專(zhuān)利名稱(chēng)：：含奎寧控釋制劑的制作方法含奎寧控釋制劑
技術(shù)領(lǐng)域：
本申請(qǐng)涉及奎寧控釋制劑及其制備方法，還涉及在制備治療或預(yù)防瘧疾、腿痙攣或巴貝蟲(chóng)病的藥物中的應(yīng)用，治療或預(yù)防通過(guò)施用本發(fā)明奎寧控釋制劑來(lái)實(shí)現(xiàn)。該奎寧控釋制劑可幫助降低或消除通常由施用奎寧所引起的不良副作用。
背景技術(shù)：
：瘧疾是由屬于瘧原蟲(chóng)(Plasmodium)種的惡性瘧原蟲(chóng)(尸./a/c^wwm)、間日瘧原蟲(chóng)(尸.v^fljc)、卵形瘧原蟲(chóng)(尸.ow/e)和三曰瘧原蟲(chóng)(尸.ma/ar&e)引起的一種寄生蟲(chóng)病。瘧疾寄生蟲(chóng)會(huì)引起間歇性寒熱發(fā)作，影響血紅細(xì)胞、腎、肝、脾和腦等多數(shù)器官和系統(tǒng)。據(jù)世界衛(wèi)生組織(WHO)估計(jì)，每年感染瘧疾的人數(shù)高達(dá)5億，其中有2-3億人是長(zhǎng)期的瘧疾患者(見(jiàn)RollBackMalaria,世界衛(wèi)生組織www.rbm.who.int/cmc—upload/0/000/015372/RBMInfosheet—l.htm)，每年死亡人數(shù)達(dá)300萬(wàn)人?？偟恼{(diào)查數(shù)據(jù)表明，感染惡性瘧原蟲(chóng)，如果不治療，或治療不當(dāng)，病死率比較高，25%的無(wú)免疫性成人在首次發(fā)作2周內(nèi)死亡(TaylorTE,StricklandGT.Malaria.In:StricklandGT,ed.Hunter'sTropicalMedicineandEmergingInfectiousDiseases.8thed.Philadelphia,PA:W.B.SaundersCompany;2000)。大量病例多見(jiàn)于中美、南美、亞洲和非洲。已知的抗瘧藥包括9-氨基吖啶(如米帕林)、4-氨基喹啉(如阿莫地喹、氯喹、羥基氯喹)、8-氨基喹啉(如伯氨喹、喹西特)、具有二氫葉酸還原酶抑制作用的雙胍(如氯丙胍、環(huán)氯胍、氯胍)、二氨基嘧啶(如乙胺嘧啶)、奎寧鹽、砜如氨苯砜、磺酰胺、磺胺，以及抗生素如四環(huán)素?？鼘?辛可寧-9-醇，6'-甲氧基，(8a,9R)-)是一種抗原蟲(chóng)藥和抗肌強(qiáng)直藥，可用于治療瘧原蟲(chóng)種引起的瘧疾，治療和預(yù)防夜間睡眠腿肌肉痙攣，以及治療田鼠巴貝蟲(chóng)(SaZ^^z冊(cè)'crart)引起的巴貝蟲(chóng)病。奎寧的結(jié)構(gòu)類(lèi)似于奎尼丁，奎尼丁也是一種抗原蟲(chóng)藥物，而且可用作抗心律失常劑?？岫?huì)引起劑量相關(guān)性QT間期延長(zhǎng)，心電圖QT間期延長(zhǎng)可用來(lái)反映心室復(fù)極延遲。QT過(guò)分延長(zhǎng)與心室心律失常的危險(xiǎn)性增加有關(guān)。雖然奎寧是奎尼丁的非對(duì)映異構(gòu)體，但它引起的QT延長(zhǎng)不會(huì)達(dá)到奎尼丁的程度，不過(guò)，有心律失?；騋T延長(zhǎng)病史的患者在可能有心律失常危險(xiǎn)的情況下還是應(yīng)當(dāng)慎用奎寧。本領(lǐng)域仍然需要研制對(duì)某些疾病(如瘧疾)有所需療效、而且同時(shí)能盡量減小因奎寧用藥所致不良副作用的奎寧制劑。
發(fā)明內(nèi)容本文提供了控釋型奎寧制劑和奎寧混合制劑，以及使用所述控釋制劑用于治療目的的方法。示例性治療目的包括治療或預(yù)防瘧疾；腿痙攣，包括夜間睡眠腿部痙攣、特發(fā)性腿部痙攣和運(yùn)動(dòng)引起的痙攣；以及田鼠巴貝蟲(chóng)引起的巴貝蟲(chóng)病。在一實(shí)施例中，一種控釋制劑包括治療有效量的奎寧，其中，施用控釋制劑能降低或消除使用奎寧速釋制劑引起的不良副作用。在另一實(shí)施例中，一種降低使用奎寧速釋制劑引起的不良副作用的嚴(yán)重程度，或者消除不良副作用的方法包括給患者施用奎寧控釋制劑。圖l:禁食條件下，口服單劑的血漿平均濃度和QTC測(cè)量值。圖2:進(jìn)食條件下，口服單劑的血漿平均濃度和QTc測(cè)量值。圖3:禁食條件下，口服單劑小時(shí)后的血漿平均濃度和QTc測(cè)量值。圖4:禁食條件下，口服單劑小時(shí)后的血槳平均濃度和QTc測(cè)量值。具體實(shí)施方式用奎寧治療時(shí)，若達(dá)到有效的血漿水平，可視為獲得最佳療效。另夕卜，血漿峰值(cmax)應(yīng)當(dāng)盡可能低，以降低可能出現(xiàn)的不良副作用如QT延長(zhǎng)不利事件等的發(fā)生率和嚴(yán)重程度。為方便患者或醫(yī)護(hù)人員，一天施用一次，而且有效血漿水平能維持8-24小時(shí)的奎寧劑型是比較理想的?？梢园l(fā)現(xiàn)，施用相同的劑量濃度，奎寧或其藥用鹽的控釋劑型能降低奎寧速釋劑型經(jīng)常引起的不良副作用。本文要敘述的是奎寧的控釋制劑及其制備方法和使用方法。奎寧控釋制劑可以降低因高劑量奎寧或甚至治療劑量的奎寧引起的不良副作用。這類(lèi)可以降低的不良副作用例如包括，金雞納中毒、耳鳴、視覺(jué)模糊、血小板減少、肉芽腫性肝炎、皮疹、急性間質(zhì)性腎炎、血栓性血小板減少性紫癜-溶血性尿毒癥綜合征(TTP-HUS)、QT間期延長(zhǎng)、QTc間期延長(zhǎng)、粒細(xì)胞缺乏癥、低凝血酶原血癥、彌散性血管內(nèi)凝血、溶血性貧血、溶血性尿毒癥綜合征、頭痛、復(fù)視、思維混亂、精神狀態(tài)改變、癲癇發(fā)作、昏迷、瘙癢癥、皮膚潮紅、發(fā)汗、偶發(fā)性顏面浮腫、皮疹、蕁麻疹、多形紅斑、紫癜、量硫酸奎寧在施用24小時(shí)后量硫酸奎寧在施用24小時(shí)后量324mg硫酸奎寧在施用24量648mg硫酸奎寧在施用24光敏感、接觸性皮炎、肢端壞疽、皮膚血管炎、哮喘癥、心動(dòng)過(guò)速、節(jié)律不齊、室性早搏(PVCs)、PVCs伴發(fā)的結(jié)性逸搏、正常PR、QRS和QT間期的U波、心室纖顫、心律失常、惡心嘔吐、腹痛、腹瀉、視覺(jué)障礙包括突發(fā)性視力喪失、失明、視野減小、固定乳頭擴(kuò)張、色覺(jué)障礙、聽(tīng)力喪失和耳聾。本文中，與奎寧速釋制劑(如施用TID)相比，施用奎寧控釋制劑后，所測(cè)量的從QRS復(fù)合波起點(diǎn)到T波終點(diǎn)之間的表面心電圖(EKG)所確定的QT延長(zhǎng)時(shí)程或大小(代表心室心肌從激活到恢復(fù)之間的時(shí)程)縮短。QT值經(jīng)心率校正為"QTc"。通常，QTc在約0.44秒以上，被認(rèn)為異常，不過(guò)年齡和性別特異性的QTc異常值與這一數(shù)值不同。本文中，"其中，根據(jù)美國(guó)食品與藥品管理局的標(biāo)準(zhǔn)，施用控釋制劑不會(huì)引起顯著的QT延長(zhǎng)"這句話(huà)中提到的標(biāo)準(zhǔn)參見(jiàn)2005年10月發(fā)布的文件"GuidanceforIndustry,E14ClinicalEvaluationofQT/QTcIntervalProlongationandProarrhythmicPotentialforNon-AntiarrhythmicDrugs,U.S.DepartmentofHealthandHumanServicesFoodandDrugAdministration,CenterforDrugEvaluationandResearch(CDER),CenterforBiologiesEvaluationandResearch(CBER)，,，登載于/z"p.7Anvvu似fl.;gov/ccer/gMzV/flwce/z'"fife;y./^m。與速釋制劑相比，奎寧或其藥用鹽的控釋制劑產(chǎn)生的奎寧的血漿水平更穩(wěn)定，而且獲得有活性的代謝產(chǎn)物3-羥基奎寧。而血漿水平更穩(wěn)定可以縮短因奎寧劑量增加或"劑量?jī)A卸(dosedumpmg)"而另外引起的QT或QTc間期延長(zhǎng)的時(shí)程。此外，血漿水平更穩(wěn)定還可以降低或避免上面概括的其他不良副作用?？蒯屩苿┯绕涫蔷忈屩苿┑牧硪粋€(gè)優(yōu)點(diǎn)為，提高患者用藥依從性，而且因?yàn)橐?jì)數(shù)和包裝的劑型減少，藥劑師在配藥時(shí)也更加容易。目前，用來(lái)治療惡性瘧原蟲(chóng)或巴貝蟲(chóng)病的緩釋型硫酸奎寧口服片一般是每隔8小時(shí)服用600-650mg。如果減少每日服用的劑量，并潛在地降低或消除某些不良副作用，患者會(huì)更嚴(yán)格地依從規(guī)定的用藥方案。而這種對(duì)用藥方案依從性的提高會(huì)增加所要治療的特定疾病的治療成功率?！銇?lái)說(shuō)，合適的緩釋劑型包括經(jīng)蠟或聚合物包衣的片、囊片或藥芯；控釋基質(zhì)；或者至少包括前述一種的組合。其他口服劑型例如包括混懸劑、乳劑、包括泡騰片、咀嚼片、腸溶片的口服崩解片劑、軟膠囊劑、硬膠囊劑、腸溶膠囊劑、包衣顆粒劑、腸溶顆粒劑、控釋顆粒劑、滲透泵等。適用于奎寧或其鹽的緩釋制劑例如包括以下文獻(xiàn)中所述的制齊ll:SustainedReleaseMedications,ChemicalTechnologyReviewNo.177.Ed.J.CJohnson.NoyesDataCorporation1980禾口ControlledDrugDelivery,FundamentalsandApplications,2ndEdition.Eds.J.R.Robinson,V.H.L.Lee.MercelDekkerInc.NewYork1987。其他劑型見(jiàn)美國(guó)專(zhuān)利5，102,666和5，422，123所述。"活性劑"一詞是指給患者單獨(dú)施用或與另一種化合物、元素或混合物聯(lián)合施用的、直接或間接地對(duì)患者產(chǎn)生生理作用的一種化合物、元素或混合物。這種間接的生理作用可通過(guò)一種代謝產(chǎn)物或其他間接機(jī)制產(chǎn)生。當(dāng)活性劑是一種化合物時(shí)，本文涵蓋該化合物、該化合物的鹽、該游離化合物或鹽的溶劑化物(包括水合物)、該化合物的結(jié)晶、非結(jié)晶，以及任一種多晶形式。"藥用鹽"包括奎寧的衍生物，其中，母體化合物經(jīng)修飾而成無(wú)毒酸式鹽，進(jìn)一步指所述化合物和所述鹽的藥用溶劑化物(包括水合物)，所有的結(jié)晶、無(wú)定形和多晶形式也都包括在內(nèi)。藥用鹽例如包括但不限于無(wú)機(jī)或有機(jī)酸式鹽等，以及至少包括前述至少一種鹽的組合。該藥用鹽包括例如由無(wú)毒的無(wú)機(jī)或有機(jī)酸形成的無(wú)毒鹽。例如，無(wú)毒酸式鹽包括由例如氫氯酸、氫溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸、硝酸等無(wú)機(jī)酸衍生而來(lái)的酸式鹽。藥用有機(jī)鹽包括由例如乙酸、三氟乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、蘋(píng)果酸、酒石酸、檸檬酸、抗壞血酸、雙羥萘酸、馬來(lái)酸、羥基馬來(lái)酸、苯乙酸、谷氨酸、安息香酸、水楊酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、磺胺酸、2-乙酰氧基苯甲酸、反丁烯二酸、甲苯磺酸、甲基磺酸、乙基二磺酸、草酸、羥乙基磺酸、HOOC-(CH2)n-COOH(n是0-4)等。具體的奎寧鹽包括硫酸奎寧、鹽酸奎寧、二鹽酸奎寧及其水合物。本文中，若未另外特別指明，"奎寧"一詞包括其所有藥用鹽形式、結(jié)晶形式、無(wú)定形形式、多晶形式、溶劑化物和水合物。本文中，若未另外特別指明，硫酸奎寧是指辛可寧-9-醇，6，-甲氧基，(8"9R)-,硫酸鹽(2:1)或者辛可寧-9-醇，6'-甲氧基，(8o;9R)-,硫酸鹽(2:1)水合物。"生物利用度"是指活性劑被生命系統(tǒng)吸收或存在于生理活動(dòng)部位的程度或比率。對(duì)欲通過(guò)吸收進(jìn)入血流的活性劑來(lái)說(shuō)，確定其特定制劑的生物利用度數(shù)據(jù)，可以估算所施用劑量中吸收進(jìn)入體循環(huán)中的那部分劑量。"生物利用度"可用一種或多種藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)來(lái)表征。"劑型"是指活性劑的施用單位。劑型例如包括片劑、膠囊齊IJ、注射劑、混懸劑、液體劑、乳劑、乳膏劑、軟膏劑、栓劑、吸入形式、透皮形式等?？鼘幹苿┛梢允墙?jīng)口腔、頰部、注射或透皮方式給藥的劑型。"口服劑型"是指包括按規(guī)定口服或想要口服的劑型。口服劑型可以包括，也可以不包括包裝成單劑量口服的多個(gè)亞單位，例如微膠囊或微片，口服劑型可以是固體或液體形式?；钚詣┑?有效量"或"藥物有效量"是指該活性劑足以對(duì)患者產(chǎn)生療效的量。該有效量隨個(gè)體的年齡和總體健康狀況、特定活性劑等因素變化而有所不同。所以，要指明一種精確的"有效量"往往是不可能的，不過(guò)，任一單個(gè)病例中使用的合適"有效"量可以由所屬
技術(shù)領(lǐng)域：
的普通技術(shù)人員根據(jù)常規(guī)實(shí)驗(yàn)來(lái)確定。"效力"是指向患者施用的活性劑對(duì)患者產(chǎn)生療效的能力。"患者"是指需要進(jìn)行醫(yī)學(xué)治療的人或非人動(dòng)物。醫(yī)學(xué)治療可以包括對(duì)既有病癥如疾病或失調(diào)的治療，預(yù)防或防治性治療，或者診斷性治療。某些實(shí)施例中的患者是指人。"醫(yī)護(hù)人員"包括保健領(lǐng)域的工作人員、醫(yī)師、藥劑師、醫(yī)師助理、護(hù)士、助手、護(hù)理人員(可以包括家庭成員或監(jiān)護(hù)人)、急診醫(yī)療人員等。"治療"一詞是指減輕癥狀的嚴(yán)重程度或減少發(fā)作頻率，消除癥狀或潛伏的病因、防止癥狀或其潛伏病因發(fā)生，以及改善或治愈損"產(chǎn)品"或"藥品"是指活性劑劑型，也可以指活性劑和其包裝。"安全性"是指因施用活性劑而引起的不良事件的發(fā)生率或嚴(yán)重程度，不良事件包括由患者相關(guān)因素(如年齡、性別、民族、種族、目標(biāo)疾病、腎或肝功能異常、共病、遺傳特征如代謝狀況，或者環(huán)境)和活性劑相關(guān)因素(如劑量、血漿水平、暴露時(shí)間，或者伴隨用藥)引起的不良作用。"釋放形式"包括速釋、控釋和緩釋形式。某些釋放形式的特征可以用它們的溶出特征表示。本文中，溶出特征是指活性成分的釋放量隨時(shí)間變化的函數(shù)。可以利用藥物釋放試驗(yàn)<724>來(lái)測(cè)量該溶出特征，該試驗(yàn)包含標(biāo)準(zhǔn)試驗(yàn)USP28(試驗(yàn)<711>)，或者可以采用其他試驗(yàn)方法或條件。曲線(xiàn)特征用所選擇的試驗(yàn)條件來(lái)表示。這樣就可以在預(yù)先選擇的裝置類(lèi)型、軸速、溫度、體積和溶出介質(zhì)pH條件下得到該溶出特征?？梢栽诮咏傅膒H水平下測(cè)量得到第一溶出特征?？梢栽诮咏c內(nèi)某一點(diǎn)的pH水平或者接近腸內(nèi)多個(gè)點(diǎn)的多個(gè)pH水平下測(cè)量得到第二溶出特征。可以用強(qiáng)酸性pH模擬胃的pH狀況，可以用弱酸性到堿性pH模擬腸的pH狀況。"強(qiáng)酸性pH"表示pH約為0-4。"弱酸性到堿性pH"表示pH約大于4-7.5，具體地說(shuō)，約大于6-7.5?？梢杂眉s1.2的pH來(lái)模擬胃的pH?？梢杂眉s6-7.5的pH，具體地說(shuō)，用約6.8的pH，來(lái)模擬腸的pH。"藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)"表示活性劑(或活性劑的替代指標(biāo))在一段時(shí)間內(nèi)的體內(nèi)特征，如血漿濃度(C)、Cmax、Cn、C24、T,麗和AUC。"Cn^"是血漿中活性劑在最高濃度點(diǎn)的測(cè)量濃度。"Cn"是血漿中活性劑在被施用后過(guò)約n小時(shí)的測(cè)量濃度。"C24"是血漿中活性劑在被施用后過(guò)約24小時(shí)的測(cè)量濃度。"U，表示施用活性劑后血漿中活性劑的測(cè)量濃度達(dá)到最大時(shí)的時(shí)間。"AUC"是指在活性劑的測(cè)量濃度(一般為血漿濃度)與時(shí)間關(guān)系的曲線(xiàn)圖下方，從一個(gè)時(shí)間點(diǎn)到另一個(gè)時(shí)間點(diǎn)之間的測(cè)量面積。例如，AUQ)-t是指在血漿濃度與時(shí)間關(guān)系的曲線(xiàn)下方，從時(shí)間O到時(shí)間t之間的面積。AUCo.oo(AUCJ或AUQhnf(AUCinf)是指在血漿濃度與時(shí)間關(guān)系的曲線(xiàn)下方從時(shí)間O到時(shí)間無(wú)窮大之間的計(jì)算面積。"速釋"是指?jìng)鹘y(tǒng)的釋放形式或非控釋放形式，這種形式下，活性劑在施用2小時(shí)內(nèi)，具體地說(shuō)，在施用l小時(shí)內(nèi)，其釋放量約大于或等于75%。另外，"速釋"制劑中基本上不加釋放阻滯劑。"控制釋放(控釋)"是指一種劑型，這種劑型中，活性劑的釋放在一段時(shí)間內(nèi)被控制或修飾。"控制"例如可以指在特定時(shí)間使釋放延長(zhǎng)或延遲。另外，"控制"也可以指活性劑的釋放時(shí)間長(zhǎng)于其速釋劑型釋放所用時(shí)間，即至少在幾小時(shí)以上。"緩釋"包括活性劑在被施用后，以一種能使治療范圍內(nèi)的穩(wěn)態(tài)血液(如血漿)水平維持至少約8小時(shí)，具體地說(shuō)，至少約12小時(shí)，更具體地說(shuō)，至少約24小時(shí)的速率釋放。"穩(wěn)態(tài)"^詞表示，在達(dá)到一種給定活性劑的血漿水平后，該水平會(huì)繼續(xù)維持，該藥物的后續(xù)劑量在給定活性劑的最低有效治療水平或該水平之上。"延遲釋放"是指在達(dá)到顯著的活性劑血漿水平之前，有一個(gè)時(shí)間延遲。活性劑的延遲釋放制劑可以避免活性劑在初期發(fā)生爆發(fā)性釋放，或者可以避免該活性劑在胃內(nèi)釋放，使活性劑在小腸內(nèi)被吸收。緩釋劑型是指在一緩釋期間內(nèi)(如8小時(shí)、12小時(shí)、24小時(shí))使奎寧被控制釋放的合適劑型。奎寧緩釋劑型可以一種不依賴(lài)于pH(例如約1.2-7.5)的速率釋放活性劑。另外，緩釋劑型還可以一種依賴(lài)于pH的速率釋放奎寧，例如，在pH1.2時(shí)為釋放率，在pH7.5時(shí)為高釋放率。具體來(lái)說(shuō)，緩釋劑型能避免口服后發(fā)生劑量?jī)A卸?？蓪⒕忈尶诜┬椭苽涑砂?天1次或1天2次用藥后，奎寧的作用期間延長(zhǎng)的制劑。有幾種制備奎寧緩釋制劑的方法。典型的劑型包括含有奎寧的聚合物基質(zhì)、包衣片、包衣粒子、滲透泵、長(zhǎng)效劑型(depotform)，等等。下面會(huì)一一討論?？偟膩?lái)說(shuō)，緩釋劑型中包含釋放阻滯材料。例如，這種釋放阻滯材料可以是基質(zhì)或包衣形式。緩釋劑型中的奎寧例如可以是與釋放阻滯材料混合在一起的奎寧粒子。釋放阻滯材料是一種可使活性劑在水性介質(zhì)中以恒定速率釋放的材料。結(jié)合考慮其他所述特性后，有選擇性地選用釋放阻滯材料，可以獲得所需的體外釋放率。釋放阻滯材料例如包括丙烯酸聚合物、烷基纖維素、蟲(chóng)膠、玉米醇溶蛋白、氫化植物油、氫化蓖麻油、聚乙烯吡咯垸、醋酸乙烯共聚物、聚環(huán)氧乙垸和包含前述至少一種材料的組合。緩釋口服劑型可以含有約占其總重量lwt。/。-80wt。/。的釋放阻滯材料?？捎米麽尫抛铚牧系暮线m的丙烯酸聚合物例如包括丙烯酸和甲基丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸甲酯共聚物、甲基丙烯酸乙氧基乙酯、甲基丙烯酸氰基乙酯、甲基丙烯酸氨基烷酯共聚物、聚(丙烯酸)、聚(甲基丙烯酸)、甲基丙烯酸-烷酰胺共聚物、聚(甲基丙烯酸甲酯)、聚(甲基丙烯酸酐)、甲基丙烯酸甲酯、聚甲基丙烯酸酯、聚(甲基丙烯酸甲酯)共聚物、聚丙烯酰胺、甲基丙烯酸氨基烷酯共聚物、甲基丙烯酸縮水甘油酯共聚物，以及包含前述至少一種聚合物的組合。丙烯酸聚合物可以包含NFXXIV中記載的丙烯酸與甲基丙烯酸酯完全聚合的、含有低含量季銨基團(tuán)的甲基丙烯酸酯共聚物。合適的烷基纖維素例如包括甲基纖維素、乙基纖維素等。所屬
技術(shù)領(lǐng)域：
的技術(shù)人員可以理解，包括其他烷基纖維素聚合物在內(nèi)的其他纖維素聚合物可以替換部分或全部乙基纖維素。其他合適的釋放阻滯材料包括中性或合成蠟，脂肪醇(如月桂醇、十四烷醇、硬脂醇、鯨蠟醇，或者具體的十八十六醇)，包括脂肪酸酯、脂肪酸甘油脂(單-、二-和三甘油酯)，氫化油脂的脂肪酸，烴，普通蠟(normalwax)、硬脂酸、硬脂醇、具有烴骨架的疏水和親水材料，以及包含前述至少一種材料的組合。適合的蠟包括蜂蠟、糖蠟(glycowax)、蓖麻蠟、巴西棕櫚蠟和蠟狀物質(zhì)(如通常在室溫下呈固體、熔點(diǎn)約為30-10(TC的材料)，以及包含前述至少一種蠟的組合。在其他實(shí)施例中，釋放阻滯材料可以包含可消化的、長(zhǎng)的(如C8-C，尤其是C12-C4Q)、取代或未取代的烴鏈，如脂肪酸、脂肪醇、脂肪酸甘油酯、植物油、蠟，以及包含前述至少一種材料的組合?？梢允褂萌埸c(diǎn)在約25-9(TC之間的烴。具體地說(shuō)，可以使用脂肪醇這類(lèi)長(zhǎng)鏈烴材料?？诜┬椭锌梢院s占其總重量60wt。/。的可消化長(zhǎng)鏈烴。此外，緩釋基質(zhì)中可以含大約60wt。/。的聚烷撐二醇。另外，釋放阻滯材料還可以包含聚乳酸、聚乙醇酸或乳酸和乙醇酸的共聚物。另外，釋放阻滯材料例如還可以包括交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)羥丙基纖維素、高分子量羥丙基甲基纖維素、羧甲基淀粉、甲基丙烯酸鉀/二乙烯基苯共聚物、聚甲基丙烯酸甲酯、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、高分子量聚乙烯醇、甲基纖維素、羧甲基纖維素、低分子量羥丙基甲基纖維素、低分子量聚乙烯醇、聚乙二醇、非交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、中粘度羥丙基甲基纖維素、中粘度聚乙烯醇、其組合，等等?？扇芜x使用能影響釋放阻滯材料釋放特性的控釋劑。該控釋劑例如可用作致孔劑。該致孔劑可以是無(wú)機(jī)或有機(jī)材料，包括可以在所使用環(huán)境中被溶解、萃取或過(guò)濾出來(lái)的材料。該致孔劑可以包含一種或多種親水性聚合物，如羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、由線(xiàn)性聚碳酸酯(其中該聚合物鏈中碳酸酯基團(tuán)重復(fù)出現(xiàn))構(gòu)成的聚碳酸酯，以及包含前述至少一種控釋劑的組合。釋放阻滯材料還可以有選擇地包括其他添加劑，如促蝕劑(erosion-promotingagent)(如淀粉和膠)和/或半滲透聚合物。除以上成分外，緩釋劑型還可以含有適量的其他材料，如藥學(xué)領(lǐng)域中傳統(tǒng)使用的稀釋劑、潤(rùn)滑劑、粘結(jié)劑、造粒助劑、著色劑、調(diào)味劑、流動(dòng)劑。釋放阻滯材料還可以包括一種含有通道、開(kāi)口等的出口裝置(exitmeans)。該通道可以具有任何形狀，如圓形、矩形、正方形、橢圓形、不規(guī)則形等。含有奎寧或其鹽和釋放阻滯材料的緩釋劑型可以按下面詳細(xì)描述的制備活性劑的適當(dāng)技術(shù)制備?？鼘幓蚱潲}和釋放阻滯材料例如可以用濕法造粒、熔融擠出等技術(shù)制備。加入其他親水材料有利于制得緩釋制劑。緩釋劑型中的奎寧或其鹽可以包括許多含有活性劑的基質(zhì)(粒子，例如微粒)，這些基質(zhì)表面包有含釋放阻滯材料的緩釋包衣。所以，可結(jié)合多微粒系統(tǒng)，如珠子、離子交換樹(shù)脂珠、球狀體、微球體、籽粒、小丸、顆粒等制備緩釋制劑，以獲得所需的奎寧或其鹽的緩釋效果。多微粒系統(tǒng)可以存在于膠囊或其他合適的單位劑型中。某些情況下，可以使用一種以上的多微粒系統(tǒng)，每一系統(tǒng)具有不同的特性，如pH依賴(lài)性釋放、各種介質(zhì)(如酸、堿、腸液模擬液體)中的釋放時(shí)間、體內(nèi)釋放、大小和組成?！┣闆r下，可以將球化劑和奎寧或其鹽一起球化成球狀體。這類(lèi)制劑例如是感觸不到的微結(jié)晶纖維素和含水乳糖。另外，這些球狀體還可以含有水不溶性聚合物，具體地說(shuō)可以含有丙烯酸聚合物、丙烯酸共聚物如甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物，或乙基纖維素。這一制劑中，緩釋包衣一般會(huì)包括既可單獨(dú)使用，也可與脂肪醇或蟲(chóng)膠或玉米醇溶蛋白混合使用的水不溶性材料，如蠟。外面包覆有奎寧或其鹽的球狀體或珠子例如可以按以下方法制備將活性劑溶解或分散到溶劑中，然后使用Uurster插入裝置將溶液噴在例如為糖球體NF(18/20目)的基質(zhì)上。另外，在將小珠包衣前還可以加入其他成分，以幫助奎寧或其鹽與基質(zhì)結(jié)合，和/或者給所得珠子上色等?？梢愿鶕?jù)情況選用隔離材料再次將所得的基質(zhì)-活性劑包衣，將治療用的活性劑與下一包衣層如釋放阻滯材料隔開(kāi)。該隔離材料例如是含有羥丙基甲基纖維素的材料。不過(guò)，可以使用本領(lǐng)域已知的成膜劑。為獲得延遲期間能充分發(fā)揮療效的緩釋型奎寧或其鹽，含有活性劑的基質(zhì)上可以包覆一定量的足以使重量增加約2-30wt%，具體地說(shuō)，約5-25wt。/。，再具體地說(shuō)，約7-20wty。的釋放阻滯材料，不過(guò)，根據(jù)所用活性劑的物理特性和所需的釋放率等情況，該包衣可以再大些或再小些。另外，包衣中還可以使用一種以上的釋放阻滯材料，以及其他各種藥物賦形劑。所以，釋放阻滯材料可以是含有疏水聚合物分散體的薄膜包衣。該釋放阻滯包衣中使用的溶劑包括藥用溶劑，如水、甲醇、乙醇、二氯甲垸，以及含有前述至少一種溶劑的組合。另外，可以采用以下方式改變奎寧或其鹽的緩釋特征(體內(nèi)或體外)，例如使用一種以上的釋放阻滯材料，改變釋放阻滯材料的厚度、改換所用的特定釋放阻滯材料、改變釋放阻滯材料的相對(duì)量，改變?cè)鏊軇┨砑臃绞?例如當(dāng)緩釋包衣來(lái)源于疏水聚合物的水分散體時(shí)加入)，改變?cè)鏊軇┡c阻滯材料的相對(duì)量，添加其他成分或賦形劑，改變制備方法等。緩釋制劑在例如被吞服并暴露在胃液，然后暴露在腸液中時(shí)，最好是能緩慢地釋放奎寧或其鹽。通過(guò)以下方式可以改變上述制劑的緩釋特征，例如，改變阻滯劑如疏水材料的量，改變?cè)鏊軇┡c阻滯材料的相對(duì)量，添加其他成分或賦形劑，改變制備方法等。典型的含有釋放阻滯材料包衣的劑型中可以包含與水溶性成膜聚合物混合在一起的奎寧。可以使用的可溶性成膜聚合物是指在2(TC的2。/。水溶液中溶解時(shí)，表觀(guān)粘度為1-lOOmPa.s的聚合物。例如，這類(lèi)可溶性成膜聚合物可以選自烷基纖維素如甲基纖維素，羥烷基纖維素如羥甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素和羥丁基纖維素，羥烷基烷基纖維素如羥乙基甲基纖維素和羥丙基甲基纖維素，羧垸基纖維素如羧甲基纖維素，羧烷基纖維素的堿金屬鹽如羧甲基纖維素鈉，羧垸基垸基纖維素如羧甲基乙基纖維素，羧烷基纖維素酯，淀粉，膠淀粉如羧甲基膠淀粉鈉、幾丁質(zhì)衍生物如殼聚糖、多糖如褐藻酸及其堿金屬和銨鹽、卡拉膠、半乳甘露聚糖、胺黃樹(shù)膠、瓊脂、阿拉伯膠、瓜爾膠和黃原膠，聚丙烯酸及其鹽，聚甲基丙烯酸及其鹽，甲基丙烯酸酯共聚物、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯吡咯烷酮-醋酸乙烯共聚物，聚環(huán)氧烷如聚環(huán)氧乙烷和聚環(huán)氧丙烷以及環(huán)氧乙烷與環(huán)氧丙烷的共聚物。與上述聚合物物化性質(zhì)類(lèi)似的其他藥用聚合物也都同樣適用。具體的水溶性成膜聚合物例如有羥丙基甲基纖維素、聚甲基丙烯酸酯、羥丙基纖維素或聚維酮，更具體地是羥丙基甲基纖維素(HPMCs)。HPMCs中充足的羥丙基和甲氧基使其具有水溶性。含有約0.8-2.5甲氧基取代度和約0.05-3.0羥丙基摩爾取代度的HPMC—般都是水溶性的。甲氧基取代度是指纖維素分子中各葡萄糖酐單元中所含甲基醚基團(tuán)的平均數(shù)目。羥丙基摩爾取代度是指與纖維素分子各葡萄糖酐單元發(fā)生反應(yīng)的環(huán)氧丙烷的平均摩爾數(shù)。適合的HPMC包括粘度約l-100mPa.s，具體地說(shuō)，約3-15mPa.s，再具體地說(shuō)，約5mPa.s的HPMC。與藥物的重量比水溶性成膜聚合物在大約17:1-1:5之間，具體地說(shuō)，在大約10:1-1:3之間，再具體地說(shuō)，在大約7:1-1:2之間。所述粒子通常包含(a)位于中央的圓形或球形芯，(b)含水溶性成膜聚合物和奎寧或其鹽的層或包衣膜，(c)任選的聚合物隔離層，以及(d)釋放阻滯材料包衣。所述芯的直徑約為250-2000Mm，具體地說(shuō)，約600-1500|nm，再具體地說(shuō)，約750-1000pm。適合用作芯的材料包括具有合適大小和堅(jiān)固程度的藥用材料。這類(lèi)材料例如有聚合物，如塑性樹(shù)脂；無(wú)機(jī)物，如二氧化硅、玻璃、羥磷灰石、鹽(氯化鈉或氯化鉀，碳酸鈣或碳酸鎂)等；有機(jī)物，如活性炭、酸(檸檬酸、反丁烯二酸、酒石酸、抗壞血酸等)，以及糖類(lèi)及其衍生物。特別合適的材料有糖類(lèi)，如單糖、寡糖、多糖及其衍生物，例如葡萄糖、鼠李糖、半乳糖、乳糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、糊精、麥芽糊精、纖維素、微結(jié)晶纖維素、羧甲基纖維素鈉、淀粉(玉米淀粉、大米淀粉、馬鈴薯淀粉、小麥淀粉、木薯淀粉)等糖水溶性成膜聚合物與奎寧組合可以作為一個(gè)層包覆在芯外部，形成包衣芯。在另一實(shí)施例中，芯本身就可以含有奎寧。含有奎寧的芯可以按本領(lǐng)域已知的顆?；颓蚧椒ㄖ瞥深w?；蚯驙铙w(球形顆粒)。可以將所述粒子裝入硬明膠膠囊中，使每單位劑型中含有治療有效量的活性成分。當(dāng)控釋粒子中所含奎寧約占劑型中奎寧總量的60-90wty。，具體地說(shuō)，約占70-80wt。/。，速釋劑型中所含奎寧約占劑型中奎寧總量的10-40wt%，具體地說(shuō)，約占20-30wty。時(shí)，即可以獲得所需的藥物動(dòng)力學(xué)特征(快速起效(fastonset)、水平的峰谷值)為了獲得需要的藥物動(dòng)力學(xué)特征，劑型中可以裝填奎寧釋放率不同的粒子，一種粒子是緩慢釋放奎寧，一種粒子是更快速地釋放奎寧，特別是那種能即刻釋放活性成分的粒子，如所述的不含釋放阻滯材料包衣的粒子。可以將這些不同的粒子依次裝入膠囊，或者可以將這些不同粒子預(yù)先混合后，再裝到膠囊內(nèi)(考慮可能的分離情形)另外，控釋粒子可進(jìn)一步包含上述水溶性聚合物-奎寧外衣(top-coat)，這樣該粒子在被吞服后，幾乎立即釋放，從而確?？焖倨鹦?。在另一實(shí)施例中，膠囊內(nèi)裝有上述控釋粒子(約占劑型中奎寧總量的60-90wt%，具體地說(shuō)，約占70-80wt。/。)和一個(gè)或多個(gè)包含奎寧剩余量的迷你片(minitablet)?？鼘幹苿┩獠靠梢园惨环N材料以延遲奎寧的釋放，直到所述制劑暴露在腸道內(nèi)時(shí)再釋放。這類(lèi)制劑包括腸溶衣制劑，該劑型外部包覆有一種無(wú)毒組合物，該組合物中包括主要在腸液中溶解而在胃液中幾乎不溶的藥用腸溶聚合物。腸溶衣能阻止活性成分釋放，直至劑型到達(dá)小腸。腸溶劑型包含包覆有腸溶聚合物的奎寧或其鹽，這些聚合物例如包括聚醋酸乙烯酞酸酯(PVAP)、醋酸羥丙基甲基纖維素琥珀酸酯(HPMCAS)、醋酸纖維素酞酸酯(CAP)、甲基丙烯酸共聚物、羥丙基甲基纖維素琥珀酸酯、醋酸纖維素琥珀酸酯、醋酸纖維素六氫酞酸酯、羥丙基甲基纖維素六氫酞酸酯、羥丙基甲基纖維素酞酸酯(HPMCP)、丙酸纖維素酞酸酯、醋酸纖維素馬來(lái)酸酯、醋酸纖維素偏苯三酸酯、醋酸纖維素丁酸酯、醋酸纖維素丙酸酯、甲基丙烯酸/甲基丙烯酸酯聚合物(酸數(shù)目300-330，又稱(chēng)為EUDRAGITL，是一種基于甲基丙烯酸酯的陰離子共聚物，呈粉末狀，又稱(chēng)為甲基丙烯酸共聚物，A型NF)、甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物、甲基丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯-三甲基氯化銨甲基丙烯酸乙酯共聚物等，以及包含前述至少一種腸溶聚合物的組合。其他例子包括天然樹(shù)脂，如蟲(chóng)膠、SANDARAC、copalcollophorium，以及包含前述至少一種聚合物的組合。腸溶聚合物的其他例子包括帶有羧基的合成樹(shù)脂。商品名為"EUDRAGITL-100-55，，的丙烯酸分散體的甲基丙烯酸:丙烯酸乙酯1:1共聚物固體也是適用的。制備緩釋奎寧制劑時(shí)，可以使制劑中包括一部分速釋制劑。典型的劑型中至少可以有一部分劑量為奎寧緩釋型，另一部分為速釋型?？梢愿鶕?jù)不同原理得到奎寧的速釋和緩釋劑型，例如采用單劑量的層狀小丸或片，多劑量的層狀小丸或片，或者含兩種或兩種以上不同組分的單劑量或多劑量的層狀小丸或片，任選與速釋型小丸或片組合?？蓪⒍鄤┝繉訝钚⊥柩b入膠囊內(nèi)，或者與片劑賦形劑一起壓成多劑量片。另外，還可以制備多劑量層狀片。小丸或片可以包含芯料，任選在籽粒/球上形成層，該芯料包含奎寧和吸水膨脹物質(zhì)，在芯外部有一個(gè)任選的速釋層；以及含奎寧的速釋型外包衣層。另外，所述層狀小丸或片也可以包含含奎寧的芯料；含吸水膨脹物質(zhì)的包覆層；含奎寧的速釋型外包衣層；以及為便于加工或提高劑型穩(wěn)定性而選用的速釋層。在另一實(shí)施例中，部分奎寧以速釋形式存在，例如，以不含釋放阻滯材料包衣的粒子形式，或者以速釋迷你片形式，或者以緩釋制劑表面的外衣形式存在?？鼘幓蚱渌幱名}制劑也可以采用OROS技術(shù)(AlzaCorporation,MountainView,CA)(又稱(chēng)為"滲透泵")制備。這類(lèi)劑型含有流體透過(guò)(半透)膜壁、滲透活性擴(kuò)張驅(qū)動(dòng)膜(滲透擴(kuò)張層)以及傳輸活性劑的致密部分。在滲透泵劑型中，奎寧可以在滲透活性驅(qū)動(dòng)膜的作用下，通過(guò)含有通道、開(kāi)口等的出口裝置向外擴(kuò)散。滲透泵劑型中的活性劑可以制成熱感應(yīng)型制劑，其中，奎寧被分散在一種熱感應(yīng)型組合物中。另外，該滲透泵劑型還可以含有熱感應(yīng)型部分，該部分包含位于滲透擴(kuò)張層界面處的熱感應(yīng)組合物和奎寧組合物。本文中，"熱感應(yīng)"一詞包括受熱后能軟化或擴(kuò)散，冷卻后又變硬的熱塑性組合物。該詞還包括能在能量作用下發(fā)生梯度變化的熱致性組合物。向這些組合物施加或撤消能量時(shí)，它們表現(xiàn)出溫度敏感性。熱感應(yīng)組合物一般在約32'C以下為固體或固體狀，約32'C以上，通常在32-4(TC，變?yōu)橐后w、半固體或變得粘稠。熱感應(yīng)組合物，包括熱感應(yīng)載體，在溫度升高時(shí)具有熔化、溶解、分解、軟化或液化，從而形成可分散組合物的特性。熱感應(yīng)載體可以是親脂性、親水性或疏水性載體。其另一特性是，在制劑的貯存和釋放時(shí)，能維持該制劑的穩(wěn)定性。熱感應(yīng)組合物擴(kuò)散到生物環(huán)境后可以很容易被排泄、代謝或吸收。滲透泵劑型包含半透膜。滲透泵劑型的膠囊或其他分散體可以具有含選擇性半滲透材料的外壁。選擇性半滲透材料對(duì)宿主或動(dòng)物沒(méi)有不良影響，外部水性流體如水或生物流體可以透過(guò)，而活性劑基本上不能透過(guò)，在熱致、熱感應(yīng)組合物存在下保持完整，也就是說(shuō)，不會(huì)熔化或溶蝕。形成外壁的選擇性半滲透材料在體內(nèi)流體中幾乎不溶、無(wú)毒且不會(huì)溶蝕。形成選擇性半透壁的有代表性的材料包括半滲透均聚物、半滲透共聚物等。合適的材料例如包括纖維素酯、纖維素單酯、纖維素二酯、纖維素三酯、纖維素醚、纖維素酯-醚，以及包含前述至少一種材料的組合。這些纖維素聚合物的葡萄糖酐單元上的取代度(D.S.)在大于0且小于等于3的范圍內(nèi)。取代度是指最初存在于葡萄糖酐單元上的，被取代基取代或轉(zhuǎn)化成其他基團(tuán)的羥基的平均數(shù)。葡萄糖酐單元可以部分或全部被以下基團(tuán)所取代，如?；⑼轷；?、芳?；?、烷基、烯基、烷氧基、鹵素、垸基羰基、氨基甲酸烷酯、垸基碳酸酯、烷基磺酸酯、氨基磺酸垸酯等半透膜形成基團(tuán)。其他選擇性半滲透材料例如包括纖維素?；?、纖維素二?；?、纖維素三酰化物、醋酸纖維素、二醋酸纖維素、三醋酸纖維素、單、二-和三-纖維素烷基化物，單、二-和三-纖維素烯基化物，單、二-和三-纖維素芳酰化物等，以及包含前述至少一種材料的組合。包括醋酸纖維素的典型聚合物的取代度為1.8-2.3，乙?；考s32-39.9%;包括二醋酸纖維素的取代度為1-2，乙?；考s21-35%;包括三醋酸纖維素的取代度為2-3，乙?；考s34-44.8%等。更具體的纖維素聚合物包括纖維素丙酸酯，其取代度為1.8，丙?；考s38.5%;醋酸纖維素丙酸酯，乙?；考s1.5-7%,丙?；考s39-42%;醋酸纖維素丙酸酯，乙酰基含量約2.5-3%，丙酰基平均含量約39.2-45%，羥基含量約2.8-5.4%;醋酸纖維素丁酸酯，取代度1.8，乙酰基含量約13-15%，丁?；考s34-39%;醋酸纖維素丁酸酯，乙?；考s2-29.5%，丁?；考s17-53%，羥基含量約0.5-4.7%;纖維素三酰化物，取代度為2.9-3，例如纖維素三戊酸酯、纖維素三月桂酸酯、纖維素三棕櫚酸酯、纖維素三辛酸酯和纖維素三丙酸酯；纖維素二酯，取代度為2.2-2.6，例如纖維素二琥珀酸酯、纖維素二棕櫚酸酯、纖維素二辛酸酯、cellulosedicarpylate等；混合纖維素酯如醋酸纖維素戊酸酯、醋酸纖維素琥珀酸酯、纖維素丙酸酯琥珀酸酯、醋酸纖維素辛酸酯、纖維素戊酸酯棕櫚酸酯、醋酸纖維素庚酸酯等，以及包含前述至少一種聚合物的組合。其他選擇性半滲透聚合物例如包括乙醛二甲基纖維素醋酸酯、醋酸纖維素乙基氨基甲酸酯、醋酸纖維素甲基氨基甲酸酯、纖維素二甲基氨基乙酸酯、半滲透聚酰胺、半滲透聚氨酯、半滲透聚硫烷、半滲透磺化聚苯乙烯、聚陰離子和聚陽(yáng)離子共沉淀形成的交聯(lián)選擇性半滲透聚合物、選擇性半滲透硅橡膠、半滲透聚苯乙烯衍生物、半滲透聚(苯乙烯磺酸鈉)、半滲透聚(乙烯基節(jié)基三甲基)氯化銨聚合物，以及包含前述至少一種聚合物的組合。滲透泵劑型中的滲透擴(kuò)張驅(qū)動(dòng)膜或滲透擴(kuò)張層是可膨脹和可擴(kuò)張的內(nèi)層。用于形成滲透擴(kuò)張層的材料是單純的聚合物材料和/或與滲透劑相混合的聚合物材料，其中滲透劑能與水或生物流體相互作用，吸收流體后膨脹或擴(kuò)張，達(dá)到一種平衡態(tài)。所述聚合物應(yīng)能將所吸收的大部分流體保持在聚合物分子結(jié)構(gòu)內(nèi)。這類(lèi)聚合物例如可以是能膨脹或擴(kuò)張到極高程度，通常體積約增大2-50倍的凝膠聚合物?？膳蛎浻H水聚合物，又稱(chēng)為滲透聚合物，它們可以是非交聯(lián)或輕度交聯(lián)的聚合物。這種交聯(lián)是指與能在流體中膨脹但不能溶解的聚合物形成共價(jià)鍵或離子鍵。該聚合物可以從植物、動(dòng)物中提取或合成。用于上述目的的聚合物材料包括分子量約5,000-5,000,000的聚(甲基丙烯酸羥基烷酯)、分子量約10,000-360,000的聚(乙烯基吡咯烷酮)、陰離子和陽(yáng)離子水凝膠、聚(電解質(zhì))復(fù)合物、含少量醋酸酯殘基的聚(乙烯醇)、含瓊脂和羧甲基纖維素的可膨脹混合物、含混有輕度交聯(lián)瓊脂的甲基纖維素的可膨脹組合物、用馬來(lái)酸酐與苯乙烯、乙烯、丙烯或異丁烯形成的顆粒細(xì)膩的共聚物分散體制成的吸水膨脹共聚物、含N-乙烯內(nèi)酰胺的吸水膨脹聚合物等，以及包含前述至少一種聚合物的組合。其他用于形成滲透擴(kuò)張層的可膠凝化、可吸收并滯留流體的聚合物包括分子量約30,000-300,000的果膠、瓊脂、阿拉伯膠、刺梧桐膠、黃芪膠、褐藻膠和瓜爾膠等多糖、酸性羧基聚合物及其鹽衍生物、聚丙烯酰胺、茚-馬來(lái)酸酐吸水膨脹聚合物、分子量約80,000-200,000的聚丙烯酸、POLYOX、分子量約100,000-5，000,000或更大的聚環(huán)氧乙烷聚合物、淀粉接枝共聚物、聚陰離子和聚陽(yáng)離子交換聚合物、淀粉-聚丙烯腈共聚物、具有吸水量可達(dá)其初始重量約400倍的吸水能力的丙烯酸酯聚合物、聚葡萄糖二酯交聯(lián)聚乙烯醇和聚(N-乙烯基-2-吡咯垸酮)、可用作醇溶谷蛋白的玉米醇溶蛋白、分子量約4,000-100，000的聚乙二醇等，以及包含前述至少一種聚合物的組合。滲透泵劑型的滲透擴(kuò)張驅(qū)動(dòng)層可進(jìn)一步含有可用來(lái)形成該層的單純的或者與可膨脹聚合物均勻或非均勻混合的滲透性化合物(滲透劑)。這類(lèi)滲透劑包括可溶解在可膨脹聚合物吸收的流體中，并且能形成從半透壁到外部流體的滲透壓梯度的滲透性溶質(zhì)。合適的滲透劑例如包括固體化合物，如硫酸鎂、氯化鎂、氯化鈉、氯化鋰、硫酸鉀、硫酸鈉、甘露醇、尿素、山梨醇、肌醇、蔗糖、葡萄糖等，以及包含前述至少一種滲透劑的組合。滲透劑的滲透壓可以約大于0atm，一般約0-500atm，或者更高。滲透擴(kuò)張驅(qū)動(dòng)層中的可膨脹、可擴(kuò)張聚合物除了提供使劑型中活性劑釋放的驅(qū)動(dòng)源之外，還可以用作滲透性化合物的支持基質(zhì)。該滲透性化合物可以與聚合物均勻或非均勻混合，得到所需的擴(kuò)張壁或擴(kuò)張袋。在本優(yōu)選實(shí)施例中，所述組合物包含(a)聚合物和滲透性化合物，或者(b)固體滲透性化合物。一般來(lái)說(shuō)，組合物會(huì)包含約20-90wt7。的聚合物和約10-80wtG/。的滲透性化合物，本例中的優(yōu)選組合物包含約占其總重量35-75wt。/。的聚合物和約占其總重量25-65wt。/。的滲透性化合物。滲透泵劑型中的奎寧可制成熱感應(yīng)制劑，其中，奎寧分散在一種熱感應(yīng)組合物中。另外，滲透泵劑型也可以含有熱感應(yīng)部分，該部分包含奎寧組合物和位于滲透擴(kuò)張層界面的熱感應(yīng)組合物。有代表性的熱感應(yīng)組合物及其熔點(diǎn)如下可可脂(32°C-34°C)，可可脂加蜂蠟(35°C-37°C)，丙二醇的單硬脂酸酯和二硬脂酸酯(32°C-35°C)，氫化油如氫化植物油(36°C-37.5°C)，80%氫化植物油和20%失水山梨醇單棕櫚酸酯(39°C-39.5°C)，80%氫化植物油和20。/。聚山梨醇酯60G6°C-37°C)，77.5%氫化植物油、20%失水山梨醇三油酸酯、2.5%蜂蠟和5.0%蒸餾水(37°C-38°C)，具有8-22個(gè)碳原子、包括棕櫚酸、硬脂酸、油酸、亞油酸、亞麻酸和花生四烯酸等飽和與不飽和酸的甘油單、二和三酯；含有甘油單酯和甘油二酯的脂肪酸甘油三酯(34°C-35.5°C)丙二醇單硬脂酸酯和丙二醇二硬脂酸酯(33°C-34°C)，部分氫化的棉籽油(35°C-39°C)，聚環(huán)氧垸和丙二醇的嵌段聚合物；含其中加有環(huán)氧乙烷的1,2-環(huán)氧丁垸的嵌段聚合物；環(huán)氧丙烷和環(huán)氧乙垸的嵌段共聚物，硬化脂肪醇和脂(33°C-36°C)、1，5-己二烯醇和水合羊毛脂三乙醇胺單硬脂酸甘油脂(38°C)，甘油單酯、甘油二酯和甘油三酯的低共溶混合物(35°C-39°C)，WITEPSOL#15，含甘油單酯的飽和植物脂肪酸甘油三酯(33.5。C-35.5。C)，不含羥基的WITEPSOLH32(31°C-33°C)，皂化值為225-240、熔點(diǎn)為33.5°C-35.5°C的WITEPSOLW25，皂化值為220-230、熔點(diǎn)為37。C-39。C的WITEPSOLE75，聚烷烴二醇如聚乙二醇1000，環(huán)氧乙烷的線(xiàn)性聚合物(38。C-41。C)，聚乙二醇1500(38°C-41°C)，單硬脂酰聚乙二醇G9。C-42.5。C)，33%聚乙二醇1500、47%聚乙二醇6000和20%蒸餾水G9。C-4rC)，30%聚乙二醇1500、40%聚乙二醇4000和30%聚乙二醇400(33°C-38°C)，含11-17個(gè)碳原子的飽和脂肪酸的甘油單酯、甘油二酯和甘油三酯的混合物(33°C-35°C)等。這些熱感應(yīng)組合物，包括熱感應(yīng)載體，用來(lái)在約2(TC-33'C溫度下保存固體組合物所含的活性劑，在可膨脹組合物界面處保持不相混邊界(immiscibleboundary)，并且在約大于33°C，具體在33"C-40。C的溫度下使流動(dòng)組合物中的活性劑分散。滲透泵劑型中所含的奎寧量約為10mg-2g，或者更多。滲透劑型可以制成按1天1次或更少次給藥的劑型。滲透泵劑型中的奎寧可以按許多本領(lǐng)域已知的制備固體和液體口服劑型的技術(shù)制備。該奎寧可以按濕法造粒技術(shù)制備。在一種典型的濕法造粒方法中，用有機(jī)溶劑如異丙醇-二氯乙烷80:20v:v(體積比)作造粒流體，將奎寧和含奎寧層的成分混合。也可以使用其他造粒流體如100%改性乙醇。首先，將形成奎寧層的成分各自過(guò)篩如40目篩，然后在混合器中充分混合。之后，將包含上述活性劑層的其他成分溶解到一部分造粒流體如上述共溶劑中。將后面制備的濕混合物緩慢加到前一活性劑混合物中，在混合器內(nèi)繼續(xù)混合。加入造粒流體，直到獲得濕混合物，然后施加外力，讓濕混合物通過(guò)例如20目篩，到達(dá)烤箱盤(pán)上，約30-5(TC干燥大約18-24小時(shí)，然后用例如20目的篩，篩選出一定大小的干燥顆粒。接著，將潤(rùn)滑劑通過(guò)例如80目的篩后，加到篩選出的干燥顆?；旌衔镏?。將這些?；锓湃肽ス迌?nèi)，在罐式研磨機(jī)上混合約1-15分鐘。在KILIAN壓層擠壓機(jī)中將該組合物壓成各個(gè)層。另一個(gè)可用來(lái)制備奎寧層和滲透擴(kuò)張驅(qū)動(dòng)層的制造方法包含在流化床造粒機(jī)內(nèi)將粉末狀成分混合后獨(dú)立制備各層的步驟。粉末狀成分在造粒機(jī)內(nèi)經(jīng)干燥混合后，往這些粉末上噴灑?；黧w，如溶在水、改性乙醇、95:5乙醇/水或乙醇和水混合液中的聚(乙烯-吡咯垸酮)。根據(jù)情況，也可以將上述成分先溶解或懸浮到造粒流體中。然后將包衣的粉末在造粒機(jī)內(nèi)干燥。這一方法是使其中的成分在加入造粒流體時(shí)形成顆粒。所得顆粒干燥后，再往造粒機(jī)中加入硬脂酸或硬脂酸鎂等潤(rùn)滑劑。然后按上述方式將這些顆粒壓成各單獨(dú)的層。滲透劑型中的奎寧制劑和滲透擴(kuò)張層還可以用以下方法制造，即將奎寧與形成組合物的成分混合，將該組合物壓成尺寸與所在腔內(nèi)徑一致的固體薄片。在另一制造方法中，采用球磨、壓延、攪拌或輥磨等方法將奎寧和其他形成奎寧組合物的成分及溶劑混合而成固體或半固體，然后壓成預(yù)先選定的層的形狀。接著將含有滲透聚合物和任選的滲透劑的組合物層與以上含奎寧的層接觸?？墒褂脗鹘y(tǒng)的層壓技術(shù)將以上含奎寧的第一層與含滲透聚合物和任選的滲透劑的組合物的第二層壓在一起。可采用模塑、噴霧、浸入方式將半透壁形成材料包在被壓合的雙層形式上外部，得到半透壁。也可以使用空氣懸浮包衣方法，形成滲透劑型的半透壁，該方法包括使所述雙層物懸浮在空氣流中不斷翻騰，直到半透壁形成材料將該層包在里面。滲透泵劑型的分散體可以是膠囊型。該膠囊可以包含滲透硬膠囊和Z或滲透軟膠囊。所述滲透硬膠囊可以由兩部分組成囊帽和囊體，它們是在較大囊體內(nèi)被填入活性劑后，通過(guò)將囊帽部分滑到或疊縮到囊體部分上的方式組裝在一起，這樣活性劑就被完全包在膠囊內(nèi)。硬膠囊可以采用本領(lǐng)域已知的技術(shù)制備。滲透泵劑型的軟膠囊可以是一體的滲透軟膠囊。一般來(lái)說(shuō)，滲透軟膠囊是那種將活性劑膠囊化的密封結(jié)構(gòu)體。軟膠囊可以采用各種方法制造，如板式法、旋轉(zhuǎn)沖模法、往復(fù)沖模法和連接法。用于形成滲透泵劑型膠囊的材料是以下市售材料，包括明膠，粘度約5-30毫泊、勃魯姆強(qiáng)度(bloomstrength)約達(dá)150g的明膠；勃魯姆強(qiáng)度約達(dá)160-250的明膠；包含明膠、甘油、水和二氧化鈦的組合物；包含明膠、赤蘚紅、氧化鐵和二氧化鈦的組合物；包含明膠、甘油、山梨醇、山梨酸鉀和二氧化鈦的組合物；包含明膠、阿拉伯膠、甘油和水的組合物等，以及包含前述至少一種材料的組合。形成半透壁的組合物可以通過(guò)模塑、成形、空氣噴霧、浸入或刷涂工藝包覆在層狀膠囊的外表面。可以使用的包覆半透壁的其他技術(shù)是空氣懸浮法和平板包衣法?？諝鈶腋》òㄊ挂陨夏z囊懸浮在空氣流和半透壁形成組合物中不斷翻騰，直到半透壁形成材料包覆在膠囊上?？梢允褂貌煌陌胪副谛纬山M合物，重復(fù)該過(guò)程，形成半滲透層狀壁。適合制造半透壁的典型的溶劑包括對(duì)材料、膠囊壁、活性劑、熱感應(yīng)組合物、擴(kuò)張膜或最終分散體無(wú)不良影響的惰性無(wú)機(jī)和有機(jī)溶劑。用于制造半透壁的溶劑可以是水性溶劑、醇、酮、酯、醚、脂肪烴、鹵化溶劑、環(huán)脂肪族類(lèi)、芳香烴、雜環(huán)溶劑，以及包含前述至少一種溶劑的組合。具體溶劑包括丙酮、二丙酮醇、甲醇、乙醇、異丙醇、丁醇、醋酸甲酯、醋酸乙酯、醋酸異丙酯、醋酸正丁酯、甲基異丁基酮、甲基丙基酮、正己垸、正庚垸、乙二醇單乙醚、乙二醇醋酸單乙酯、二氯甲垸、二氯乙垸、二氯丙烷、四氯化碳、硝基乙烷、硝基丙烷、四氯乙烷、乙醚、異丙醚、環(huán)己烷、環(huán)辛垸、苯、甲苯、石腦油、1，4-二噁烷、四氫呋喃、水，及其混合物，如丙酮和水、丙酮和甲醇、丙酮和乙醇、二氯甲烷和甲醇，二氯乙垸和甲醇，以及包含前述至少一種溶劑的組合?？梢栽诒葻岣袘?yīng)組合物的熔點(diǎn)低幾度的溫度下包覆半透壁。另外，也可以在包覆半透壁后，再將熱感應(yīng)組合物加到分散體內(nèi)。滲透泵劑型中的用于釋放活性劑的出口裝置或孔，可通過(guò)機(jī)械或激光鉆孔方式形成，或者將壁上的可溶蝕部分消蝕后形成。開(kāi)口可以是插入半透壁內(nèi)的聚合物，該聚合物是多孔聚合物，具有小孔，或者是多微孔聚合物，具有微孔。其他緩釋制劑可以包括使服用口服固體制劑如片劑和膠囊劑有困難的患者用藥容易的制劑。這類(lèi)制劑適宜兒童和老年患者使用，他們需要容易吞服的試劑。所以，像咀嚼片、膠狀劑、糖果劑、噴齊IJ、液體劑(如混懸劑或乳劑)、遮味劑和速溶片這類(lèi)給藥容易的制劑均比較理想。給藥容易的緩釋劑型可以是含有奎寧或其鹽的咀嚼片。咀嚼片包含咀嚼基和任選的甜味劑。該咀嚼基包含賦形劑，如甘露醇、山梨醇、乳糖，或至少包含前述一種賦形劑的組合。咀嚼劑型可以另外含有防腐劑、防止粘在口腔上的制劑和結(jié)晶糖、調(diào)味劑、酸味劑、著色劑，以及至少包含前述一種制劑的組合。甘油、卵磷脂、氫化棕櫚油或單硬脂酸甘油酯可用作結(jié)晶糖保護(hù)劑，含量約占成分總重量的0.04-10%，用來(lái)防止本藥品粘在口腔內(nèi)，并改善其柔軟性。另外，可使用異麥芽酮糖醇(isomalt)或液態(tài)麥芽糖醇來(lái)增強(qiáng)咀嚼劑型的咀嚼性。由于奎寧帶苦味，所以為具有更好的患者用藥依從性，可進(jìn)行遮味處理?？蓪⒖鼘幹糜谖⒘Ｖ?，其中各微粒中加有奎寧或其鹽和保護(hù)材料。所述微?？梢砸晕⒛z囊或基質(zhì)類(lèi)微粒形式存在。微膠囊中可裝入被離散的、可單獨(dú)觀(guān)察到的保護(hù)材料包衣包覆的大量離散的奎寧或其鹽。某些微?？杉嬗形⒛z囊和基質(zhì)類(lèi)粒子的特性。例如，微粒中可以包括位于第一保護(hù)材料內(nèi)的、含奎寧或其鹽分散體的芯和含有第二保護(hù)材料的包衣，第二保護(hù)材料可以與包在芯外部的第一保護(hù)材料相同或不同。另外，微粒中也可以包括基本上由奎寧或其鹽組成的芯和含有保護(hù)材料的包衣，包衣本身含有一些分散在其中的奎寧或其鹽。具體來(lái)說(shuō)，保護(hù)材料可以是釋放阻滯材料和/或遮味材料。微粒的平均外徑可以達(dá)到約600pm，具體地說(shuō)，約75-500pm，更具體地說(shuō)，約150-500pm?？梢允褂眉s200pm以上的微粒。所以，微?？梢允羌s200-30目，具體地說(shuō)，約100-35目之間的美國(guó)標(biāo)準(zhǔn)大小。噴劑包括微粒狀或小丸狀的奎寧或其鹽，它們可以具有功能性或非功能性包衣，患者或護(hù)理人員可以將微粒/小丸劑噴到飲料內(nèi)或軟食物上。噴劑可以包含主要尺寸約10-10(Vm的粒子。噴劑可以是任選被包衣的顆?；蛭⒛z囊。具體地說(shuō)，噴劑是緩釋制劑。參見(jiàn)美國(guó)專(zhuān)利No.5,084,278，該專(zhuān)利并入本文以參考其中有關(guān)微膠囊制劑可作為噴劑給藥的教導(dǎo)。另一種口服劑型是奎寧的非咀嚼速溶劑。這些劑型可通過(guò)藥物制劑領(lǐng)域的普通技術(shù)人員已知的方法制備。例如，CimaLabs實(shí)驗(yàn)室制出一種包括微粒和泡騰劑的口服劑型，它能在口腔內(nèi)快速溶解，并能充分遮蓋苦味，該實(shí)驗(yàn)室還制出一種含有活性劑和基質(zhì)的速溶劑型，基質(zhì)中包括間接壓縮填料和潤(rùn)滑劑。美國(guó)專(zhuān)利5,178,878和美國(guó)專(zhuān)利6,221,392中給出了關(guān)于速溶劑型的教導(dǎo)。典型的速溶劑型包括水和/或唾液活化泡騰崩解劑與微粒的混合物。所述微?？梢园ㄉ鲜鲇米骶捉绖┬偷奈⒘?。包括所述微粒和泡騰崩解劑的混合物可以以大小和形狀適宜患者直接口服的片劑形式存在。所述片劑遇水和/或唾液后，幾乎完全崩解。所述泡騰崩解劑含有幫助患者口中片劑崩解、使冒泡感覺(jué)明顯的有效量。冒泡不僅會(huì)讓患者感覺(jué)愉快，而且往往會(huì)刺激唾液分泌，從而獲得更多水分，幫助產(chǎn)生更多的泡。所以，所述片劑一放入患者口中，就會(huì)迅速地幾乎完全崩解，患者無(wú)需任何主動(dòng)行為。雖然患者沒(méi)有咀嚼該片劑，但仍會(huì)快速崩解。片劑崩解后，微粒釋放，變成微粒槳或分散體后被吞咽。這樣微粒就可轉(zhuǎn)移到患者胃內(nèi)，然后在消化道內(nèi)分解，藥物成分向全身分布。"泡騰崩解劑"包括產(chǎn)生氣體的化合物。比較理想的泡騰劑在其泡騰崩解劑遇到口腔內(nèi)的水和/或唾液后發(fā)生化學(xué)反應(yīng)，產(chǎn)生氣體。這種冒氣泡的反應(yīng)大多是可溶性酸源和堿金屬碳酸鹽或碳酸鹽源發(fā)生反應(yīng)的結(jié)果。這兩類(lèi)化合物與唾液中的水接觸后，反應(yīng)生成二氧化碳?xì)怏w?？梢詫⑦@類(lèi)水活化材料以基本上不含水的、沒(méi)有濕氣的條件或者穩(wěn)定的水合形式存放，因?yàn)樗鼈円挥鏊畷?huì)過(guò)早使片劑崩解?？梢允褂萌梭w攝入安全的酸源或酸，一般包括食用酸、酸酐和酸鹽。食用酸包括檸檬酸、酒石酸、蘋(píng)果酸、反丁烯二酸、脂肪酸和琥珀酸等。因?yàn)槭侵苯油谭@些酸的總體水溶性不像將泡騰片劑溶在水杯中所要求的那么重要。還可以使用以上酸的酸酐。酸鹽可以包括磷酸二氫鈉、酸式檸檬酸鹽和亞硫酸氫鈉。酮酸鹽源包括干燥的碳酸鹽和碳酸氫鹽固體，如碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸氫鉀和碳酸鉀，碳酸鎂和倍半碳酸鈉、甘氨酸鈉碳酸鹽、L-賴(lài)氨酸碳酸鹽、精氨酸碳酸鹽、無(wú)定形碳酸鈣，以及包含前述至少一種碳酸鹽的組合。泡騰崩解劑并不完全都是反應(yīng)生成二氧化碳。還可以考慮使用產(chǎn)生氧氣或其他安全氣體的反應(yīng)劑。當(dāng)泡騰劑包括兩種相互反應(yīng)的組分如酸源和碳酸鹽源時(shí)，兩種組分最好能幾乎完全反應(yīng)。所以用于得到相同等量的組合物當(dāng)量比(equivalentratio)是要優(yōu)先考慮的。例如，如果使用二元酸，那么就應(yīng)當(dāng)使用2倍量的一元反應(yīng)碳酸鹽堿或者相同量的二元反應(yīng)堿，使酸完全中和。但是，酸或碳酸鹽源的量可以大于另一組分的量，這有助于增強(qiáng)含過(guò)量的任一種組分的片劑的口味和/或性能。這種情況下，這種過(guò)量的任一組分反應(yīng)不完全也是可以的?？偟膩?lái)說(shuō)，片劑中使用的泡騰崩解劑的含量約占最終組合物的5-50wt。/c)，具體地說(shuō)，約占15-30wt。/。，再具體地說(shuō)，約占整個(gè)組合物的20-25wt%。其他速溶奎寧劑型可以不用泡騰劑，而用噴霧式干燥烴或糖醇賦形劑(如山梨醇、甘露醇，以及包含前述至少一種的組合，等等)來(lái)制備，可以選擇與崩解劑(如崩解劑選自交聯(lián)聚維酮、交聯(lián)羧甲基纖維素、羧甲淀粉鈉，以及包含前述至少一種的組合，等等)結(jié)合，和/或流動(dòng)劑(如硅溶膠、硅凝膠、白炭黑，包含前述至少一種的組合，等等)。合適的速溶劑可見(jiàn)Norman等人的已公開(kāi)的美國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)US20030118642Al，該申請(qǐng)全文并入本文。速溶片劑經(jīng)口服后應(yīng)快速崩解。"快速"一詞，應(yīng)理解為，該片劑在患者口腔內(nèi)應(yīng)在約10分鐘內(nèi)，最好約在30秒到7分鐘之內(nèi)崩解，具體地說(shuō)，該片劑應(yīng)在約30秒到5分鐘之內(nèi)溶解?？梢酝ㄟ^(guò)觀(guān)察片劑在約37。C水中的崩解時(shí)間來(lái)確定口腔崩解時(shí)間。將片劑浸入水中，不要攪拌。通過(guò)肉眼觀(guān)察，從片劑浸入到幾乎完全分散開(kāi)的時(shí)間即為崩解時(shí)間。本文中，片劑"完全崩解"并不要求微粒或其他離散的內(nèi)容物分解或崩解。速溶片劑可通過(guò)已知的片劑制備方法來(lái)制造。在常規(guī)的片劑制備方法中，要壓片的材料先被放入一個(gè)空腔內(nèi)，然后一個(gè)或多個(gè)沖頭部件進(jìn)入空腔，與要壓縮的材料緊密接觸，并施加壓力。這樣片劑材料就被壓成與沖模和空腔一致的形狀。這種生產(chǎn)方式能每分鐘制出成百甚至上千的藥片。因?yàn)榭鼘帋в幸环N特殊的苦味，所以制成奎寧固體遮味劑型比較適宜。該固體遮味劑包含其中含有奎寧或其鹽的芯部分和包覆該芯部分的包衣。所述含有奎寧或其鹽的芯部分可以是膠囊形式，或者通過(guò)微膠囊化技術(shù)被膠囊化，其中，聚合物包衣包覆在該制劑上。芯部分還可以包括賦形劑、填充劑、調(diào)味劑、穩(wěn)定劑和/或著色劑。遮味劑型中，含奎寧或其鹽的芯元件可約占組合物總重量的77-100wtM，具體地說(shuō)，約占80-90wty。，包覆在芯元件表面、由包括聚合物的包衣材料形成的幾乎連續(xù)的包衣約占20-70wt%。所述芯元件包括約52-85wty。的奎寧或其鹽和約5-25wty。的添加組分，該組分選自蠟、水不溶性聚合物、腸溶聚合物和部分水溶性聚合物、其他合適的藥物賦形劑，以及包含前述至少一種組分的組合。上述遮味制劑的包衣材料可以采用既能形成幾乎連續(xù)的包衣而且還有遮味作用的形式。一些情況下，該包衣還起活性劑控釋作用。遮味劑型包衣所用的聚合物可以是水不溶性聚合物，如乙基纖維素。該包衣材料可以進(jìn)一步包括增塑劑。制備遮味藥物制劑如粉末制劑的方法包括在稀釋劑中將芯部分和包衣材料混合，將混合物噴霧干燥，形成遮味制劑。對(duì)溶劑中的活性劑和聚合物進(jìn)行干燥處理的工藝包括向霧狀分散體內(nèi)噴入空氣流，使溶劑蒸發(fā)，剩下包覆有聚合物包衣材料的活性劑?？梢灾苽淇鼘幓蚱潲}的液體劑型，使其能充分遮味，并具有緩釋特性。遮味液體劑型可以包含遮味粒(如微粒)混懸液。在活性劑微粒上包覆聚合物材料，能抑制或延遲活性劑的分解率和溶出率，這種方法能克服混懸液中活性劑釋放時(shí)產(chǎn)生的味道問(wèn)題。這種聚合物包衣能使所有粒子有時(shí)間在口腔內(nèi)達(dá)到味閾濃度前被吞服。遮味液體劑型包含活性劑，使活性劑膠囊化的聚合物，以及使膠囊化的活性劑懸浮的懸浮介質(zhì)。所述聚合物或聚合物和懸浮介質(zhì)對(duì)活性劑起遮味作用?？鼘幙梢允瞧渲行曰螓}形式，并且可以是粒子、結(jié)晶、微粒、顆粒、微顆粒、粉末、小丸、無(wú)定形固體或沉淀物的形式。這些粒子可以進(jìn)一步包括其他功能性組分。奎寧粒子可以有確定的粒子大小分布，具體地說(shuō)，約小于或等于100pm，再具體地說(shuō)，約小于或等于750)im，更具體地說(shuō)，小于或等于500pn，還要更具體地說(shuō)，小于或等于250iim，再更具體地說(shuō)，小于或等于150|im，這些范圍內(nèi)，口感可以接受，而且不會(huì)發(fā)生咀嚼殘余粒子和釋放活性劑而嘗到味道的情況。遮味液體劑型可以包括奎寧或其鹽，以及其他用于改變奎寧物化或味道特性的功能性組分。例如，奎寧可以是離子交換或環(huán)糊精復(fù)合物，或者，奎寧可以和各種添加劑，如蠟、脂、分解抑制劑、遮味或抑味劑、載體或賦形劑、填充劑，以及包含前述至少一種組分的組合，形成混合物或分散體。這類(lèi)遮味制劑中，奎寧鹽粒子可以是從分子水平到大約微米大小的任意尺寸。藥物活性劑或活性劑粒子在用聚合物膠囊化后，在懸浮介質(zhì)中，可以被懸浮、分散或乳化。懸浮介質(zhì)可以是水基介質(zhì)，但也可以是非水載體。遮味液體劑型可以進(jìn)一步包括其他可選用的溶解或懸浮劑，以使混懸液保持穩(wěn)定。它們包括懸浮劑或穩(wěn)定劑，如甲基纖維素、褐藻酸鈉、黃原膠、聚乙烯醇、微結(jié)晶纖維素、硅溶膠、膨潤(rùn)土，以及包含前述至少一種劑的組合。使用的其他物質(zhì)包括防腐劑如苯甲酸甲酯、苯甲酸乙酯、苯甲酸丙酯和苯甲酸丁酯，甜味劑如蔗糖、糖精鈉、阿斯巴甜糖、甘露醇，調(diào)味劑如葡萄、櫻桃、薄荷、薄荷醇和香草香精，抗氧化劑或其他穩(wěn)定劑，以及包含前述至少一種劑的組合。用聚合物對(duì)微顆粒或活性劑顆粒膠囊化，可以采用以下方法，例如將顆粒懸浮、溶解或者分散到溶液或聚合物包衣材料分散體中，噴霧干燥，流化床包衣，單或復(fù)凝聚、共蒸發(fā)、共碾磨、熔融分散和乳液-溶劑蒸發(fā)技術(shù)，等等。另外，還可以利用聚合物包衣的奎寧或其鹽粉劑來(lái)制備可復(fù)水粉劑，即干燥的粉末狀活性劑藥品，這類(lèi)藥片在使用前，加入液體介質(zhì)如水，可復(fù)原為混懸劑或乳劑。所述可復(fù)水粉劑的保質(zhì)期長(zhǎng)，復(fù)水后得到的懸浮液可以充分遮蓋苦味。合適的液體遮味劑型包括美國(guó)專(zhuān)利6，197，348中所述的劑型?？鼘幓蚱渌幱名}還可以制成非經(jīng)腸道長(zhǎng)效制劑(depotformulation)。非經(jīng)腸道長(zhǎng)效制劑被注射或植入肌肉或皮下組織，以控釋方式釋放奎寧。長(zhǎng)效劑型的優(yōu)點(diǎn)是奎寧緩釋會(huì)持續(xù)長(zhǎng)達(dá)幾天或兒周。這類(lèi)制劑可以是微?；蛑踩塍w形式(如棒狀)。植入體是用大孔針注射到皮下組織的棒狀裝置。微粒一般呈球形，大小一般約為l-1000[im,具體地說(shuō)，約10-100)im時(shí)，可以肌內(nèi)或皮下注射。微粒可以包括形成固體分散體或固溶體(solidsolution)的(1)微膠囊，聚合膜包覆的芯內(nèi)含奎寧的微粒，和(2)微球體，聚合物基質(zhì)中含藥物的微粒。長(zhǎng)效制劑可以用生物降解聚合物賦形劑或非生物降解聚合物賦形劑來(lái)制備。聚合物賦形劑能控制藥物釋放率，如果是生物降解材料，還能在藥物釋放期間和/或之后吸收。典型的生物降解聚合物是丙交酯/乙交酯聚合物，而典型的非生物降解聚合物是乙烯-醋酸乙烯共聚物。改變聚合物組合物的組成，可以控制整體的藥物釋放。例如，增加丙交酯/乙交酯聚合物中乳酸水平，能延遲藥物釋放，增加聚合物分子量也可以延遲藥物釋放，并延長(zhǎng)體內(nèi)藥效。典型的緩釋型見(jiàn)并入本文以作參考的美國(guó)專(zhuān)利5,102,666。該專(zhuān)利中記載，聚合組合物包含由(1)聚卡波菲鈣組分，吸水膨脹但不溶于水的纖維交聯(lián)羧基官能團(tuán)聚合物，該聚合物含有(a)多個(gè)重復(fù)單元，其中至少約80%含有羧基官能團(tuán)，禾n(b)約0.05-1.5%的基本上不含聚烯基聚醚的交聯(lián)劑，以上百分?jǐn)?shù)分別以未聚合的重復(fù)單元重量和交聯(lián)劑重量為基準(zhǔn)，與(2)水，在活性劑存在下，反應(yīng)生成的反應(yīng)復(fù)合物。聚卡波菲鈣的含量可以約為0.1-99wt%，例如約10%?？鼘幓蚱潲}的含量可以約占反應(yīng)復(fù)合物的0.0001-65wt%，例如約5-20wt%。水含量可以約為5-200wt%，例如約5-10wt。/。。反應(yīng)在pH約3-10，例如約6-7條件下進(jìn)行。聚卡波菲鈣最初以約含5-25鈣的鈣鹽形式存在。有一些類(lèi)型的材料適合形成聚卡波菲鈣型組合物的組分。該聚合物含有多個(gè)重復(fù)單元，其中至少約80%含有羧基官能團(tuán)，和約0.05-1.5%的基本上不含聚烯基聚醚的交聯(lián)劑，以上百分?jǐn)?shù)分別以未聚合的重復(fù)單元和交聯(lián)劑的重量為基準(zhǔn)。具體地說(shuō)，重復(fù)單元中至少約90%含有羧基官能團(tuán)；更具體地說(shuō)，至少約95%含有羧基官能團(tuán)；再具體地說(shuō)，這一材料是僅一個(gè)羧基官能單體和交聯(lián)劑聚合而成的反應(yīng)產(chǎn)物。更具體地說(shuō)，該組分含有約0.1-lwt。/。的聚合交聯(lián)劑。該材料還含有5-25%，具體地說(shuō)，18-22%的鈣作為聚合物鹽的鈣鹽，這類(lèi)聚合物中某些種類(lèi)在市場(chǎng)上的通用名為"聚卡波菲鈣"。所以本文中使用的聚卡波菲鈣型組合物是至少80wt。/。的單乙烯不飽和形式的羧基官能單體和約0.05-1.5wt。/。的不含聚烯基聚醚的交聯(lián)劑，以及18-22%的鈣。除以上兩種成分外，聚卡波菲型聚合物還可以包括聚合的單烯基不飽和重復(fù)單元如上述酸的CrC6烷基酯，如丙烯酸己酯、甲基丙烯酸丁酯和丁烯酸甲酯；上述酸的羥基亞烴基-功能性酯，每分子平均含有1到約4個(gè)含2-3個(gè)碳原子的氧化烯基團(tuán)，如甲基丙烯酸羥基乙酯、丙烯酸羥基丙酯和單丙烯酸四乙二醇酯，甲基丙烯酸酰胺、丙烯酸酰胺和其CrC4單垸基和二烷基衍生物，如N-甲基丙烯酰胺、N-丁基甲基丙烯酰胺和N，N-二甲基丙烯酰胺；苯乙烯等本領(lǐng)域已知的與上述含羧基官能團(tuán)的單體和交聯(lián)劑形成共聚物的物質(zhì)。最具體地說(shuō)，所述聚合物僅由單乙烯不飽和形式的羧基官能單體和交聯(lián)劑制備而成。聚卡波菲鈣與水作用，形成復(fù)合水凝膠基質(zhì)結(jié)構(gòu)，然后控制內(nèi)部奎寧或其鹽向基質(zhì)外擴(kuò)散或以其他方式向外輸送。控釋或緩釋水平將依所使用的組分比例、奎寧或其鹽的物理狀態(tài)、混合方法、組分混合順序等因素而變化。還可以加入其他添加劑來(lái)改變基質(zhì)特征和其釋放特性。在一個(gè)實(shí)施例中，緩釋制劑包含含有由水和聚卡波菲鈣組分相互作用形成的反應(yīng)復(fù)合物的聚合組合物，其中，所述聚卡波菲鈣組分是吸水膨脹但不溶于水的纖維交聯(lián)羧基-功能性聚合物，該聚合物含有(a)多個(gè)重復(fù)單元，其中至少約80%含有羧基官能團(tuán)，和(b)約0.05-1.5%的基本上不含聚烯基聚醚的交聯(lián)劑，以上百分?jǐn)?shù)分別以未聚合的重復(fù)單元重量和交聯(lián)劑重量為基準(zhǔn)，以及所述復(fù)合物是在奎寧或其藥用鹽存在下形成。在另一實(shí)施例中，制備緩釋制劑的方法包含在奎寧或其藥用鹽存在下，使水和聚卡波菲鈣組分發(fā)生作用；其中，所述聚卡波菲鈣組分是吸水膨脹但不溶于水的纖維交聯(lián)羧基-功能聚合物，該聚合物含有(a)多個(gè)重復(fù)單元，其中至少約80%含有羧基官能團(tuán)，和(b)約0.05-1.5%的基本上不含聚烯基聚醚的交聯(lián)劑，以上百分?jǐn)?shù)分別以未聚合的重復(fù)單元重量和交聯(lián)劑重量為基準(zhǔn)。其他典型的緩釋劑型見(jiàn)美國(guó)專(zhuān)利No.5,422,123所述，該專(zhuān)利并入本文以作參考。該專(zhuān)利中記載的片劑由含有活性物質(zhì)、遇水性液體膨脹的聚合物、有膠凝化性質(zhì)的物質(zhì)、以及其他可能具輔藥功能的物質(zhì)所組成的有確定幾何形狀的芯和包覆在芯上、部分覆蓋其表面的支持層組成，其特征在于，所述支持層由在水性液體中緩慢溶解和/或緩慢凝膠化的聚合物、增塑物和其他可能具輔藥功能的物質(zhì)組成，其增塑作用還可以由所述聚合物完成?？梢栽诩s1000-4000kg/cmS壓力下將含有奎寧或其鹽的芯混合物壓縮成有確定幾何形式的芯。典型形狀包括平、凸或凹狀基面(base)的柱形片。適合制備芯的聚合物材料是遇水性液體膨脹的聚合物，所使用的基本不溶的聚合物例如有交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)羥丙基纖維素、高分子量羥丙基甲基纖維素、羧甲基淀粉、甲基丙烯酸鉀/二乙烯苯共聚物、聚甲基丙烯酸甲酯、交聯(lián)聚乙烯吡咯垸酮、高分子量聚乙烯醇等。膠凝聚合物材料包括甲基纖維素、羧甲基纖維素、低分子量羥丙基甲基纖維素、低分子量聚乙烯醇、聚乙二醇、非交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮。還可以使用兼有膨脹和膠凝特性的聚合物，如中粘度羥丙基甲基纖維素和中粘度聚乙烯醇。輔藥物質(zhì)包括甘露醇、乙基纖維素、硬脂酸鎂、硅溶膠等?？膳蛎浘酆衔锱c膠凝聚合物的比例約為1:9-9:1。芯內(nèi)活性劑含量可以約占芯總重量的l-95wt%。支持層通常厚度約為10nmi-4mm，具體取決于組分的親水性，其作用是限制和確定芯內(nèi)活性物質(zhì)的釋放方向。由于支持層的親水性一般不如芯，而且不含活性劑，所以活性劑可以從芯上沒(méi)有包覆支持層的部分，大量地立即向外移動(dòng)。可用于制備支持層的合適材料包括能在水性液體中緩慢溶解和/或緩慢膠凝的支持聚合物，這些物質(zhì)既可以單獨(dú)使用，也可以彼此混合使用，選自分子量約4,000-2，000,000的羥丙基甲基纖維、高分子量羧基乙烯聚合物、聚乙烯醇、小核菌葡聚糖、丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯、羥丙基纖維素、羧甲基纖維素鈉和親水性纖維素衍生物。支持層的聚合物含量約占支持層組合物的2-95wt%，具體地說(shuō)，約30-90wt。/。。該支持層組合物還包括能提供彈性的物質(zhì)，如聚乙二醇、蓖麻油、氫化蓖麻油、鈦酸乙酯、鈦酸丁酯，及天然、合成和半合成的甘油酯等。支持層的彈性物能確保正確的釋放動(dòng)力學(xué)，這是因?yàn)橹С謱泳哂谐浞值膹椥裕谛舅瘯r(shí)，可以隨著芯一起變化，不會(huì)出現(xiàn)裂口或裂縫而導(dǎo)致活性劑全部過(guò)早釋放。這些支持層的彈性物可約占支持層總重量的0-50%，具體地說(shuō)，約2-25wt0/0。0146]最后，支持層組合物可以包括粘結(jié)劑如聚乙烯吡咯烷酮、甲基纖維素、乙基纖維素、阿拉伯膠、褐藻酸及其衍生物；親水劑如甘露醇、乳糖、淀粉、硅溶膠；以及疏水劑如氫化蓖麻油、硬脂酸鎂、脂肪類(lèi)物質(zhì)、蠟，以及天然和合成的甘油酯。選用親水劑和疏水劑是要控制支持層的親水性和所需的釋放率。粘結(jié)劑、親水劑和疏水劑的含量可約占支持層總重量的0-50wt7。，具體地說(shuō)，約0.5-35wt%。支持層組分的制備步驟為混合，可能的話(huà)用已知領(lǐng)域的粘結(jié)溶液潤(rùn)濕，然后使混合物呈干燥顆粒狀?？梢詫⑺龌旌衔镞^(guò)篩，然后與其他組分混合，得到易流動(dòng)的均勻混合物。將制好的支持層混合物包覆在芯上，壓成表面層。該支持層可以包覆在芯的一個(gè)或兩個(gè)基面上，或者包覆在除一個(gè)基面外的整個(gè)芯表面上，或者包覆在除兩個(gè)基面外的整個(gè)側(cè)面上。所述支持層通常以約1000-4000kg/cn^的壓力壓覆。在一個(gè)實(shí)施例中，緩釋制劑包含(a)沉積芯(deposit-core),有確定幾何形狀，包含治療有效量的奎寧或其藥用鹽和芯聚合物材料，該芯聚合材料選自(1)遇水或水性液體膨脹的膨脹性聚合材料和膠凝聚合材料，其中，膨脹性聚合材料和膠凝聚合材料比值約1:9-9:1，以及(2)兼有膨脹性和膠凝化性質(zhì)的一種聚合材料；和(b)包覆在沉積芯上，其中，該支持平臺(tái)是一種包覆在沉積芯上的彈性支持層，該彈性支持層覆蓋在沉積芯的部分表面上，當(dāng)沉積芯因水合作用變化時(shí)，能隨同沉積芯一起改變，而且能在水性液體中緩慢溶解和/或緩慢膠凝。這一實(shí)施例中的支持平臺(tái)可以包含能在水性液體中緩慢溶解和/或緩慢膠凝的聚合物和增塑物質(zhì)。支持平臺(tái)中所含的增塑物質(zhì)可以選自聚氧乙烯乙二醇、蓖麻油、氫化蓖麻油、鈦酸乙酯、鈦酸丁酯、天然甘油酯、合成甘油酯和半合成甘油酯，其含量約占支持平臺(tái)總重量的2-15wt%。另外，這一實(shí)施例中，支持平臺(tái)可進(jìn)一步包含選自聚乙烯吡咯垸酮、甲基纖維素、乙基纖維素、阿拉伯膠和褐藻酸的粘結(jié)劑。該支持平臺(tái)可以包含選自甘露醇、乳糖、淀粉和硅溶膠的親水劑。該支持平臺(tái)可以包含選自氫化蓖麻油、硬脂酸鎂、脂肪類(lèi)物質(zhì)、蠟、天然甘油酯和合成甘油酯的疏水劑。這一實(shí)施例中，芯聚合材料可以選自交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)羥丙基纖維素、高分子量羥丙基甲基纖維素、羧甲基淀粉、甲基丙烯酸鉀/二乙烯苯共聚物、聚甲基丙烯酸甲酯、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、高分子量聚乙烯醇、甲基纖維素、羧甲基纖維素、低分子量羥丙基甲基纖維素、低分子量聚乙烯醇、聚乙二醇、非交聯(lián)聚乙烯吡咯垸酮，中粘度羥丙基甲基纖維素和中粘度聚乙烯醇，以及包含前述至少一種物質(zhì)的組合。在另一實(shí)施例中，制備緩釋制劑的方法包含將沉積芯成分制成顆粒，形成芯顆?；旌衔铮渲?，所述沉積芯成分包含治療有效量的奎寧或其藥用鹽和芯聚合物材料，該芯聚合材料選自(1)遇水或水性液體膨脹的膨脹性聚合材料和膠凝聚合材料，其中，膨脹性聚合材料和膠凝聚合材料比值約1:9-9:1，以及(2)兼有膨脹性和膠凝化性質(zhì)的一種聚合材料；將芯顆?；旌衔飰撼捎写_定幾何形狀的沉積芯;將支持平臺(tái)組分過(guò)篩并混合，得到支持層顆?；旌衔?，其中，所述支持平臺(tái)組分包含能在水性液體中緩慢溶解和/或緩慢膠凝的聚合物和增塑物質(zhì)；以及將支持層顆?；旌衔锇苍诔练e芯的部分表面上，壓制成覆蓋一定幾何形狀的沉積芯部分表面的支持平臺(tái)。本文中，"藥用賦形靴'是指藥物制劑中加入的活性劑以外的其他任何組分。加入賦形劑，可便于制造、提高穩(wěn)定性、控制釋放、增強(qiáng)產(chǎn)品特性、提高生物利用度、提高患者接受度等。藥用賦形劑包括載體、填充劑、粘結(jié)劑、崩解劑、潤(rùn)滑劑、流動(dòng)劑、壓縮助劑、著色劑、甜味劑、防腐劑、混懸劑、分散劑、成膜劑、調(diào)味劑、油墨等。粘結(jié)劑將劑型成分聚在一起。典型的粘結(jié)劑例如包括聚乙烯吡咯烷酮、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、甲基纖維素和羥乙基纖維素、糖，以及包含前述至少一種粘結(jié)劑的組合。當(dāng)藥片被潤(rùn)濕裂開(kāi)后，崩解劑會(huì)脹開(kāi)。典型的崩解劑包括吸水膨脹物質(zhì)，例如，低取代羥丙基纖維素如L-HPC;交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮(PVP-XL)如KollidonCL和PolyplasdoneXL;交聯(lián)羧甲基纖維素鈉如Ac-di-sol、Primellose;羧甲淀粉鈉如Explotab;離子交換樹(shù)脂如Dowex或Amberlite;微結(jié)晶纖維素如Avicel;淀粉和預(yù)膠化淀粉如Starch1500;福爾馬林-酪蛋白，以及包含前述至少一種吸水膨脹物質(zhì)的組合。潤(rùn)滑劑，例如在粉劑材料加工中起輔助作用。典型的潤(rùn)滑劑包括硬脂酸鈣、甘油山俞酸酯、硬脂酸鎂、礦物油、聚乙二醇、硬脂富馬酸鈉、硬脂酸、滑石、植物油、硬脂酸鋅，以及包含前述至少一種潤(rùn)滑劑的組合。流動(dòng)劑例如包括二氧化硅。本文記載的某些劑型中含有填充劑，如水不溶性填充劑、水溶性填充劑，以及包含前述任何一種的組合。所述填充劑可以是水不溶性填充劑，如二氧化硅、二氧化鈦、滑石、氧化鋁、淀粉、高嶺土、波拉克林鉀、纖維素粉、微結(jié)晶纖維素，以及包含前述任何一種填充劑的組合。典型的水溶性填充劑包括水溶性糖和糖醇，具體有乳糖、葡萄糖、果糖、蔗糖、甘露糖、右旋糖、半乳糖，相應(yīng)的糖醇和其他糖醇，如甘露醇、山梨醇、木糖醇，以及包含前述任何一種填充劑的組合。這一劑型可通過(guò)藥物制劑領(lǐng)域的技術(shù)人員顯而易知的各種傳統(tǒng)的混合、研磨和制備技術(shù)制得。這類(lèi)技術(shù)例如包括使用合適的沖頭和沖模直接壓制，沖頭和沖模裝配在合適的旋轉(zhuǎn)式壓片機(jī)上；使用裝配在壓縮單元中的合適模具，進(jìn)行注入或壓縮成型，然后?；?、壓縮；以糊狀形式擠入模具，或者擠出成型為要切成一定長(zhǎng)度的擠出物，口服劑型可以包括有效量的置于膠囊內(nèi)的熔融擠出多顆粒形式亞單位。例如，將一定量的足以在吞咽并接觸胃液后提供有效釋放劑量的多個(gè)烙融擠出多顆粒置入明膠膠囊內(nèi)?？赏ㄟ^(guò)傳統(tǒng)的壓片裝置，采用標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)，將所述亞單位，即多顆粒形式壓成口服片。生產(chǎn)片劑(壓縮和模塑)、膠囊劑(硬明膠和軟明膠)的技術(shù)和組合物還可參見(jiàn)Wem&gto"k尸/wrmflceM"ca/Sdewces(AurtherOsol"editor),1553-1593(1980)。所述組合物可以是包封在膠囊內(nèi)的微片劑形式，即明膠膠囊。對(duì)這種形式，可以使用藥物制劑領(lǐng)域所用的明膠膠囊，如來(lái)自Pfizer的稱(chēng)為CAPSUGEL的硬明膠膠囊。本文中描述的某些劑型可以是包衣劑型。所述包衣可以是例如功能性或非功能性包衣，或者多功能性和/或非功能性包衣。"功能性包衣"是要包括能改變整個(gè)制劑釋放特性的包衣，例如緩釋包衣。"非功能性包衣"是要包括非功能性的包衣，例如裝飾性包衣。雖然非功能性包衣會(huì)由于包衣的初期溶解、水合作用、穿孔等過(guò)程，對(duì)活性劑有一些影響，但并不認(rèn)為它與非包衣組合物有顯著性差異。本文描述的某些劑型可以包覆有功能性或非功能性包衣。所述包衣可以約占組合物的0-40wt%。包衣材料可以包括聚合物，具體包括成膜聚合物，如甲基纖維素、乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥丁基甲基纖維素、醋酸纖維素、纖維素丙酸酯、醋酸纖維素丙酸酯、醋酸纖維素丁酸酯、醋酸纖維素酞酸酯、羥甲基纖維素、三醋酸纖維素、纖維素硫酸鈉鹽、聚(甲基丙烯酸甲酯)、聚(甲基丙烯酸乙酯)、聚(甲基丙烯酸丁酯)、聚(甲基丙烯酸異丁酯)、聚(甲基丙烯酸己酯)、聚(苯基甲基丙烯酸酯)、聚(丙烯酸甲酯)、聚(丙烯酸異丙酯)、聚(丙烯酸異丁酯)、聚(丙烯酸十八垸酯)、聚乙烯、低密度聚乙烯、高密度聚乙烯、聚丙烯、聚乙二醇、聚環(huán)氧乙烷、聚(對(duì)苯二甲酸乙二酯)、聚乙烯醇、聚乙烯異丁醚、聚(乙烯醋酸酯)、聚氯乙烯、聚乙烯吡咯垸酮，以及包含前述任何一種聚合物的組合。為提供遮味效果，所述聚合物可以是水不溶性聚合物。水不溶性聚合物包括乙基纖維素或乙基纖維素分散體，丙烯酸酯聚合物和/或甲基丙烯酸酯聚合物，具有低季胺含量的醋酸纖維素、丁酸纖維素或丙酸纖維素，或丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯的共聚物等，以及包含前述任何一種聚合物的組合。包衣組合物中包含有效量的增塑劑能改善膜的物理特性。例如，乙基纖維素的玻璃轉(zhuǎn)變溫度較高，在正常包衣條件下不會(huì)形成彈性膜，所以在用作包衣材料前，向乙基纖維素中加入增塑劑會(huì)獲得好的效果。通常，向包衣溶液中加入的增塑劑量是基于聚合物濃度而定的，例如大多時(shí)候約占聚合物的l-50wt%。不過(guò)，增塑劑的濃度可以根據(jù)常規(guī)實(shí)驗(yàn)確定。用于乙基纖維素和其他纖維素的增塑劑例如包括癸二酸二丁酯、鈦酸二乙酯、檸檬酸三乙酯、檸檬酸三丁酯、三醋酸甘油酯，以及包含前述至少一種增塑劑的組合，但是，使用其他水不溶性增塑劑(如乙酰單甘油脂、酞酸酯、蓖麻油等)也是有可能的。用于丙烯酸聚合物的增塑劑例如包括檸檬酸酯，如擰檬酸三乙酯NF、檸檬酸三丁酯、鈦酸二丁酯、1,2-丙二醇、聚乙二醇、丙二醇、鈦酸二乙酯、蓖麻油、三乙酸甘油酯，以及包含前述至少一種增塑劑的組合，但是，使用其他增塑劑(如乙酰單甘油脂、酞酸酯、蓖麻油等)也是有可能的。功能性包衣例如包含包衣劑，該包衣劑包含透水性差的組分(a)例如，烷基纖維素，如乙基纖維素，例如AQUACOAT(費(fèi)城FMC公司生產(chǎn)的30%分散體)或SURELEASE(25%分散體，Colorcon公司，WestPoint，PA)和水溶性組分(b)如，能在其發(fā)生水合作用或溶解后，形成通過(guò)水透性差組分的通道的物質(zhì)。具體地說(shuō)，水溶性組分是低分子量的聚合材料，如羥垸基纖維素、羥垸基(烷基纖維素)和羧甲基纖維素或其鹽。具體的水溶性聚合材料例如包括羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥乙基甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉，以及包含前述至少一種材料的組合。水溶性組分可以包含羥丙基甲基纖維素，如METHOCEL(Dow)。水溶性組分的分子量較低，具體地說(shuō)，分子量低于或等于約25,000，或者低于或等于約21,000。在功能性包衣中，整個(gè)水溶性部分(b)和水透性差部分(a)的重量比(b):(a)約1:4-2:1，具體地說(shuō)，約1:2-1:1，更具體地說(shuō)，約2:3。雖然本文中公開(kāi)的比值對(duì)達(dá)到目前市場(chǎng)上劑型的釋放率目標(biāo)較為理想，但是也可以使用其他比值來(lái)改變包衣允許活性劑釋放的速度。功能性包衣可約占整個(gè)制劑的l-40wt%，具體地說(shuō)，約占3-30wt。/。，更具體地說(shuō)，約占5-25wt。/。，再具體地說(shuō)，約占6-15wt。/c)。可以使用合適的方法，將包衣包覆在劑型上。例如可以使用的方法有單凝聚或復(fù)凝聚法、界面聚合法、液體干燥法、溫度和離子膠凝化法、噴霧干燥法、噴霧冷卻法、流化床包衣法、平板包衣法、靜電沉積法。包衣可以是任何厚度，具體地說(shuō)，約0.005/mi-25mm厚，更具體地說(shuō)，約0.05/mi-5mm厚。本文中，典型的劑型(如含有緩釋奎寧粒子)的藥物動(dòng)力學(xué)特征表現(xiàn)為快速起效、水平的峰谷值。所述劑型可以制成具有基本上不依賴(lài)pH或者依賴(lài)pH(如腸溶包衣劑型)的溶出特征。在一實(shí)施例中，劑型表現(xiàn)出的溶出特征例如為根據(jù)USP28<711〉試驗(yàn)法2(漿)，將該劑型與900ml純凈水在37。C士0.5。C混合，75rpm漿速，60分鐘時(shí)，奎寧釋放量約占奎寧總量的20-40wt%，10小時(shí)后，奎寧釋放量約占奎寧總量的80%或80%以上。在另一實(shí)施例中，劑型表現(xiàn)出的溶出特征例如為根據(jù)USP28<711>試驗(yàn)法2(漿)，將該劑型與900ml純凈水在37°C土0.5。C混合，75rpm漿速，60分鐘時(shí)，奎寧釋放量約占奎寧總量的10-30wt%，10小時(shí)后，奎寧釋放量約占奎寧總量的70%或70%以上。再在另一實(shí)施例中，劑型表現(xiàn)出的溶出特征例如為根據(jù)USP28<711>試驗(yàn)法1或2，將該劑型與0.1N鹽酸介質(zhì)在37。C土0.5。C混合，2小時(shí)后，奎寧釋放量約占奎寧總量的0-10wt。/。，將該介質(zhì)換成pH4.5、6.8、7.0的緩沖相或水，2小時(shí)后，奎寧釋放量約占奎寧總量的0-100wt%。在另一實(shí)施例中，劑型表現(xiàn)出的溶出特征例如為根據(jù)USP28<711〉試驗(yàn)法1或2，將該劑型與0.1N鹽酸介質(zhì)在37°C土0.5。C混合，2小時(shí)后，奎寧釋放量約占奎寧總量的0-50wt。/。，以及，將該介質(zhì)換成pH4.5、6.8、7.0的緩沖相或水，2小時(shí)后，奎寧釋放量約占奎寧總量的0-100wt%。在另一實(shí)施例中，緩釋奎寧制劑能在約1.5-8小時(shí)時(shí)達(dá)到Tmax，具體地說(shuō)，約3-7小時(shí)，更具體地說(shuō)，約5-6小時(shí)。在施用含約300-600mg奎寧的緩釋奎寧制劑后，C皿約為200-7000ng/mL，具體地說(shuō)，約500-5000ng/ml,更具體地說(shuō)，約1000-3000ng/mL;以及，穩(wěn)態(tài)時(shí)，12-24小時(shí)時(shí)的C曲約為100-3500ng/ml。在另一實(shí)施例中，緩釋奎寧制劑的藥物動(dòng)力學(xué)特征為Cmax的50%或50%以上的持續(xù)時(shí)間約為10-20小時(shí)。另外，緩釋奎寧制劑的藥物動(dòng)力學(xué)特征為Cmax的80%或80%以上的持續(xù)時(shí)間約為2-12小時(shí)。本制劑按1天1次給藥，在16小時(shí)，具體地說(shuō)，18小時(shí)，更具體地說(shuō)，24小時(shí)內(nèi)在患者體內(nèi)釋放治療有效量的奎寧。在一個(gè)實(shí)施例中，緩釋制劑的生物利用度比相應(yīng)的速釋制劑高。所以，緩釋制劑中可以使用較低劑量的活性劑，而速釋劑型中活性劑在較高劑量下才能達(dá)到同樣生物等效性。在一個(gè)實(shí)施例中，緩釋奎寧固體口服劑型中，每劑量單位可含有約50-1000mg奎寧，更具體地說(shuō)，約100-750mg奎寧，再具體地說(shuō)，約250-500mg奎寧。在一個(gè)實(shí)施例中，奎寧緩釋固體口服劑型中，每劑量單位可含有約350-520mg奎寧，更具體地說(shuō)，約450-500mg奎寧，再具體地說(shuō)，約475-490mg奎寧，用法用量為每天3次，每次服用2個(gè)單位，或者每天2次，每次服用2或3個(gè)單位，或者每天1次，每次服用3或4個(gè)單位。在另一實(shí)施例中，奎寧緩釋固體口服劑型中，每劑量單位可含有約100-400mg奎寧，更具體地說(shuō)，約150-350mg奎寧，再具體地說(shuō)，約200-300mg奎寧，用法用量為每天1次、2次或3次，每次服用l個(gè)、2個(gè)、3個(gè)或4個(gè)單位。在另一實(shí)施例中，奎寧緩釋固體口服劑型中，每劑量單位可含有約200-600mg硫酸奎寧，更具體地說(shuō)，約260-520mg奎寧，再具體地說(shuō)，約300-450mg奎寧，本文中還包括例如用于治療寄生蟲(chóng)病(如病情簡(jiǎn)單的惡性瘧原蟲(chóng)瘧疾、嚴(yán)重或復(fù)雜的惡性瘧原蟲(chóng)瘧疾)、治療和預(yù)防腿痙攣，或者治療田鼠巴貝蟲(chóng)引起的巴貝蟲(chóng)病的藥物試劑盒，其包含一個(gè)或多個(gè)含奎寧或其鹽的緩釋劑型的容器。該試劑盒可以還包含一種或多種傳統(tǒng)的藥物試劑盒組分，如一個(gè)或多個(gè)有助于促進(jìn)特定劑量方案依從性的容器；一個(gè)或多個(gè)載體；印刷的說(shuō)明書(shū)，或作為插入物，或作為標(biāo)簽，說(shuō)明給藥的組分量和/或給藥用法。典型的試劑盒可以是小泡板包裝形式，可以按特定劑量方案的所需順序排列。按各種適應(yīng)特定劑量方案的結(jié)構(gòu)排列的合適的小泡板包裝是本領(lǐng)域熟知的，或者本領(lǐng)域普通技術(shù)人員很容易搞明白的。在一個(gè)實(shí)施例中，奎寧控釋制劑包裝上印有警告奎寧可引起某些患者出現(xiàn)QT/QTc延長(zhǎng)不良反應(yīng)的信息。那些液體劑、溶液劑、乳劑或混懸劑可以按兒童或老年患者容易用藥的方式包裝。例如，預(yù)充式滴劑(如滴眼劑等)、預(yù)充式注射劑和類(lèi)似的裝填緩釋奎寧制劑液體劑、溶液劑、乳劑或混懸劑的容器也都涵蓋在本文中。在一個(gè)實(shí)施例中，奎寧控釋制劑中包含羧乙烯聚合物時(shí)，該制劑不含聚乙二醇，具體地說(shuō)，不含分子量約900-25,000的聚乙二醇。在另一實(shí)施例中，奎寧控釋制劑中不包含硫醇基團(tuán)的聚合物或交聯(lián)物。在另一實(shí)施例中，奎寧控釋制劑中不含低分子量聚乙二醇(分子量約100,000-900,000)、高分子量聚乙二醇(如分子量約1，000,000-9,000,000)和淀粉或淀粉衍生物的組合。在另一實(shí)施例中，奎寧控釋制劑中含生物降解聚合物時(shí)，該制劑不含化學(xué)治療劑。在另一實(shí)施例中，奎寧控釋制劑中沒(méi)有EudragitRS，一種含約4-7%胺基的丙烯酸和甲基丙烯酸酯共聚物。在另一實(shí)施例中，奎寧控釋制劑不含由陰離子或陽(yáng)離子聚合物膠囊化、包衣或包圍的微膠囊。在一個(gè)實(shí)施例中，奎寧控釋制劑只含控釋部分，不含速釋部分。在一個(gè)實(shí)施例中，奎寧控釋制劑包含甲基丙烯酸和甲基丙烯酸酯共聚物和不含季銨基團(tuán)的聚合物。在一個(gè)實(shí)施例中，奎寧控釋制劑中不含果膠。在另一實(shí)施例中，奎寧控釋制劑中不含聚乙烯醇和甲基丙烯酸共聚物。在另一實(shí)施例中，奎寧控釋制劑中不含羥丙基甲基纖維素基質(zhì)或含1:1的羥丙基甲基纖維素與羧甲基纖維素基質(zhì)組合的基質(zhì)。在一個(gè)實(shí)施例中，奎寧控釋制劑中只含有奎寧活性劑。在一個(gè)實(shí)施例中，奎寧控釋制劑中是非脂質(zhì)體形式。在另一個(gè)實(shí)施例中，奎寧控釋制劑中不含有脂膠囊化粒子。在另一個(gè)實(shí)施例中，奎寧控釋制劑不是由丙烯酸聚合物乳液水性分散體制備的包衣片劑，如EudmgitL100-55、EudragitL100或EudragitS100;或乳劑聚合物EudragitL30D或EudragitE30D在一個(gè)實(shí)施例中，給患者施用奎寧控釋制劑后，引起患者平均QT/QTc間期從約小于20ms，具體地說(shuō)，約小于10ms，更具體地說(shuō)，約小于5ms的基線(xiàn)延長(zhǎng)。在一個(gè)實(shí)施例中，控釋制劑中，治療有效量的奎寧是指該有效量足以顯著降低被治療患者出現(xiàn)心臟QT間期延長(zhǎng)或其他上述不良副作用的危險(xiǎn)，同時(shí)能達(dá)到所需的治療效果。顯著降低是指任何可檢測(cè)到的陰性變化，該變化在統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性標(biāo)準(zhǔn)參數(shù)試驗(yàn)——StudentT試驗(yàn)(p<0.05)中具有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性。以下實(shí)施例進(jìn)一步闡述本發(fā)明，當(dāng)然，這并不能解釋為是用任何方式來(lái)限制本發(fā)明范圍。實(shí)施例實(shí)施例1.硫酸奎寧緩釋制劑，二水合物(辛可寧-9-醇，6'-甲氧基-，(8a,9R)-，硫酸鹽(2:1)，二水合物)實(shí)施例1:<table>tableseeoriginaldocumentpage53</column></row><table>將潤(rùn)滑劑以外的成分在高剪切造粒機(jī)中混合。加水，將濕混合物制粒，將顆粒過(guò)篩、干燥并研磨。再將顆粒加入低剪切攪拌機(jī)內(nèi)，添加潤(rùn)滑劑，攪拌。最終攪拌物在壓片機(jī)中壓片，形成奎寧緩釋劑型。實(shí)施例2:<table>tableseeoriginaldocumentpage54</column></row><table>將潤(rùn)滑劑和流動(dòng)劑以外的成分在低剪切攪拌機(jī)中混合20分鐘。加潤(rùn)滑劑和流動(dòng)劑，攪拌5分鐘。在壓片機(jī)中直接壓片。實(shí)施例3:<table>tableseeoriginaldocumentpage54</column></row><table>度下包覆半透壁。另外，也可以在包覆半透壁后，再將熱感應(yīng)組合物加到分散體內(nèi)。滲透泵劑型中的用于釋放活性劑的出口裝置或孔，可通過(guò)機(jī)械或激光鉆孔方式形成，或者將壁上的可溶蝕部分消蝕后形成。開(kāi)口可以是插入半透壁內(nèi)的聚合物，該聚合物是多孔聚合物，具有小孔，或者是多微孔聚合物，具有微孔。其他緩釋制劑可以包括使服用口服固體制劑如片劑和膠囊劑有困難的患者用藥容易的制劑。這類(lèi)制劑適宜兒童和老年患者使用，他們需要容易吞服的試劑。所以，像咀嚼片、膠狀劑、糖果劑、噴齊IJ、液體劑(如混懸劑或乳劑)、遮味劑和速溶片這類(lèi)給藥容易的制劑均比較理想。給藥容易的緩釋劑型可以是含有奎寧或其鹽的咀嚼片。咀嚼片包含咀嚼基和任選的甜味劑。該咀嚼基包含賦形劑，如甘露醇、山梨醇、乳糖，或至少包含前述一種賦形劑的組合。咀嚼劑型可以另外含有防腐劑、防止粘在口腔上的制劑和結(jié)晶糖、調(diào)味劑、酸味劑、著色劑，以及至少包含前述一種制劑的組合。甘油、卵磷脂、氫化棕櫚油或單硬脂酸甘油酯可用作結(jié)晶糖保護(hù)劑，含量約占成分總重量的0.04-10%，用來(lái)防止本藥品粘在口腔內(nèi)，并改善其柔軟性。另外，可使用異麥芽酮糖醇(isomalt)或液態(tài)麥芽糖醇來(lái)增強(qiáng)咀嚼劑型的咀嚼性。由于奎寧帶苦味，所以為具有更好的患者用藥依從性，可進(jìn)行遮味處理?？蓪⒖鼘幹糜谖⒘Ｖ?，其中各微粒中加有奎寧或其鹽和保護(hù)材料。所述微?？梢砸晕⒛z囊或基質(zhì)類(lèi)微粒形式存在。微膠囊中可裝入被離散的、可單獨(dú)觀(guān)察到的保護(hù)材料包衣包覆的大量離散的奎寧或其鹽。某些微粒可兼有微膠囊和基質(zhì)類(lèi)粒子的特性。例如，微粒中可以包括位于第一保護(hù)材料內(nèi)的、含奎寧或其鹽分散體的芯和含潤(rùn)滑劑，攪拌3分鐘。直接壓成片或小丸或小珠。小丸或小珠還可以用擠出滾圓法制備，其中，潤(rùn)濕的組合物可單獨(dú)擠出成型或在填充劑、流動(dòng)劑或潤(rùn)滑劑輔助下擠出成型?？蒯尠?lt;table>tableseeoriginaldocumentpage56</column></row><table>向甲基丙烯酸共聚物的水/乙醇分散體內(nèi)加入聚乙二醇。用推進(jìn)式混合器攪拌時(shí)加入滑石。將小丸或小珠加入多孔包衣板或帶有W^rster插入裝置的流化床。將包衣噴到小丸或小珠上。約包覆5-20%包衣重量的包衣水平。將包衣小丸或小珠裝入膠囊殼內(nèi)。實(shí)施例5:緩釋蠟制劑<table>tableseeoriginaldocumentpage56</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage57</column></row><table>將潤(rùn)滑劑和流動(dòng)劑以外的成分在高剪切造粒機(jī)中混合。加入水和乙醇，將潤(rùn)濕的混合物制粒，然后顆粒過(guò)篩、干燥并研磨。再將顆粒加入低剪切攪拌機(jī)內(nèi)，添加流動(dòng)劑和潤(rùn)滑劑，攪拌。最終攪拌物在壓片機(jī)中壓片。實(shí)施例6.硫酸奎寧單劑量的QTc間期測(cè)量對(duì)健康志愿者展開(kāi)研究，測(cè)量服用硫酸奎寧單劑量的QTc間期。一項(xiàng)研究是要探明食物對(duì)324mg口服膠囊(324mg硫酸奎寧、82mg玉米淀粉、40mg滑石、4mg硬脂酸鎂)的口服單劑量的影響。第二項(xiàng)研究是要對(duì)兩種劑量水平，324mg硫酸奎寧口服單劑量與648mg硫酸奎寧口服單劑量(兩種膠囊)進(jìn)行比較，兩種情況均在禁食條件下進(jìn)行。對(duì)50個(gè)年齡在18-47歲的對(duì)象，24名男性和26名女性重復(fù)測(cè)量心電圖間期。結(jié)果如下表1和圖1-4所示，這些圖表中表示了平均最大QTc間期延長(zhǎng)結(jié)果與血漿奎寧平均峰濃度的相關(guān)性。表l<table>tableseeoriginaldocumentpage57</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage58</column></row><table>表1中A和B欄所示數(shù)據(jù)為禁食(A)和進(jìn)食(B)條件下，服用口服單劑量324mg硫酸奎寧膠囊后過(guò)24小時(shí)的血漿平均測(cè)量濃度和QTc測(cè)量值。表1中C欄所示數(shù)據(jù)為禁食條件下，服用口服單劑量324mg硫酸奎寧膠囊后過(guò)24小時(shí)的血漿平均測(cè)量濃度和QTc測(cè)量值。表1中D欄所示數(shù)據(jù)為禁食條件下，服用口服單劑量324mg硫酸奎寧膠囊后過(guò)24小時(shí)的血漿平均測(cè)量濃度和QTc測(cè)量值。如表中數(shù)據(jù)所示，QTc平均值增加，與奎寧血漿濃度峰值相對(duì)應(yīng)，禁食狀態(tài)下，口服后平均2.4-4.4小時(shí)時(shí)達(dá)到峰值，當(dāng)與食物一起服用時(shí)則4-6小時(shí)達(dá)到峰值。與324mg劑量相比，服用648mg單劑量以及與食物一起服用該相同劑量(峰濃度更高)時(shí)，QTc平均值增加的更多。本研究中，7個(gè)研究對(duì)象的QTc間期顯著延長(zhǎng)(〉450msec)。從圖中可以觀(guān)察到，血液奎寧水平越高，QTc間期延長(zhǎng)的幾率越大。雖然不希望被理論所限制，但是，我們?nèi)匀徽J(rèn)為，控制血液奎寧水平，使血漿奎寧濃度的峰值減小或消失，可以減小或消除QTc延長(zhǎng)的幾率。實(shí)施例7.硫酸奎寧單劑量給藥的非線(xiàn)性劑量效應(yīng)關(guān)系對(duì)健康志愿者展開(kāi)一項(xiàng)研究，即，禁食狀態(tài)下，單劑量口月艮1和2粒含324mg硫酸奎寧(每粒膠囊含324mg硫酸奎寧、82mg玉米淀粉、40mg滑石、4mg硬脂酸鎂)的膠囊，然后測(cè)量AUC(0-24小時(shí)和O-INF)fnCmax，研究對(duì)象為24人。服用以上劑量后，在最初4小時(shí)內(nèi)，每半小時(shí)采集一次血樣，然后每小時(shí)采集一次，直到48小時(shí)止。計(jì)算結(jié)果的Ln-變換數(shù)據(jù)、幾何平均數(shù)，以及最小二乘均值、未變換數(shù)據(jù)。幾何平均數(shù)是在ln-變換值的最小二乘均值基礎(chǔ)上計(jì)算的。下表2a中的結(jié)果表示，禁食條件下，劑量加倍后產(chǎn)生的C,皿低于根據(jù)線(xiàn)性劑量效應(yīng)關(guān)系所預(yù)期的值，說(shuō)明與劑量不成線(xiàn)性劑量效應(yīng)關(guān)系。1粒膠囊治療中的血漿濃度乘以2所得的C^x概括于表2a，它是2粒膠囊治療中所得C腿的129%，取122-138%中的90%置信度區(qū)間。AUCt和AUQnf顯示服用兩粒膠囊后成比例增加。表2a<table>tableseeoriginaldocumentpage59</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage60</column></row><table>1交囊中含硫酸奎寧USP、玉米淀粉、硬脂酸鎂和滑石。實(shí)施例8.單、低劑量硫酸奎寧的劑量效應(yīng)關(guān)系對(duì)健康志愿者展開(kāi)一項(xiàng)兒科研究，即，禁食狀態(tài)下，測(cè)量口服單劑量260mg硫酸奎寧和324mg硫酸奎寧(260mg低劑量的1.25倍)的AUC(0-24小時(shí)和O-INF)和Cmax，研究對(duì)象為24人。服用以上劑量后，在最初4小時(shí)內(nèi)，每半小時(shí)采集一次血樣，然后每小時(shí)采集一次，再每小時(shí)采集一次至8小時(shí)，然后在10小時(shí)、12小時(shí)、16小時(shí)、24小時(shí)、36小時(shí)和46小時(shí)各采集一次。計(jì)算出結(jié)果的Ln-變換數(shù)據(jù)、幾何平均數(shù)，以及最小二乘均值、未變換數(shù)據(jù)。幾何平均數(shù)是在ln-變換值的最小二乘均值基礎(chǔ)上計(jì)算的。下表2a中的結(jié)果表示，按低劑量360mg和324mg服用硫酸奎寧時(shí)，呈線(xiàn)性劑量效應(yīng)關(guān)系。表2b.<table>tableseeoriginaldocumentpage60</column></row><table>(ng-hr/ml)32072.9232111.7699.88(94.4，105.67)0.9708杞變換數(shù)據(jù)、最小二乘均值Cmax(ng/ml)2310.902275.46101.56(95.93,107.19)0.6384AUC0-t(ng-hr/ml)31285.2631298.1299.96(94.63,105.28)0.9895AUGo-inf(ng-hr/ml)33582.4633280.89100.91(95.36,106.46)0.7811Tmax2.612.7595.04(84.53,105.55)0.4255kelim0.06150扁892.05(85,99.04)0.0641tl/211.9411.13107.27(100.34,114.2)0.0856f膠囊中含硫酸奎寧USP、玉米淀粉、硬脂酸鎂和滑石。實(shí)施例7-8說(shuō)明，高劑量奎寧沒(méi)有顯示劑量效應(yīng)關(guān)系，而低劑量顯示劑量效應(yīng)關(guān)系，這些結(jié)果表明，需要使用控釋制劑來(lái)獲得較低的、更持久的血楽水平。控制奎寧釋放，可以避免出現(xiàn)尖銳的血漿峰谷，從而保證了奎寧給藥的安全性。本文中"一"并不表示數(shù)量限定詞，而表示至少存在一個(gè)所提到的事物。"或"一詞是指"和/或"。"包含/含"、"具有/有"、"包括"和"含有/含"均應(yīng)解釋為開(kāi)放式詞語(yǔ)(即，意指"包括但不限于")。針對(duì)同一組分或特性的所有范圍的端值均包含在內(nèi)，而且均獨(dú)立組合。本文中如果未另外指出，或者上下文沒(méi)有明顯抵觸，則所有方法均以合適的順序操作。本文中使用任一和所有例子，或者舉例性用語(yǔ)(如"例如")只是想更好地闡述本發(fā)明，而不是要對(duì)本發(fā)明的范圍施加限制，除非另外聲明。不應(yīng)將本說(shuō)明書(shū)中的語(yǔ)言解釋為是要表示任何未主張權(quán)利的成分對(duì)實(shí)施本發(fā)明是必不可少的，wt。/。、重量百分比等用語(yǔ)是等同的，可以互換。本文描述的本發(fā)明優(yōu)選實(shí)施例包括了本發(fā)明人所知曉的施本發(fā)明的最好方式。閱讀以上說(shuō)明后，這些優(yōu)選實(shí)施例的變化形式對(duì)本領(lǐng)域普通技術(shù)人員來(lái)說(shuō)可能變得顯而易見(jiàn)。本發(fā)明人期望技術(shù)人員們?cè)诤线m的時(shí)候應(yīng)用這些變化形式，本發(fā)明人想要本發(fā)明以不同于本文中具體記載的方式實(shí)施。所以，本發(fā)明包括準(zhǔn)據(jù)法所允許的權(quán)利要求中引用的上述內(nèi)容的所有變化形式和等同內(nèi)容。而且，如果本文未另外指明，或者上下文無(wú)明顯抵觸，上述成分的所有可能變化形式的任意組合均包含在本發(fā)明中。權(quán)利要求1.一種控釋制劑，其包含治療有效量的奎寧和釋放阻滯材料；其中，所述釋放阻滯材料是釋放阻滯基質(zhì)、釋放阻滯包衣或包含前述至少一種的組合；且其中，所述控釋制劑在被施用后，使有療效的穩(wěn)態(tài)血漿水平維持約12小時(shí)以上。2.—種控釋制劑，其包含治療有效量的奎寧和釋放阻滯材料；其中，所述釋放阻滯材料是釋放阻滯基質(zhì)、釋放阻滯包衣或包含前述至少一種的組合；且其中，服用所述控釋制劑，使服用奎寧速釋制劑所引起的不良副作用的嚴(yán)重程度降低，或者消除所述不良副作用。3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的制劑，其中，所述不良副作用是金雞納中毒、耳鳴、視覺(jué)模糊、血小板減少、肉芽腫性肝炎、皮疹、急性間質(zhì)性腎炎、血栓性血小板減少性紫癜-溶血性尿毒癥綜合征、QT間期延長(zhǎng)、QTc間期延長(zhǎng)、粒細(xì)胞缺乏癥、低凝血酶原血癥、彌散性血管內(nèi)凝血、溶血性貧血、溶血性尿毒癥綜合征、頭痛、復(fù)視、思維混亂、精神狀態(tài)改變、癲癇發(fā)作、昏迷、瘙癢癥、皮膚潮紅、發(fā)汗、偶發(fā)性顏面浮腫、皮疹、蕁麻疹、多形紅斑、紫癜、光敏感、接觸性皮炎、肢端壞疽、皮膚血管炎、哮喘癥、心動(dòng)過(guò)速、節(jié)律不齊、室性早搏、室性早搏伴發(fā)的結(jié)性逸搏、正常PR、QRS和QT間期的U波、心室纖顫、心律失常、惡心嘔吐、腹痛、腹瀉、視覺(jué)障礙包括突發(fā)性視力喪失、失明、視野減小、固定乳頭擴(kuò)張、色覺(jué)障礙、聽(tīng)力喪失、耳聾，或者包含前述至少一種不良副作用的組合。4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的制劑，其中，所述不良副作用是QT間期延長(zhǎng)或QTc間期延長(zhǎng)。5.根據(jù)權(quán)利要求2所述的制劑，其中，服用所述控釋制劑后，不會(huì)引起根據(jù)美國(guó)食品與藥品管理局的標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定的顯著的QT延長(zhǎng)。6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制劑，其中，所述奎寧是硫酸奎寧、硫酸奎寧二水合物、鹽酸奎寧、二鹽酸奎寧，或者包含前述至少一種的組合。7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制劑，其包含釋放阻滯基質(zhì)和釋放阻滯包衣。8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制劑，其中，所述釋放阻滯基質(zhì)是丙烯酸或丙烯酸酯聚合物、丙烯酸或丙烯酸酯共聚物、烷基纖維素、蟲(chóng)膠、玉米醇溶蛋白、氫化植物油、氫化蓖麻油、聚乙烯吡咯烷、交聯(lián)聚乙烯吡咯垸酮、醋酸乙烯共聚物、聚環(huán)氧乙烷、蠟、可消化的長(zhǎng)鏈取代或未取代烴、脂肪醇、脂肪酸、脂肪酸酯、氫化油脂、乳酸或乙醇酸的聚合物或共聚物、聚烷撐二醇、羥烷基纖維素、交聯(lián)羥烷基纖維素、羧垸基纖維素、交聯(lián)羧烷基纖維素、羥烷基烷基纖維素、羧烷基淀粉、聚乙烯醇、甲基丙烯酸鉀、甲基丙烯酸鉀/二乙烯基苯共聚物，或者包含至少一種前述釋放阻滯材料的組合。9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的制劑，其中，所述丙烯酸聚合物是丙烯酸和甲基丙烯酸共聚.物、甲基丙烯酸甲酯共聚物、甲基丙烯酸乙氧基乙酯、甲基丙烯酸氰基乙酯、甲基丙烯酸氨基烷酯共聚物、聚(丙烯酸)、聚(甲基丙烯酸)、甲基丙烯酸-垸酰胺共聚物、聚(丙烯酸酯)、聚甲基丙烯酸甲酯、聚(甲基丙烯酸甲酯)、聚(甲基丙烯酸酐)、聚丙烯酰胺、甲基丙烯酸縮水甘油酯共聚物，或者包含至少一種前述聚合物的組合；其中，所述垸基纖維素是甲基纖維素、乙基纖維素，或者包含至少一種前述烷基纖維素的組合；其中，所述羧烷基纖維素或交聯(lián)羧烷基纖維素是交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羧甲基纖維素，或者包含前述至少一種的組合；其中，所述羧垸基纖維素、交聯(lián)羧烷基纖維素或羥烷基垸基纖維素是羥丙基纖維素、交聯(lián)羥丙基纖維素、高分子量羥丙基甲基纖維素、低分子量羥丙基甲基纖維素、中粘度羥丙基甲基纖維素，或者包含前述至少一種的組合；其中，所述聚乙烯醇是高分子量聚乙烯醇、低分子量聚乙烯醇、中粘度聚乙烯醇，或者包含前述至少一種的組合；其中，所述蠟是蜂蠟、糖蠟、蓖麻蠟、巴西棕櫚蠟，或者包含至少一種前述蠟的組合；以及其中，所述羧烷基淀粉是羧甲基淀粉。10.根據(jù)權(quán)利要求l所述的制劑，其中，所述釋放阻滯包衣是烷基纖維素、羥垸基纖維素、羥烷基垸基纖維素、羧烷基纖維素、羧烷基烷基纖維素、羧烷基纖維素酯、淀粉、多糖、卡拉膠、半乳甘露聚糖、胺黃樹(shù)膠、瓊脂、阿拉伯膠、瓜爾膠、黃原膠、丙烯酸或丙烯酸酯聚合物、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯吡咯垸酮和醋酸乙烯的共聚物、聚環(huán)氧垸，或者包含至少一種前述釋放阻滯包衣的組合；所述包衣任選還包含增塑劑。11.根據(jù)權(quán)利要求IO所述的制劑，其中，所述釋放阻滯包衣是甲基纖維素、羥甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丁基纖維素、羥乙基甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、羧甲基乙基纖維素、褐藻酸、褐藻酸堿金屬鹽、褐藻酸銨鹽、聚環(huán)氧乙烷、聚環(huán)氧丙烷、環(huán)氧乙垸-環(huán)氧丙烷共聚物、聚丙烯酸、聚甲基丙烯酸、甲基丙烯酸酯共聚物，或者包含至少一種前述釋放阻滯包衣的組合。12.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制劑，其中，所述控釋包衣包覆在顆粒、粒子、片、珠子，或者包含前述至少一種的組合上。13.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制劑，其中，所述控釋制劑還包含腸溶包衣、非功能性包衣，或者包含至少一種前述包衣的組合。14.根據(jù)權(quán)利要求l所述的制劑，其中，所述控釋制劑是口服類(lèi)制劑，所述口服類(lèi)制劑是片劑、膠囊劑、液體劑、混懸劑、乳劑、口腔崩解片劑、咀嚼片劑、腸溶片劑、腸溶膠囊劑、滲透泵，或者包含前述至少一種的組合。15.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制劑，其中，所述控釋制劑包含分散在釋放阻滯基質(zhì)中的奎寧顆粒、奎寧粒子或奎寧珠子；所述珠子任選包含被奎寧包覆的惰性基質(zhì)。16.根據(jù)權(quán)利要求15所述的制劑，其中，所述顆粒、粒子或珠子上包覆有釋放阻滯包衣。17.根據(jù)權(quán)利要求16所述的制劑，其中，所述控釋制劑包含一部分速釋型奎寧。18.根據(jù)權(quán)利要求17所述的制劑，其中，所述速釋型奎寧部分是包衣、顆粒、粒子或珠子的形式，或者是包含前述至少一種的組合。19.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制劑，其中，所述控釋制劑是非經(jīng)腸道劑型或長(zhǎng)效劑型。20.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制劑，其中，所述控釋制劑是遮味劑型。21.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制劑，其還包含四環(huán)素、強(qiáng)力霉素、克林霉素、磺胺多辛/乙胺嘧啶或者包含至少一種前述活性劑的組合。22.根據(jù)權(quán)利要求l所述的制劑，其中，奎寧是所述制劑中唯一的活性劑。23.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制劑，其中，所述控釋制劑在被施用后，使有療效的穩(wěn)態(tài)血漿水平維持約16小時(shí)以上。24.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制劑，其中，所述控釋制劑在被施用后，使有療效的穩(wěn)態(tài)血漿水平維持約18小時(shí)以上。25.根據(jù)權(quán)利要求l所述的制劑，其中，所述奎寧控釋制劑的Tmax約為1.5-8小時(shí)。26.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制劑，其中，穩(wěn)態(tài)時(shí)，12-24小時(shí)的Cmax約為200-7000ng/ml，C腿約為100-3500ng/ml。27.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制劑，其中，C皿的50%或50%以上的持續(xù)時(shí)間約為10-20小時(shí)。28.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制劑，其中，C^x的80%或80%以上的持續(xù)時(shí)間約為2-12小時(shí)。29.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制劑，其中，所述制劑被制成一種單位劑型，該劑型表現(xiàn)出的溶出特征為根據(jù)USP28〈71^試驗(yàn)法2(漿)，將該劑型與900ml溶出介質(zhì)在37°C士0.5。C混合，75rpm漿速，60分鐘時(shí)，奎寧釋放量約占奎寧總量的20-40wt。/o;IO小時(shí)后，奎寧釋放量約占奎寧總量的80%或80%以上。30.根據(jù)權(quán)利要求l所述的制劑，其中，所述制劑被制成一種單位劑型，該劑型表現(xiàn)出的溶出特征為根據(jù)USP28〈1^試驗(yàn)法2(漿)，將該劑型與900ml溶出介質(zhì)在37。C士0.5。C混合，75rpm漿速，60分鐘時(shí)，奎寧釋放量約占奎寧總量的10-30wt%;IO小時(shí)后，奎寧釋放量約占奎寧總量的70%或70%以上。31.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制劑，其中，所述制劑被制成一種單位劑型，該劑型表現(xiàn)出的溶出特征為根據(jù)USP28〈11H式驗(yàn)法2(漿)，將該劑型與900ml純凈水在37°C土0.5。C混合，75rpm漿速，60分鐘時(shí)，奎寧釋放量約占奎寧總量的20-40wt。/。；IO小時(shí)后，奎寧釋放量約占奎寧總量的80%或80%以上。32.根據(jù)權(quán)利要求l所述的制劑，其中，所述制劑被制成一種單位劑型，該劑型表現(xiàn)出的溶出特征為根據(jù)USP28〈711〉試驗(yàn)法2(槳)，將該劑型與900ml純凈水在37°C士0.5。C混合，75rpm漿速，60分鐘時(shí)，奎寧釋放量約占奎寧總量的10-30wt%;IO小時(shí)后，奎寧釋放量約占奎寧總量的70%或70%以上。33.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制劑，其中，所述制劑被制成一種單位劑型，該劑型表現(xiàn)出的溶出特征例如為根據(jù)USP28<711>試驗(yàn)法1或2，將該劑型與900ml0.1N鹽酸介質(zhì)在37。C士0.5。C混合后2小時(shí)的時(shí)候，奎寧釋放量約占奎寧總量的0-10wt。/。；將所述介質(zhì)換成pH4.5、6.8、7.0的緩沖相或水2小時(shí)后，奎寧釋放量約占奎寧總量的0-100wt。/0。34.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制劑，其中，所述制劑被制成一種單位劑型，該劑型表現(xiàn)出的溶出特征例如為根據(jù)USP28<711>試驗(yàn)法1或2，將該劑型與900ml0.1N鹽酸介質(zhì)在37°C士0.5。C混合后2小時(shí)的時(shí)候，奎寧釋放量約占奎寧總量的0-50wt。/。，以及，將該介質(zhì)換成pH4.5、6.8、7.0的緩沖相或水2小時(shí)后，奎寧釋放量約占奎寧總量的0-100wt%。35.—種包含多種藥品的試劑盒，其包含權(quán)利要求1所述的控釋制劑。36.—種治療患者的方法，其包含向患者施用權(quán)利要求1所述的控釋制劑。37.根據(jù)權(quán)利要求36所述的方法，其中，所述施用步驟的目的是治療或預(yù)防瘧疾、腿痙攣或田鼠巴貝蟲(chóng)引起的巴貝蟲(chóng)病。38.—種控釋制劑，其包含治療有效量的奎寧和釋放阻滯材料；其中，所述釋放阻滯材料是釋放阻滯基質(zhì)、釋放阻滯包衣或包含前述至少一種的組合；其中，所述釋放阻滯基質(zhì)是垸基纖維素、蟲(chóng)膠、玉米醇溶蛋白、氫化植物油、氫化蓖麻油、聚乙烯吡咯烷、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、醋酸乙烯共聚物、蠟、可消化的長(zhǎng)鏈取代或未取代烴、脂肪醇、脂肪酸、脂肪酸酯、氫化油脂、交聯(lián)羥烷基纖維素、聚乙烯醇，或者包含至少一種前述釋放阻滯材料的組合；且其中，所述釋放阻滯包衣是烷基纖維素、羥烷基纖維素、羥烷基烷基纖維素、淀粉、多糖、瓊脂、阿拉伯膠、瓜爾膠、黃原膠、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯垸酮、聚乙烯吡咯烷酮和醋酸乙烯的共聚物、聚環(huán)氧烷，或者包含至少一種前述釋放阻滯包衣的組合；其中，所述包衣任選還包含增塑劑。39.根據(jù)權(quán)利要求36所述的制劑，其中，所述基質(zhì)還包含聚環(huán)氧乙烷、聚烷撐二醇、丙烯酸或丙烯酸酯聚合物、丙烯酸或丙烯酸酯共聚物、乳酸或乙醇酸的聚合物或共聚物、交聯(lián)羧垸基纖維素、羧垸基淀粉、甲基丙烯酸鉀/二乙烯基苯共聚物、羧烷基纖維素、羥烷基垸基纖維素、羥烷基纖維素，或者包含前述至少一種的組合；其中，所述釋放阻滯包衣還包含丙烯酸或丙烯酸酯聚合物、羧垸基纖維素、羧垸基垸基纖維素、羧烷基纖維素酯、卡拉膠、半乳甘露聚糖、胺黃樹(shù)膠，或者包含前述至少一種的組合。40.—種包含奎寧的速溶片制劑。全文摘要本申請(qǐng)公開(kāi)了奎寧控釋制劑及其制備方法，還公開(kāi)了在制備治療或預(yù)防瘧疾、腿痙攣或巴貝蟲(chóng)病的藥物中的應(yīng)用，所述治療或預(yù)防是通過(guò)施用所述奎寧控釋制劑來(lái)實(shí)現(xiàn)。所述奎寧控釋制劑可幫助降低或消除通常由施用奎寧所引起的不良副作用。文檔編號(hào)A61K31/49GK101227907SQ200680024367公開(kāi)日2008年7月23日申請(qǐng)日期2006年5月2日優(yōu)先權(quán)日2005年5月3日發(fā)明者K·阿納多,R·羅伯茨,潔杜申請(qǐng)人:共有藥物有限公司