～2.7，且-每個葡糖酐的-O(CH2)xC(O)OH取代度范圍為0.2～0.75，且其中，在醫(yī)藥上可接受介質(zhì)中，該組合物顯示出該至少一種醫(yī)藥活性劑的長效釋放。2.按照權(quán)利要求1的組合物，其中該緩釋包含該至少一種醫(yī)藥活性劑隨時間推移的實質(zhì)上連續(xù)釋放。3.按照權(quán)利要求1的組合物，其中該至少一種醫(yī)藥活性劑的緩釋發(fā)生于至少4小時的時間內(nèi)。4.按照權(quán)利要求1的組合物，其中該至少一種醫(yī)藥活性劑的緩釋發(fā)生于1224h范圍內(nèi)的時間內(nèi)。5.按照權(quán)利要求1的組合物，其中該至少一種醫(yī)藥活性劑的緩釋發(fā)生于6~12h范圍內(nèi)的時間內(nèi)。6.按照權(quán)利要求1的組合物，其中該至少一種醫(yī)藥活性劑的緩釋發(fā)生于至少24h的時間內(nèi)。7.按照權(quán)利要求1的組合物，其中該緩釋服從零級動力學(xué)，因而該組合物顯示出零級釋放。8.按照權(quán)利要求7的組合物，其中該零級釋放是由所釋放的醫(yī)藥活性劑隨時間推移的實質(zhì)上線型作圖表明的，其中"實質(zhì)上線型"系指相關(guān)系數(shù)(R)為至少0.8。9.按照權(quán)利要求1的組合物，其中該至少一種醫(yī)藥活性劑可溶于《生物醫(yī)藥分類系統(tǒng)》所確定的醫(yī)藥上可接受介質(zhì)中。10.按照權(quán)利要求l的組合物，其中該至少一種醫(yī)藥活性劑選自阿司匹林、布洛芬、曱美芳銨、甲氧千啶、磺胺曱二唑、阿米洛利、氟康唑、和曱美芳銨、及其鹽。11.按照權(quán)利要求l的組合物，進(jìn)一步包含至少一種增塑劑。12.按照權(quán)利要求ll的組合物，其中該至少一種增塑劑是維生素ETPGS。的組合物其中該-oc(o)(烷基)選自其中該-oc(o)(烷基)選自其中該-oc(o)(烷基)選自其中該-oc(o)(烷基)選自13.按照權(quán)利要求1-〇0;0)((31-(:21烷基)。14.按照權(quán)利要求i的組合物-OC(O)(d-Cu烷基)。15.按照權(quán)利要求1的組合物-0。(0)((31-(:5烷基)。16.纟姿照權(quán)利要求1的組合物-〇(:(0)((:1^3烷基)。17.按照權(quán)利要求l的組合物，其中該至少一種羧烷基纖維素酯選自羧甲基纖維素酯。18.按照權(quán)利要求17的組合物，其中該至少一種羧烷基纖維素酯是每個葡糖肝的-C(0)CH2CH3取代度范圍為1.5-2.7的羧曱基纖維素丙酸酯。19.按照權(quán)利要求17的組合物，其中該至少一種羧烷基纖維素酯是每個葡糖酐的-C(0)CH2CH2CH3取代度范圍為1.5-2.7的羧甲基纖維素丁酸酯。20.按照權(quán)利要求17的組合物，其中該至少一種羧烷基纖維素酯是每個葡糖酐的-C(0)CH3取代度范圍為0.1-2.65且每個葡糖酐的-0(0)(:112(^13取代度范圍為0.1-2.6的羧甲基纖維素乙酸酯丙酸酯。21.按照權(quán)利要求17的組合物，其中該至少一種羧烷基纖維素酯是每個葡糖酐的-C(0)CH3取代度范圍為0.1-1.65且每個葡糖酐的-C(0)CH2CH2CH3取代度范圍為0.1~2.6的羧甲基纖維素乙酸酯丁酸酯。22.按照權(quán)利要求l的組合物，其中該組合物包含一種聚合物共混物。23.按照權(quán)利要求l的組合物，其中，在醫(yī)藥上可接受介質(zhì)中，該組合物顯示出該醫(yī)藥活性劑在pH為至少5的釋放。24.按照權(quán)利要求l的組合物，其中，在醫(yī)藥上可接受介質(zhì)中，該組合物顯示出該醫(yī)藥活性劑在pH為至少6的釋放。25.按照權(quán)利要求l的組合物，其中，在醫(yī)藥上可接受介質(zhì)中，該組合物顯示出該醫(yī)藥活性劑在pH為至少6.5的釋放。26.按照權(quán)利要求l的組合物，其中該組合物呈片劑形式。27.按照權(quán)利要求l的組合物，其中該組合物呈固體分散體形式。28.—種組合物，包含至少一種醫(yī)藥活性劑，和至少一種包含有以下結(jié)構(gòu)的葡糖酐重復(fù)單元的羧烷基纖維素酯式中-!^~116彼此獨立地選自-011、-OC(O)(烷基)、和-0(CH2)xC(0)OH、及其醫(yī)藥上可接受鹽，式中x的范圍為13,-每個葡糖酐的-OH取代度范圍為0.1~0.7,-每個葡糖酐的-OC(O)(烷基)取代度范圍為0.1~2.7,且-每個葡糖酐的-0(CH2)xC(0)OH取代度范圍為0.2-0.75,且其中，在醫(yī)藥上可接受介質(zhì)中，該組合物顯示出該至少一種醫(yī)藥活性劑在pH為至少5的釋放。29.用一種緩釋醫(yī)藥組合物治療有其需要的哺乳動物的方法，該方法包含對有治療需要的哺乳動物給藥該纟爰#奪醫(yī)藥組合物，該組合物包含治療有效量的至少一種醫(yī)藥活性劑，和至少一種包含有以下結(jié)構(gòu)的葡糖酐重復(fù)單元的羧烷基纖維素酯:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>式中-R1~R6彼此獨立地選自-OH、-OC(O)(烷基)、和-0(CH2)xC(0)OH、及其醫(yī)藥上可接受鹽，式中x的范圍為13,-每個葡糖酐的-OH取代度范圍為0.1~0.7,-每個葡糖酐的-OC(O)(烷基)取代度范圍為0.1-2.7,且-每個葡糖酐的-0(CH2)xC(0)OH取代度范圍為0.2-0.75,和讓該至少一種醫(yī)藥活性劑緩釋。30.按照權(quán)利要求29的方法，其中該緩釋服從零級動力學(xué)。31.給哺乳動物輸送至少一種醫(yī)藥活性劑的方法，包含(a)對該哺乳動物給藥治療有效量的至少一種醫(yī)藥活性劑和至少一種包含有以下結(jié)構(gòu)的葡糖酐重復(fù)單元的羧烷基纖維素酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>式中隱R匕R6彼此獨立地選自畫OH、-OC(O)(烷基)、和國0(CH2)xC(0)OH、及其醫(yī)藥上可接受鹽，式中x的范圍為13,-每個葡糖酐的-OH取代度范圍為0.1~0.7,-每個葡糖酐的-OC(O)(烷基)取代度范圍為0.1~2.7,且-每個葡糖酐的-0(CH2)xC(0)OH取代度范圍為0.2~0.75;(b)使該至少一種醫(yī)藥活性劑在胃pH釋放；和(c)讓該至少一種醫(yī)藥活性劑在腸pH緩釋。32.按照權(quán)利要求31的方法，其中該緩釋服從零級動力學(xué)。全文摘要本文中公開的是包含藥物活性物質(zhì)長效輸送用羧烷基纖維素酯的醫(yī)藥組合物。該組合物包含至少一種醫(yī)藥活性劑和至少一種包含有結(jié)構(gòu)(I)的葡糖酐重復(fù)單元的羧烷基纖維素酯，式中R¹～R⁶各自獨立地選自-OH、-OC(O)(烷基)、和-O(CH₂)_xC(O)OH，及其醫(yī)藥上可接受鹽，式中x的范圍為1～3，每個葡糖酐的OH取代度范圍為0.1～0.7，每個葡糖酐的-C(O)(烷基)取代度范圍為0.1～2.7，且每個葡糖酐的-O(CH₂)_xC(O)OH取代度范圍為0.2～0.75，且其中在醫(yī)藥上可接受介質(zhì)中該組合物顯示出該至少一種藥物活性劑的長效釋放。也公開的是長效輸送例如服從零級動力學(xué)的輸送用組合物的給藥方法。文檔編號A61K9/20GK101299992SQ200680040568公開日2008年11月5日申請日期2006年11月3日優(yōu)先權(quán)日2005年11月4日發(fā)明者A·K·威爾遜,J·D·波西-道蒂,K·J·埃加,L·R·小林格費爾特,M·C·謝爾頓,M·L·維爾蒂,S·K·柯克,T·L·沃特森,袁靜華申請人:伊士曼化工公司