專利名稱：：苯基丙氨酸衍生物的結(jié)晶、其制備方法及其應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及具有特定的結(jié)構(gòu)式的苯基丙氨酸衍生物的結(jié)晶、其制備方法及其應(yīng)用、特別是作為藥物組合物的有效成分的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
：已知苯基丙氨酸衍生物具有a4整聯(lián)蛋白抑制作用，作為炎癥性腸疾病等的治療藥物是有用的化合物(專利文獻1和2)。對此，本發(fā)明人在這些專利文獻未具體記載的特定的新型苯基丙氨酸衍生物中發(fā)現(xiàn)血清存在下的a4整聯(lián)蛋白抑制活性特別高、總清除率低；口服給藥時的血漿濃度時間下面積或生物利用度高；此外，口服給藥時在生物體內(nèi)的a4整聯(lián)蛋白抑制活性高，基于該發(fā)現(xiàn)，進行PCT申請(PCT/JP/2004/0197047)。該PCT申請的實施例151中公開的后述式(I)所示的化合物(下文也稱為化合物(I))或其可藥用鹽，為PCT申請的實施例99中公開的后述式(II)所示化合物的前體物，活性化合物式(II)所示的化合物為存在具有極其優(yōu)異的a4整聯(lián)蛋白抑制活性、總清除率低(血漿中滯留性優(yōu)異)等特征的化合物，為實用價值高的化合物。但是該PCT申請的實施例151中公開的后述式(I)所示的化合物是如下得到的卯t下將對應(yīng)的羧酸、對應(yīng)的醇、4M氯化氬的二嘌烷溶液的混合物攪拌數(shù)小時，蒸餾除去溶劑，得到的粗制物用高效液相色譜(水-乙腈，分別含有0.1%的TFA)純化，進行冷凍干燥，回收式(I)所示的化合物(實施例101~121的方法C或基于實施例53的步驟3的方法)，該式(I)所示的化合物在為三氟乙酸鹽時結(jié)晶性差。一般地，原藥的保存、制劑的加工或保存時，無定形或非結(jié)晶性固體等結(jié)晶性差的原藥，對于溫度、濕度、空氣等環(huán)境條件，物理上以及化學(xué)上的穩(wěn)定性較差或吸濕性顯著。由此，在開發(fā)必需高純度的藥物時易產(chǎn)生問題，此外在工業(yè)規(guī)模下制備時也易伴隨著困難。此外，一般地，無定形或非結(jié)晶性固體等結(jié)晶性差的原藥，由于具有吸濕分解性，制劑加工時可以利用的溶劑限于無水物，結(jié)果可能引起制劑成本的提高。專利文獻1:國際公開第02/16329號小冊子專利文獻2:國際公開第03/070709號小冊子專利文獻3:國際公開第04/74264號小冊子
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的在于，提供處于操作性優(yōu)異的結(jié)晶形態(tài)的化合物(I)或其鹽。此外，本發(fā)明的目的在于，提供保存穩(wěn)定性、耐濕性或溶解性優(yōu)異的結(jié)晶作為化合物(I)或其鹽。此外，本發(fā)明的目的在于，提供可以耐工業(yè)規(guī)模下的制備的結(jié)晶作為化合物①。本發(fā)明人為了解決上述問題而進行精心研究，結(jié)果在化合物(I)或其可藥用鹽的結(jié)晶類型的探索中發(fā)現(xiàn)，若在特定的溶劑中加熱后，冷卻至特定的溫度，則產(chǎn)生各種形態(tài)的結(jié)晶，若使用該結(jié)晶則可以解決上述問題，從而基于該發(fā)現(xiàn)完成本發(fā)明。即，本發(fā)明如下所述。(1)式(I)所示的化合物或其鹽的結(jié)晶。(I)(2)(1)記載的結(jié)晶，其中，式(I)所示化合物的結(jié)晶，是在粉末X射線衍射圖譜中在下述衍射角(26)下顯示出峰的A型結(jié)晶、B型結(jié)晶、D型結(jié)晶、E型結(jié)晶或F型結(jié)晶。(3)(l)記載的結(jié)晶，其中，式(I)所示化合物的鹽酸鹽的結(jié)晶，是在粉末X射線衍射圖譜中在下述衍射角(2e)下顯示出峰的CI1型結(jié)晶、C12型結(jié)晶、C13型結(jié)晶、C14型結(jié)晶或C15型結(jié)晶。(4)(l)記載的結(jié)晶，其中，式(I)所示化合物的鹽酸鹽的結(jié)晶，是在粉末X射線衍射圖譜中在下述衍射角(20)下顯示出峰的NW1型結(jié)晶、NW2型結(jié)晶、NW4型結(jié)晶、NW5型結(jié)晶、Nl型結(jié)晶、N2型結(jié)晶、N3型結(jié)晶、N4型結(jié)晶、N5型結(jié)晶、C16型結(jié)晶、C17型結(jié)晶或C18型結(jié)晶。<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>(5)(l)記載的結(jié)晶，其中，式(I)所示化合物的硫酸鹽的結(jié)晶，是在粉末X射線衍射圖譜中在下述衍射角(20)下顯示出峰的Sul型結(jié)晶、Su2型結(jié)晶或Su3型結(jié)晶。249F58112sA"Q3E5122422&B945o8—11224495A81112siJ**v*、c001111c4-nc38125oo6c00111263c2712(6)(l)記載的結(jié)晶，其中，式(I)所示化合物的溴酸鹽的結(jié)晶，是在粉末X射線衍射圖譜中在下述衍射角(20)下顯示出峰的Br1型結(jié)晶、Br2型結(jié)晶、Br3型結(jié)晶、Br4型結(jié)晶或Br5型結(jié)晶。(7)(l)記載的結(jié)晶，其中，式(I)所示化合物的磷酸鹽的結(jié)晶，是在粉末X射線衍射圖譜中在下述衍射角(2e)下顯示出峰的Phol型結(jié)晶、Pho2型結(jié)晶、Pho3型結(jié)晶或Pho4型結(jié)晶。Pho1Pho2Pho3Pho4(8)(l)記載的結(jié)晶，其中，式(I)所示化合物的馬來酸鹽的結(jié)晶，是在粉末X射線衍射圖譜中在下述衍射角(2e)下顯示出峰的Mal1型結(jié)晶、Mal2型結(jié)晶或Mal3型結(jié)晶。3s42Js22112s4361125B4"44J4:11123rB2r451744611^17-(9)(l)記載的結(jié)晶，其中，式(I)所示化合物的乙酸鹽的結(jié)晶，是在粉末X射線衍射圖譜中在下述衍射角(2e)下顯示出峰的Acal型結(jié)晶、Aca2型結(jié)晶或Aca3型結(jié)晶。Aoa1Aca2Aca3(10)(1)記載的結(jié)晶，其中，式(I)所示化合物的D-酒石酸鹽的結(jié)晶,是在粉末X射線衍射圖譜中在下述衍射角(29)下顯示出峰的Tarl型結(jié)晶或Tar2型結(jié)晶。(ll)(l)記載的結(jié)晶，其中，式(I)所示化合物的L-酒石酸鹽的結(jié)晶，是在粉末X射線衍射圖譜中在下述衍射角(20)下顯示出峰的L-Tarl型結(jié)晶或L-Tar2型結(jié)晶。TS2886347111.s77!54;23ooT個odP力M56534:ip4=fii06T2oo111541387237315COOO1111L-Tar1L-Tar27,17.28.99.511.816.812.918.3(12)(1)記載的結(jié)晶，其中，式(I)所示化合物的曱磺酸鹽的結(jié)晶，是在粉末X射線衍射圖譜中在下述衍射角(29)下顯示出峰的Msl型結(jié)晶、Ms2型結(jié)晶、Ms3型結(jié)晶、Ms4型結(jié)晶或Ms5型結(jié)晶。Ms2Ms3Ms4Ms513.39.89.59.48.119.215.713.913.19.422.917.516.923.413.225.7■23.917.518.4(13)(1)記載的結(jié)晶，其中，式(I)所示化合物的檸檬酸鹽的結(jié)晶，是在粉末X射線衍射圖譜中在下述衍射角(2e)下顯示出峰的Cal型結(jié)晶、Ca2型結(jié)晶、Ca3型結(jié)晶或Ca4型結(jié)晶。GalGa2Ca3Ga46.78.36.89.517.311.816.212.917.917.220.518.120.622.719.926.0(14)(1)記載的結(jié)晶，其中，在粉末X射線衍射圖譜中，在衍射角(26)8.2、11.2、14.3、15.6下顯示出峰。(15)(1)記載的結(jié)晶，具有圖20的13C-NMR譜。(16)(1)記載的結(jié)晶，具有圖21的紅外光譜。(17)(14)-(16)中任意一項記載的結(jié)晶，其中，結(jié)晶為式(I)所示化合物的鹽酸鹽的結(jié)晶。(18)(1)記載的結(jié)晶，其中，在粉末X射線衍射圖譜中，在衍射角(2e)6.4、9.3、12.9、15.3下顯示出峰。(19)(1)記載的結(jié)晶，具有圖28的13C-NMR譜。(20)(1)記載的結(jié)晶，具有圖29的紅外光譜。(21)(18)~(20)中任意一項記載的結(jié)晶，其中，結(jié)晶為式(I)所示化合物的鹽酸鹽的結(jié)晶。(22)(2)記載的結(jié)晶的制備方法，其特征在于，將式(I)所示的化合物在選自曱醇、乙醇、丙醇、丁醇、戊醇、二甲基甲酰胺、二曱基亞砜、二氯曱烷、二乙基醚和吡啶中的溶劑中加熱后，冷卻至03(TC。(23)(3)或(4)記載的結(jié)晶的制備方法，其特征在于，將式(I)所示化合物的鹽酸鹽在選自曱醇、乙醇、丙醇、丁醇、丙酮、二乙基醚、硝基甲烷、1,2-二甲氧基乙烷、乙酸異丙酯、乙酸乙酯、乙腈、二乙基醚、四氫呋喃、4-三氟曱基曱苯和吡啶中的溶劑中加熱后，冷卻至0-30。C。(24)(5)記載的結(jié)晶的制備方法，其特征在于，將式(I)所示化合物的硫酸鹽在選自甲醇、乙醇、1,2-乙二醇、丙酮、硝基曱烷、乙酸乙酯、1,2-二甲氧基乙烷、二乙基醚、二氯曱烷、環(huán)己酮、正庚烷、四氬呋喃和吡啶中的溶劑中加熱后，冷卻至0-30。C。C25)(6)記載的結(jié)晶的制備方法，其特征在于，將式(I)所示化合物的溴酸鹽在選自水、乙醇、丙醇、丁醇、丙酮、二異丙基醚、乙腈、乙酸乙酯、1,2-二曱氧基乙烷、環(huán)己酮和四氫呋喃中的溶劑中加熱后，冷卻至030。C。(26)(7)記載的結(jié)晶的制備方法，其特征在于，將式(I)所示化合物的磷酸鹽在選自水、甲醇、丙醇、丙酮、二異丙基醚、二乙基醚、乙腈、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、1,2-二曱氧基乙烷、1,1,2，2-四氯乙烷、硝基乙烷、二氯曱烷、2,2,2-三氟乙醇、N,N-二甲基乙酰胺、環(huán)己酮、正庚烷、四氫呋喃和吡啶中的溶劑中加熱后，冷卻至0~30°C。(27)(8)記載的結(jié)晶的制備方法，其特征在于，將式(I)所示化合物的馬來酸鹽在選自乙醇、丙醇、丁醇、丙酮、乙腈、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、1,2-二曱氧基乙烷和硝基曱烷中的溶劑中加熱后，冷卻至0-3(TC。(28)(9)記載的結(jié)晶的制備方法，其特征在于，將式(I)所示化合物的乙酸鹽在選自丙醇、丁醇、丙酮、乙腈、乙酸乙酯、乙酸異丙酯和硝基甲烷中的溶劑中加熱后，冷卻至030。C。(29)C10)記載的結(jié)晶的制備方法，其特征在于，將式(I)所示化合物的D-酒石酸鹽在選自甲醇、丙酮、1,2-二甲氧基乙烷、硝基曱烷和環(huán)己酮中的溶劑中加熱后，冷卻至030。C。(30)(ll)記載的結(jié)晶的制備方法，其特征在于，將式(I)所示化合物的L-酒石酸鹽在選自丙酮、1,2-二曱氧基乙烷中的溶劑中加熱后，冷卻至0~30°C。(31)(12)記載的結(jié)晶的制備方法，其特征在于，將式(I)所示化合物的曱磺酸鹽在選自甲醇、丙酮、1,2-二甲氧基乙烷、四氫呋喃和叔丁基甲基醚中的溶劑中加熱后，冷卻至0-30。C。(32)(13)記載的結(jié)晶的制備方法，其特征在于，將式(I)所示化合物的檸檬酸鹽在選自丙酮、1,2-二甲氧基乙烷、丁醇和丙醇中的溶劑中加熱后，冷卻至030"C。(33)(14)-(17)中任意一項記載的結(jié)晶的制備方法，其特征在于，向含有式(I)所示的化合物和丙酮的混合物中加入氯化氫。(34)(14)-(17)中任意一項記載的結(jié)晶的制備方法，其特征在于，將式(I)所示化合物的鹽酸鹽在含有丙酮和水的溶劑中加熱后，加入丙酮溶劑并進行冷卻。(35)(14)-(17)中任意一項記載的結(jié)晶的制備方法，其特征在于，將式(I)所示化合物的鹽酸鹽與選自丙酮、水、四氫呋喃、乙腈、甲醇、乙醇、丙醇、乙酸異丙酯中的2種以上溶劑混合，得到懸浮溶液。(36)(18)-(21)中任意一項記載的結(jié)晶的制備方法，其特征在于，將式(I)所示化合物的鹽酸鹽在含有乙腈和水的溶劑中加熱后，加入丙酮溶劑并進行冷卻。(37)藥物組合物，含有(1)-(21)中任意一項記載的結(jié)晶。(38)a4整聯(lián)蛋白抑制劑，含有(l)~(21)中任意一項記載的結(jié)晶。(39)a4整聯(lián)蛋白依賴性的結(jié)合過程參與病理的炎癥性疾病的治療劑或預(yù)防劑，以(1)~(21)中任意一項記載的結(jié)晶為有效成分。(40)類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、炎癥性腸疾病、全身性紅斑狼瘡、多發(fā)性硬化、斯耶格倫氏綜合癥、哞喘、牛皮痺、過敏、糖尿病、心臟血管性疾病、動脈硬化癥、再狹窄、腫瘤增殖、腫瘤轉(zhuǎn)移、移植排斥中的任意一種疾病的治療劑或預(yù)防劑，以(1)-(21)任意一項記載的結(jié)晶為有效成分。(41)式(I)所示的化合物的鹽酸鹽、氫溴酸鹽或馬來酸鹽。[圖1]對本發(fā)明的式(I)所示的化合物(游離物)的A型結(jié)晶的粉末X射線衍射圖譜進行說明。[圖2]對本發(fā)明的式(I)所示的化合物(游離物)的A型結(jié)晶的DSC曲線進行說明。(A型結(jié)晶的制備)[圖3]對本發(fā)明的式(I)所示的化合物(游離物)的B型結(jié)晶的粉末X射線衍射圖譜進行說明。[圖4]對本發(fā)明的式(I)所示的化合物(游離物)的D型結(jié)晶的粉末X射線衍射圖譜進行說明。[圖5]對本發(fā)明的式(I)所示的化合物(游離物)的E型結(jié)晶的粉末X射線衍射圖譜進行說明。[圖6]對本發(fā)明的式(I)所示的化合物(游離物)的F型結(jié)晶的粉末X射線衍射圖譜進行說明。[圖7]對本發(fā)明的式(I)所示化合物的鹽酸鹽的Cll型結(jié)晶~C14型結(jié)晶的粉末X射線衍射圖譜進行說明。[圖8]對本發(fā)明的式(I)所示化合物的硫酸鹽的Sul型結(jié)晶~Su3型結(jié)晶的粉末X射線衍射圖譜進行說明。[圖9]對本發(fā)明的式(I)所示化合物的氫溴酸鹽的Brl型結(jié)晶Br5型結(jié)晶的粉末X射線衍射圖譜進行說明。[圖10]對本發(fā)明的式(I)所示化合物的氫溴酸鹽的Br4型結(jié)晶的DSC曲線進行說明。[圖11]對本發(fā)明的式(I)所示化合物的磷酸鹽的Phol型結(jié)晶~Pho4型結(jié)晶的粉末X射線衍射圖譜進行說明。[圖12]對本發(fā)明的式(I)所示化合物的馬來酸鹽的Mall型結(jié)晶~Mal3型結(jié)晶的粉末X射線衍射圖譜進行說明。[圖13]對本發(fā)明的式(I)所示化合物的乙酸鹽的Acal型結(jié)晶~Aca3型結(jié)晶的粉末X射線衍射圖譜進行說明。[圖14]對本發(fā)明的式(I)所示化合物的酒石酸鹽的Tarl型結(jié)晶和Tar2型結(jié)晶的粉末X射線衍射圖譜進行說明。[圖15]對本發(fā)明的式(I)所示化合物的馬來酸鹽的Mal2型結(jié)晶的粉末X射線衍射圖譜進行說明(橫軸表示衍射角2e[度]、縱軸表示強度[CPS])。[圖16]對與本發(fā)明的式(I)所示化合物的鹽酸鹽的C15型結(jié)晶相關(guān)的粉末x射線衍射圖譜進行說明(橫軸表示衍射角2e[度]、縱軸表示強度[CPS])。[圖17]對與本發(fā)明的式(I)所示化合物的氫溴酸鹽的Br5型結(jié)晶相關(guān)的粉末X射線衍射圖譜進行說明(橫軸表示衍射角20[度]、縱軸表示強度[CPS])。[圖18]對本發(fā)明的式(I)所示化合物的鹽酸鹽的C15型結(jié)晶的DSC曲線進行說明。橫軸表示Temp(。C)。[圖19]對本發(fā)明的式(I)所示化合物的氫溴酸鹽的Br5型結(jié)晶的DSC曲線進刊-說明。[圖20]對本發(fā)明的式(I)所示化合物的鹽酸酸鹽的C15型結(jié)晶的固體NMR譜數(shù)據(jù)進行說明。[圖21]對本發(fā)明的式(I)所示化合物的鹽酸酸鹽的C15型結(jié)晶的紅外光譜數(shù)據(jù)進行說明。[圖22]對本發(fā)明的式(I)所示化合物的鹽酸鹽的NW1型結(jié)晶的粉末X射線衍射圖譜進行說明。[圖23]對本發(fā)明的式(I)所示化合物的鹽酸鹽的N1型結(jié)晶的粉末X射線衍射圖譜進行說明。[圖24]對本發(fā)明的式(I)所示化合物的鹽酸鹽的Nl型結(jié)晶的DSC曲線進行說明。[圖25]對本發(fā)明的式(I)所示化合物的鹽酸鹽的NW2型結(jié)晶的粉末X射線衍射圖譜進行說明。[圖26]對本發(fā)明的式(I)所示化合物的鹽酸鹽的N2型結(jié)晶的粉末X射線衍射圖譜進行說明。[圖27]對本發(fā)明的式(I)所示化合物的鹽酸鹽的N2型結(jié)晶的DSC曲線進行說明。[圖28]對本發(fā)明的式(I)所示化合物的鹽酸酸鹽的N2型結(jié)晶的固體NMR譜數(shù)據(jù)進行說明。[圖29]對本發(fā)明的式(I)所示化合物的鹽酸酸鹽的N2型結(jié)晶的紅外光譜數(shù)據(jù)進行說明。[圖30]對本發(fā)明的式(I)所示化合物的鹽酸鹽的N3型結(jié)晶的粉末X射線衍射圖譜進行說明。[圖31]對本發(fā)明的式(I)所示化合物的鹽酸鹽的N3型結(jié)晶的DSC曲線進行說明。[圖32]對本發(fā)明的式(I)所示化合物的鹽酸鹽的NW4型結(jié)晶的粉末X射線衍射圖譜進行說明。[圖33]對本發(fā)明的式(I)所示化合物的鹽酸鹽的N4型結(jié)晶的粉末X射線衍射圖譜進行說明。[圖34]對本發(fā)明的式(I)所示化合物的鹽酸鹽的N4型結(jié)晶的DSC曲線進行說明。[圖35]對本發(fā)明的式(I)所示化合物的鹽酸鹽的NW5型結(jié)晶的粉末X射線衍射圖譜進行說明。[圖36]對本發(fā)明的式(I)所示化合物的鹽酸鹽的N5型結(jié)晶的粉末X射線衍射圖譜進行說明。[圖37]對本發(fā)明的式(I)所示化合物的鹽酸鹽的N5型結(jié)晶的DSC曲線進行說明。[圖38]對本發(fā)明的式(I)所示化合物的鹽酸鹽的C16型結(jié)晶的粉末X射線衍射圖譜進行說明。[圖39]對本發(fā)明的式(I)所示化合物的鹽酸鹽的C17型結(jié)晶的粉末X射線衍射圖譜進行說明。[圖40]對本發(fā)明的式(I)所示化合物的鹽酸鹽的C18型結(jié)晶的粉末X射線衍射圖譜進行說明。[圖41]對本發(fā)明的式(I)所示化合物的檸檬酸鹽的Cal型結(jié)晶的粉末X射線衍射圖譜進行說明。[圖42]對本發(fā)明的式(I)所示化合物的檸檬酸鹽的Ca2型結(jié)晶的粉末X射線衍射圖譜進行說明。[圖43]對本發(fā)明的式(I)所示化合物的檸檬酸鹽的Ca3型結(jié)晶的粉末X射線衍射圖譜進行說明。[圖44]對本發(fā)明的式(I)所示化合物的檸檬酸鹽的Ca4型結(jié)晶的粉末X射線衍射圖譜進行說明。[圖45]對本發(fā)明的式(I)所示化合物的甲石黃酸鹽的Msl型結(jié)晶的粉末X射線衍射圖鐠進行說明。[圖46]對本發(fā)明的式(I)所示化合物的甲石黃酸鹽的Ms2型結(jié)晶的粉末X射線衍射圖譜進行說明。[圖47]對本發(fā)明的式(I)所示化合物的甲磺酸鹽的Ms3型結(jié)晶的粉末X射線衍射圖譜進行說明。[圖48]對本發(fā)明的式(I)所示化合物的甲磺酸鹽的Ms4型結(jié)晶的粉末X射線衍射圖譜進行說明。[圖49]對本發(fā)明的式(I)所示化合物的曱磺酸鹽的Ms5型結(jié)晶的粉末X射線衍射圖譜進行說明。[圖50]對本發(fā)明的式(I)所示化合物的L-酒石酸鹽的L-Tarl型結(jié)晶的粉末X射線衍射圖譜進行說明。[圖51]對本發(fā)明的式(I)所示化合物的L-酒石酸鹽的L-Tar2型結(jié)晶的粉末X射線衍射圖譜進行說明。[圖52]對本發(fā)明的式(I)所示化合物的鹽酸鹽的C16型結(jié)晶的DSC曲線進行說明。[圖53]對本發(fā)明的式(I)所示化合物的鹽酸鹽的C17型結(jié)晶的DSC曲線進行說明。[圖54]對本發(fā)明的式(I)所示化合物的鹽酸鹽的C18型結(jié)晶的DSC曲線進行說明。[圖55]對本發(fā)明的式(I)所示化合物的甲磺酸鹽的Msl型結(jié)晶的DSC曲線進行說明。具體實施方式本發(fā)明中，成為對象的上式(I)所示的化合物，為下式(II)的活性主體的前體藥物。(II)上述(l)的結(jié)晶中，作為式(I)所示化合物的鹽，優(yōu)選為鹽酸鹽、溴酸鹽和馬來酸鹽，特別優(yōu)選為鹽酸鹽。上式(I)所示化合物的結(jié)晶，可以為游離物或其水合物、溶劑化物的結(jié)晶。如上述(2)所述，它們是在粉末X射線衍射圖鐠中在特定的衍射角(2e)下顯示出峰的A型結(jié)晶、B型結(jié)晶、D型結(jié)晶、E型結(jié)晶或F型結(jié)晶。其中，A型結(jié)晶可以如下得到將式(I)所示的化合物優(yōu)選在二甲基甲酰胺或吡"定、特別優(yōu)選在吡咬中，優(yōu)選在5080。C、特別優(yōu)選在60。C下加熱，然后急劇(例如，204(TC/小時的冷卻速度、優(yōu)選為30。C/小時)冷卻至22(TC、優(yōu)選至5"C，在該溫度下陳化約24小時，然后回收所產(chǎn)生的結(jié)晶，由此可以得到A型結(jié)晶。如此得到的結(jié)晶通常為水合物的形態(tài)。B型結(jié)晶可以如下得到將式(I)所示的化合物優(yōu)選在l-丁醇、叔丁醇、2-丁醇、l-丙醇、2-丙醇、乙醇、二乙基醚或二曱基亞砜，特別優(yōu)選在l-丁醇、，權(quán)丁醇或乙醇中，優(yōu)選在50~80°C、特別優(yōu)選在60。C下加熱，然后急劇(例如，2040。C/小時的冷卻速度、優(yōu)選為3(TC/小時)或緩慢地(0.5-3。C/小時的冷卻速度，優(yōu)選為rC/小時)冷卻至220。C、優(yōu)選至5。C,在該溫度下陳化約24小時，然后回收所產(chǎn)生的結(jié)晶，由此可以得到B型結(jié)晶。D型結(jié)晶可以如下得到將式(I)所示的化合物優(yōu)選在甲醇中，優(yōu)選在50-80。C、特別優(yōu)選在60。C下加熱，然后急劇(例如，2040。C/小時的冷卻速度、優(yōu)選為30°。/小時)或緩慢地(0.5~3°。/小時的冷卻速度，優(yōu)選為TC/小時)冷卻至220。C、優(yōu)選至5。C，在該溫度下陳化約24小時，然后回收所產(chǎn)生的結(jié)晶，由此可以得到D型結(jié)晶。E型結(jié)晶可以如下得到將式(I)所示的化合物優(yōu)選在乙醇、二氯甲烷或二乙基醚，特別優(yōu)選在乙醇中，優(yōu)選在50-80。C、特別優(yōu)選在60。C下加熱，然后緩慢地(o.5-3。c/小時的冷卻速度，優(yōu)選為rc/小時)冷卻至220。C、優(yōu)選至5。C,在該溫度下陳化約24小時，然后回收所產(chǎn)生的結(jié)晶，由此可以得到E型結(jié)晶。如此得到的結(jié)晶通常為無水物的形態(tài)。F型結(jié)晶可以如下得到將式(I)所示的化合物優(yōu)選在叔戊醇中，優(yōu)選在5080。C、特別優(yōu)選在6(TC下加熱，然后緩慢地(0.5-3。C/小時的冷卻速度，優(yōu)選為rC/小時)冷卻至2~20°C、優(yōu)選至5。C,在該溫度下陳化約24小時，然后回收所產(chǎn)生的結(jié)晶，由此可以得到F型結(jié)晶。上述式(I)所示化合物的鹽酸鹽的結(jié)晶，如上述(4)所述，是在粉末X射線衍射圖譜中在特定的衍射角(2e)下顯示出峰的Cll型結(jié)晶、C12型結(jié)晶、C13型結(jié)晶、C14型結(jié)晶或C15型結(jié)晶。此外，如上述(5)所述，是在粉末X射線衍射圖鐠中在特定的衍射角(20)下顯示出峰的NW1型結(jié)晶、NW2型結(jié)晶、NW4型結(jié)晶、NW5型結(jié)晶、Nl型結(jié)晶、N2型結(jié)晶、N3型結(jié)晶、N4型結(jié)晶、N5型結(jié)晶、C16型結(jié)晶、C17型結(jié)晶或C18型結(jié)晶。C15型結(jié)晶，如上述(14)-(17)所述，由(14)所述的粉末X射線衍射圖譜中的特定衍射角(2e)的峰、圖20的13C-NMR譜和/或圖21的紅外光譜確定。此外，N2型結(jié)晶，如上述(18)(21)所述，由(18)所述的粉末X射線衍射圖譜中的特定衍射角(20)的峰、圖28的13C-NMR譜和/或圖29的紅外光譜確定。其中，Cll型結(jié)晶可以如下得到將式(I)所示化合物的鹽酸鹽，優(yōu)選在4-三氟曱基曱苯、吡。定或丙酮，特別優(yōu)選在吡咬中，優(yōu)選在50~8(TC、特別優(yōu)選在60。C下加熱，然后緩慢地(0.53。C/小時的冷卻速度，優(yōu)選為rC/小時)冷卻至2~20°C、優(yōu)選至5t:,在該溫度下陳化約1小時或72小時，然后回收所產(chǎn)生的結(jié)晶，由此可以得到Cll型結(jié)晶。C12型結(jié)晶可以如下得到將式(I)所示化合物的鹽酸鹽，優(yōu)選在硝基曱烷或二乙基醚，特別優(yōu)選在硝基曱烷中，優(yōu)選在50-80。C、特別優(yōu)選在6(TC下加熱，然后緩慢地(0.5-3。C/小時的冷卻速度，優(yōu)選為1°C/小時)冷卻至2~20°C、優(yōu)選至5°C,在該溫度下陳化約1小時或72小時，然后回收所產(chǎn)生的結(jié)晶，由此可以得到C12型結(jié)晶。C13型結(jié)晶可以如下得到將式(I)所示化合物的鹽酸鹽，優(yōu)選在2-丁醇或1,2-二甲氧基乙烷，特別優(yōu)選在2-丁醇中，優(yōu)選在5080。C、特別優(yōu)選在6(TC下加熱，然后緩慢地(0.53。C/小時的冷卻速度，優(yōu)選為rC/小時)冷卻至2-2(TC、優(yōu)選至5。C，在該溫度下陳化約l小時或72小時，然后回收所產(chǎn)生的結(jié)晶，由此可以得到C13型結(jié)晶。C14型結(jié)晶可以如下得到將式(I)所示化合物的鹽酸鹽，優(yōu)選在乙酸異丙酯或甲醇中，優(yōu)選在50~80°C、特別優(yōu)選在60。C下加熱，然后緩慢地(0.53。C/小時的冷卻速度，優(yōu)選為rC/小時)冷卻至2~20°C、優(yōu)選至5。C，在該溫度下陳化約1小時，然后回收所產(chǎn)生的結(jié)晶，由此可以得到C14型結(jié)晶。此外，使用2-丙醇、乙腈、乙醇或乙酸乙酯，優(yōu)選使用2-丙醇作為溶劑時，除了使陳化時間約為72小時之外，可以用與上述相同的方法得到C14型結(jié)晶。C15型結(jié)晶可以如下得到將式(I)所示化合物的鹽酸鹽，優(yōu)選在四氫呋喃(THF)中，優(yōu)選在50~80。C、特別優(yōu)選在60。C下加熱，然后以0.5~1(TC/小時的冷卻速度，優(yōu)選緩慢地(0.53。C/小時的冷卻速度，特別優(yōu)選為rC/小時)冷卻至220。C、優(yōu)選至5。C,在該溫度下陳化約1小時或72小時，然后回收所產(chǎn)生的結(jié)晶，由此可以得到C15型結(jié)晶。C15型結(jié)晶為特別優(yōu)選的結(jié)晶。C15型結(jié)晶可以通過以向式(I)所示的化合物和丙酮的混合物中加入氯化氫為特征的制備方法得到。其中，加入氯化氫時，例如，可以使用氯化氫氣體、鹽酸、含有氯化氫的碳原子數(shù)為1~6的醇等。更具體地說，例如，用丙酮稀釋鹽酸制備成0.05~1.00mmol/ml的氯化氫濃度，將其加入到式(I)所示的化合物(游離物)的丙酮溶液中，將該混合物攪拌的同時優(yōu)選加熱至50~80°C、特別優(yōu)選至60°C,然后比較緩慢地(0.5~10。C/小時的冷卻速度)冷卻至2~20°C、優(yōu)選至5。C，在該溫度下陳化約1小時~72小時，濾出所析出的結(jié)晶，在6085。C下減壓干燥，由此可以得到C15型結(jié)晶。此外，C15型結(jié)晶可以通過以將式(I)所示化合物的鹽酸鹽在含有丙酮和水的混合溶劑中加熱后加入丙酮溶劑，并進4亍冷卻為特征的制備方法來得到。更具體地說，例如，將丙酮和水的混合溶劑與式(I)所示化合物的鹽酸鹽的混合物，優(yōu)選加熱至50~80°C、特別優(yōu)選至65°C,將該化合物溶解，將熱的溶液過濾，向濾液中滴加丙酮，根據(jù)需要在途中加入晶種，將所得到的漿液冷卻至2-2(TC、優(yōu)選至1(TC，將所析出的結(jié)晶過濾，在60-85。C、優(yōu)選80。C下減壓干燥，由此可以得到C15型結(jié)晶。此外，C15型結(jié)晶可以通過以將式(I)所示化合物的鹽酸鹽與選自丙酮、水、THF、乙腈、甲醇、乙醇、丙醇、乙酸異丙酯中的2種以上溶劑混合，得到懸浮溶液為特征的制備方法來得到。更具體地說，例如，使不是C15型結(jié)晶的式(I)所示化合物的鹽酸鹽懸浮在丙酮中，在10-55。C、優(yōu)選25。C下攪拌，過濾結(jié)晶，在60~85°〇、優(yōu)選80。C下減壓干燥，由此可以得到C15型結(jié)晶。NW1型結(jié)晶、NW2型結(jié)晶、NW5型結(jié)晶可以如下得到將式(I)所示化合物的鹽酸鹽與乙腈/水混合液混合后冷卻，或加熱后冷卻，滴加乙腈或丙酮，從漿液中分離結(jié)晶，由此可以得到NW1型結(jié)晶、NW2型結(jié)晶、NW5型結(jié)晶。其中，通過對乙腈/水混合液與式(I)所示化合物的鹽酸鹽的量比，此后的冷卻或加熱溫度、滴加溶劑的種類進行調(diào)整，可以分別得到NW1型結(jié)晶、NW2型結(jié)晶、NW5型結(jié)晶。Nl型結(jié)晶可以通過將NW1型結(jié)晶減壓干燥來得到。N2型結(jié)晶可以通過將NW2型結(jié)晶減壓干燥來得到。另一方面，根據(jù)NW2型結(jié)晶的溶劑附著狀況，通過減壓干燥，可以得到N3型結(jié)晶。N5型結(jié)晶可以通過將NW5型結(jié)晶減壓干燥來得到。此外，N2型結(jié)晶可以通過以將式(I)所示化合物的鹽酸鹽在含有乙腈和水的溶劑中加熱后加入丙酮溶劑，并進行冷卻為特征的制備方法來得到。例如，將化合物(I)的鹽酸鹽與優(yōu)選55~95vol%、特別優(yōu)選75voP/0的乙腈/水混合液混合，優(yōu)選加熱至55~85°C、特別優(yōu)選至70。C,使其溶解。將該溶液優(yōu)選冷卻至25-35。C、特別優(yōu)選至30。C后，滴加丙酮，攪拌整夜。將結(jié)晶從漿液中分離，將所得到的濕結(jié)晶優(yōu)選加熱至70-9CTC、特別優(yōu)選至80。C的同時進行減壓干燥，由此可以得到N2型結(jié)晶。NW4型結(jié)晶例如可以通過將式(I)所示化合物的鹽酸鹽與乙腈混合后進行冷卻，或加熱后冷卻，將結(jié)晶從漿液中分離來得到。其中，通過對乙腈與式(I)所示化合物的鹽酸鹽的量比、此后的冷卻或加熱溫度進行調(diào)整，可以得到NW4型結(jié)晶。N4型結(jié)晶可以通過將NW4型結(jié)晶減壓干燥來得到。C16型結(jié)晶、C17型結(jié)晶、C18型結(jié)晶可以如下得到分別使用二乙基醚、1,2-二曱氧基乙烷(DME)、2-丙醇作為溶劑，用各溶劑稀釋鹽酸制備成0.05~1.00mmol/ml的濃度，將其加入式(I)所示的化合物(游離物)中，將該混合物攪拌的同時優(yōu)選加熱至50~80°C、特別優(yōu)選至60°C，然后比較緩慢地(0.5~1(TC/小時的冷卻速度)冷卻至2~20aC、優(yōu)選至5°C,在該溫度下陳化約1小時~72小時，濾得所析出的結(jié)晶，室溫下減壓干燥24小時以上。上述式(I)所示化合物的硫酸鹽的結(jié)晶，如上述(5)所述，是在粉末X射線衍射圖鐠中在特定的衍射角(26)下顯示出峰的Sul型結(jié)晶、Su2型結(jié)晶或Su3型結(jié)晶。其中，Sul型結(jié)晶可以如下得到將式(I)所示化合物的硫酸鹽優(yōu)選在1，2-乙二醇、環(huán)己酮、吡，定或正庚烷，特別優(yōu)選在吡咬中，優(yōu)選在50~80°C、特別優(yōu)選在60。C下加熱，然后緩慢地(0.53。C/小時的冷卻速度，優(yōu)選為rC/小時)冷卻至2~20°C、優(yōu)選至5。C,在該溫度下陳化約1小時，然后回收所產(chǎn)生的結(jié)晶，由此可以得到Sul型結(jié)晶。Su2型結(jié)晶可以如下得到將式(I)所示化合物的硫酸鹽優(yōu)選在硝基曱烷或乙酸乙酯，特別優(yōu)選在硝基甲烷中，優(yōu)選在5080。C、特別優(yōu)選在60。C下加熱，然后緩慢地(0.53。C/小時的冷卻速度，優(yōu)選為rc/小時)冷卻至220。C、優(yōu)選至5。C,在該溫度下陳化約1小時，然后回收所產(chǎn)生的結(jié)晶，由此可以得到Su2型結(jié)晶。Su3型結(jié)晶可以如下得到將式(I)所示化合物的硫酸鹽優(yōu)選在1,2-二甲氧基乙烷、乙醇、四氪呋喃、丙酮或二氯甲烷中，優(yōu)選在50-80。C、特別優(yōu)選在60。C下加熱，然后緩慢地(0.53。C/小時的冷卻速度，優(yōu)選為rC/小時)冷卻至2~20°C、優(yōu)選至5。C,在該溫度下陳化約1小時，然后回收所產(chǎn)生的結(jié)晶，由此可以得到Su3型結(jié)晶。使用乙酸乙酯、曱醇或二乙基醚作為溶劑時，除了使陳化時間約為72小時之外，可以通過用與上述相同的方法回收Su3型結(jié)晶來得到。上述式(I)所示化合物的氬溴酸鹽的結(jié)晶，如上述(6)所述，是在粉末X射線衍射圖譜中在特定的衍射角(2e)下顯示出峰的Brl型結(jié)晶、Br2型結(jié)晶、Br3型結(jié)晶、Br4型結(jié)晶或Br5型結(jié)晶。其中，Brl型結(jié)晶可以如下得到將式(I)所示化合物的氫溴酸鹽優(yōu)選在環(huán)己酮中，優(yōu)選在50~80°C、特別優(yōu)選在60。C下加熱，然后緩慢地(0.53。C/小時的冷卻速度，優(yōu)選為TC/小時)冷卻至2~20°C、優(yōu)選至5。C，在該溫度下陳化約1小時或72小時，然后回收所產(chǎn)生的結(jié)晶，由此可以得到Brl型結(jié)晶。Br2型結(jié)晶可以如下得到將式(I)所示化合物的氫溴酸鹽優(yōu)選在水中，優(yōu)選在5080。C、特別優(yōu)選在60。C下加熱，然后緩慢地(0.53。C/小時的冷卻速度，優(yōu)選為rC/小時)冷卻至2~20°C、優(yōu)選至5。C,在該溫度下陳化約l小時，然后回收所產(chǎn)生的結(jié)晶，由此可以得到Br2型結(jié)晶。但是，優(yōu)選除了使用水或乙醇作為溶劑，使陳化時間約為72小時之外用與上述相同的方法得到Br2型結(jié)晶。Br3型結(jié)晶可以如下得到將式(I)所示化合物的氫溴酸鹽優(yōu)選在丙酮、乙腈或2-丙醇，特別優(yōu)選在乙腈中，優(yōu)選在5080。C、特別優(yōu)選在60。C下加熱，然后緩慢地(0.53。C/小時的冷卻速度，優(yōu)選為rc/小時)冷卻至22(TC、優(yōu)選至5。C,在該溫度下陳化約1小時，然后回收所產(chǎn)生的結(jié)晶，由此可以得到Br3型結(jié)晶。Br4型結(jié)晶可以如下得到將式(I)所示化合物的氬溴酸鹽優(yōu)選在2-丁醇、2-丙醇或四氬呋喃，特別優(yōu)選在四氫呋喃中，優(yōu)選在5080。C、特別優(yōu)選在6(TC下加熱，然后緩慢地(0.53。C/小時的冷卻速度，優(yōu)選為rC/小時)冷卻至220。C、優(yōu)選至5。C,在該溫度下陳化約1小時，然后回收所產(chǎn)生的結(jié)晶，由此可以得到Br4型結(jié)晶。但是，優(yōu)選除了使用上述溶劑、乙腈或二異丙基醚作為溶劑，使陳化時間約為72小時之外用與上述相同的方法得到Br4型結(jié)晶。此時，特別優(yōu)選使用2-丁醇或四氬吹喃。Br5型結(jié)晶可以如下得到將式(I)所示化合物的氫溴酸鹽優(yōu)選在乙酸乙酯、丙酮或1,2-二曱氧基乙烷，特別優(yōu)選在乙酸乙酯或1,2-二甲氧基乙烷中，優(yōu)選在50~80°C、特別優(yōu)選在60。C下加熱，然后緩慢地(0.5~3。C/小時的冷卻速度，優(yōu)選為rC/小時)冷卻至2~20°C、優(yōu)選至5。C,在該溫度下陳化約1小時，然后回收所產(chǎn)生的結(jié)晶，由此可以得到Br5型結(jié)晶。但是，優(yōu)選除了使用乙酸乙酯或1,2-二曱氧基乙烷作為溶劑，使陳化時間約為72小時之外用與上述相同的方法得到Br5型結(jié)晶。上述式(I)所示化合物的磷酸鹽的結(jié)晶，如上述(7)所述，是在粉末X射線衍射圖譜中在特定的衍射角(26)下顯示出峰的Phol型結(jié)晶、Pho2型結(jié)晶、Pho3型結(jié)晶或Pho4型結(jié)晶。其中，Phol型結(jié)晶可以如下得到將式(I)所示化合物的磷酸鹽優(yōu)選在環(huán)己酮、吡啶、丙酮或二氯曱烷，特別優(yōu)選在環(huán)己酮、吡啶或丙酮中，優(yōu)選在5080。C、特別優(yōu)選在60。C下加熱，然后緩慢地(0.53。C/小時的冷卻速度，優(yōu)選為rC/小時)冷卻至2~20°C、優(yōu)選至5。C,在該溫度下陳化約1小時，然后回收所產(chǎn)生的結(jié)晶，由此可以得到Phol型結(jié)晶。但是，優(yōu)選除了使用N,N-二甲基乙酰胺或丙酮作為溶劑，使陳化時間約為72小時之外用與上述相同的方法得到Phol型。Pho2型結(jié)晶可以如下得到將式(I)所示化合物的磷酸鹽優(yōu)選在1,1,2,2-四氯乙烷、1,2-二曱氧基乙烷、硝基甲烷、水、正庚烷、乙酸異丙酯、乙腈、乙酸乙酯、二異丙基醚、四氬呋喃或二乙基醚，特別優(yōu)選在水中，優(yōu)選在50-80。C、特別優(yōu)選在60。C下加熱，然后緩慢地(0.5~3。C/小時的冷卻速度，優(yōu)選為rC/小時)冷卻至2~20°C、優(yōu)選至5。C,在該溫度下陳化約l小時，然后回收所產(chǎn)生的結(jié)晶，由此可以得到Pho2型結(jié)晶。Pho3型結(jié)晶可以如下得到將式(I)所示化合物的磷酸鹽優(yōu)選在曱醇中，優(yōu)選在5080。C、特別優(yōu)選在60。C下加熱，然后緩慢地(0.53。C/小時的冷卻速度，優(yōu)選為rC/小時)冷卻至2~20°C、優(yōu)選至5。C，在該溫度下陳化約1小時或72小時，然后回收所產(chǎn)生的結(jié)晶，由此可以得到Pho3型結(jié)晶。Pho4型結(jié)晶可以如下得到將式(I)所示化合物的磷酸鹽優(yōu)選在2,2,2-三氟乙醇中，優(yōu)選在5080。C、特別優(yōu)選在60。C下加熱，然后緩慢地(0.5-3。C/小時的冷卻速度，優(yōu)選為TC/小時)冷卻至2~20°C、優(yōu)選至5°C,在該溫度下陳化約1小時或72小時，然后回收所產(chǎn)生的結(jié)晶，由此可以得到Pho4型結(jié)晶。上述式(I)所示化合物的馬來酸鹽的結(jié)晶，如上述(8)所述，是在粉末X射線衍射圖譜中在特定的衍射角(20)下顯示出峰的Mali型結(jié)晶、Mal2型結(jié)晶或Mal3型結(jié)晶。其中，Mali型結(jié)晶可以如下得到將式(I)所示化合物的馬來酸鹽優(yōu)選在硝基曱烷、2-丁醇、乙酸異丙酯、2-丙醇或乙醇，特別優(yōu)選在2-丁醇、2-丙醇或乙醇中，優(yōu)選在50-80。C、特別優(yōu)選在60。C下加熱，然后緩慢地(0.53。C/小時的冷卻速度，優(yōu)選為rC/小時)冷卻至2~20°C、優(yōu)選至5。C，在該溫度下陳化約1小時，然后回收所產(chǎn)生的結(jié)晶，由此可以得到Mali型結(jié)晶。Mal2型結(jié)晶可以如下得到將式(I)所示化合物的馬來酸鹽優(yōu)選在1,2-二曱氧基乙烷、乙腈或乙酸乙酯中，優(yōu)選在5080。C、特別優(yōu)選在60。C下加熱，然后緩慢地(0.5-3。C/小時的冷卻速度，優(yōu)選為rc/小時)冷卻至220。C、優(yōu)選至5。C,在該溫度下陳化約1小時或72小時，然后回收所產(chǎn)生的結(jié)晶，由此可以得到Mal2型結(jié)晶。Mal3型結(jié)晶可以如下得到將式(I)所示化合物的馬來酸鹽優(yōu)選在丙酮中，優(yōu)選在50~80°C、特別優(yōu)選在60。C下加熱，然后緩慢地(0.5~3°C/小時的冷卻速度，優(yōu)選為rC/小時)冷卻至2~20°C、優(yōu)選至5。C，在該溫度下陳化約1小時，然后回收所產(chǎn)生的結(jié)晶，由此可以得到Mal3型結(jié)晶。上述式(I)所示化合物的乙酸鹽的結(jié)晶，如上述(9)所述，是在粉末X射線衍射圖譜中在特定的衍射角(20)下顯示出峰的Acal型結(jié)晶、Aca2型結(jié)晶或Aca3型結(jié)晶。其中，Acal型結(jié)晶可以如下得到將式(I)所示化合物的乙酸鹽優(yōu)選在硝基曱烷、乙腈或丙酮，特別優(yōu)選在丙酮中，優(yōu)選在508(TC、特別優(yōu)選在6(TC下加熱，然后緩慢地(0.53t7小時的冷卻速度，優(yōu)選為rC/小時)冷卻至220。C、優(yōu)選至5。C,在該溫度下陳化約1小時，然后回收所產(chǎn)生的結(jié)晶，由此可以得到Acal型結(jié)晶。但是，優(yōu)選除了使用乙酸異丙酯、乙腈或丙酮作為溶劑，使陳化時間約為72小時之外用與上述相同的方法得到Acal型結(jié)晶。Aca2型結(jié)晶可以如下得到將式(I)所示化合物的乙酸鹽優(yōu)選在2-丁醇中，優(yōu)選在5080。C、特別優(yōu)選在60。C下加熱，然后緩慢地(0.5~3。C/小時的冷卻速度，優(yōu)選為rC/小時)冷卻至2~20°C、優(yōu)選至5。C,在該溫度下陳化約l小時，然后回收所產(chǎn)生的結(jié)晶，由此可以得到Aca2型結(jié)晶。Aca3型結(jié)晶可以如下得到將式(I)所示化合物的乙酸鹽優(yōu)選在乙酸乙酯中，優(yōu)選在50-80。C、特別優(yōu)選在60。C下加熱，然后曼地(0.5~3。C/小時的冷卻速度，優(yōu)選為rC/小時)冷卻至2~20°C、優(yōu)選至5。C,在該溫度下陳化約1小時，然后回收所產(chǎn)生的結(jié)晶，由此可以得到Aca3型結(jié)晶。但是，優(yōu)選除了使用2-丙醇作為溶劑，使陳化時間約為72小時之外用與上述相同的方法得到Acal型結(jié)晶。上述式(I)所示化合物的D-酒石酸鹽的結(jié)晶，如上述(10)所述，是在粉末X射線衍射圖諳中在特定的衍射角(2e)下顯示出峰的Tar1型結(jié)晶或Tar2型結(jié)晶。其中，Tarl型結(jié)晶可以如下得到將式(I)所示化合物的D-酒石酸鹽優(yōu)選在環(huán)己酮、硝基甲烷、1,2-二曱氧基乙烷或丙酮，特別優(yōu)選在環(huán)己酮中，優(yōu)選在50-80。C、特別優(yōu)選在60。C下加熱，然后緩慢地(0.5~3。C/小時的冷卻速度，優(yōu)選為rC/小時)冷卻至2~20°C、優(yōu)選至5。C,在該溫度下陳化約1小時，然后回收所產(chǎn)生的結(jié)晶，由此可以得到Tarl型結(jié)晶。但是，優(yōu)選除了使用環(huán)己酮作為溶劑，使陳化時間約為72小時之外用與上述相同的方法得到Tarl型結(jié)晶。Tar2型結(jié)晶可以如下得到將式(I)所示化合物的D-酒石酸鹽優(yōu)選在甲醇中，優(yōu)選在50~80°C、特別優(yōu)選在60。C下加熱，然后緩慢地(0.5~3。C/小時的冷卻速度，優(yōu)選為rC/小時)冷卻至2~20°C、優(yōu)選至5。C,在該溫度下陳化約1小時或72小時，然后回收所產(chǎn)生的結(jié)晶，由此可以得到Tar2型結(jié)晶。上述式(I)所示化合物的L-酒石酸鹽的結(jié)晶，如上述(ll)所述，是在粉末X射線衍射圖譜中在特定的衍射角(20)下顯示出峰的L-Tar1型結(jié)晶或L-Tar2型結(jié)晶。這些結(jié)晶可以如下得到將式(I)所示的化合物與L-酒石酸一起優(yōu)選溶解在1,2-二甲氧基乙烷(L-Tarl型結(jié)晶用)或丙酮(L-Tar2型結(jié)晶用)中，優(yōu)選在50-80°C、特別優(yōu)選在60。C下加熱，然后緩慢地(0.5~10。C/小時的冷卻速度，優(yōu)選為rC/小時)冷卻至2~20°C、優(yōu)選至5。C,在該溫度下陳化，然后濾得所產(chǎn)生的結(jié)晶，減壓干燥進行回收，由此可以得到這些結(jié)晶。上述式(I)所示化合物的曱磺酸鹽的結(jié)晶，如上述(12)所述，是在粉末X射線衍射圖譜中在特定的衍射角(20)下顯示出峰的Msl型結(jié)晶、Ms2型結(jié)晶、Ms3型結(jié)晶、Ms4型結(jié)晶或Ms5型結(jié)晶。這些結(jié)晶可以如下得到將式(I)所示的化合物與曱磺酸一起優(yōu)選溶解在甲醇(Msl型結(jié)晶用)、THF(四氫呋喃)(Ms2型結(jié)晶用)、叔丁基甲基醚(Ms3型結(jié)晶用)、DME(l,2-二曱氧基乙烷)(Ms4型結(jié)晶用)或丙酮(Ms5型結(jié)晶用)中，優(yōu)選在5080。C、特別優(yōu)選在60。C下加熱，然后比較緩慢地(0.5~10。C/小時的冷卻速度，優(yōu)選為rC/小時)冷卻至2~20°C、優(yōu)選至5。C,在該溫度下陳化，然后濾得所產(chǎn)生的結(jié)晶，減壓干燥進行回收，由此可以得到這些結(jié)晶。上述式(I)所示化合物的梓檬酸鹽的結(jié)晶，如上述(13)所述，是在粉末X射線衍射圖譜中在特定的衍射角(20)下顯示出峰的Ca1型結(jié)晶、Ca2型結(jié)晶、Ca3型結(jié)晶或Ca4型結(jié)晶。這些結(jié)晶可以如下得到將式(I)所示的化合物與檸檬酸一起優(yōu)選溶解在IPA(2-丙醇)(Cal型結(jié)晶用)、l-丁醇(Ca2型結(jié)晶用)、DME(Ca3型結(jié)晶用)或丙酮(Ca4型結(jié)晶用)中，優(yōu)選在50~80°C、特別優(yōu)選在6(TC下加熱，然后比較緩慢地(0.5~1(TC/小時的冷卻速度，優(yōu)選為5。C/小時)冷卻至2~20°C、優(yōu)選至5°C,在該溫度下陳化，然后濾得所產(chǎn)生的結(jié)晶，減壓干燥，由此可以得到這些結(jié)晶。本發(fā)明中，單純的"丙醇"指的是1-丙醇或2-丙醇，優(yōu)選指的是2-丙醇。此外，單純的"丁醇"指的是l-丁醇、2-丁醇、2-甲基-l-丙醇或叔丁醇，優(yōu)選指的是l-丁醇。而且，粉末X射線衍射圖譜的衍射角(2e)的峰值可以根據(jù)測定條件等的微妙的不同等而稍微改變。本說明書記載的衍射角當(dāng)然可以容許該誤差。此外，在13-NMR譜、紅外光譜或DSC數(shù)據(jù)中，對于結(jié)晶的同一性的認(rèn)定來說，整體的圖譜是重要的，該光譜等可以根據(jù)測定條件等不同而稍微改變。上述制備方法中，陳化時間1小時可以改變?yōu)?0分鐘~5小時，此外，約72小時可以改變?yōu)?8小時以上、優(yōu)選48~120小時。上述結(jié)晶中，優(yōu)選為C15型結(jié)晶、Br3型結(jié)晶、Br4型結(jié)晶、Br5型結(jié)晶和Mal2型結(jié)晶。特別優(yōu)選為C15型結(jié)晶和Br5型結(jié)晶。而且，N2型結(jié)晶也是特別優(yōu)選的結(jié)晶。本發(fā)明的結(jié)晶的制備中所使用的式(I)所示化合物的鹽，可以為加入溶劑前形成鹽的形態(tài)或在加入溶劑的狀態(tài)下，向其中加入對應(yīng)的酸，在體系中形成鹽。此外，制備上述鹽時，可以添加鹽酸等使得相對于式(I)所示的化合物(游離物)，氯化氫、溴化氫或乙酸等酸為1:1摩爾比以上，優(yōu)選為1:1.05~1:1.2摩爾比左右、特別優(yōu)選為1:1.1摩爾比。此外，式(I)所示化合物的鹽，特別是鹽酸鹽、氫溴酸鹽和馬來酸鹽在成為上述優(yōu)選的結(jié)晶的原料方面，本身是有用的。此外，結(jié)晶析出溶劑的量可以任意，但是式(I)所示的化合物(游離物)或其鹽為l質(zhì)量份時，優(yōu)選為2~1000質(zhì)量份，特別優(yōu)選為5-40質(zhì)量份。本發(fā)明的制備方法中，用作原料的化合物(l)，不僅可以使用無定形或非結(jié)晶性固體，而且可以使用無定形或非結(jié)晶性固體暫時制備結(jié)晶，然后使用得到的結(jié)晶通過本發(fā)明的另外的制備方法制備另外的結(jié)晶。本發(fā)明的結(jié)晶，為在易使用上、原藥或制劑的"保存穩(wěn)定性"或"耐濕性，，方面優(yōu)異的結(jié)晶，在為"可以耐工業(yè)規(guī)模下的制備"的結(jié)晶的方面是有用的，并且溶解性也優(yōu)異。上述式(II)所示化合物的前體藥物上述式(I)所示的化合物，特別是在口服給藥后表現(xiàn)出優(yōu)異的效果持續(xù)性。此外，膜透過性良好，口服給藥時的血漿濃度時間下面積、生物利用度也優(yōu)異。此外，安全性也優(yōu)異。因此，本發(fā)明的結(jié)晶可以用作優(yōu)異的a4整聯(lián)蛋白抑制劑，進一步地，可以有效地用作a4整聯(lián)蛋白依賴性的結(jié)合過程參與病理的炎癥性疾病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、炎癥性腸疾病(包括克羅恩氏病、潰瘍性大腸炎)、全身性紅斑狼瘡、多發(fā)性硬化、斯耶格倫氏綜合癥、哞喘、牛皮痺、過敏、糖尿病、心臟血管性疾病、動脈硬化癥、再狹窄、肺瘤增殖、胂瘤轉(zhuǎn)移、移植排斥中任意一種疾病的治療劑或預(yù)防劑的有效成分。此外，可以有效地用作子癇前期、缺血性腦疾病(包括腦梗塞)、全身性硬化癥、強直性脊推炎、牛皮痺性關(guān)節(jié)炎、肉樣瘤病、巨細(xì)胞性動脈炎、葡萄膜炎、肺纖維癥、慢性阻塞性肺疾病、骨關(guān)節(jié)炎、阿爾茨海默病、脊髓損傷、外傷性腦損傷、原發(fā)性硬化性膽管炎、C型肝炎導(dǎo)致的肝硬化、慢性活動性肝炎、骶髂關(guān)節(jié)炎、強直性脊推炎、鞏膜外層炎、虹膜炎、葡萄膜炎、結(jié)節(jié)性紅斑、壞疽性膿皮病、自身免疫性肝炎中任意一種疾病的治療劑或預(yù)防劑的有效成分。進一步地，除了上述疾病之外，還可以有效地用作a4整聯(lián)蛋白有可能參與病理的疾病的治療劑或預(yù)防劑的有效成分。以上述目的使用的給藥量，根據(jù)目的治療效果、給藥方法、治療期間、年齡、體重等決定，通過口服或非口服(例如，靜脈內(nèi)、動脈內(nèi)、皮下、肌肉內(nèi)、栓劑、灌腸、軟膏、貼劑、舌下、滴眼、吸入等)途徑，作為通常成人每天的給藥量，口服給藥時用量為lug~5g,優(yōu)選為lmg~lg，非口服給藥時用量為0.01ug~lg。本發(fā)明的結(jié)晶，可以適用于各種劑型，可以直接或與各種藥用載體一起制備藥物組合物。作為含有本發(fā)明的結(jié)晶的藥物組合物，優(yōu)選為含有可以實質(zhì)上發(fā)揮治療效果的比率以上的本發(fā)明的結(jié)晶的藥物組合物?？梢詫嵸|(zhì)上發(fā)揮治療效果的比率由藥物組合物的給藥量、目的治療效果等決定。作為藥用載體，可以舉出作為制劑原材料慣用的各種有機或無機載體物質(zhì)，可以舉出例如，固體制劑中的賦形劑、潤滑劑、粘合劑、崩解劑、水溶性高分子、堿性無機鹽，液態(tài)制劑中的溶劑、增溶劑、助懸劑、等張劑、緩沖劑、無痛劑等。此外，根據(jù)需要可以使用通常的防腐劑、抗氧化劑、著色劑、甜味劑、酸味劑、發(fā)泡劑、香料等添加物。作為該藥物組合物的劑型，例如可以制成片劑、散劑、丸劑、顆粒劑、膠嚢劑、栓劑、液劑、糖衣劑、y求一劑、糖漿劑、懸浮劑、乳劑、糖錠、舌下劑、貼劑、口腔內(nèi)崩解劑(片)、吸入劑、灌腸劑、軟膏劑、貼布劑、膠粘劑、滴眼劑，可以使用普通的制劑助劑根據(jù)常規(guī)方法制備。上述藥物組合物，可以通過制劑
技術(shù)領(lǐng)域：
中慣用的方法，例如日本藥典記載的方法等制備。下文對制劑的具體的制備方法進行具體說明。例如，將本發(fā)明的結(jié)晶制備成口服用制劑時，加入賦形劑、以及根據(jù)需要的粘合劑、崩解劑、潤滑劑、著色劑、矯味矯臭劑等后，通過常規(guī)方法，例如，制成片劑、散劑、丸劑、顆粒劑、膠嚢劑、栓劑、液劑、糖衣劑、y求一劑、糖漿劑、懸浮劑、乳劑、糖錠、舌下劑、貼劑、口腔內(nèi)崩解劑(片)、吸入劑等。作為賦形劑，例如使用乳糖、玉米淀粉、白糖、葡萄糖、山梨糖醇、結(jié)晶纖維素等，作為粘合劑，例如使用聚乙烯醇、聚乙烯基醚、乙基纖維素、曱基纖維素、阿拉伯膠、黃蓍膠、明膠、蟲膠、羥基丙基纖維素、羥基丙基淀粉、聚乙烯吡咯烷酮等，作為崩解劑，例如使用淀粉、瓊脂、明膠粉末、結(jié)晶纖維素、碳酸鈣、碳酸氫鈉、檸檬酸釣、糊精、果膠等，作為潤滑劑，例如使用硬脂酸鎂、滑石、聚乙二醇、氧化硅、氫化植物油等，作為著色劑，例如使用藥用著色劑，作為矯味矯臭劑，例如使用可可粉、薄荷腦、芳香酸、薄荷油、水片、肉桂末等。當(dāng)然在這些片劑或顆粒劑上可以根據(jù)需要另外適當(dāng)涂布糖衣、明月交衣。制備注射劑時，根據(jù)需要添加pH調(diào)節(jié)劑、緩沖劑、穩(wěn)定劑、防腐劑等，通過常規(guī)方法制成皮下、肌肉內(nèi)、靜脈內(nèi)注射劑。對本發(fā)明進行更具體的說明。下文對于本發(fā)明的結(jié)晶的制備例子舉出實施例進行說明，但是本發(fā)明不^支它們所限定。參考例1式(I)所示的化合物(游離物)的合成步驟1:4-硝基-N-(2,6-二氯苯甲?；?-L-苯基丙氨酸異丙酯的合成向4-硝基-N-(2,6-二氯苯曱酰基)-L-苯基丙氨酸(專利文獻3:國際公開第2004/074264)(2.95g、7.70mmol)中加入異丙醇(130ml)、四氫呋喃(50ml)、硫酸(0.44ml),50。C下攪拌5天。減壓下蒸餾除去溶劑，將得到的固體用水洗滌后，干燥得到標(biāo)題化合物(3.28g)。MS卿)m/z425(MH+)步驟2:4-氨基-N-(2,6-二氯苯曱酰基)-L-苯基丙氨酸異丙酯的合成(即(S)-2-(2,6-二氯苯甲?；被?-3-(4-氨基苯基)丙酸異丙酯的合成)向由步驟1得到的化合物(98mg)中加入異丙醇(6ml)、四氬呋喃(3ml)、3°/。Pt-S/C(20mg),在氫氣氛圍、室溫下攪拌整夜。過濾反應(yīng)液，用異丙醇洗滌，減壓濃縮濾液得到標(biāo)題化合物(92mg)。MS(ESI)m/z395(MH+)步驟3:4-[(2-氨基-5-碘苯甲酰基)氨基]-N-(2,6-二氯苯曱酰基)-L-苯基丙氨酸異丙酯的合成將由步驟2得到的化合物(26.9g)、1-羥基苯并三唑1水合物(11.5g)、5-碘氨茴酸(17.8g)溶解在二曱基曱酰胺(200ml)中，冷卻至0。C后，加入l一乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(13.7g),室溫下攪拌16小時。將加有乙酸乙酯的有才幾層依次用0.1N氫氧化鈉水溶液、水、0.1N鹽酸、飽和食鹽水洗滌后，用無水硫酸鈉干燥。減壓下蒸餾除去溶劑后，懸浮在二氯曱烷、己烷中，進行濾取、干燥，由此得到的標(biāo)題化合物(37.06g)。MS(ESIMH+):640步驟4:N-(2,6-二氯苯曱酰基)-4-(6-碘-2,4-二氧代-l,2,3，4-四氫喹唑啉-3(2印-基)丄-苯基丙氨酸異丙酯的合成將N,N-羰基二咪唑(28.16g)溶解在二甲基曱酰胺150ml中，加熱至8(TC。向其中滴加由步驟3得到的化合物(37.06g)的二曱基甲酰胺溶液(150ml),攪拌整夜。冷卻至室溫后。加入乙酸乙酯、水進行萃取操作，將該有機層依次用水、飽和食鹽水洗滌后，用無水硫酸鈉干燥，減壓下蒸餾除去溶劑，將得到的固體懸浮在二氯甲烷、己烷中，進行濾取、干燥，由此得到標(biāo)題化合物(33.06g)。MS(ES1MH+):666步驟5:N-(2,6-二氯苯甲?；?-4-(6-碘-l-甲基-2,4-二氧代-l,2,3,4-四氫喹唑啉-3(2H)-基)-L-苯基丙氨酸異丙酯的合成將由步驟4得到的化合物(33.06g)、碳酸鉀(14.5g)加入二曱基甲酰胺(20ml)中后，加入碘曱烷(10ml)。室溫下攪拌4小時后，用硅藻土過濾不溶物，向濾液中加入乙酸乙酯、水進行萃取操作。將得到的有機層依次用IN鹽酸、飽和碳酸氬鈉水、飽和食鹽水洗滌，蒸餾除去溶劑得到固體，將該固體懸浮在二氯曱烷、己烷中，進行濾取、干燥得到標(biāo)題化合物(31.85g)。MS(ESIMH+):680步驟6:N-(2，6-二氯苯曱?；?-4-(6-羧基-l-曱基-2,4-二氧代-l,2,3,4-四氬喚唑啉-3(2H)-基)-L-苯基丙氨酸異丙酯的合成將由步驟5得到的化合物(31.85g)溶解在二曱基甲酰胺(140ml)中，加入三乙基胺(13.1ml)、水(8.5ml),鼓入一氧化碳后，加入乙酸鈀(52mg),在一氧化碳氛圍、70。C下攪拌11小時。用硅藻土過濾不溶物后，減壓下蒸餾除去二甲基甲酰胺，加入乙酸乙酯、1N鹽酸進行萃取操作。將得到的有機層依次用1N鹽酸、飽和食鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，減壓下蒸餾除去溶劑，將得到的固體懸浮在二氯曱烷、己烷中，進行濾取、干燥得到標(biāo)題化合物(27.23g)。MS(ESIMH+):598步驟7:>^-(2,6-二氯苯甲?；?-4-[6-(羥基曱基)-1-曱基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氬壹唑啉-3(2H)-基]-L-苯基丙氨酸異丙酯的合成將由步驟6得到的化合物(27.23g)溶解在四氬呋喃(200ml)中，加入三乙基胺(9.51ml),冷卻至0。C。然后滴加氯甲酸乙酯(4.56ml)，攪拌30分鐘。過濾不溶物后，將濾液冷卻至0。C,加入硼氫化鈉(0.25g)、水(5塊)。攪拌l小時后，加入硼氫化鈉(0.25g),進一步攪拌20分鐘后，加入1N鹽酸，隨后加入乙酸乙酯、水進行萃取操作。將該有機層依次用0.3N鹽酸、水、飽和碳酸氫鈉水、飽和食鹽水洗滌后，蒸餾除去溶劑，將得到的固體懸浮在二氯曱烷、己烷中，進行濾取、干燥，由此得到標(biāo)題化合物(25.69g)。MS(ESIMH+):584步驟8:4-[6-(氯曱基)-l-曱基-2,4-二氧代-l,2,3，4-四氫喹唑啉-3(2H)國基]-N-(2,6-二氯苯甲?；?-L-苯基丙氨酸異丙酯的合成將二氯甲烷(140ml)、二甲基曱酰胺(140ml)混合溶劑冷卻至0。C后，加入三氯氧磷(4.1ml),攪拌30分鐘。0。C下加入由步驟7得到的化合物(25.69g),室溫下攪拌1小時。進一步加入三氯氧磷(0.4ml),攪拌1小時后，加入乙酸乙酯(400ml)、飽和碳酸氫鈉水(100ml),激烈攪拌。進一步加入乙酸乙酯(500ml)、水(200ml)進行分層后，將有機層用飽和碳酸氬鈉水、1N氫氧化鈉水溶液、飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥，減壓下蒸餾除去溶劑，將得到的固體懸浮在二氯甲烷、己烷中，進行濾取、干燥，由此得到標(biāo)題化合物(20.32g)。MS(ESIMH+):602步驟9:N-(2,6-二氯苯甲?；?-4-[6-(曱基氨基)曱基-l-曱基-2,4-二氧代-l,4-二氫喹唑啉-3(2H)-基]-L-苯基丙氨酸異丙酯的合成[式(I)所示的化合物(游離物)J向2M甲基胺-四氫呋喃溶液(200ml)、乙腈(100ml)的混合液中滴加由步驟8得到的化合物(20.32g)的乙腈溶液(450ml),室溫下攪拌10小時后，減壓下蒸餾除去溶劑。將得到的粗制物的一部分用硅膠柱色譜(氯仿-甲醇，5:1)純化，將其殘渣溶解在氯仿中并進行過濾，減壓下濃縮后，加入水-乙腈，減壓下蒸餾除去乙腈后進行冷凍干燥，由此得到標(biāo)題化合物(2.04g)。MS(ESIMH+):597'H-NMR(DMSO-d):51.17(3H,d,J=6.3Hz),1.21(3H,d,J:6.3Hz),2.23(3H,s),3.06O(IH,dd,J-14.1,9.9Hz)'3.17(1H,dd,J=14.1,5.4Hz),3.51(3H，s),3.69(2H,s),4.70-4.80(lH,m),4.90-4.99(lH'm),7.18(2H,d,J:8.3Hz),7.35—7.45(6H,m),7.74(1H,(Id,J=8.6,2.1Hz),7.98(1H,d,J=2.1Hz),9.22(1H,d，J=8.0Hz).參考例2式(II)所示的化合物(TFA鹽)的合成向由參考例1得到的化合物(I)(500mg、0.838mmol)中加入4N氯化氬-二嘈、烷溶液(15ml)和水(3ml),9CTC下攪拌3小時。蒸餾除去溶劑后，使用高效液相色譜(水-乙腈，分別含有0.1。/。TFA)進行純化，得到目的物(330mg)。MS(ESIMH+)數(shù)據(jù)555!H-NMR(DMSO-d):S2.58(3H,t,J:5.1Hz),2.98(1H,dd,J=14.1,10.5Hz),3.24(16H,dd,J-14.1,4.5Hz),3.55(3H，s),4.22-4.28(1H,m),4.61-4.80(1H,m),7,20(2H，d,J-8.4Hz),7.39-7,46(5H'm),7.60(1H，d,J=9.0Hz),7.88(1H'd,J=6.9Hz),8.24(1H,d,J=1.5Hz)，8.80(2H,brs)，9.15(1H,d，J=8.7Hz),12.90(1H，brs)試驗例l(血清存在下的VCAM-l/a鄰l整聯(lián)蛋白結(jié)合抑制活性評價試驗)對抑制已知表達(dá)a鄰l整聯(lián)蛋白的人T細(xì)胞系細(xì)胞抹Jurkat(ATCCTIB-152)與VCAM-1的結(jié)合的試^^物質(zhì)的能力進行測定。向96孑L的微滴定板(NuncMaxisorp)中以50pL/孔加入用緩沖液A(0.1MNaHC03、pH9.6)稀釋的重組人VCAM-l/Fc(R&Dsystems)溶液(500ng/ml),4。C下培養(yǎng)一晚。用PBS洗滌1次后，以150pL/孔加入用PBS將BlockAce(雪印乳業(yè))稀釋成2倍得到的緩沖液(緩沖液B),室溫下培養(yǎng)2小時。除去緩沖液B后，用PBS洗滌l次。將Jurkat細(xì)胞在Dulbecco改良Eagle培養(yǎng)基(SIGMA、下文稱為DMEM)中洗滌1次，以lxlO6個細(xì)胞/mL再懸浮在結(jié)合緩沖液(含有20mMHEPES、0.1%BSA、2mMMnCl2和50。/。人血清(Sigma)的DMEM)中。向96孔圓底板(IWAKI)中另外加入60|iL用結(jié)合緩沖液稀釋的各種濃度的試,瞼物質(zhì)，并立即加入60|iL的Jurkat細(xì)J包(lx106個細(xì)胞/mL),在板振蕩機(IKA-Labortechnik、IKA-SCHUTTLERMTS-4)上以lOOOrpm振蕩10秒。將加有這些試^r物質(zhì)的細(xì)胞懸浮液120pL中的每lOOpL立即轉(zhuǎn)移到涂布了VCAM-l/Fc的板上，在室溫、暗處培養(yǎng)60分鐘。在板振蕩才幾上以1000rpm振蕩30秒，立即除去溶液后，用PBS洗滌1次，由此除去未結(jié)合的細(xì)胞。向板中以70pL/孔加入緩沖液C(含有0.82%的TritonX-l00的PBS)，在板振蕩機上以lOOOrpm振蕩5分鐘，由此將結(jié)合的Jurkat細(xì)胞溶解。在板離心機(SIGMA4-15C)上室溫下以2500rpm離心5分鐘后，將其上清液50pL轉(zhuǎn)移到新的96孔的微滴定板(NuncMaxisorp)。分別加入50|tiL的底物緩沖液(Promega、CytoTox96Non-RadioactiveCytotoxicityAssay),在^反4展蕩才幾上以lOOOrpm4展蕩10秒，在室溫、暗處下反應(yīng)30分鐘。分別加入50jiL的終止溶液(Promega、CytoTox96Non-RadioactiveCytotoxicityAssay),在板振蕩才幾上以1000rpm振蕩10秒后，使用讀板器(MolecularDevices、Vmax)測定4卯nm的吸光度。其中，得到的吸光度是檢測在各孔的上清液中溶出的乳酸脫氬酶(LDH)活性，即與和VCAM-1結(jié)合殘留在板上的Jurkat細(xì)胞的數(shù)目成比例。進行平行試驗，求出以不含試驗物質(zhì)的孔的吸光度為100%、不含Jurkat細(xì)胞的孔的吸光度為0%時各種濃度下的各物質(zhì)的結(jié)合率，計算導(dǎo)致50%結(jié)合抑制的濃度IC50。結(jié)果，式(II)所示化合物的ICso為11.2nM，比WO02/16329(專利文獻l)中的實施例1的化合物的IC5o值148.8nM更優(yōu)異。試驗例2(大鼠靜脈內(nèi)給藥時的體內(nèi)動態(tài)評價試驗)稱量活性主體式(II)所示的化合物后，用二曱基亞砜制成10mg/mL，加入聚乙二醇400和蒸餾水，制成1mg/mL的癥合藥液。向Wistar大鼠以lmL/kg的容量單次靜脈內(nèi)給予lmg/mL的給藥液，1、5、10、30、60和180分鐘后，在麻醉下從頸靜脈經(jīng)時采血得到血漿，對該血漿中的藥物濃度用LC/MS進行測定。通過得到的結(jié)果，根據(jù)藥代動力學(xué)分析的梯形計算法算出血漿藥物濃度-時間推移曲線下面積的外推值(AUCinf(iv))，通過給藥用量(Dose,[mg/kg])和AUC[昭xhr/mL]，作為藥物從血漿消失的指標(biāo)值，根據(jù)Cltot-Dose+AUCinf(iv)算出總清除率(Cltot,[L/hr/kg])。結(jié)果，式(II)所示化合物的Cltot為0,23[L/hr/kg],比WO02/16329(專利文獻l)中的實施例1的化合物的Cltot值1.89更優(yōu)異。試驗例3(提高大鼠外周血液中淋巴細(xì)胞數(shù)目的活性)向生物體內(nèi)給予抑制a4整聯(lián)蛋白與VCAM-1的結(jié)合的物質(zhì)后，若有效地發(fā)揮其抑制活性則抑制淋巴細(xì)胞與血管或組織的粘合，由此意味著外周血液中的淋巴細(xì)胞數(shù)目上升，所以使用大鼠對式(I)所示化合物的提高淋巴細(xì)胞數(shù)目的活性進行評價。給藥液如下制備將式(I)所示的化合物溶解在二甲基亞砜中，加入按1:1混合有聚乙二醇400:丙二醇的溶液并顛倒混合，制備給藥液。DMSO的最終濃度為2.5%。向雄性Wistar大鼠(6-8周齡)以4mL/kg口服給予試驗物質(zhì)(30mg/kg)的給藥液。給藥后，在適當(dāng)規(guī)定的時刻在麻醉下從腹部主靜脈采血，在涂布了EDTA-2K的采血容器中混合后，用多項目自動血細(xì)胞分析裝置(SF-3000,Sysmex公司)測定外周血液中的淋巴細(xì)胞數(shù)目。以n=5進行試驗，以溶劑給藥組(對照組)中的外周血液中淋巴細(xì)胞數(shù)目的平均值為100%,以相對于對照的比率(％)算出試驗物質(zhì)給藥組的外周血液淋巴細(xì)胞數(shù)目。對于WO02/16329(專利文獻l)中的實施例1的化合物，12小時后的評價為不合格(120%),而式(1)所示的化合物合格(150%以上)。測定方法1粉末X射線衍射圖譜實施例1~15中記載的粉末X射線衍射圖譜的測定條件如下所述。裝置BrukerGADDSX射線纟汙射儀耙(Target):CuKa單色器電壓40kV電流40mV累計時間90秒或180秒26范圍1.5-41.5°實施例l(A型結(jié)晶的制備)步驟1將由參考例制備的式(I)所示的化合物(游離物)溶解在四氫呋喃(THF)中后，減壓蒸餾除去溶劑，得到化合物(I)的無定形物。步驟2將由步驟1得到的化合物(I)3mg加入到二曱基曱酰胺40pL中并加熱至60。C,然后急劇(3(TC/小時的冷卻速度)冷卻至5°C,在該溫度下陳化約24小時，然后收集所產(chǎn)生的結(jié)晶。得到的結(jié)晶為水合物的形態(tài)。其粉末X射線衍射圖譜如圖1所示。實施例2(B型結(jié)晶的制備)將由實施例1步驟1制備的式(I)所示的化合物(游離物)3mg加入到叔丁醇40pL中并加熱至60°C，然后急劇(3(TC/小時的冷卻速度)冷卻至5°C,在該溫度下陳化約24小時，然后收集所產(chǎn)生的結(jié)晶。此外，除了將溶劑改為1-丁醇或乙醇之外同樣地操作收集結(jié)晶。對如此得到的結(jié)晶的粉末X射線衍射圖譜進行測定。結(jié)果如圖3所示。圖中，002B2表示由叔丁醇得到的結(jié)晶，002El表示由1-丁醇得到的結(jié)晶，002E2表示由乙醇得到的結(jié)晶。實施例3(D型結(jié)晶的制備)以75mg/曱醇lml的濃度將由實施例1步驟1制備的式(I)所示的化合物(游離物)力。入甲醇中，將其加入96孔板的1個孔中，加熱至60。C，然后急劇(30。C/小時的冷卻速度)冷卻至5。C,在該溫度下陳化約24小時，然后收集所產(chǎn)生的結(jié)晶。對如此得到的結(jié)晶的粉末X射線衍射圖譜進行測定。結(jié)果與A型結(jié)晶的粉末X射線衍射圖譜一起如圖4所示。圖中，D型結(jié)晶以D型結(jié)晶表示，A型結(jié)晶以A型結(jié)晶表示。實施例4(E型結(jié)晶的制備)以75mg/乙醇lml的濃度將由實施例1步驟1制備的式(I)所示的化合物(游離物)加入乙醇中，將其加入96孔板的1個孔中，加熱至60。C,然后緩慢(rc/小時)冷卻至5°C,在該溫度下陳化約24小時，然后收集所產(chǎn)生的結(jié)晶。對如此得到的結(jié)晶的粉末X射線衍射圖譜進行測定。結(jié)果與B型結(jié)晶的粉末X射線衍射圖鐠一起如圖5所示。圖中，E型結(jié)晶以E001—E8表示，B型結(jié)晶以B002—E2表示。實施例5(F型結(jié)晶的制備)以75mg/叔戊醇lml的濃度將由實施例1步驟1制備的式(I)所示的化合物(游離物)加入A又戊醇中，將其加入96孔板的1個孔中，加熱至60°C,然后緩慢(rC/小時)冷卻至5°C,在該溫度下陳化約24小時，然后收集所產(chǎn)生的結(jié)晶。對如此得到的結(jié)晶的粉末X射線衍射圖譜進行測定。結(jié)果與A型結(jié)晶的粉末X射線衍射圖譜一起如圖6所示。圖中，F(xiàn)型結(jié)晶以F001—H7表示，A型結(jié)晶以A表示。實施例6(C12型結(jié)晶~C14型結(jié)晶的制備)向由實施例1步驟1制備的式(I)所示的化合物(游離物)中，以相當(dāng)于游離物75mg的量/硝基曱烷lml的濃度加入以使該化合物與氯化氫的摩爾比為1:1.1的量含有氯化氫的硝基曱烷，將其加入96孔板的1個孔中，加熱至60。C進行溶解，然后緩慢(l。C/小時)冷卻至5°C,在該溫度下陳化約72小時，然后收集所產(chǎn)生的C12型結(jié)晶。除了改變?yōu)橄率鰲l件之外，與上述方法同樣地操作，得到C13型結(jié)晶和C14型結(jié)晶。C13型結(jié)晶使用2-丁醇作為溶劑C14型結(jié)晶使用2-丙醇作為溶劑對如此得到的結(jié)晶的粉末X射線衍射圖譜進行測定。結(jié)果如圖7所示。實施例7(Sul型結(jié)晶~Su3型結(jié)晶的制備)向由實施例1步驟1制備的式(I)所示的化合物(游離物)中，以該化合物與硫酸的摩爾比為1:1.1加入硫酸水溶液，然后蒸發(fā)水得到硫酸鹽。將如此得到的硫酸鹽以相當(dāng)于游離物75mg的量/吡啶lml的濃度加入吡啶中，將其加入96孔板的1個孔中，加熱至6(TC進行溶解，然后緩慢(rC/小時)冷卻至5°C,在該溫度下陳化約72小時，然后收集所析出的Sul型結(jié)晶。除了改變?yōu)橄率鰲l件之外，與上述方法同樣地操作，得到Su2型結(jié)晶和Su3型結(jié)晶。Su2型結(jié)晶使用硝基曱烷作為溶劑、陳化時間約為l小時Su3型結(jié)晶使用乙醇作為溶劑、陳化時間約為l小時對如此得到的結(jié)晶的粉末X射線衍射圖譜進行測定。結(jié)果如圖8所示。實施例8(Brl型結(jié)晶~Br5型結(jié)晶的制備)向由實施例1步驟1制備的式(I)所示的化合物(游離物)中，以相當(dāng)于游離物75mg的量/環(huán)己酮1ml的濃度加入以使該化合物與溴化氫的摩爾比為1:1.1的量含有溴化氫的環(huán)己酮，將其加入96孔板1個孔中，加熱至60。c進行溶解，然后緩慢(rc/小時)冷卻至5°C,在該溫度下陳化約72小時，然后收集所析出的Brl型結(jié)晶。除了改變?yōu)橄率鰲l件之外，與上述方法同樣地操作，得到Br2型結(jié)晶Br5型結(jié)晶。Br2型結(jié)晶使用乙醇作為溶劑Br3型結(jié)晶使用乙腈作為溶劑、陳化時間約為l小時Br4型結(jié)晶使用四氫呋喃(THF)作為溶劑Br5型結(jié)晶使用1,2-二甲氧基乙烷作為溶劑對如此得到的結(jié)晶的粉末X射線衍射圖譜進行測定。結(jié)果如圖9所示。實施例9(Pho1型結(jié)晶Pho4型結(jié)晶的制備)向由實施例1步驟1制備的式(I)所示的化合物(游離物)中，以該化合物與磷酸的摩爾比為l丄l加入磷酸水溶液，然后蒸發(fā)水得到磷酸鹽。將如此得到的磷酸鹽以相當(dāng)于游離物75mg的量/環(huán)己酮lml的濃度加入環(huán)己酮中，將其加入96孔板的1個孔中，加熱至60。C進行溶解，然后緩慢(1。C/小時)冷卻至5。C，在該溫度下陳化約l小時，然后收集所析出的Phol型結(jié)晶。除了改變?yōu)橄率鰲l件之外，與上述方法同樣地操作，得到Pho2型結(jié)晶Pho4型結(jié)晶。Pho2型結(jié)晶使用水作為溶劑Pho3型結(jié)晶使用曱醇作為溶劑Pho4型結(jié)晶使用2,2,2-三氟乙醇作為溶劑對如此得到的結(jié)晶的粉末X射線衍射圖譜進行測定。結(jié)果如圖11所示。實施例lO(Mall型結(jié)晶Mal3型結(jié)晶的制備)向由實施例1步驟1制備的式(I)所示的化合物(游離物)中，以該化合物與馬來酸的摩爾比為l丄l加入馬來酸水溶液，然后蒸發(fā)水得到馬來酸鹽。將如此得到的馬來酸鹽以相當(dāng)于游離物75mg的量/乙醇lml的濃度加入乙醇中，將其加入96孔板1個孔中，加熱至60。C進行溶解，然后緩慢(rc/小時)冷卻至5。c，在該溫度下陳化約l小時，然后收集所析出的Mali型結(jié)晶。除了改變?yōu)橄率鰲l件之外，與上述方法同樣地操作，得到Mal2型結(jié)晶和Mal3型結(jié)晶。Mal2型結(jié)晶使用乙酸乙酯作為溶劑Mal3型結(jié)晶使用丙酮作為溶劑對如此得到的結(jié)晶的粉末X射線衍射圖鐠進行測定。結(jié)果如圖12所示。實施例ll(Acal型結(jié)晶~Aca3型結(jié)晶的制備)向由實施例1步驟1制備的式(I)所示的化合物(游離物)中，以相當(dāng)于游離物75mg的量/丙酮lml的濃度加入以使該化合物與乙酸的摩爾比為1:1.1的量含有乙酸的丙酮，將其加入96孔板的1個孔中，加熱至60。C進行溶解，然后緩慢(rc/小時)冷卻至5。c,在該溫度下陳化約l小時，然后收集所析出的Acal型結(jié)晶。除了改變?yōu)橄率鰲l件之外，與上述方法同樣地操作，得到Aca2型結(jié)晶和Aca3型結(jié)晶。Aca2型結(jié)晶使用2-丁醇作為溶劑Aca3型結(jié)晶使用乙酸乙酯作為溶劑對如此得到的結(jié)晶的粉末X射線衍射圖鐠進行測定。結(jié)果如圖13所示。實施例12(Tarl型結(jié)晶和Tar2型結(jié)晶的制備)向由實施例1步驟1制備的式(I)所示的化合物(游離物)中，以該化合物與D-酒石酸的摩爾比為1:1.1加入D-酒石酸水溶液，然后蒸發(fā)水得到D-酒石酸鹽。將如此得到的D-酒石酸鹽以相當(dāng)于游離物75mg的量/環(huán)己酮lml的濃度加入環(huán)己酮中，將其加入96孔板的1個孔中，加熱至6o。c進行溶解，然后緩慢(rc/小時)冷卻至5。c，在該溫度下陳化約l小時，然后收集所析出的Tarl型結(jié)晶。除了改變?yōu)橄率鰲l件之外，與上述方法同樣地操作，得到Tar2型結(jié)晶。Tar2型結(jié)晶使用曱醇作為溶劑對如此得到的結(jié)晶的粉末X射線衍射圖譜進行測定。結(jié)果如圖14所示。實施例13(C11型結(jié)晶的制備)向由參考例制備的式(I)所示的化合物(游離物)76mg(0.127mmol)中，加入為了含有濃度0.14mmol/ml的氯化氫而加有37%鹽酸的丙酮溶液(l.Oml，0.140mmol)(該化合物與氯化氫的摩爾比=1:1.1)。加入磁性攪拌棒進行攪拌的同時，以rC/分鐘的速度進行加熱，60。C下保持30分鐘。然后緩慢(rC/小時)冷卻至5°C，在該溫度下陳化約72小時，然后收集所析出的Cll型結(jié)晶。對得到的結(jié)晶的粉末X射線衍射圖譜進行測定，結(jié)果顯示出與圖7所示的Cll型結(jié)晶相同的粉末x射線衍射圖譜。實施例14(Br4型結(jié)晶的制備[按比率增加(scale-up)])向由參考例制備的式(I)所示的化合物(游離物)82.7mg(0.139mmo1)中，加入為了含有濃度0.14mmol/ml的HBr而加有48%氫溴酸的THF溶液(l.lml,0.154mmol)(該化合物與HBr的摩爾比=1:1.1)。加入磁性攪拌棒進行攪拌的同時，以rC/分鐘的速度進行加熱，60。C下保持30分鐘溶解氫溴酸鹽。然后緩慢(rc/小時)冷卻至5。c，在該溫度下陳化約72小時，然后收集所析出的Br4型結(jié)晶。對得到的結(jié)晶的粉末X射線衍射圖譜進行測定，結(jié)果顯示出與由實施例8得到的Br4型結(jié)晶相同的粉末X射線衍射圖譜。實施例15(Mal2型結(jié)晶的制備[按比率增加])向由參考例制備的式(I)所示的化合物(游離物)75.3mg(0.126mmo1)中，加入在乙酸乙酯1.004ml中溶解16Jmg的馬來酸(純度99。/o)而得到的溶液(0.140mmol)(該化合物與馬來酸的摩爾比=1:1.1)。加入磁性攪拌棒進行攪拌的同時，以rC/分鐘的速度進行加熱，60。C下保持30分鐘溶解馬來酸鹽。然后緩慢(rc/小時)冷卻至5°C，在該溫度下陳化約72小時，然后收集所析出的Mal2型結(jié)晶。對得到的結(jié)晶的粉末X射線衍射圖譜進行測定，結(jié)果顯示出與由實施例IO得到的Mal2型結(jié)晶相同的粉末X射線衍射圖譜。測定方法2粉末X射線衍射測定實施例16~18和實施例24中記載的粉末X射線衍射圖譜測定條件如下所述。裝置粉末X射線衍射裝置X，Pert-Pro-MPD(PANalytical公司)檢測器陣列式半導(dǎo)體檢測器X，Celerator耙(Target):Cu全自動單色器電壓40kV電流40mV狹縫(slit):發(fā)散1/2°:散射1/2°:受光0.15mm掃描速度27min2e范圍3~30°實施例16(Mal2型結(jié)晶的合成按比率增加)將馬來酸溶解在乙酸乙酯中制備成0.14mmol/ml的濃度，將其10ml加入由參考例制備的化合物(I)(750mg,1.25mmol)中，將該混合物攪拌的同時從20。C升溫至60。C(升溫速度=rC/min)。在60。C下保持30分鐘后，用55小時從60。C冷卻至5°。(冷卻速度=l°C/h)。該狀態(tài)下在5TM呆持14小時后過濾，減壓干燥(室溫、24小時)得到白色結(jié)晶。粉末X射線衍射圖譜圖15'H—NMR(DMSO—d):51.18(3H,d,J=6.3Hz)，1.23(3H,d,J-6.3Hz),2.58(3H,s),3.062(1H,dd,J-14.1,9,9Hz),3.19(1H,dd'J=14.1,5.4Hz),3.55(3H,s),4.24(2H,s),4.72-4.82(1H'm),4.90-5.00(1H,m),6.02(2H,s),7.21(2H,d,J=8.4Hz)，7.39—7.48(5H,m),7.59(1H,d,J=8.7Hz)，7.87(1H,dd,J-9.0,2.4Hz),8,24(1H,d,J=2.4Hz)，8.68-8.80(brs,1H),9.24(1H,d,J-8.1Hz).實施例17(C15型結(jié)晶的制備)(使用四氫呋喃溶劑的方法制備方法1)將鹽酸用四氫呋喃稀釋，制備成0.14mmol/ml的濃度，將其10ml加入由參考例制備的化合物(I)(游離物、750mg,1.25mmol)中，將該混合物攪拌的同時從20。C升溫至60°。(升溫速度=rC/min)。在W。C下保持30分鐘后，用55小時從60。C冷卻至5匸(冷卻速度=l°C/h)。該狀態(tài)下在5。C保持14小時后過濾，減壓干燥(室溫、90小時)得到白色結(jié)晶(715mg)。粉末X射線衍射圖譜的結(jié)果分別如圖16所示。此外，主要的峰的衍射角和強度如下所示。C15型20強度5.4強8.2強11.2強12.4弱14.3中15.6中17.4強18.4弱18.8弱上述中，特別是特征的峰為8.2、11.2、12.4、14.3、15.6,進而為8.2、11.2、14.3、15.6。!H-畫R(DMSO-d):S1.18(3H，d,J=6.3Hz),1.23(3H,d，J:6.3Hz),2.54(3H's),3.062(1H,dd,J=14.1,9.9Hz),3.19(1H,dd,J=14.1,5.4Hz),3.55(3H,s)'4.22(2H,s),4.70-4.82(1H,m),4.90—5.00(1H,m),7.2:L(2H,d,J=8.4Hz),7.35—7.48(5H,m)，7.59(1H,d,J:8.7Hz),7.95(1H,dd，J=9.0，2.4Hz),8.23(1H,d'J=2.4Hz),9.05—9.18(brs,2H),9.24(1H,d，J=8.1Hz).(使用丙酮溶劑的方法制備方法2)將鹽酸(5.92ml，71.0mmol)用丙酮(76.6ml)稀釋，制備成0.86mmol/ml的濃度，將其加入由參考例制備的化合物(I)(游離物、38.3g,64.1mmol)的丙酮溶液(433ml)中，將該混合物攪拌的同時從20。C升溫至60。C(升溫速度=l°C/min)。在60。C下保持30分鐘后，用5.5小時從60。C冷卻至51:(冷卻速度=10°C/h)。該狀態(tài)下在5。C保持6小時后過濾，減壓干燥(60°C、數(shù)天)得到白色結(jié)晶(36.23g)。其在粉末X射線衍射圖語的測定中顯示為C15型。(含水丙酮析晶+不良溶劑添加法制備方法3)將丙酮23ml和水15ml混合，向其中加入化合物(I)的鹽酸鹽(例如，通過將化合物(I)(游離物))和含有氯化氬的二喁烷溶液混合后蒸餾除去溶劑來得到)5.04g，65。C下加熱溶解。過濾熱的溶液，向濾液中用40分鐘滴加丙酮220ml,途中加入晶種30mg。將得到的漿液冷卻至10°C，直接攪拌整夜后，過濾結(jié)晶并且用冷丙酮30ml洗滌。將得到的濕結(jié)晶在70。C下減壓干燥，得到4.47g的白色結(jié)晶性固體(收率88.7%)。其在粉末X射線衍射圖語的測定中顯示為C15型。(丙酮漿液懸浮法制備方法4)將化合物(I)的鹽酸鹽30.47g加入乙腈112.5ml和水37.5ml中，80°C下加熱溶解。冷卻至3(TC滴加丙酮600ml。將析出的結(jié)晶漿液在l(TC下攪拌整夜，用離心分離機分離結(jié)晶，得到濕結(jié)晶61.11g。該濕結(jié)晶的X射線衍射圖譜顯示為NW2型。將該濕結(jié)晶10.75g(干燥重量5.0g)懸浮在丙酮100ml中，25。C下攪拌整夜。過濾結(jié)晶并在80。C下減壓干燥18小時，得到4.63g的白色結(jié)晶性固體。該結(jié)晶的粉末X射線衍射圖譜顯示為C15型。通過上述方法制備的C15型結(jié)晶的固體NMR(裝置名-BRUKER公司制、AVANCE400WB、測定方法=13C-CPT0SS方法、MAS=6KHz)的光譜數(shù)據(jù)如圖20所示，紅外光譜(裝置名=島津制作所制FTIR-8300、測定方法=氯化鉀方法)數(shù)據(jù)如圖21所示。實施例18(Br5型結(jié)晶的合成按比率增加)將氫溴酸用1,2-二曱氧基乙烷稀釋制備成0.14mmol/ml的濃度，將其10ml加入由參考例制備的化合物(I)(750mg，1.25mmol)中，將該混合物攪拌的同時從20。C升溫至60°。(升溫速度=rC/min)。在60。C下保持30分鐘后，用55小時從60。C冷卻至5°(:(冷卻速度=l°C/h)。在該狀態(tài)下在5。C保持14小時后過濾，減壓干燥(室溫、114小時)得到白色結(jié)晶(803mg)。粉末X射線衍射圖語圖17'H-NMR(DMSO-d):SU8(3H,d,J=6,3Hz),1.23(3H,d,J:6.3Hz),2.57(3H,s),3.062(1H,dd,J-14.1,9.9Hz),3.20(1H,dd,J-14.1,5.4Hz),3.55加，s),4,24(2H,s),4.70-4.82(1H,m),4.92—5.00(1H,m),7.21(2H,d,J:8.4Hz),7.38-7.48(5H,m),7.59(1H,d'J=8.7Hz),7.89(1H,dd,J=9.0,2.4Hz),8.23(1H,d,J=2.4Hz),8.70-8.80(brs,2H),9'24(1H,d,J=8.1Hz).測定方法3粉末X射線衍射測定實施例19~23中記載的粉末X射線衍射圖諳測定條件如下所述。裝置粉末X射線衍射裝置X，Pert-Pro-MPD(PANalytical公司)檢測器陣列式半導(dǎo)體檢測器X，Celerator靶Cu全自動單色器電壓40kV電流55mV狹縫發(fā)散1/2°:散射1/2°:受光0.15mm2e范圍5~40°實施例19(NW1型和N1型結(jié)晶的制備)將化合物(I)的鹽酸鹽20g懸浮在75vol。/o乙腈/水混合液(混合前的乙腈(vol):水(vol)-75:25)100ml中，加熱至70。C使其溶解。將該溶液冷卻至3(TC后，滴加乙腈500ml，l(TC下攪拌整夜。將結(jié)晶從漿液中分離，得到NW1型濕結(jié)晶32.79g。將其在80。C下減壓干燥18小時，以白色結(jié)晶性固體形式得到化合物(I)的鹽酸鹽(N1型)16.93g。粉末X射線衍射圖語圖22和圖23實施例20(NW2型和N2型結(jié)晶的制備)將化合物(I)的鹽酸鹽10g懸浮在75vol。/。乙腈/水混合液50ml中，加熱至70。C使其溶解。將該溶液冷卻至30。C后，滴加乙腈200ml,在10°C下攪拌整夜。將結(jié)晶從漿液中分離，得到NW2型濕結(jié)晶19.20g。在80°C下減壓干燥18小時，以白色結(jié)晶性固體形式得到化合物(I)的鹽酸鹽(N2型)8.77g。粉末X射線衍射圖譜圖25和圖26固體NMR(裝置名-BRUKER公司制、AVANCE400WB、測定方法=13C-CPT0SS方法、MAS=6KHz)的光譜數(shù)據(jù)如圖28所示，紅外光"i普(裝置名=島津制作所制FTIR-8300、測定方法=氯化鉀方法)數(shù)據(jù)如圖29所示。實施例21(N3型結(jié)晶的制備)方法1由鹽酸鹽制備的方法將化合物(I)的鹽酸鹽2g懸浮在92.5vol。/o乙腈/水混合液50ml中，10。C下攪拌24小時。將結(jié)晶從漿液中分離，得到NW2型濕結(jié)晶。在80°C下減壓干燥18小時，以白色結(jié)晶性固體形式得到化合物(I)的鹽酸鹽(N3型)0.52g。方法2由游離物制備的方法將化合物(I)429g加入到乙腈8ml中進行攪拌，60。C下加熱溶解。向其中加入水0.8ml,然后加入6N鹽酸水溶液0.12ml。冷卻至室溫，將所析出的固體分離并且用乙腈2ml洗滌。將結(jié)晶在60。C下減壓干燥，以白色結(jié)晶性固體形式得到化合物(I)的鹽酸鹽(N3型)212mg。粉末X射線衍射圖譜圖30實施例22(NW4型和N4型結(jié)晶的制備)將化合物(I)的鹽酸鹽2g懸浮在乙腈60ml中，l(TC下攪拌24小時。將結(jié)晶從漿液中分離，得到NW4型濕結(jié)晶。在8(TC下減壓干燥18小時，以白色結(jié)晶性固體形式得到化合物(I)的鹽酸鹽(N4型)0.73g。粉末X射線衍射圖譜圖32和圖33實施例23(NW5型和N5型結(jié)晶的制備)將化合物(I)的鹽酸鹽7g懸浮在60vol。/。乙腈/水50ml中，5(TC下攪拌24小時。將結(jié)晶從漿液中分離，得到NW5型濕結(jié)晶。在80。C下減壓干燥18小時，以白色結(jié)晶性固體形式得到化合物(I)的鹽酸鹽(N5型)2.11g。粉末X射線衍射圖譜圖35和圖36實施例24(C16、C17、C18、Cal、Ca2、Ca3、Ca4、Msl、Ms2、Ms3、Ms4、Ms5、L-Tarl、L-Tar2型結(jié)晶的制備)使用表l記載的酸和溶劑，制備0.14mmol/ml的酸溶液。將該溶液6.7ml加入由參考例制備的化合物(I)(500mg,0.837mmol)中，進行攪拌的同時從20。C升溫至60。C(升溫速度=rC/min)。在60。C下維持30分鐘后，用11小時從60。C冷卻至5。C(冷卻速度-5。C/h)。在5。C下維持11小時后，過濾、減壓干燥(室溫、48小時以上)，得到結(jié)晶。表1<table>tableseeoriginaldocumentpage49</column></row><table>Ether:二乙基醚粉末X射線衍射圖譜圖38~圖51以下表示工H-NMR測定的結(jié)果。(Ca4型結(jié)晶)工H-NMR(DMSO-d):S1.19加,d,J=6.0Hz),1.23(3H,d,J=6.0Hz),2.45—2.58(m),36.Ol(lH,dd,J=14.1,9.9Hz),3.19(1H,dd,J=14.4，5.7Hz),3.55(3H,s),4.20(2H,s),4.73-4.80(1H,m),4.91-4.99(1H,m),7.21(2H,d,J=9.0Hz),7.37-7.47(5H,m),7.58(1H,d,J:8.7Hz),7.87(1H,d,J=8.4Hz),8.22(1H,s),9.24(1H，d,J=8.4Hz).(Msl型結(jié)晶)'關(guān)MR(隨0-d):SL19(3H，d'J-6.3Hz)，1.23加,d，J=6.3Hz),2.31(3H,s),2.568(3H,s),3.01(1H,dd,J=14.1,9.9Hz〉，3.19(1H，dd,J=14.1,5.4Hz),3-55(3H，s),4.24(2H,brs)，4.77(1H,m),4.95(1H,m),7.21(2H,m),7.38-7.47(5H,m)，7,59(1H,d,J=8.7Hz)，7.88(1H,dd'J=8.7,2,1Hz),8.24(1H，d,J=2.1Hz),8.75(brs,2H)，9,24(1H,d,J-7.8Hz).(L-Tarl型結(jié)晶))H-NMR(DMSO—d):S1.19(3H,d,J=6.0Hz)，1.23(3H，d,J=6.0Hz),3.01(1H,dd，J-613.8,9.6Hz)，3.19(1H,dd,J-13.8,5.4Hz),3.54(3H,s),3.91(2H,s)，4-13(2H,s),4.73—4.80(1H,m)，4.91—4.99(1H,m),7.20(2H,d，J=8.4Hz)，7.37-7.47(5H,m),7.56(1H,d，J=8.7Hz),7.87(1H，d,J=8.4Hz),8.19(1H,s),9.24(1H,d,J-8.1Hz).試-驗例用下述試-瞼例對本發(fā)明的效果進行說明。通過試-瞼例4確認(rèn)熱力學(xué)上穩(wěn)定的結(jié)晶類型，通過試驗例5確認(rèn)化學(xué)上穩(wěn)定的結(jié)晶類型。此外，通過試驗例6確認(rèn)不依賴相對濕度而穩(wěn)定的結(jié)晶類型，通過試驗例7確認(rèn)吸濕性低的結(jié)晶類型。試馬全例4差示掃描量熱測定(Differentialscanningcalorimetry:DSC)(1)測定方法、條件稱取上述得到的各結(jié)晶(A型、Br4型、C15型、Br5型)的樣品1~5mg,密封在鋁盤內(nèi)，在下述條件下進行差示掃描量熱測定。參照空的鋁盤采樣時間0.2sec范圍25~350°C加熱時間10或20°C/min結(jié)果如圖2(A型)、圖10(Br4型)、圖18(C15型)、圖19(Br5型)所示。C15型在255°C(250~260。C)附近的高溫具有DSC上的熔點，Br5型在226°C(221231。C)附近的高溫具有DSC上的熔點。試驗例5保存穩(wěn)定性試驗對于C15型結(jié)晶、Br5型結(jié)晶、A型結(jié)晶，在下述條件下保存后，比較樣品中的雜質(zhì)的量，發(fā)現(xiàn)由于升溫所導(dǎo)致的雜質(zhì)的增加。時間4周溫度/濕度40°(:/75%相對濕度、開放60。C/開放室溫/氣密(對照)試驗例6控制相對濕度時的粉末X射線衍射測定對于C15型結(jié)晶、Mal2型結(jié)晶，在下述條件下測定粉末X射線衍射，比較干-濕之間的衍射圖譜，結(jié)果所有結(jié)晶都無不同。干燥條件(干)將樣品在5(TC下減壓干燥的同時進行測定濕氣條件(濕)在85%的相對濕度下進行測定粉末衍射裝置(抹)RIGAKURINT2100S(以及相同裝置用的溫濕度附件(attachment))濕度控制器神榮(株)SRH-1R試驗例7水蒸氣吸附等溫線的制作稱取C15型結(jié)晶、Mal2型結(jié)晶各50mg,5(TC下真空干燥一晚后，在25。C的恒溫下，用全自動水蒸氣吸附測定裝置(BELSORP-18:日本BEL公司)測定結(jié)晶的水分吸附量(Mitsuikietal.，J.Agric.FoodChem.,Vol.46,No.9，Page3528-34，1998年)。C15型結(jié)晶、Mal2型結(jié)晶即使在相對濕度為100%時水分吸附量也少、為4%以下。試-瞼例8差示掃描量熱測定(Differentialscanningcalorimetry:DSC)(1)測定方法、條件稱取上述得到的各結(jié)晶(N1-N5型、C16-C18型、Msl型)的樣品1~5mg，密封在鋁盤內(nèi)，在下述條件下進行差示掃描量熱測定參照空的鋁盤采樣時間0.2sec范圍40~300°C加熱時間10或2(TC/min結(jié)果如圖24(N1型)、圖27(N2型)、圖31(N3型)、圖34(N4型)、圖37(N5型)、圖52(C16型)、圖53(C17型)、圖54(C18型)、圖55(Msl型)。權(quán)利要求1.式(I)所示的化合物或其鹽的結(jié)晶，2.權(quán)利要求l所述的結(jié)晶，其中，式(I)所示化合物的結(jié)晶，是在粉末X射線衍射圖鐠中在下述衍射角(2e)下顯示出峰的A型結(jié)晶、B型結(jié)晶、D型結(jié)晶、E型結(jié)晶或F型結(jié)晶，3.權(quán)利要求l所述的結(jié)晶，其中，式(I)所示化合物的鹽酸鹽的結(jié)晶,是在粉末X射線衍射圖譜中在下述衍射角(20)下顯示出峰的Cl1型結(jié)晶、C12型結(jié)晶、C13型結(jié)晶、C14型結(jié)晶或C15型結(jié)晶，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage2</formula>4.權(quán)利要求1所述的結(jié)晶，其中，式(I)所示化合物的鹽酸鹽的結(jié)晶，是在粉末X射線衍射圖譜中在下述衍射角(20)下顯示出峰的NW1型結(jié)晶、NW2型結(jié)晶、NW4型結(jié)晶、NW5型結(jié)晶、Nl型結(jié)晶、N2型結(jié)晶、N3型結(jié)晶、N4型結(jié)晶、N5型結(jié)晶、C16型結(jié)晶、C17型結(jié)晶或C18型結(jié)晶，5.權(quán)利要求1所述的結(jié)晶，其中，式(I)所示化合物的硫酸鹽的結(jié)晶，是在粉末X射線衍射圖譜中在下述衍射角(2e)下顯示出峰的Sul型結(jié)晶、Su2型結(jié)晶或Su3型結(jié)晶，6.權(quán)利要求l所述的結(jié)晶，其中，式(I)所示化合物的氫溴酸鹽的結(jié)晶，是在粉末X射線衍射圖譜中在下述衍射角(2e)下顯示出峰的Brl型結(jié)晶、Br2型結(jié)晶、Br3型結(jié)晶、Br4型結(jié)晶或Br5型結(jié)晶，35ooc811了9oc1Z67J-<7:279coo111154:<57:vSA61141，N89l1Nrto89111N6611112*力力4-力力91112222S4oNco11p力52—1112,T:23349，1.1cs-37u7s42,J〕fts2621csi06112s097:L32371125B2429Co14-J112。CD811264srCDc57.權(quán)利要求1所述的結(jié)晶，其中，式(I)所示化合物的磷酸鹽的結(jié)晶，是在粉末X射線衍射圖譜中在下述衍射角(2e)下顯示出峰的Phol型結(jié)晶、Pho2型結(jié)晶、Pho3型結(jié)晶或Pho4型結(jié)晶，8.權(quán)利要求l所述的結(jié)晶，其中，式(I)所示化合物的馬來酸鹽的結(jié)晶，是在粉末X射線衍射圖譜中在下述衍射角(2e)下顯示出峰的Mali型結(jié)晶、Mal2型結(jié)晶或Mal3型結(jié)晶，9.權(quán)利要求1所述的結(jié)晶，其中，式(I)所示化合物的乙酸鹽的結(jié)晶,是在粉末X射線衍射圖譜中在下述衍射角(2e)下顯示出峰的Acal型結(jié)晶、Aca2型結(jié)晶或Aca3型結(jié)晶，Aca)Aca2Aca310.權(quán)利要求l所述的結(jié)晶，其中，式(I)所示化合物的D-酒石酸鹽4ohp1-fJ*3p3561CMop4611o923p2111S3ooM81c0063M2471，1.s77;s4;Mri1odQi097:2oJK>8001111的結(jié)晶，是在粉末x射線衍射圖譜中在下述衍射角(2e)下顯示出峰的Tarl型結(jié)晶或Tar2型結(jié)晶，11.權(quán)利要求1所述的結(jié)晶，其中，式(I)所示化合物的L-酒石酸鹽的結(jié)晶，是在粉末X射線衍射圖譜中在下述衍射角(20)下顯示出峰的L-Tarl型結(jié)晶或L-Tar2型結(jié)晶，L-Tar1L-Tar2"7.28.99.511.816.812.918.312.權(quán)利要求l所述的結(jié)晶，其中，式(I)所示化合物的甲磺酸鹽的結(jié)晶，是在粉末X射線衍射圖譜中在下迷衍射角(2e)下顯示出峰的Msl型結(jié)晶、Ms2型結(jié)晶、Ms3型結(jié)晶、Ms4型結(jié)晶或Ms5型結(jié)晶，Ms2Ms3Ms4Ms513.39.89.59.48.119.215.713.913.19.422.917.516.923.413.225.718.023.917.518.413.權(quán)利要求l所述的結(jié)晶，其中，式(I)所示化合物的檸檬酸鹽的結(jié)晶，是在粉末X射線衍射圖譜中在下述衍射角(2e)下顯示出峰的Cal型結(jié)晶、Ca2型結(jié)晶、Ca3型結(jié)晶或Ca4型結(jié)晶，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>17.317.920.626.0Ca28.311.817.2Ca36.816.220.522.7Ca49.5化918.119.914.權(quán)利要求l所述的結(jié)晶，其中，在粉末X射線衍射圖譜中，在8.2、11.2、14.3、15.6的衍射角(29)下顯示出峰。15.權(quán)利要求1所述的結(jié)晶，具有圖20的13C-NMR譜。16.權(quán)利要求l所述的結(jié)晶，具有圖21的紅外光譜。17.權(quán)利要求14-16任中意一項所述的結(jié)晶，其中，所述結(jié)晶為式(I)所示化合物的鹽酸鹽的結(jié)晶。18.權(quán)利要求l所述的結(jié)晶，其中，在粉末X射線衍射圖譜中，在6.4、9.3、12.9、15.3的衍射角(20)下顯示出峰。19.權(quán)利要求1所述的結(jié)晶，具有圖28的13C-NMR譜。20.權(quán)利要求l所述的結(jié)晶，具有圖29的紅外光譜。21.權(quán)利要求18~20任中意一項所述的結(jié)晶，其中，所述結(jié)晶為式(I)所示化合物的鹽酸鹽的結(jié)晶。22.權(quán)利要求2所述的結(jié)晶的制備方法，其特征在于，將式(I)所示的化合物在選自曱醇、乙醇、丙醇、丁醇、戊醇、二曱基曱酰胺、二曱基亞砜、二氯曱烷、二乙基醚和吡啶中的溶劑中加熱后，冷卻至0~30°C。23.權(quán)利要求3或4所述的結(jié)晶的制備方法，其特征在于，將式(I)所示化合物的鹽酸鹽在選自曱醇、乙醇、丙醇、丁醇、丙酮、二乙基醚、硝基曱烷、1,2-二曱氧基乙烷、乙酸異丙酯、乙酸乙酯、乙腈、二乙基醚、四氫呋喃、4-三氟曱基曱苯和吡啶中的溶劑中加熱后，冷卻至0~30°C。24.權(quán)利要求5所述的結(jié)晶的制備方法，其特征在于，將式(I)所示化合物的硫酸鹽在選自曱醇、乙醇、1，2-乙二醇、丙酮、硝基曱烷、乙酸乙酯、1,2-二曱氧基乙烷、二乙基醚、二氯甲烷、環(huán)己酮、正庚烷、四氫呋喃和吡啶中的溶劑中加熱后，冷卻至0~30°C。25.權(quán)利要求6所述的結(jié)晶的制備方法，其特征在于，將式(I)所示化合物的氫溴酸鹽在選自水、乙醇、丙醇、丁醇、丙酮、二異丙基醚、乙腈、乙酸乙酯、1,2-二甲氧基乙烷、環(huán)己酮和四氫呋喃中的溶劑中加熱后，冷卻至03(TC。26.權(quán)利要求7所述的結(jié)晶的制備方法，其特征在于，將式(I)所示化合物的磷酸鹽在選自水、甲醇、丙醇、丙酮、二異丙基醚、二乙基醚、乙腈、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、1,2-二曱氧基乙烷、1,1,2,2-四氯乙烷、硝基乙烷、二氯曱烷、2,2,2-三氟乙醇、N,N-二曱基乙酰胺、環(huán)己酮、正庚烷、四氬呋喃和吡咬中的溶劑中加熱后，冷卻至030。C。27.權(quán)利要求8所述的結(jié)晶的制備方法，其特征在于，將式(I)所示化合物的馬來酸鹽在選自乙醇、丙醇、丁醇、丙酮、乙腈、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、1,2-二曱氧基乙烷和硝基曱烷中的溶劑中加熱后，冷卻至0-3(TC。28.權(quán)利要求9所述的結(jié)晶的制備方法，其特征在于，將式(I)所示化合物的乙酸鹽在選自丙醇、丁醇、丙酮、乙腈、乙酸乙酯、乙酸異丙酯和硝基曱烷中的溶劑中加熱后，冷卻至0~3(TC。29.權(quán)利要求IO所述的結(jié)晶的制備方法，其特征在于，將式(I)所示化合物的D-酒石酸鹽在選自曱醇、丙酮、1,2-二曱氧基乙烷、硝基甲烷和環(huán)己酮中的溶劑中加熱后，冷卻至030。C。30.權(quán)利要求11所述的結(jié)晶的制備方法，其特征在于，將式(I)所示化合物的L-酒石酸鹽在選自丙酮、1,2-二曱氧基乙烷中的溶劑中加熱后，冷卻至030。C。31.權(quán)利要求12所述的結(jié)晶的制備方法，其特征在于，將式(I)所示化合物的曱磺酸鹽在選自曱醇、丙酮、1,2-二甲氧基乙烷、四氫呋喃和叔丁基曱基醚中的溶劑中加熱后，冷卻至0-3(TC。32.權(quán)利要求13所述的結(jié)晶的制備方法，其特征在于，將式(I)所示化合物的檸檬酸鹽在選自丙酮、1,2-二曱氧基乙烷、丁醇和丙醇中的溶劑中加熱后，冷卻至030。C。33.權(quán)利要求14-17任中意一項所述的結(jié)晶的制備方法，其特征在于，向含有式(I)所示的化合物和丙酮的混合物中加入氯化氫。34.權(quán)利要求14-17任中意一項所述的結(jié)晶的制備方法，其特征在于，將式(I)所示化合物的鹽酸鹽在含有丙酮和水的溶劑中加熱后，加入丙酮溶劑并進行冷卻。35.權(quán)利要求14~17任中意一項所述的結(jié)晶的制備方法，其特征在于，將式(I)所示化合物的鹽酸鹽與選自丙酮、水、四氫呋喃、乙腈、甲醇、乙醇、丙醇、乙酸異丙酯中的2種以上溶劑混合，得到懸浮溶液。36.權(quán)利要求18~21任中意一項所述的結(jié)晶的制備方法，其特征在于，將式(I)所示化合物的鹽酸鹽在含有乙腈和水的溶劑中加熱后，加入丙酮溶劑并進行冷卻。37.—種藥物組合物，其含有權(quán)利要求1~21任中意一項所述的結(jié)晶。38.—種a4整聯(lián)蛋白抑制劑，其含有權(quán)利要求1~21任中意一項所述的結(jié)晶。39.a4整聯(lián)蛋白依賴性的結(jié)合過程參與病理的炎癥性疾病的治療劑或預(yù)防劑，其以權(quán)利要求1~21任中意一項所述的結(jié)晶為有效成分。40.類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、炎癥性腸疾病、全身性紅斑狼瘡、多發(fā)性硬化、斯耶格倫氏綜合癥、哞喘、牛皮癬、過敏、糖尿病、心臟血管性疾病、動脈硬化癥、再狹窄、腫瘤增殖、腫瘤轉(zhuǎn)移、移植排斥中任意一種疾病的治療劑或預(yù)防劑，其以權(quán)利要求1~21任中意一項所述的結(jié)晶為有效成分。41.式(I)所示的化合物的鹽酸鹽、氫溴酸鹽或馬來酸鹽。全文摘要公開了具有特定的結(jié)構(gòu)式的苯基丙氨酸衍生物的結(jié)晶、特別是操作性優(yōu)異的結(jié)晶，保存穩(wěn)定性、耐濕性或溶解性優(yōu)異的結(jié)晶，可以耐工業(yè)規(guī)模下的制備的結(jié)晶，它們的制備方法及其應(yīng)用、特別是作為藥物組合物的有效成分的應(yīng)用。文檔編號A61P9/10GK101243056SQ200680030528公開日2008年8月13日申請日期2006年6月21日優(yōu)先權(quán)日2005年6月21日發(fā)明者岡戶康太朗,奧住龍哉,山口秀幸,山田龍大,平島治子,片岡范康,藤田康一,高橋真一郎申請人:味之素株式會社