專利名稱：：取代吡唑并吡啶，含有它們的組合物，制備方法與用途的制作方法取代吡唑并吡啶，含有它們的組合物，制備方法與用途本發(fā)明特別地涉及新的化學化合物，特別地新的取代吡峻并吡啶，含有它們的組合物，以及它們作為藥品的用途。更特別地，根據(jù)第一個方面，本發(fā)明涉及通過調節(jié)蛋白質活性，特別地蛋白激酶的活性而具有抗癌活性的新特效吡唑并吡啶。迄今為止，化療中使用的大多數(shù)商品化合物會產(chǎn)生副作用和病人耐受性的重要問題。如果使用的藥品對癌細胞(正常細胞除外)選擇性地起作用，則這些作用可受到限制。因此，限制化療不利作用的其中一個解決辦法可在于使用對代謝途徑或這些途徑的構成元素起作用的藥品，它們主要在癌細胞中被表達，而在正常細胞中不表達或表達不多。這些蛋白激酶是一組酶，它們催化蛋白質特定殘基(如酪氨酸、絲氨酸或蘇氨酸殘基)的羥基基團磷酸化。這樣一些磷酸化作用能極大地改變蛋白質的功能；因而蛋白激酶在大量調節(jié)細胞過程中起到重要的作用，這些細胞過程特別地包括新陳代i射、細胞增殖、細胞分化、細胞遷移或細胞存活。在涉及蛋白激酶活性的這些不同細胞功能中，某些過程成為治療這些癌癥以及其它疾病的有吸引力的目標。因此，本發(fā)明的其中一個目的是提出一些特別通過對某些激酶起作用而具有抗癌活性的組合物。在尋求調節(jié)活性的這些激酶中，F(xiàn)AK、KDR和Tie2是優(yōu)選的。這些產(chǎn)品符合下式(I):<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>l)A和Ar獨自地選自芳基、雜芳基、取代芳基、取代雜芳基、環(huán)烷基、取代環(huán)烷基、雜環(huán)基、取代雜環(huán)基；2)L選自鍵、CO、NH、CO曙NH、NH-CO、NH-SO、NH-S02、S02NH、NH-CH2、CH2-NH、CH2-CO-NH、NH-CO-CH2、NH-CH2-CO、CO-CH2-NH、NH-CO-NH、NH-CS-NH、NH-CO畫O、0-CO-NH;3)X、Y和Z其中之一選自N和NO,且Z、Y和X的其它兩個是C(R5)和C(R6);4)R5和R6獨自地選自H、卣素、R2、CN、0(R2)、OC(0)(R2)、OC(0)N(R2)(R3)、OS(02)(R2)、N(R2)(R3)、N=C(R2)(R3)、N(R2)C(0)(R3)、N(R2)C(0)0(R3)、N(R4)C(0)N(R2)(R3)、N(R4)C(S)N(R2)(R3)、N(R2)S(02)(R3)、C(0)(R2)、C(0)0(R2)、C(0)N(R2)(R3)、C(=N(R3))(R2)、C(=N(OR3))(R2)、S(R2)、S(0)(R2)、S(02)(R2)、S(。2)0(R2)、S(02)N(R2)(R3);式中每個R2、R3、R4獨自地選自H、烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、取代烷基、取代烯基、取代炔基、取代芳基、取代雜芳基、取代環(huán)烷基、取代雜環(huán)基、烯基、取代烯基、取代炔基；式中R2和R3可以彼此連接構成4-8個鏈節(jié)的環(huán)，該環(huán)含有l(wèi)-3個選自0、N和S的雜原子。在式(I)產(chǎn)品中，Ar-L-A有利地是式中每個X1、X2、X3和X4獨自地選自N和C-Rll,其中Rll具有與前面定義的R5相同的定義。Ar-L-A有利地是式中X2選自N、C-CH3、CF和CH。選自H、F、Cl、曱基、NH2、OCFg和CONH2的取代基R11是優(yōu)選優(yōu)選的取代基R5和R6獨自地選自H、面素、OMe和甲基。R5和R6有利地選自H和F。R5和R6優(yōu)選地是H。優(yōu)選的取代基L-A有利地選自NH-CO-NH-A和NH-S02-A。當L-A是NHCONH-A時，得到特別有效的組合L-A。本發(fā)明產(chǎn)品優(yōu)選地具有取代基A，它選自苯基、吡啶基、嘧啶基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、^唑基、噻唑基、異^唑基、異噻唑基、吡唑基、咪唑基、。引p呆基、p引哇基、苯并n米哇基、苯并嚙唑基和苯并遙唑基；任選地A被取代。更優(yōu)選地，A選自苯基、吡唑基和異嚅唑基；任選地A被取代。非常有利地，取代基A被選自第一組的取代基取代，該第一組取代基由下列基團構成(Cl-C6)烷基、卣代(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、芳基、卣素、雜芳基、0-(Cl-C6)烷基、O-芳基、O-雜芳基、S-(C1-C6)烷基、S-芳基、S-雜芳基，每個取代基任選地被一個或多個選自(C1-C3)烷基、卣素、0-(Cl-C3)烷基的取代基取代。取代基A優(yōu)選地被選自第二組的取代基取代，該第二取代基由下列基團構成F、Cl、Br、I、OH、SH、S03M、COOM、CN、N02、CON(R8)(R9)、N(R8)CO(R9)、(Cl-C3)烷基-OH、(C1-C3)烷基-N(R8)(R9)、(Cl-C3)烷基-(RIO)、(Cl-C3)烷基-COOH、N(R8)(R9);式中R8和R9獨自地選自H、(Cl-C3)烷基、(Cl-C3)烷基OH、(C1-C3)烷基NH2、(Cl-C3)烷基COOM、(Cl-C3)烷基S〇3M;式中當R8和R9同時不是H時，它們可以連接構成5刁個鏈節(jié)的環(huán)，該環(huán)含有0-3個選自O、N和S的雜原子；式中M是H或選自Li、Na和K的堿金屬陽離子；并且式中R10是H或任選取代的非芳族雜環(huán)，這個雜環(huán)含有2-7個碳原子和1-3個選自N、O和S的雜原子。特別優(yōu)選的取代基A選自苯基和異"惡唑基；所述取代基A可以被由素、(Cl-C4)烷基、卣代(C1-C3)烷基、0-(Cl-C4)烷基、S-(C1-C4)烷基、鹵代0-(Cl-C4)烷基和卣代S-(Cl-C4)烷基取代。當A被二取代時，A的兩個取代基可以構成5-7個鏈節(jié)的環(huán)，該環(huán)含有0-3個雜原子。A有利地被一個或多個相同或不同的取代基取代，該取代基獨自地選自F、Cl、Br、I、OH、SH、S03M、COOM、CN、N〇2、CON(R8)(R9)、N(R8)CO(R9)、(Cl-C3)烷基-OH、(C1-C3)烷基-N(R8)(R9)、(Cl-C3)烷基-(RIO)、(Cl-C3)烷基-COOH、N(R8)(R9)、(Cl-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、芳基、雜芳基、0-(Cl-C6)烷基、O-芳基、O-雜芳基、S-(Cl-C6)烷基、S-芳基、S-雜芳基，每個取代基任選地被一個或多個選自(Cl-C3)烷基、卣素、0-(Cl-C3)烷基的取代基取代；式中R8和R9獨自地選自H、(Cl-C3)烷基、(Cl隱C3)烷基OH、(C1-C3)烷基NH2、(Cl-C3)烷基COOM、(Cl-C3)烷基S03M;式中當R8和R9同時不是H時，它們可以連接構成5-7個鏈節(jié)的環(huán)，該環(huán)含有0-3個選自O、N和S的雜原子；式中M是H或選自Li、Na和K的石威金屬陽離子；并且式中R10是H或任選取代的非芳族雜環(huán)，這個雜環(huán)含有2-7個碳原子和1-3個選自N、O和S的雜原子。根據(jù)一種優(yōu)選實施方式，A有利地是2-氟-5-三氟甲基-苯基或2-甲氧基-5-三氟曱基-苯基。本發(fā)明產(chǎn)品可以選自l-[4-(3-氨基-lH-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-苯基]-3-(2-氟-5-三氟甲基-苯基)-脲，l-[5-(3-氨基-lH-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-吡啶-2-基]-3-(2-氟-5-三氟甲基-苯基)-脲，l-[4-(3-氨基-lH-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-苯基]-3-(2-甲氧基-5-三氟曱基-苯基)-脲，l-[5-(3-氨基-lH-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-吡啶-2-基]-3-(2-曱氧基-5-三氟曱基-苯基)-脲，1-[4-(3-氨基-111-吡唑并[3,4七]吡啶-4-基)-苯基]-3-(2-曱基羰基氨基-5-三氟曱基-苯基)-脲，l-[5-(3-氨基-lH-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-吡啶-2-基]-3-(2-曱基羰基氨基-5-三氟曱基-苯基)-脲，l-[4-(3-氨基-lH-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-苯基]-3-(2-乙氧基-5-三氟曱基-苯基)-脲，l-[4-(3-氨基-lH-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-苯基]-3-(2-氟-5-甲基-苯基)-脲，3-{3-[4-(3-氨基-1//-吡唑并[3,4七]吡啶-4-基)-苯基]-脲基}-4-曱氧基-苯甲酸，l隱[4-(3-氨基-lH-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-苯基]-3-(2-羥基-5-三氟曱基-苯基)-脲，]-[4-(3-氨基-lH-他唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-苯基]-3-(3,4-二甲基-苯基)-脲，l-[4-(3-氨基-lH-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-苯基]-3-(2-甲氧基-5-叔丁基-苯基)-脲，l-[4-(3-氨基-lH-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-苯基]-3-(3-三氟甲基-4-曱基-苯基)-脲，l-[4-(3-氨基-lH-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-苯基]-3-(3-氯-4-甲基-苯基)-脲，l-[4-(3-氨基-lH-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基)-苯基]-3-(3-乙基-苯基)-脲，l-[4-(3-氨基-lH-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-苯基]-3-l,3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯(benzodioxol)-5-基畫脲,l一[4-(3-氨基-lH-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-苯基]-3-(3-氯-4-曱氧基-苯基)-脲，l-[4-(3-氨基-lH-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-苯基]-3-(2-曱氧基-5-氯-苯基)-脲，1-[4-(3-氨基-111-吡唑并[3,4七]吡啶-4-基)-笨基]-3-(2-乙氧基-苯基)-脲，1-[4-(3-氨基-111-吡唑并[3,4七]吡啶-4-基)-苯基]-3-(2-甲氧基-5-曱基-苯基)-脲，N-[4-(3-氨基-lH-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-苯基]-2,3-二氯-苯磺酰胺。本發(fā)明的其它產(chǎn)品可以選自l-[4-(3-氨基-lH-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)-苯基]-3-(2-氟-5-三氟甲基-苯基)-脲，l-[5-(3-氨基-lH-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)-吡啶-2-基]-3-(2-氟-5-三氟甲基-苯基)-脲，l-[4-(3-氨基-lH-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)-苯基]-3-(苯基)-脲，l-[5-(3-氨基-lH-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)-吡啶-2-基]-3-(2-曱氧基-5-三氟曱基-苯基)-脲，1-[4-(3-氨基-lH-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)-苯基]-3-(2-甲氧基-5-三氟甲基-苯基)-脲，l-[4-(3-氨基-lH-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)-苯基]-3-(2-甲基羰基氨基-5-三氟甲基-苯基)-脲，l-[4-(3-氨基-lH-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)-苯基]-3-(2-氟-5-甲基-苯基)-脲，l-[4-(3-氨基-lH-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)-苯基]-3-(2,4-二甲氧基-苯基)-脲，N-[4-(3-氨基-lH-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)-苯基]-2,3-二氯-苯磺酰胺，l-[4-(3-氨基-lH-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)-苯基]-3-(2-曱氧基-5-叔丁基-苯基)-脲，l-[4-(3-氨基-lH-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)-苯基]-3-(3,4-二曱基-苯基)-脲，l-[4-(3-氨基-lH-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)-苯基]-3-(3-三氟甲基-4-曱基-苯基)-脲，l-[4-(3-氨基-lH-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)-苯基]-3-(2,5-二氟-苯基)-脲，l-[4-(3-氨基-lH-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)-苯基]-3-(3-氯-4-曱基-苯基)-脲，l-[4-(3-氨基-lH-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)-苯基]-3-(2-甲基-5-氟-苯基)-脲，1_[4-(3-氨基-111-吡唑并[4,3-(:]吡啶-4-基)-苯基]-3-(2,4-二甲氧基-5-氯苯基)-脲，l-[4-(3-氨基-lH-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)-苯基]-3-(3-三氟曱基硫烷基-苯基)-脲。本發(fā)明的其它產(chǎn)品可以選自1-[4-(3-氨基-11^吡唑并[3,4-0|吡啶-4-基)-苯基]-3-(2-氟-5-三氟曱基-苯基)-脲，l-[4-(3-氨基-lH-吡唑并[3,4-c]吡啶-4-基)-苯基]-3-(2-曱氧基-5-三氟甲基-苯基)-脲，N-[4-(3-氨基-lH-吡唑并[3，4-c]吡啶-4-基)-苯基]-2,3-二氯-苯磺酰胺。本發(fā)明的產(chǎn)品可以呈下述形式非手性，或外消^走，或富含立體異構體，或富含對映異構體；并可任選地成鹽，4壬選地進4于水合，4壬選地進行溶劑化。本發(fā)明的產(chǎn)物可以用于生產(chǎn)用于治療病理狀態(tài)，特別地癌癥的藥品根據(jù)第二個方面，本發(fā)明涉及含有根據(jù)第一個方面的式(I)產(chǎn)品，或者這種化合物與在藥物上可接受酸的加成鹽，或者式(I)產(chǎn)品的水合物或溶劑化物的藥物。根據(jù)第三個方面，本發(fā)明涉及藥物組合物，它含有根據(jù)第一或第二個方面的產(chǎn)品，以及并用的在藥物上可接受的賦形劑。根據(jù)第四個方面，本發(fā)明涉及根據(jù)本發(fā)明其它方面的一個方面的產(chǎn)品作為用激酶催化的反應的抑制劑。在這些激酶中，F(xiàn)AK、KDR和Tie2是優(yōu)選的。本發(fā)明還涉及治療組合物，它們含有本發(fā)明產(chǎn)品，并結合有才艮據(jù)所選給藥方式在藥物上可接受的賦形劑。該藥物組合物可以呈固體、液體形式或脂質體形式。在這些固體組合物中，可以列舉粉劑、膠嚢和片劑。在口服劑型中，還可以包括防止胃酸性介質侵蝕的固體劑型。這些固體劑型使用的載體特別地是由無機載體(如磷酸鹽、碳酸鹽)或有機載體(如乳糖、纖維素、淀粉或聚合物)組成的。這些液體劑型是由溶液、懸液或分散體構成的。它們含有水或有機溶劑(乙醇、NMP等)或表面活性劑和溶劑或絡合劑和溶劑的混合物作為分散載體。這些液體劑型優(yōu)選地是可注射的，因此，應有對這樣一種應用可接受的配方?？山邮茏⑸涞慕o藥途徑包括靜脈內、腹膜內、肌內和皮下途徑，靜樂:K內途徑通常是優(yōu)選的。由醫(yī)生#4居病人的給藥途徑和所述病人的情況調節(jié)本發(fā)明化合物的給藥劑量。本發(fā)明的化合物可以單獨給藥或與其它抗癌劑混合給藥。在這些可能的并用中，可以列舉烷化劑，特別地環(huán)磷酰胺、馬法蘭、異環(huán)磷酰胺、苯丁酸氮芥、白消安、噻替哌、潑尼齊、卡氯芥、洛莫司汀、司莫司汀、鏈脲佐菌素、氮烯咪胺、替莫唑胺、曱基千肼和六曱蜜胺鉑衍生物，特別地如順鉑、卡鉑或或奧沙利鉑抗生素，特別地如博萊霉素、絲裂霉素、更生霉素抗微管劑，特別地如長春堿、長春新堿、長春地辛、長春瑞賓、紫杉烷類(紫杉醇和多西紫杉醇)蒽環(huán)類藥物，特別地如阿霉素、柔紅霉素、去曱氧柔紅霉素、表阿霉素、米托蒽a昆、洛索蒽醌(losoxantrone)組I和II拓樸異構酶抑制劑，如足葉乙戒、替尼泊甙、安吖啶、伊立替康、拓普替康和托姆特斯(tomudex)氟嘧咬類，如5-氟脲嘧啶、UFT、氟尿苷胞苷類似物，如5-氮雜胞苷、阿糖胞苦、吉西他濱、6-巰基妙蓮(mercaptomurine)或6畫巰基鳥噤呤腺苷類似物，如噴司他丁、阿糖胞苷或磷酸氟達拉濱氨曱喋呤和亞葉酸各種各樣的酶和化合物，如L-天門冬酰胺酶、鞋基脲、反式維曱酸、蘇拉明、右雷佐生、氨磷汀、赫賽汀以及雌激素和雄激素血管生成抑制劑，如考布他丁的衍生物或秋水仙素的衍生物，和它們的藥物前體。放射療法與本發(fā)明的化合物結合也是可以的。這些治療可以同時、單獨、順序#合藥。醫(yī)生才艮據(jù)待治療疾病調整這些療法。本發(fā)明的產(chǎn)品可用作激酶催化反應的抑制劑。FAK、KDR和Tie2是本發(fā)明產(chǎn)品特別用作抑制劑的激酶。選4奪下面這些激酶的理由如下FAKFAK是一種細胞質酪氨酸激酶，它在由整合素傳送的信號轉導中起到重要的作用，是細胞粘附的異源二聚受體家族。FAK和整合素共存于稱之粘著斑的膜部結構中。在許多細胞種類中已顯示，F(xiàn)AK對酪氨酸殘基的活化及其磷酸化作用，尤其是其對酪氨酸397的自磷酸化，取決于整合素與它們的細胞外配體連接，因此在細胞粘著時受到誘導[KornbergL，等人，《J.Biol.Chem.》,267(33):23439-442.(1992)]。FAK在酪氨酸397上的自磷酸化說明了另一種酪氨酸激酶Src通過其SH2域的結合位點[Schaller等人，《Mol.Cell.Biol.》，14:1680-1688,1994;Xing爭乂，《Mol.Cell.Biol.》，5:413-421,1994]。然后Src能夠使FAK在酪氨酸925上進行磷酸化，從而補充Grb2銜接蛋白，誘發(fā)在某些細胞中在細胞增殖控制下涉及ras和MAP激酶途徑的激活[Schlaepfer等人，《自然》(Nature);372:786-791,1994;Schlaepfer等人，《Prog.Biophy.Mol.Biol.》，71:435-478,1999;Schlaepfer和Hunter,《J.Biol.Chem.》，272:13189-13195，1997]。FAK激活還能引起junNH2-末端激酶(JNK)信號傳導通路，導致細胞發(fā)展成細胞周期的Gl期[Otkay等人,《J.Cell.BioU〉，145:1461-1469,1999]。磷脂酰肌醇-3-OH激酶(PI3隱激酶)也在酪氨酸397上與FAK結合，對于PI3-激酶激活來說，這種相互作用是必要的[Chen和Guan,《Proc.Nat.Acad.Sci.USA》，91:10148-10152，1994;Ling等人，《J.Cell,Biochem.》，73:533-544，1999]。FAK/Src配合物使各種各樣的基質(如樁蛋白和成纖維細胞中的pl30CAS)發(fā)生磷酸化[Vuori等人，《Mol.Cell.Biol.》，16:2606-2613,1996]。許多研究成果支持FAK抑制劑可用于治療癌癥的假說。研究表明，F(xiàn)AK可在活體外細胞增殖和/或存活中起到重要的作用。例如，某些作者已證明，在CHO細胞中pl25FAK過表達導致加速Gl到S的過渡，表明pl25FAK促進細胞增殖[ZhaoJ.-H等人，《J.Cell.Biol.》，143:1997-2008,1998]。其它作者已指出用FAK反義寡核苷酸治療的腫瘤細胞失去其附著力，開始凋亡(Xu等人，《CellgrowthDiffer.》，4:413-418,1996)。人們還證明FAK促進體外細胞遷移。因此，F(xiàn)AK表達的缺陷成纖維細胞(FAK"敲除"小鼠)具有圓形形態(tài)，和細胞遷移對趨化信號反應的缺陷，F(xiàn)AK再表達消除了這些缺陷[DJ.Sieg等人，J.Cell,Science.112:2677-91,1999]。FAK的C端域(FRNK)的過表達阻斷了粘附細胞4立長，減少纟田胞體夕卜遷移[RichardsonA.和ParsonsJ.T.《自然》，380:538-540,1996]。FAK在細胞CHO、COS或在人星形細胞瘤細胞中過度表達促進細胞遷移。在活體外，在許多細胞種類中促進細胞增殖和遷移涉及FAK,表明FAK在胂瘤過程中具有潛在作用。最近的研究已有力地證明在人星形細胞瘤細胞中引入FAK表達后，體內肺瘤細胞增殖增加[CaryL.A.等人，《J.CellSci.》，109:1787-94，1996;WangD等人，《J.CellSci.，113:4221-4230,2000]。此外，人活組織檢查的免疫組織化學研究已證明，F(xiàn)AK在前列腺癌、乳腺癌、甲狀腺癌、結腸癌、黑色素瘤癌、腦癌和肺癌中過度表達，F(xiàn)AK的表達水平與最具有侵襲表型的腫瘤直接相關[WeinerTM等人，《柳葉刀》(Lancet)342(8878):1024-1025,1993;Owens等人，《癌癥研究》(CancerResearch)55:2752-2755,1995;MaungK.等人，《癌基因》(Oncogene)18:6824-6828，1999;WangD等人，J.CellSci.113:4221-4230,2000]。KDRKDR(激酶插入域受體)(也稱之VEGF-R2(血管內皮生長因子受體2))基本上在內皮細胞中表達。這種受體固定血管生成因子VEGF,從而通過激活其細胞內激酶域起到轉導信號媒介的作用。直接抑制VEGF-R2的激酶活性能夠減少在外生VEGF(血管內皮生長因子)存在下的血管生成現(xiàn)象(Stmwn等人，《癌癥研究》(Omceri^ewc/0，1996,第56期，第3540-3545頁)。特別借助VEGF-R2突變體證明了這個過程(Millauer等人，《癌癥研究》，1996,第56期，第1615-1620頁)。VEGF-R2受體似乎對除了與VEGF血管生成活性有關的成人不起任何作用。因此，VEGF-R2的激酶活性的選擇性抑制劑僅應該證明毒性不大。除了在該動態(tài)血管生成過程中這個主要作用外，近來的結果表明，VEGF的表達有助于腫瘤細胞在化療和放療后的存活，因此強調了KDR抑制劑與其它劑的潛在協(xié)同效應(Lee等人，《癌癥研究》，2000，第60期，第5565-5570頁)。Tie2Tie-2(TEK)是內皮細胞特異的酪氨酸激酶受體族的一員。Tie2是第一種具有酪氨酸激酶活性的受體，人們同時知道其刺激受體自磷酸化和細胞信號的激動劑(血管生成素1或Angl)[S.Drn^爭人(7996入(f勿應》卩Ce〃」S7，//6/-//69]與拮抗劑(血管生成素2或Ang2)[尸.CMaw，/^^re爭乂〈/997人(T存夢》f^"e"c^"7,55-60]。血管生成素1與VEGF在新血管形成最終期內可以起協(xié)同作用[A"/^rar.，(fOmi^&》，(1998)，233-240]。Tie2表達或Angl表達的敲除實驗和轉基因操作得到具有血管形成缺陷的動物[A丄爭乂(799"，S，/卯9和C.5V《/99。，(f勿^敏》S7，/〃/-//朋]。Angl與其受體連接導致Tie2激酶區(qū)自磷酸化，這對于新血管形成以及對于血管與周細胞和平滑肌細胞的恢復和相互作用是必要的；這些現(xiàn)象有助于新形成血管的成熟和穩(wěn)定[尸.C.Afowo，wrre爭乂f7997」，(f存夢,；"7，55-6(97。爭乂(""97,證明，腺病毒感染或Tie-2細胞外域(Tek)注入乳&，腫瘤和黑色素瘤的干片攝影模型時，腫瘤生長和血管形成的抑制作用以及肺轉移降低。Tie2抑制劑可以用于不適當?shù)匕l(fā)生新血管形成的情形中(即在糖尿病視網(wǎng)膜病、慢性炎癥、牛皮褲、多發(fā)性出血性肉瘤、黃斑變性造成的慢性血管形成、類風濕關節(jié)炎、嬰幼兒血管瘤和癌癥中)。定義術語"卣素"系指選自F、Cl、Br和I的元素。術語"烷基"系指有l(wèi)-12個碳原子的直鏈或支鏈飽和烴取代基。烷基取代基實例是甲基、乙基、丙基、l-甲基乙基、丁基、l-甲基丙基、2-甲基丙基、1,1-二甲基乙基、戊基、l-曱基丁基、2-甲基丁基、3-曱基丁基、1,1-二甲基丙基、1,2-二曱基丙基、2,2-二甲基丙基、l-乙基丙基、己基、l-甲基戊基、2-曱基戊基、l-乙基丁基、2-乙基丁基、3,3-二曱基丁基、庚基、l-乙基戊基、辛基、壬基、癸基、十一烷基和十二烷基取代基。術語"烯基"系指有一個或多個不々包和性(insaturation)的、有2-12個碳原子的直鏈或支鏈烴取代基。這些取代基實例是乙烯基、1-甲基乙烯基、丙-l-烯基、丙-2-烯基、Z-l-曱基丙-l-烯基、E-l-甲基丙-l-烯基、Z-l,2-二甲基丙-l-烯基、E-l,2-二甲基丙-l-烯基、丁-l,3-二烯基、1-亞甲基(methylid^iyl)-丙-2-烯基、Z-2-曱基-丁-l,3-二烯基、E-2-曱基丁-l，3-二烯基、2-甲基-l-亞甲基丙-2-烯基、十一碳-l-烯基和十一碳-10-烯基取代基。術語"炔基"系指有2-12個碳原子的直鏈或支鏈烴取代基，它的一對相鄰碳原子有至少兩個不飽和性。炔基取代基的實例是乙炔基、丙-l-炔基、丙-2-炔基、和丁-l-炔基取代基。術語"芳基"系指有6-14個碳原子的單環(huán)或多環(huán)芳族取代基。苯基、萘-l-基、萘-2-基、蒽-9-基、1,2,3，4-四氫萘-5-基和1,2,3,4-四氳萘-6-基取代基是芳基取代基的實例。術語"雜芳基"系指有l(wèi)-13個碳原子和l-4個雜原子的單環(huán)或多環(huán)雜芳族取代基。p比咯-1-基、吡咯-2-基、吡咯-3-基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、嗜唑基、噻唑基、異噔、唑基、異噻唑基、1,2,4-三唑基、噶二唑基、瘞二唑基、四唑基、吡咬基、嘧啶基、吡。秦基、1,3,5-三。秦基、卩引咮基、苯并[b]呋喃基、苯并[b]噻吩基、吲唑基、苯并咪唑基、氮雜吲p朵基、喹啉基、異喹啉基、^t唑基和吖啶基取代基是雜芳基取代基的實例。術語"雜原子"本文系指與碳不同的至少二價的原子。N、O、S、和Se是雜原子的實例。術語"環(huán)烷基"系指有3-12個碳原子的飽和或部分不飽和環(huán)狀烴取代基。環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)戊烯基、環(huán)戊二烯基、環(huán)己基、環(huán)己烯基、環(huán)庚基、雙環(huán)[2.2.1]庚基、環(huán)辛基、雙環(huán)[2.2.2]辛基、金剛烷基和全氬萘基取代基是環(huán)烷基取代基的實例。術語"雜環(huán)基"系指有l(wèi)-13個碳原子和l-4個雜原子的飽和或部分不飽和的環(huán)烴取代基。優(yōu)選地，該飽和或部分不飽和的環(huán)狀烴取代基應是單環(huán)的，含有4或5個碳原子和l-3個雜原子。術語"取代的"系指與H不同的一個或多個取代基，例如卣素；烷基；芳基；雜芳基，環(huán)烷基；雜環(huán)基；烯基；炔基；OH;O-烷基；0-烯基；O-芳基；O-雜芳基；NH2;NH-烷基；NH-芳基；NH-雜芳基；N-烷基-烷基'；SH;S-烷基；S-芳基；S(02)H;S(02)-烷基；S(02)-芳基；S〇3H;S(V烷基;SCV芳基;CHO;C(O)-烷基；C(O)-芳基;C(O)OH;C(O)O-烷基；C(O)O-芳基；OC(O)-烷基；OC(O)-芳基；C(0)NH2;C(O)NH畫烷基；C(O)NH-芳基；NHCHO;NHC(O)-烷基；NHC(O)-芳基；NH-環(huán)烷基；NH-雜環(huán)基、CONH-雜環(huán)基、CO-雜芳基、CO-雜環(huán)基、NHCO-雜芳基、NHCO-雜環(huán)基、NHCONH-烷基。本發(fā)明還有一個目的是式(I)產(chǎn)品的制備方法。可以采用有機化學的常規(guī)方法制備本發(fā)明的產(chǎn)品。下述流程圖l說明了有關吡唑并[3,4-b]吡啶的實施例1制備所采用的方法。在這方面，它們不應構成本發(fā)明涉及要求保護化合物制備方法保護范圍的限制。流程圖1<formula>formulaseeoriginaldocumentpage21</formula>下述流程圖2說明了有關吡唑升[4,3-c]吡啶的實施例制備采用的方法。在這方面，它們不應構成本發(fā)明涉及要求保護化合物制備方法的保護范圍的限制。流程圖3:吡唑并[3,4-c]吡啶的制備方法(非限制性的):<formula>formulaseeoriginaldocumentpage22</formula>下述流程圖5說明了制備4-碘-lH-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基胺采用的方法o流程圖5:下述流程圖7說明了涉及吡唑并[4,3-c]吡啶的實施例制備采用的可選擇的方法流程圖7<formula>formulaseeoriginaldocumentpage24</formula>下述流程圖8說明了制備吡唑并[3,4-C]吡啶采用的可選擇的方法。流程圖8<formula>formulaseeoriginaldocumentpage24</formula>本
技術領域：
的技術人員應該理解，為了實施上述本發(fā)明的方法，可需要加入氨基、羧基和醇官能的保護基團，以避免副反應。這些基團是能除去而不影響分子剩余部分的基團。作為氨基官能的保護基團實例，可以列舉氨基曱酸叔丁酯，它可以用三氟乙酸或碘三曱基硅烷再生，乙?；梢栽谒嵝越橘|(例如鹽酸)中進行再生。作為歡基官能的保護基團，可以列舉酯(例如甲氧基曱酯、千酯)。作為醇官能的保護基團，可以列舉能在酸性介質中再生或通過催化氫化再生的酯(例如苯曱?；?。T.W.GREENE等人在《有機合成中的保護基團》(ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis)第三版，1999，Wiley畫Interscience中，描述了其它可用的保護基團。本發(fā)明的另一個目的是式(n)化合物:式中X、Y、Z是如前面所定義的，并且G是適合Suzuki偶聯(lián)反應的卣素原子，在制備如權利要求1所限定的式(I)產(chǎn)品中作為中間產(chǎn)物。本發(fā)明的另一個目的是式(III)化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage25</formula>式中X、Y、Z是如前面所定義的，X3是Ar-L-A,其中Ar，L和A是如前面所定義的，或者Ar-L,其中Ar是如前面所定義的，并且L是NH2或N02，Xj和X2不同，并且獨自地選自CN、Cl、-NH-NH2、-N(Boc)-NH(Boc)、-N(Boc)-N(Boc)2,作為制備根據(jù)權利要求1所限定的式(I)產(chǎn)品的中間產(chǎn)物。這些式(I)化合物可以采用通常的已知方法(例如結晶、色譜法或萃取)進行分離與純化。式(I)化合物的對映異構體和非對映異構體也是本發(fā)明的一部分。在溶劑(例如有機溶劑，像醇、酮、醚或含氯溶劑)中，通過有機或一些酸的加成鹽。#4居本身已知的方法，含有酸性殘基的式(I)化合物可以任選地轉化成金屬鹽或與含氮^成的加成鹽。在溶劑中，通過金屬石威(例如44金屬或石咸土金屬堿)、氨、胺或胺鹽與式(I)化合物的作用可以得到這些鹽。采用通常的方法分離生成的鹽。這些鹽也是本發(fā)明的一部分。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage25</formula>當本發(fā)明的產(chǎn)品有至少一個游離堿官能團時，可以讓所述的產(chǎn)品與無機或有機酸進行反應制備在藥物上可接受的鹽。在藥物上可接受的鹽包括氯化物、硝'酸鹽、-危酸鹽、好u酸氬鹽、焦碌u酸鹽、酸式-克酸鹽、亞硫酸鹽、亞;克酸氫鹽、磷酸鹽、磷酸一氫鹽、磷酸二氬鹽、偏-疇酸鹽、焦磷酸鹽、乙酸鹽、丙酸鹽、丙烯酸鹽、4-羥基丁酸鹽、辛酸鹽、己酸鹽、癸酸鹽、草酸鹽、丙二酸鹽、琥珀酸鹽、戊二酸鹽、己二酸鹽、庚二酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽、乳酸鹽、苯基乙酸鹽、扁桃酸鹽、癸二酸鹽、辛二酸鹽、苯甲酸鹽、鄰苯二曱酸鹽、甲烷磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽、丙磺酸鹽、二甲苯磺酸鹽、水楊酸鹽、肉桂酸鹽、谷氨酸鹽、天冬氨酸鹽、葡糖醛酸鹽、半乳糖醛酸鹽。當本發(fā)明產(chǎn)品具有至少一個游離酸官能團時，通過所述的產(chǎn)品與無機或有機堿的反應可以制備在藥物上可接受的鹽。在藥物上可接受的堿包括堿金屬或堿土金屬陽離子(如Li、Na、K、Mg、Ca)氫氧化物，堿性胺化合物，例如氨、精氨酸、組氨酸、哌啶、嗎啉、哌、秦、三乙胺。通過作為說明本發(fā)明的下述實施例也描述了本發(fā)明。使用聯(lián)用的Micromass型LCT與HP1100設備進行LC/MS分析。使用波長范圍200-600nm的HPG1315A二極管陣列檢測器和Sedex65光分散檢測器測定了產(chǎn)物豐度。采集了在范圍180-800內的質譜。這些數(shù)據(jù)利用MicromassMassLynx軟件進行分析。使用HypersilBDSC18，3fam(50x4.6mm)柱進行分離，使用5-90%在含有0.05。/。(v/v)三氟乙酸(TFA)的水中乙腈溶液，該乙腈含有0.05。/。(v/v)三氟乙酸(TFA),在3.5分鐘內以lml/min流量進行線性梯度洗脫。包括柱再平纟軒時間的總分析時間是7分鐘。采用電噴霧技術(ES+)，使用PlatformII設備(Micromass)測定MS譜。描述了觀察到的主要離子。采用毛細技術，使用MettlerFP62設備，以每分鐘升溫2。C在30-300x:范圍內測定了這些熔點。采用LC/MS純化采用LC/MS,使用WatersFractionsLynx系統(tǒng)可以純化這些產(chǎn)物，該系統(tǒng)由Waters600型梯度泵、Waters515型再生泵、WatersReagentManager稀壽奪泵、Waters2700型自動注射^f義、兩臺RheodyneLabPro型閥、Waters996型二極管陣列檢測器、WatersZMD型質譜儀和Gilson204型餾分收集器組成。該系統(tǒng)用WatersFractionLynx軟件進行控制。使用兩個WatersSymmetry柱(C!8，5|um，19x50mm,目錄參考186000210)交替地進行分離，一個柱用于使用含有0.07。/。(v/v)三氟乙酸的水/乙腈混合物95/5(v/v)的再生過程，同時另一個柱用于分離過程。使用5-95%含有0.07。/。(v/v)三氟乙酸的乙腈水溶液的線性梯度，該乙腈含有0.07%(v/v)三氟乙酸，以流量10ml/min洗脫這些柱。在分離柱的出口處，-使用LCPackingAccurate分離出千分之一的流出物，用曱醇以流量0.5ml/min稀釋，再送到檢測器，其中75%送到二極管陣列檢測器，其余25%送到質譜儀。流出物的剩余部分(999/1000)送到餾分收集器，在收集器中FractionLynx軟件沒有檢測到期望產(chǎn)物質量時，則棄去該流。把期望產(chǎn)物的分子式提供給FmctionLynx軟件，檢測的質量信號相應于離子[M+H]+和/或[M+Na]+時，該軟件啟動收集該產(chǎn)物。在某些情況中，取決于LC/MS分析結果，檢測到相應于[M+2Hr+的強離子時，相應于計算分子量一半(MW/2)的值也提供給FractionLynx軟件。在這些條件下，檢測到離子[M+2H]++和/或[M+Na+H]++的質量信號時，也啟動收集。在已標皮重的玻璃管中收集這些產(chǎn)物。收集后，在SavantAES2000或GenevacHT8離心蒸發(fā)器中蒸去這些溶劑，稱量蒸去溶劑后的試管重量可以確定產(chǎn)物的質量。l-[4-(3-氨基-lH-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基)-苯基]-3-(2-氟-5-三氟曱基-苯基)-脲2-氟-3-石典-p比咬在-75。C下，往0.103molLDA在200mLTHF中的溶液里，添力卩10g2-氟吡啶在50mLTHF中的溶液。該黃色溶液在-75。C下攪拌3小時，然后添加80mLTHF中的26.2g硤。該反應混合物在-7VC下攪拌1.5小時，然后在該溫度下添加50mL水。^吏其溫度上升，然后在0。C下添加額外實施例1的lOOmL水。通過添加石克代石克酸鈉〗吏懸浮液脫色。該混合物用乙醚才是取。有機相用硫酸鎂干燥，然后減壓濃縮。油狀殘留物用siliceSi60(40-63jxm)(環(huán)己烷/乙醚，95:5)純化。得到的殘留物溶于乙醚中，脫水除去淺灰褐色不溶物。真空干燥后，得到10.21g2-氟-3-碘吡啶白色粉末。MS(ES+):m/z=224[MH+]2-氟-4-碘-煙腈在-75。C下，往21.5mmolLDA在20mLTHF中的溶液里，添加在20mLTHF中的4.8g2-氟-3-碘吡啶。該黃色溶液在-7VC下攪拌lh10，然后在該溫度下加入在20mLTHF中的3.9g對苯磺酰氰。該反應混合物在-75。C下攪拌2小時，然后在該溫度下添加20mL水。使溫度上升，然后在0。C下添加額外的40mL水。該混合物用乙醚提取。有才幾相用辟^酸鎂干燥，然后減壓濃縮。得到的棕色樹脂用siliceSi60(40-63pm)(環(huán)己烷/乙醚，8:2)進行純化。得到667mg2-氟-4-碘-煙腈黃色粉末，和第二部分2.1g2-氟-3-碟-異煙腈淡黃色粉末狀。MS(ES+):m/z=249[MH+]2-肼基-4-碘-煙腈在20。C下，往在20mLMeOH中的1.2g2-氟-4-碘-煙腈里的溶液中，添加2.4mL肼水合物。該黃色懸浮液在20。C下攪拌20min，然后過濾。沉淀用甲醇洗滌，真空干燥后得到947mg2-肼基-4-碘-煙腈白色粉末狀。MS(ES+):m/z=261[MH+](3-氰基-4-碘-吡啶-2-基)-肼二羧酸二叔丁酯和N.N',N'-(3-氰基-4-碘-吡啶-2-基)-肼三羧酸三叔丁酯在4'C下，往234mg2-肼基-4-碘-煙腈、27.5mgN,N-二曱基氨基吡啶和0.316mL三乙胺在llmL二氯曱烷中的混合物里，添加在5mL二氯甲烷中的492mg二碳酸二叔丁酯。該反應物在4。C下攪拌30min,然后將溫度升到20°C,并攪拌5h。添加水，該混合物用乙酸乙酯提取。有機相用硫酸鎂干燥，然后減壓濃縮。油狀黃色殘留物使用預裝滿BiotageKP-Silde60ASi〇232-63^rn柱(洗脫劑二氯曱烷/甲醇，99.5:0.5,然后99:l)進行純化，得到2個主要部分，其中第一個部分為110mgN，N',N'-(3-氰基-4-石爽-他啶-2-基)-肼-三羧酸三叔丁酯黃色粉末(光譜MS(ES+):m/z=561[MH+])，第二個部分為202mg(3-氰基-4-碘-吡。定-2-基)-肼-二羧酸二叔丁淺黃色油。該黃色油用預裝滿的BiotageKP-Silde60ASi0232-63pm柱進行再純化(洗脫劑環(huán)己烷/乙酸乙酯，95:5,然后9:1),得到114mg(3-氰基-4-碘-吡啶-2-基)-肼-二羧酸二叔丁酯淺灰褐色粉末。MS(ES+):m/z=461[MH+]N,N',N'-(3-氰基-4-碘-吡啶-2-基)肼-三羧酸三叔丁酯在4。C下，往925mg2-肼基-4-碘-煙腈、109mgN,N-二甲基氨基吡啶和2.6mL三乙胺在45mL二氯曱烷中的混合物里，添加在20mL二氯曱烷中的3.9g二碳酸二叔丁酯(Boc20)。該反應物在4。C下攪拌30mm,然后將溫度升到2(TC。添加水，該混合物用乙酸乙酯提取，再用石克酸鎂干燥，減壓濃縮。褐色油狀殘留物采用siliceSi60(40-63pm)(二氯甲烷/甲醇，98:2)進行純化，得到1.2gN,N',N'-(3-氰基-4-碘-吡啶-2-基)-肼-三羧酸三叔丁酯黃色粉末。PF=138°C(K6fler)。MS(ES+):m/z=561[MH+]Suzuki(X:C)與二-boc衍生物的偶聯(lián)往110mg(3-氰基-4-碘-他啶-2-基)-肼二羧酸二叔丁酯和122mg1-(2-氟-5-三氟甲基-苯基)-3-[4-(4,4,5，5-四曱基-1,3,2-二氧雜戊硼烷-2-基)-苯基]-脲在5.5mL二夢惡烷中的溶液里，添加1.7mL水中的57mgNaHC03。然后添加26mg四(三苯基膦)4巴，該反應物在100。C下加熱回流。2.5h后，該澄清黃色溶液冷卻到20°C,添加10mL乙酸乙酯。該有才幾相用水洗滌2次，每次8mL,再用8mL鹽水洗滌。用硫酸鎂干燥并減壓濃縮后，殘留的黃色油用預裝滿的BiotageKP-Silde60ASi0232-63|am柱進4亍純化(環(huán)己烷/乙酸乙酯，9:1)。得到114mg(3-氰基-4-(4-[3-(2-氟-5-三氟曱基-苯基)-脲基]-苯基}-吡啶-2-基)-肼二羧酸二叔丁酯。MS(ES+):m/z=631[MH+]SuzukiQ^C)與三-boc衍生物的偶聯(lián)反應往108mgN,N',N'-(3-氰基-4-碘-吡啶-2-基)-肼-三羧酸三叔丁酯和98mg1-(2-氟-5-三氟曱基-苯基)-3-[4-(4,4,5,5-四曱基-1,3,2-二氧雜戊硼烷-2-基)-苯基]-脲在4.5mL二哺烷中的溶液里，添加在1.4mL水中的45.4mgNaHC03。然后添加20.3mg四(三苯基膦)釔，該反應物在100。C下進行加熱回流。2.5h后，該澄清的黃色溶液冷卻到20°C,添加10mL乙酸乙酯。有才幾相用水洗滌2次，每次8mL，再用8mL鹽水洗滌。用石克酸4美干燥并減壓濃縮后，殘留的黃色油用預裝滿的BiotageKP-Silde60ASi0232-63^im柱純化(環(huán)己烷/乙酸乙酯，9:1再7:3)。得到86mg鎦分N,N',N'-(3-氰基-4-(4-[3-(2-氟-5-三氟曱基-苯基)-脲基]-苯基)-吡啶-2-基)-肼三羧酸三叔丁酯，和31mg餾分(3-氰基-4-{4-[3-(2-氟-5-三氟曱基-苯基)-脲基]-苯基}-吡啶-2-基)-肼二羧酸二叔丁酯。MS(ES+):m/z=731[MH+]l-「4-(3-氨基-lH-吡唑并「3,4-bl吡啶-4-基)-苯基l-3-(2-氟-5-三氟甲基-苯基V脲(使用diboqu6衍生物)在2(TC下，往111mg(3-氰基-4-(4-[3-(2-氟-5-三氟甲基-苯基)-脲基]-苯基}-吡啶-2-基)-肼二羧酸二叔丁酯在4mL二氯曱烷中的溶液里，添加0.3mL含有10%茴香醚的三氟乙酸，該反應攪拌4h。該反應介質進行減壓濃縮，得到橙紅色固體。該殘留物用預裝滿的BiotageKP-Silde60ASi0232-63nm柱純化(二氯甲烷/溶液A梯度，95:5-90:10;溶液A二二氯曱烷/曱醇/氨，38:17:2)。得到56mgl-[4-(3-氨基-lH-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-苯基]-3-(2-氟-5-三氟曱基-苯基)-脲淺灰褐色粉末，其特征如下IR(KBr):3370;3300;1717;1604;1541;1443;1317;1310;1205;1184;1122;1114;1069和818cm"JHNMR(300MHz,(CD3)2SOd6,S(ppm》4.58(寬s，2H);6.91(d,J=5.0Hz,lH);7.41(dm,J=9.0Hz,lH);7.52(寬t,J=9.0Hz,lH);7.56(寬d,J=8.5Hz,2H);7.68(寬d,J=8.5Hz，2H);8.37(d,J=5.0Hz,lH);8.62(寬dd,J=2.5et7.5Hz,lH);9.13(展開的m,lH);9.57(展開的m,lH);12.25(寬s,lH)PF-175。C分解(K6fler)。類似地，可以按照如下方法由triboqu"汙生物得到l-[4-(3-氨基-lH-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-苯基]-3-(2-氟-5-三氟甲基-苯基)-脲在2(TC下，往81mgN,N',N'-(3-氰基-4-H-[3-(2-氟-5-三氟甲基-苯基)-脲基]-苯基}-吡啶-2-基)-肼三羧酸三叔丁酯衍生物在3mL二氯甲烷中的溶液里，添加0.2mL含有10%茴香醚的三氟乙酸，該反應攪拌一夜。該反應介質進行減壓濃縮，得到橙紅色固體。該殘留物用預裝滿的BiotageKP-Silde60ASi〇232-63jim柱純化(二氯曱烷/溶液A梯度，先95:5,然后90:10;溶液八=二氯甲烷/曱醇/氨，38:17:2)。得到27mg1-[4-(3-氨基-lH-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-苯基]-3-(2-氟-5-三氟曱基-苯基)-脲淺灰褐色4分末。實施例2l-[5-(3-氨基-lH-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-吡啶-2-基]-3-(2-氟-5-三氟曱基-苯基)-脲Suzuki偶聯(lián)反應(X二N)往150mgN,N',N'-(3-氰基-4-碘-吡啶-2-基)-肼-三羧酸三叔丁酯和136mgl-(2-氟-5-三氟甲基-苯基)-3-[5-(4,4,5,5-四曱基-l,3,2-二氧雜戊硼烷-2-基)-吡啶-2-基]-脲在6.2mL二嚅烷中的溶液里，添加在1.9mL水中的63mgNaHC03。然后添加29mg四(三苯基膦)釔，該反應物在IO(TC下進4亍加熱回流。2.5h后，該黃色溶液冷卻到2CTC，然后添加10mL乙酸乙酯。有機相用水洗滌2次，每次8mL,再用8mL鹽水洗滌。用石克酸鎂干燥并減壓濃縮后，殘留的黃色油用預裝滿的BiotageKP-Silde60ASi0232-63pm柱純化(二氯曱烷/溶液A梯度，98:2-95:5;溶液A-二氯甲烷/甲醇/氨，38:17:2)。得到67mgN,N'，N'-{3'-氰基-6-[3-(2-氟-5-三氟曱基-苯基)-脲基]-[3,4']二吡啶基-2'-基}-肼三羧酸三叔丁@旨(光譜MS(ES+):m/z二732[MH+])和55mg{3'-氰基-6-[3-(2-氟-5-三氟甲基-苯基)-脲基]-[3,4']聯(lián)吡啶-2'-基}-肼二羧酸二叔丁酯(光譜MS(ES+):m/z=632[MH+])。l-「5-(3-氨基-lH-吡唑并「3,4-b)吡啶-4-基)-吡啶-2-基l-3-(2-氟-5-三氟曱基-苯基)-脲在2(TC下，往55mg{3'-氰基-6-[3-(2-氟-5-三氟曱基-苯基)-脲基]-[3,4']聯(lián)吡啶-2'-基}-肼二羧酸二叔丁酯在2mL二氯曱烷中的溶液里，添加0.1SmL含有10%茴香醚的三氟乙酸，該反應攪拌2h。分別地，在20°(3下，往WmgN,N',N'-(3'-氰基-6-[3-(2-氟-5-三氟甲基-苯基)-脲基]-[3,4']聯(lián)吡啶-2'-基}-肼三羧酸三叔丁酯衍生物在3mL二氯曱烷的溶液里，添加0.16mL含有10%茴香醚的三氟乙酸，該反應攪拌2h。這些棕紅色反應介質合并，減壓濃縮得到橙紅色固體。該殘留物用預裝滿的BiotageKP-Silde60ASi〇232-63pm柱純化(二氯甲烷/溶液A梯度，95:5-90:10再70:30;溶液八=二氯甲烷/甲醇/氨，38:17:2)。得到產(chǎn)物溶于乙酸乙酯中，用水洗滌，除去三氟乙酸銨。用硫酸鎂干燥并減壓濃縮后，得到58mgl-[5-(3-氨基-lH-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-吡啶-2-基]-3-(2-氟-5-三氟曱基-苯基)-脲淺黃褐色粉末，其特征如下IR譜(KBr):3209;1708;1610;1571;1441;1376;1302;1250;1168;1119;1071;822和616cm一1HNMR譜(300MHz,(CD3)2SOd6,S(ppm》4.70(寬s,2H);7.00(d,J=5.0Hz,lH);7,45(dm,J=9.0Hz,lH);7.55(寬t,J=9.0Hz,lH);7.65(寬d,J=8.5Hz,lH);8.06(dd,J=2.5和8.5Hz,lH);8,41(d,J=5.0Hz,lH);8.54(d,J=2.5Hz,lH);8.67(dd,J=2.5和7.5Hz,lH);10,15(寬s,lH);U.15(非常展開的m,lH);12.35(展開的m,lH)PF=〉260°C(K6fler)。實施例31-[4-(3-氨基-111-吡唑并[4,3-(:]吡啶-4-基)-苯基]-3-(2-氟-5-三氟甲基-苯基)-脲3-氨基-lH-吡唑并「4,3-cl吡咬-4-醇1.2g2-羥基-4-曱氧基-煙腈和30mL肼水合物的混合物在高壓瓶(bombe)中升溫到140。C達18h。然后該反應介質蒸發(fā)至干。該殘留物溶于乙醚中，得到的懸浮液進行過濾。得到l.lg3-氨基-lH-吡唑并[4,3-c]吡啶_4-醇，呈灰色固體狀。SM:150+=M+°;PF=240°Cd6c.(K6fler)。4-溴-lH-吡唑并[4,3-cl吡啶-3-基胺往在45。C下熔化的3.5gPOBr3里，添加0.4g3-氨基-lH-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-醇，然后該懸浮液升到7(TC達4h。進行冷卻，小心地用碳酸氪鈉溶液進行水解。該混合物用乙酸乙酯提取。分離有才幾相，用石克酸鎂千燥，過濾，然后減壓濃縮。得到0.33g4-淡-lH-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基胺，呈奶油色固體狀。SM:212+=M+。；PF=230°Cd6c.(K6fler)。l-r4-(3-氨基-m-吡唑并「4,3-cl吡啶-4-基)-苯基l-3-(2-氟-5-三氟曱基-苯基)-脲往53mg4-溴-lH-吡唑并[4，3-c]吡啶-3-基胺在6mL二噹烷中的溶液里，添加127mgl-(2-氟-5-三氟曱基-苯基)-3-[4-(4,4,5,5-四曱基-l,3,2-二氧雜戊硼烷-2-基)-苯基]-脲、在1.8mL水中的60mg碳酸氫鈉和30mg四(三苯基膦)鈀。該反應物在100。C浴中加熱2h。進行冷卻，再添加乙酸乙酯。該混合物用水洗滌。有機相用硫酸鎂干燥，再減壓濃縮。油狀殘留物用預裝滿的BiotageKP-Silde60ASi〇232-63pm柱純化(二氯曱烷/溶液A梯度，90:10-70:30;溶液A二二氯甲烷/曱醇/氨，38:17:2)。得到34mgl-[4-(3-氨基-lH-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)-苯基]-3-(2-氟-5-三氟曱基-苯基)-脲奶油色固體狀，其特征如下SM:431+=MH+IR譜(KBr):3354;1717;1605;1542;1442;1339;1313;1181;1119;816和615cm"&NMR譜(300MHz,(CD3)2SOd6，5(ppm》4.72(寬s,2H);7.20(d,J=5.5Hz,lH);7.41(寬m,lH);7.51(寬t,J=9.5Hz，lH);7.59-7.72(m,4H);8.22(d,J=5.5Hz,lH);8.65(寬d,J=7.5Hz,lH);8.96(寬s,lH);9.37(s,lH);12,1(寬s,lH)。實施例4l-[5-(3-氨基-lH-吡唑并[4，3-c]吡啶-4-基)-吡啶-2-基]-3-(2-氟-5-三氟曱基-苯基)-脲W5-(3-氨基-lH-吡唑并「4,3-cl吡啶-4-基)-吡啶-2-基l-3-(2-氟-5-三氟曱基-苯基)-脲往106mg4-溴-lH-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基胺在10mL二嗜烷中的溶液里，添加252mg1-(2-氟-5-三氟曱基-苯基)-3-[5-(4,4,5,5-四曱基-1,3,2-二氧雜戊硼烷-2-基)-吡啶-2-基]-脲、在3mL水中的120mg碳酸氫鈉和60mg四(三苯基膦)把。該反應物在IO(TC浴中加熱2h。進行冷卻，再添加乙酸乙酯，該混合物用水洗滌。有機相用硫酸鎂干燥，再減壓濃縮。油狀殘留物用預裝滿的BiotageKP-Silde60ASi〇232-63柱純化(二氯甲烷/溶液A梯度，90:10-70:30;溶液八=二氯甲烷/甲醇/氨，38:17:2)。得到35mgl-[5-(3-氨基-lH-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)-吡啶-2-基]-3-(2-氟-5-三氟曱基-苯基)-脲黃色固體，其特征如下SM:432+=MH+IR譜(KBr):3404;3224;1693;1609;1572;1441;1340;1300;1246;1119;819和615cm-1&NMR譜(300MHz，(CD3)2SOd6,S(ppm》:4.88(寬s,2H);7.25(d,J=6.0Hz,lH);7.44(寬m,lH);7.50國7.53(m,2H);8.15(dd,J=2.5et8.5Hz,lH);8.26(d,J=6.0Hz,lH);8.63(d,J=2.5Hz,lH);8.70(寬d,J二7.5Hz,lH);10.15(寬s,lH);11.3(非常展開的m,lH);12.2(寬s,lH)。實施例5l-[4-(3-氨基-lH-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-苯基]-3-(2-曱氧基-5-三氟曱基-苯基)-脲1-(2-甲氣基-4-三氟甲基-苯基V3-「4-(4,4,5,5-四曱基-1,3,2-二氧雜戊硼烷-2-基)-苯基l-脲在2(TC下，往lg2-曱氧基-4-(三氟曱基)苯胺和128mg4-二曱基氨基p比p定在150mL四氪呔喃和1.5mL三乙胺中的溶液里，添加1.28g2-(4-異氰酸根基-苯基)-4,4,5,5-四曱基-l,3,2-二氧雜戊硼烷。4h后，該反應減壓蒸發(fā)至干。殘留物用乙酸乙酯和水的混合物溶解。有機相用硫酸鎂干燥，再減壓濃縮，殘留的黃色油用預裝滿的Biotagekp-sil60ASi〇232-63|im柱純化(洗脫劑環(huán)己烷/乙酸乙酯，8:2)。得到淡黃色粉末，將它溶于甲醇中。生成白色不溶物，采用過濾進行分離，然后濾液減壓蒸發(fā)至千，得到O.Wg1-(2-甲氧基-4-三氟曱基-苯基)-3-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜戊硼烷-2-基)-苯基]-脲淡黃色粉末。SM:437+=顧+JHNMR譜(300MHz，(CD3)2SOd6，5(ppm)):1.30(s:12H);3.99(s:3H);7.22(d,J=9Hz:1H);7,34(dd,J=9和1Hz:1H);7.50(d,J=9:2H);7.63(d,J=9Hz:2H);8.56(mt:2H);9.58(s:1H)。1-「4-(3-氰基-2-肼基-吡咬-4-基)-苯基1-3-(2-甲氣基-5-三氟曱基-苯基)-脲的二-boc和三-boc衍生物在20°C下，往0.27gN,N',N'-(3-氰基-4-碘-吡啶-2-基)-肼-三羧酸三叔丁酯在14mL二嗜烷中的溶液里，添加273mg1-(2-甲氧基-4-三氟甲基-苯基)-3-[4-(4,4,5,5-四甲基-l,3,2-二氧雜戊硼烷-2-基)-苯基]-脲。往該溶液里，添加114mg碳酸氬鈉在4mL水中的溶液，再添加51mg四(三苯基膦)4巴。該反應物在IO(TC下加熱回流2.5h。澄清的黃色溶液進4于冷卻，再添加乙酸乙酯。該混合物用水洗滌，再用鹽水洗滌。有4幾相用石克酸4美干燥，再減壓濃縮。得到的橙黃色樹脂用預裝滿的biotagekp-sil60SSi0232-63pm柱純化(洗脫劑環(huán)己烷/乙酸乙酯，7:3,然后二氯曱烷/溶液a,9:1;溶液a二二氯曱烷/甲醇/氨，38:17:2)。得到0.33g1-[4-(3-氰基-2-肼基-吡啶-4-基)-苯基]-3-(2-曱氧基-5-三氟曱基-苯基)-脲的二-boc衍生物和三-boc衍生物混合物，呈黃色粉末狀。l-「4-(3-氨基-lH-吡唑并「3.4-bl吡啶-4-基)-苯基l-3-(2-曱氧基-5-三氟甲基-苯基)-脲在20。C下，往272mgl-[4-(3-氰基-2-肼基-吡啶-4-基)-苯基]-3-(2-曱氧基-5-三氟甲基-苯基)-脲的二-boc衍生物和三-boc衍生物混合物在7.7mL二氯曱烷中的溶液里，添加0.62mL含有10%茴香醚的三氟乙酸。攪拌3h后，該橙紅色介質減壓濃縮至干。殘留的橙紅色油用預裝滿的BiotageKP-Silde60ASi〇232-63pm柱純化(二氯曱烷/溶液A梯度，90:10-70:30;溶液八=二氯曱烷/曱醇/氨，38:17:2)。得到淺黃褐色粉末，用乙酸乙酯收回。該溶液用水洗滌。有機相用辟u酸《美干燥，再減壓濃縮，得到61mgl-[4-(3-氨基-lH-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-苯基]-3-(2-曱氧基-5-三氟曱基-苯基)-脲黃色粉末，其特征如下SM:443+=MH+IR譜(KBr):3380;1706;1675;1600;1539;1314;1269;1134;1117;822和622cm"丄HNMR譜(400MHz,(CD3)2SOd6,5(ppm)):3.99(s，3H);4.59(寬s,2H);6.91(d,J=5.0Hz,lH);7.22(d,J=8.5Hz,lH);7.34(寬dd,J=2.0和8.5Hz,lH);7.55(寬d,J=8.5Hz,2H);7.66(寬d,J=8.5Hz,2H);8.37(d,J=5.0Hz，lH);8.56-8.61(m,2H);9.66(s,lH);12.25(寬s,lH)。PF=>260°C.(K6fler).實施例61-[5-(3-氨基-111-吡唑并[3,4-13]吡啶-4-基)-吡啶-2-基]-3-(2-甲氧基-5-三氟曱基-苯基)-脲1-(5-溴-吡啶-2-基)-3-(2-甲氧基-5-三氟甲基-苯基)-脲在0。C下，把在30mL四氫呋喃中的3.32g2-甲氧基_5_三氟甲基-苯胺滴加到1.8g三光氣在180mL四氫呋喃中的溶液里。然后加入4.95mL三乙胺，該反應物在該溫度下攪拌10min。將該溫度升高到20。C,攪拌lhl5。再滴加3g2-氨基-5-淡吡啶在30mLTHF中的溶液。16h后，懸浮液進4亍過濾，然后濾液減壓濃縮。殘留物溶于乙酸乙酯和水的混合物中。得到白色不溶沉淀，過濾，用乙酸乙酯洗滌，然后真空干燥。得到3.3gl-(5-溴-吡啶-2-基)-3-(2-甲氧基-5-三氟甲基-苯基)-脲白色粉末。SM:390+=MH+1-(2-曱氣基-5-三氟甲基-苯基)-3-「5-(4,4,5,5-四曱基-l,3,2-二氣雜戊硼烷-2-基)-吡咬-2-基l-脲在20。C下，往51mg三環(huán)己基膦在12mL二"惡烷中的溶液里，添加30mg二(二亞,基丙酮)把。該紫棕色溶液攪拌30min,然后添加500mgl-(5-溴-他啶-2-基)-3-(2-曱氧基-5-三氟曱基-苯基)-脲和190mg乙酸鉀。該懸浮液進行加熱回流3hl5,然后將該紫棕色溶液冷卻到20°C,減壓濃縮至干。得到灰綠色殘留物，用乙酸乙酯和水混合物洗滌。過濾有機相，黃色濾液減壓濃縮。得到的固體殘留物溶于曱醇中。生成沉淀，過濾，用曱醇和乙酸乙酯洗滌。得到244mgl-(2-甲氧基-5-三氟曱基-苯基)_3_[5_(4,4,5,5-四甲基-l,3,2-二氧雜戊硼烷-2-基)-吡啶-2-基]-脲淡黃色粉末。SM:437+=M+^NMR譜(300MHz，(CD3)2SOd6,S(ppm)):1.32(s:12H);4.03(s:3H);7.25(d,J=9.5Hz:1H);7.34(寬d,J=9Hz:1H);7.39(dd,J=9.5和1Hz:1H);7.96(dd,J=9和2Hz:1H);8.52(d,HHz:1H);8.63(d,J=2Hz:1H);10.20(s:1H);11.50(寬s:IH)。l-(3'-氰基-2'-肼基-「3,4'l二吡啶基-6-yl)-3-(2-甲氣基-5-三氟曱基-苯基)-脲的二-boc和三-boc衍生物在20。C下，往0.3gN，N',N'-(3-氰基-4-碘-吡啶-2-基)-肼-三羧酸三叔丁酯在16.SmL二嗜烷中的溶液里，添加234mgl-(2-甲氧基-5-三氟曱基-苯基)-3-[5-(4,4,5,5-四曱基-l,3,2-二氧雜戊硼烷-2-基)-吡啶-2-基]-脲。再添加126mg碳酸氫鈉在4.5mL水中的溶液，然后添加57mg四(三苯基膦)釔。得到的黃色懸浮液在100。C下加熱回流2.5h。冷卻后，添加乙酸乙酯。有機相用水洗滌，再用鹽水洗滌。有機相用硫酸鎂干燥，然后減壓濃縮至干。殘留的橙黃色樹脂用預裝滿的biotagekp-sil60&Si0232-63pm柱純化(洗脫劑環(huán)己烷/乙酸乙酯，7:3,然后二氯曱烷/溶液A，95:5;溶液A二二氯曱烷/曱醇/氨，38:17:2)。得到265mgl-(3'-氰基-2'-肼基-[3,4']聯(lián)吡啶-6-基)-3-(2-曱氧基-5-三氟曱基-苯基)-脲的二-boc和三-boc衍生物混合物，呈黃色粉末狀。1-「5-(3-氨基-111-吡唑并「3,4-1)1吡啶-4-基>吡啶-2-基1-3-(2-曱氣基-5-三氟甲基-苯基)-脲在2(TC下，往242mgl-(3'-氰基-2'-肼基-[3,4']二吡啶基-6-yl)-3-(2-曱氧基-5-三氟曱基-苯基)-脲的二-boc和三-boc衍生物混合物在7mL二氯甲烷中的溶液里，添加0.8mL含有10%茴香醚的三氟乙酸。攪拌2.5h后，橙黃色反應介質減壓濃縮至干。殘留的橙黃色油用預裝滿的BiotageKP-Silde60ASi0232-63pm柱純化(二氯甲烷/溶液A梯度，90:10-70:30;溶液六=二氯曱烷/曱醇/氨，38:17:2)。得到130mg1-[5-(3-氨基-1&吡唑并[3,4七]吡啶-4-基)-吡啶-2-基]-3-(2-曱氧基-5-三氟甲基-苯基)-脲淺黃褐色粉末，其特征如下SM:444+=MH+IR譜(KBr):3420;3219;1684;1613;1586;1438;1303;1271;1247;1136;834和622cm-11HNMRi|"(300固z，(CD3)2SOd6，S(ppm)):4.02(s,3H);4.72(非常展開的m,2H);7.01(d,J=5.0Hz,lH);7.24(d,J=8.5Hz,lH);7.37(寬dd,J=2.0和8.5Hz,lH);7.48(寬d,J=8.5Hz,lH);8.03(dd,J=2.5和8.5Hz,lH);8.41(d,J=5.0Hz,lH);8.59(d,J=2,5Hz,lH);8.64(d,J=2.0Hz,lH);10.2(s,lH);11.5(非常展開的m,lH);12.35(寬s,lH)。PF=〉260°C.(KOfler)。實施例71-「4-(3-氨基-111-吡唑并「3，441吡啶-4-基)-苯基1-3-(2-氟-5-三氟曱基-苯基)-脲W4-(5-氯-4-氰基-吡啶-3-基)-苯基l-3-(2-氟-5-三氟甲基-苯基V脲往346mg3,5-二氯-異煙腈和959mg1-(2-氟-5-三氟曱基-苯基)-3-[4-(4,4,5,5-四曱基-1,3,2-二氧雜戊硼烷-2-基)-苯基]-脲在24mL二夢惡烷中的溶液里，添加在14.4mL水中的462mgNaHC03。然后添加462m四(三苯基膦)把，該反應加熱回流5h,在2(TC下放置一夜。然后添力口20mL水，該混合物用2x60mL乙酸乙酯提取。有機相用辟u酸鎂干燥，然后減壓濃縮。褐色油用預裝滿的cartoucheMerckde30gSi0215-40[xm柱純化(二氯曱烷，然后二氯甲烷/曱醇，99:1)。得到290mgl-[4-(5-氯-4-氰基-吡啶-3-基)-苯基]-3-(2-氟-S-三氟曱基-苯基)-脲黃色晶體。MS(ES+):m/z=435[MH+]HNMR語，400MHz,使用BRUKERAVANCEDRX-400譜儀，化學位移(ppm),溶劑在溫度303K下，2.50ppm參比的(DMSO-d6):7.41(m，lH);7.51(dd,J=8.5和10.5Hz,lH);7.68(寬s,4H);8.62(dd,J=2.0和7.0Hz,lH);8.85(s,lH);8.94(s,lH);9.04(展開的m,lH);9.49(展開的m,lH)。l-r4-(3-氨基-lH-吡唑并「3,4-cl吡啶-4-基)-苯基l-3-(2-氟-5-三氟甲泉-苯基)-脲在2(TC下，往145mg1-[4-(5-氯-4-氰基-吡啶-3-基)-苯基]-3-(2-氟-5-三氟甲基-苯基)-脲在2mLEtOH中的溶液里，添加0.05mL肼水合物。該反應加熱回流5h30。該反應是不完全的，添加lmLEtOH和0.05mL肼水合物，再保持回流18h30。回到20。C，在氮氣流下濃縮。該殘留物采用硅膠色譜法純化預裝滿的30gSi0215-40pimMerck柱(二氯曱烷；再二氯曱烷/曱醇，95:5;然后二氯甲烷/曱醇，1:1;然后二氯曱烷/甲醇/NH40H,82:15:3)。回收不純的淺灰褐色油，在完全相同的條件下再進行色譜法純化。該產(chǎn)物依然不純，采用基本制備HPLC進行純化條件柱NucleodurGravityC185拜(N。catMachereyNagel:762101;4055902系列；批號3044);流速20mL/min;探測254nm(UV118,Gilson);根據(jù)下述方案，10-95%在含有10mM曱酸銨的水中的乙腈梯度(t(min.):乙腈(％)):0:10;2:10;25:95;33:95;34:10。得到19mgl-[4-(3-氨基-lH-吡唑并[3,4-c]吡啶-4-基)-苯基]-3-(2-氟-5-三氟曱基-苯基)-脲呈黃色粉末。PF=196°C(K6ffler)MS譜(ES+):m/z=431[MH+]HNMR譜400MHz，使用BRUKERAVANCEDRX-400譜儀，化學位移(ppm),溶劑在溫度303K下，2.50ppm參比(DMSO-d6):4.61(s,2H);7.40(m,lH);7.50(m,3H);7.66(寬d,J=8.5Hz，2H);7.94(s,lH);8.63(dd,J=2.0和7.0Hz,lH);8.74(s,lH);9.10(展開的m,lH);9.51(s,lH);12.3(展開的m,lH)。IR:(KBr):1610;1531;1443;1340;1314;1265;1195;1166;1118;1069;820&615cm"實施例8根據(jù)流程圖2制備1-[4-(3-氨基-111-吡唑并[4，3-0]吡啶-4-基]-苯基]-3-苯基-脲l-苯基-3-f4-(4,4,5,5-四甲基-1.3.2-二氣雜戊硼烷-2-基V苯基l-脲往490mg2-(4-異氰酸根基-苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2,-二氧雜戊硼烷和203mg三乙胺在5ml四氫p夫喃中的溶液里，添加198mg苯胺。在20。C與氬氣下，該溶液攪拌12小時。往該反應混合物里添加10ml曱醇。然后在2(TC下攪拌15分鐘?；旌衔餃p壓濃縮后，得到630mgl-苯基-3-[4-(4,4,5,5-四甲基-l,3,2-二氧雜戊硼烷-2-基)-苯基]-脲，其特征如下SM:339(+)=(M+H)(+)337(-)=(M-H)(-)IR譜(KBr):3332;2976;1656;1593;1543;1400;1361;1143;1092;963;860&655cm—1!H畫R譜(400固z,(CD3)2SO，S(ppm)):1.29(s,12H);6.98(寬t,J=7.5Hz,lH);7.28(寬t,J=8.0Hz,2H);7.41-7,49(m，4H);7.59(寬d,j=8.0Hz，2H);8.70(s,lH);8.82(s,lH)。l-f4-(3-氨基-lH-吡唑并『4.3-cl吡啶-4-基l-苯基l-3-苯基-脲往如實施例3所述制備的65mg4-溴-lH-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基胺在3ml二夢惡烷中的溶液里，添加155mg1-苯基-3-[4隱(4,4，5,5,畫四甲基畫1,3,2-二氧雜戊硼烷-2-基)-苯基]-脲、在lml水中的72mg碳酸氬鈉和53mg四(三苯基膦)4巴。該懸浮液在100。C與氬氣下加熱2H。冷卻后，把該反應混合物倒入50ml水中，再用乙酸乙酯才是取3次。合并有才幾相用硫酸鎂干燥，減壓濃縮，得到302mg粗制產(chǎn)物，用預充填的BiotageKP-Silde60ASi〇232-63|iM柱純化(溶液A在二氯曱烷中的梯度5/95-30〃0;溶液A二二氯曱烷/曱醇/氨38:17:2)。得到23mgl-[4-(3-氨基-lH-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基]-苯基]-3-苯基-脲黃色粉末，其特征如下SM:344(+)=M(+)(SM-EI)IR譜(KBr):3388;1672;1601;1528;1498;1442;1313;1233;1180;1045;752&693cm—1HNMR譜(400MHz，(CD3)2SO,S(ppm)):4.71(寬s,2H);6.99(t,J-7.5Hz,lH);7.19(d,J=5.0Hz,lH);7.30(t,J=7.5Hz,2H);7.48(d,J=7.5Hz,2H);7.62(m,4H);8.21(d,J=5.0Hz,lH);8.73(s，lH);8.89(s,lH);12.1(寬s,lH)。PF=188°C(K6ffler)實施例91-[5-(3-氨基-111-吡唑并[4，3《]吡啶-4-基)-吡啶-2-基]-3-(2-甲氧基-5-三氟曱基-苯基)-脲<formula>formulaseeoriginaldocumentpage41</formula>往70mg4-溴-lH-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基胺在3ml二^惡烷中的溶液里，添加215mg1-(2-曱氧基-5-三氟曱基-苯基)-3-[5-(4,4,5,5-四曱基-1,3,2-二氧雜戊硼烷-2-基)-吡啶-2-基]-脲(如實施例6描述制備的)、在lml水中的77mg碳酸氬鈉和38mg四(三苯基膦)4巴。該懸浮液在80。C與氬下加熱2h。冷卻后，把該反應物倒入50ml水中，該混合物用乙酸乙酯/甲醇90/10混合物提取3次。合并的有機相用石危酸鎂干燥，減壓濃縮。393mg粗制產(chǎn)物用預充填的BiotageKP-Silde60ASi0232-63pM柱純化(溶液A在二氯甲烷中的梯度5/95-30/70;溶液八=二氯曱烷/曱醇/氨38/口/2)。得到16mgl-[5-(3-氨基-lH-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)-吡啶-2-基]-3-(2-甲氧基-5-三氟曱基-苯基)-脲黃色粉末，其特征如下LC陽SM:444(+)=(M+H)(+)IR譜(KBr):3657;3387;3308;3223;2925;1685;1610;1580;1439;1351;1302;1246;1166;1135;1116;1037;807&542cm"&NMR譜(400MHz,(CD3)2SO,5(ppm)):4.02(s,3H);4.89(寬s,2H);7.21-7.28(m,2H);7.38(d，J=8.5Hz,lH);7.46(寬d,J=8.5Hz,lH);8.12(dd，J=2,0和8.5Hz,lH);8.27(d,J=5.0Hz,lH);8.63(d,J=2.0Hz,lH);8.69(d,J=2.0Hz，lH);10.15(s,lH);11.65(展開的m,lH);12.2(寬s,lH)。PF=228°C(K。ffler)實施例10l-[4-(3-氨基-lH-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)-苯基]-3-(2-曱氧基-5-三氟曱基-苯基)-脲往50mg4-溴-lH-p比唑并[4,3-c]吡口定-3-基胺在3ml二嚅烷中的溶液里，添加122.8mg1-(2-曱氧基-5-三氟甲基-苯基)-3-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜戊硼烷-2-基)-苯基]-脲、在lml水中的99.5mg碳酸鈉和54.24mg四(三苯基膦)釔。該懸浮液在8(TC與氬氣氛下加熱22小時。冷卻后，反應混合物用乙酸乙酯稀釋，再用水洗滌2次。有機相用石克酸鎂千燥，減壓濃縮。438mg粗制產(chǎn)物用預充填的BiotageKP-Silde60ASi〇232-63pM柱純化(溶液A在二氯甲烷中的梯度5/95-30/70;溶液A-二氯甲烷/甲醇/氨38/17/2)。得到32mgl-[4-(3-氨基-lH-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)-苯基]-3-(2-曱氧基-5-三氟甲基-苯基)-脲黃色粉末，其特征如下LC-SM:443(+)=(M+H)(+)IR譜(KBr):3326;1691;1605;1542;1447;1314;1270;1217;1120;1024;812&623cm—1&NMR譜(400MHz,(CD3)2SO,S(ppm)):3.99(s,3H);4.73(寬s，2H);7.19(d,J=5.0Hz,lH);7.22(d,J=8.5Hz,lH);7.33(寬d,J=8.5Hz,lH);7.64(m，4H);8.21(d,J=5.0Hz,lH);8.59(m,2H);9.63(s,lH);12.1(寬s,lH)PF:200。CCK細er;)實施例11N-(2-(3-[4-(3-氨基-lH-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)-笨基]-脲基卜4-三氟甲基-苯基)-乙酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage42</formula>根據(jù)流程圖4制備的N-(2-(3-[4-(4,4,5，5-四曱基-U,2-二氣雜戊硼烷-2-基)-苯基1-脲基卜4-三氟甲基-苯基)-乙酰胺在2(TC下，往343mgNl-[2-氨基-4-(三氟甲基)苯基]乙酰胺和39mg4-二甲基氨基吡。定在50mL四氫呋喃與0.45mL三乙胺中的溶液里，添加385mg2-(4-異氰酸根基-苯基)-4,4,5,5-四甲基-l,3，2-二氧雜戊硼烷。在40。C下一夜后，該反應物減壓蒸發(fā)至干。殘留物用二氯曱烷和水的混合物回收。有機相用1NHC1洗滌，白色沉淀進行脫水，用二氯曱烷洗滌，然后真空干燥，得到356mgN-(2-(3-[4-(4,4,5,5-四甲基-l，3，2-二氧雜戊硼烷-2-基)-苯基]-脲基}-4-三氟甲基-苯基)-乙酰胺白色粉末，其特征如下SM陽ES+:464(+)=(M+H)(+)SM措462(畫HM-H)(隱)^NMR譜(300MHz，(CD3)2SOd6,S(ppm》1.28(s,12H);2.15(寬s,3H);7.37(寬d,J=8.5Hz,lH);7.50(d,J=8.5Hz,2H);7.54(部分掩蔽的d，J=8.5Hz,lH);7.61(d,J=8.5Hz,2H);8.16(寬s,lH);8.28(寬s,lH);9.43(寬s,lH);9.79(寬s,lH)。N-(2-(3-f4-(3-氨基-lH-吡唑并「4,3-cl吡啶-4-基)-苯基l-脲基V4-三氟甲基-苯基)-乙酰胺根據(jù)與實施例10制備類似的方案，通過Suzuki反應使4-溴-lH-他唑并[4,3-c]吡啶-3-基胺與N-(2-(3-[4-(4,4,5,5-四甲基-l,3,2-二氧雜戊硼烷-2-基)-苯基]-脲基}-4-三氟甲基-苯基)-乙酰胺偶聯(lián)。得到N-(2-{3-[4-(3-氨基-lH-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)-苯基]-脲基)-4-三氟曱基-苯基)-乙酰胺黃色粉末，其特征如下SM:470(+)=(M+H)(+)468(-)=(M-H)(_)514(-)氣M+甲酸-H)(-)IR譜(KBr):3390;1667;1605;1528;1436;1336;1315;1247;1167;1126;1042;813&684cm-1'HNMR譜(400MHz,(CD3)2SO,S(ppm)):2.16(s,3H);4.72(s,2H);7.19(d,J=5.0Hz,lH);7.37(寬d,J=8.5Hz,lH);7.56(d,J=8.5Hz,lH);7.64(m,4H);8.21(d,J=5.0Hz,lH);8.28(m,2H);9.54(寬s,lH);9.82(寬s,lH);12.1(寬s，lH)。PF=182。C(K6ffler)實施例12N-(2-(3-[4-(3-氨基-lH-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-苯基]-脲基)-4-三氟曱基-苯基)-乙酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage43</formula>根據(jù)流程圖1制備N-(2-0-f4-(3-氰基-2-肼基-吡啶-4-基)-苯基l-脲基卜4-三氟曱基-苯基)-乙酰胺的N,N',N'三-boc衍生物在2(TC下，往278mgN,N',N'-(3-氰基-4-碘-吡啶-2-基)-肼-三羧酸三叔丁酯(根據(jù)實施例1制備的)在15mL二嚙烷中的溶液里，添加282mgN-(2-(3-[4-(4,4,5,5-四甲基-l,3,2-二氧雜戊硼烷-2-基)-苯基]-脲基)-4-三氟曱基-苯基)-乙酰胺。往該溶液里添加117mg碳酸氫鈉在4.2mL水中的溶液，接著添加53mg四(三苯基膦)鈀。該反應物在100。C加熱回流2.5h。澄清的黃色溶液進行冷卻，然后添加乙酸乙酯。該混合物用水洗滌，再用鹽水洗滌。有機相用硫酸鎂干燥，再減壓濃縮。得到的橙黃色殘留物用預充填的BiotageKP-Silde60ASi〇232-63^柱純化(洗脫劑環(huán)己烷/乙酸乙酯，7:3,然后二氯曱烷/溶液A,9:1;溶液八=二氯甲烷/甲醇/氨,38:17:2)。得到239mgN-(2-(3-[4-(3-氰基-2-肼基-吡啶-4-基)-苯基]-脲基}-4-三氟曱基-苯基)-乙酰胺的二-boc和三-boc衍生物混合物，呈黃色粉末狀。根據(jù)流程圖1制備^(2-{3-「4-(3-氨基-1^吡唑并「3,4-1)1吡啶-4-基)-苯基l-脲基V4-三氟甲基-苯基)-乙酰胺根據(jù)實施例6的制備方法，轉換N-(2-{3-[4-(3-氰基-2-肼基-他啶-4-基)-苯基]-脲基}-4-三氟甲基-苯基)-乙酰胺的二-boc和三-boc衍生物。得到的產(chǎn)物呈淺黃色粉末狀。其特征如下SM-ES+:470(+)=(M+H)(+)IR譜(KBr):3363;1672;1596;1525;1435;1336;1316;1126;1078&825cm-1&NMR譜(400MHz,(CD3)2SOd6,S(ppm)):2.16(寬s,3H);4.58(s,2H);6.91(d,J=5.0Hz,lH);7.39(寬d,J=9.0Hz,lH);7.52-7.58(m,3H);7.67(d,J=8.5Hz,2H);8.21(寬s,lH);8.29(寬s,lH);8.37(d,J=5.0Hz,lH);9.52(寬s,lH);9.84(寬s,lH);12.25(寬s,lH)。實施例131\42-{3-[5-(3-氨基-1&吡唑并[3,4-13]吡啶-4-基)-吡啶-2-基]-脲基}-4-三氟曱基-苯基)-乙酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage44</formula>根據(jù)流程圖4制備N-(2-(3-『5-(4,4,5,5-四甲基-l,3,2-二氧雜戊硼烷-2-基)-吡啶-2-基l-脲基V4-三氟甲基-苯基)-乙酰胺在20°C下，往10mg三環(huán)己基膦在2.5mL二^惡烷中的溶液里，添加6mg二(二亞千基丙酮)把。該紫褐色溶液攪拌30min。然后添加100mgN-(2-[3-(5-溴-他啶-2-基)-脲基]-4-三氟曱基-苯基)-乙酰胺和36mg乙酸鉀和84mg雙-(頻哪酯基(pinacolato))-二硼。該懸浮液進4亍加熱回流3hl5,然后冷卻到20。C,減壓濃縮至千。灰綠色殘留物溶于乙酸乙酯中，過濾除去不溶物。黃色濾液用水洗滌，再用硫酸鎂干燥，減壓濃縮。得到88mgN-(2-(3-[5-(4，4,5,5-四曱基-l,3,2-二氧雜戊硼烷-2-基)-吡啶-2-基]-脲基}-4-三氟甲基-苯基)-乙酰胺的黃白色粉末，其特征如下SM-ES+:465(+)=(M+H)(+)才艮據(jù)流程圖5制備4-碘-lH-吡唑并f3,4-bl吡啶-3-基胺往1.145g2-氟-4-碘-煙腈在27ml乙醇中的溶液里，添加2Jml肼水合物。加入肼水合物，生成白色沉淀。該懸浮物在2(TC下攪拌20分鐘。沉淀進行過濾，用乙醇洗滌。得到882mg2-肼基-4-碘-煙腈淺灰褐色粉末。該中間產(chǎn)物溶于35ml二氯甲烷中。往該白色懸浮液里添加5.8ml含有10%茴香醚的三氟乙酸。得到的橙黃色溶液在20°C下攪拌30分鐘。該反應混合物減壓濃縮至干。得到的紅色粉末溶于水與28%氨水中(其量足以達到堿性pH):該懸浮液變成淡黃色。不溶物進行過濾，干燥，得到862mg4-碘-lH-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基胺。根據(jù)流程圖1制備N-(2-f3-『5-(3-氨基-lH-吡唑并「3,4-bl吡啶-4-基V吡啶-2-基l-脲基V4-三氟曱基-苯基)-乙酰胺在2(TC下，往70mg4-石爽-lH-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基胺在5.5mL二w惡烷中的溶液里，添加246mgN-(2-(3-[5-(4,4,5,5-四曱基-l,3,2-二氧雜戊硼烷-2-基)-吡啶-2-基]-脲基}-4-三氟甲基-苯基)-乙酰胺。往該懸浮液里添加64mg碳酸氪鈉在lmL水中的溶液，接著添加32mg四(三苯基膦)4巴。該反應物在85。C下加熱回流3.5h。澄清的黃色溶液進4亍冷卻，再添加乙酸乙酯。該混合物用水洗滌。不溶物采用過濾進4亍分離，濾液用鹽水洗滌。有機相用硫酸鎂干燥，減壓濃縮至干。這樣得到的黃色殘留物和前面的不溶物用預充填的BiotageKP-Silde60ASi〇232-63p柱純化(洗脫劑二氯甲烷/溶液A，先9:1,然后8:2,再7:3;溶液A二二氯甲烷/曱醇/氨，38:17:2)。得到52mgN-(2-(3-[5-(3-氨基-lH-吡唑并[3,4-1)]吡啶-4-基)-吡啶-2-基]-脲基}-4-三氟甲基-苯基)-乙酰胺黃色粉末，其特征如下SM-ES+:471(+)=(M+H)(+)SM-ES-:469(-)=(M-H)(-)^NMR譜(300MHz,(CD3)2SOd6，5(ppm)):2.16(s,3H);4.70(s,2H);6.97(d，J=5.0Hz,lH);7.40(d,J=9.0Hz,lH);7.47-7.54(m,2H);8.04(d，J=9.0Hz,lH);8.41(d,J=5.0Hz，lH);8.48-8.54(m,2H);9.86(s,lH);10.15(展開的m,lH);10.85(展開的m，lH);12.35(s,lH)。IR譜(KBr):3440;3213;3043;2925;1706;1609;1515;1432;1332;1249;1164;1108;1080&822cm"實施例14l-[4-(3-氨基-lH-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-苯基]-3-(2-乙氧基-5-三氟甲基-苯基)-脲F才艮據(jù)《歐洲制藥科學雜志》(EuropeanJournalofPharmaceuticalSciences)22(2004)第153-164頁，制備2-乙氧基-5-三氟曱基-苯基胺1-(2-乙氣基-5-三氟甲基-苯基)-3-「4-(4,4,5,5-四曱基-1.3,2-二氣雜戊硼烷-2-基)-苯基l-脲根據(jù)實施例5所描述的1-(2-甲氧基-4-三氟曱基-苯基)-3-[4-(4,4,5,5-四曱基-l,3,2-二氧雜戊硼烷-2-基)-苯基]-脲的制備方法，讓2-乙氧基-5-三氟甲基-苯基胺與2-(4-異氰酸根基-苯基)-4,4,5,5-四曱基-1,3,2-二氧雜戊硼烷進行反應。純化后得到1-(2-乙氧基-5-三氟曱基-苯基)-3-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜戊硼烷-2-基)-苯基]-脲淺灰褐色粉末，其特征如下SM畫ES+:451(+)=(M+H)(+)SM-ES—:449(隱),-H)(-)&畫R譜(300MHz,(CD3)2SOd6,5(ppm)):1.28(s,12H);1.45(t,J=7.0Hz,3H);4.25(q,J=7.0Hz,2H);7.18(d,J=8.5Hz,lH);7.30(dd,J=2.5和8.5Hz,lH);7.50(d,J=8.5Hz,2H);7.61(d,J=8.5Hz,2H);8.37(s,lH);8.55(d,J=2.5Hz,lH);9.66(s,lH)。l-『4-(3-氨基-lH-吡唑并『3,4-bl吡啶-4-基)-苯基l-3-(2-乙氣基-5-三氟甲基-苯基)-脲根據(jù)實施例6的制備方法，通過Suzuki反應，讓l-(2-乙氧基-5-三氟曱基-苯基)-3-[4-(4,4，5,5-四甲基-l,3,2-二氧雜戊硼烷-2-基)-苯基]-脲與4-碘-m-吡唑并[3,4-6]吡啶-3-基胺進行偶聯(lián)。得到l-[4-(3-氨基-lH-吡唑并[3,4-1)]吡啶-4-基)-苯基]-3-(2-乙氧基-5-三氟甲基-苯基)-脲黃色粉末，其特征如下SM-ES+:457(+)=(M+H)(+)IR譜(KBr):3369;1672;1601;]542;1445;1315;1271;1210;1134;1043&822cm-1HNMR譜(400MHz,(CD3)2SOd6，5(ppm)):1.47(t,J=7.0Hz,3H);4.27(q,J=7.0Hz,2H);4.59(寬s,2H);6.91(d,J=5.0Hz,lH);7.21(d,J=8.5Hz,lH);7.31(寬d,J=8,5Hz,lH);7.55(d,J=8.5Hz,2H);7.68(d,J=8.5Hz，2H);8.36(d,J=5.0Hz,lH);8.44(s,lH);8.58(寬s，lH);9.78(s,lH);12.25(s,lH)。實施例15l-[4-(3-氨基-lH-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-苯基]-3-(2-氟-5-甲基-苯基)-脲1-(2-氟-5-甲基-苯基)-3-f4-(4,4,5,5-四曱基-l,3,2-二氧雜戊硼烷-2-基)-苯基卜脲在2(TC下,往1.45g4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧雜戊硼烷-2-基)-苯基胺、1.86mL三乙胺和162mg4-二曱氨基吡啶在150mL四氫呋喃中的溶液里，添加lgl-氟-2-異氰酸根基-4-曱基-苯。該反應物在60。C下攪拌3.5h,然后減壓濃縮至干。殘留物溶于水與二氯曱烷的混合物中。有機相用1NHC1溶液洗滌，再用硫酸鎂干燥，然后減壓濃縮至干。得到2.13gl-(2-氟-5-曱基-苯基)-3-[4-(4,4,5,5-四曱基-1,3,2-二氧雜戊硼烷-2-基)-苯基]-脲白色粉末，其特征如下SM-EI:370(+)-(M)(+);125(+)氣C7HsNF)(+)基本峰&NMR譜(400MHz，(CD3)2SOd6,5(ppm)):1.28(s,12H);2.27(s,3H);6.81(m,lH);7.10(dd,J=8.5和11.5Hz,lH);7.47(d,J=8.5Hz，2H);7.60(d,J=8.5Hz,2H);7.98(dd,J=2.0和8.0Hz,lH);8,51(d,J=2.5Hz,lH);9.21(s,lH)。l-「4-(3-氨基-lH-吡唑并r3,4-bl吡啶-4-基)-苯基l-3-(2-氟-5-曱基-苯基V脲根據(jù)與實施例3的制備類似的方案，通過Suzuki反應，讓l-(2-氟-5-甲基-苯基)-3-[4-(4,4,5,5-四甲基-l,3,2-二氧雜戊硼烷-2-基)-苯基]-脲與4-溴-lH-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基胺進行偶聯(lián)。得到l-[4-(3-氨基-lH-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基)-苯基]-3-(2-氟-5-甲基-苯基)-脲黃色粉末，其特征如下SM誦ES+:377(+)=(M+H)(+)SM-ES.:375(-)=(M-H)(-)^麗R譜(400MHz,(CD3)2SOd6，S(ppm)):2.28(s,3H);4.57(s,2H);6.82(m,lH);6.91(d,J=5.0Hz,lH);7.1l(dd,J=8.5和11.5Hz,lH);7.54(d，J=8.5Hz，2H);7.65(d,J=8.5Hz,2H);7.99(寬d,J=7.5Hz,lH);8.37(d,J=5.0Hz,lH);8.56(寬s,lH);9.29(s,lH);12.25(s,lH)。IR譜(KBr):3368;1709;1602;1537;1314;1217;1184;1116&817cm"實施例16l-[4-(3-氨基-lH-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-苯基]-3-(3,4-二甲基-苯基)-脲根據(jù)流程圖6制備4-(4-氨基-苯基)-1H-吡唑并「3,4-bl吡啶-3-基胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage48</formula>往190mg4-溴-lH-吡唑并[4,3-c]吡咬-3-基胺和236mg4-(4,4,5,5-四曱基-[l,3,2]二氧雜戊硼烷-2-基)-苯基胺在20mL二噶烷中的溶液里，添加215mg石友酸氪鈉在5mL水中的溶液，然后添加103mg四(三苯基膦)4巴。該反應物在85。C下加熱3.5h。將這種深黃色溶液冷卻到室溫，添加30mL乙酸乙酯，再用水和鹽水洗涂。有機相用硫酸鎂干燥，減壓蒸發(fā)至干。黃色固體殘留物用預充填的BiotageKP-Silde60ASi〇232-63fx柱純化(洗脫劑二氯曱烷/溶液A，先95:5,然后90:10,再80:20;溶液八=二氯曱烷/曱醇/氨，38:17:2)。得到93mg4-(4-氨基-苯基)-lH-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基胺黃色粉末，其特征如下SM畫EI:225(+)=崎+)基本峰H固R譜(300固z,(CD3)2SOd6,《ppm)):4.57(寬s,2H);5.47(寬s,2H);6.71(d,J=8.5Hz,2H);6.80(d,J=5.0Hz,lH);7.28(d,J=8.5Hz,2H);8.28(d,J=5.0Hz,lH);12.1(寬s,lH)根據(jù)流程圖6制備l-「4-(3-氨基-lH-吡唑并「3,4-W吡啶-4-基)-苯基1-3-(3,4-二曱基-苯基)-脲在2(TC下，往100mg4-(4-氨基-苯基)-lH-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基胺、125pL三乙胺和10mg4-二甲氨基吡啶在17mL四氫呋喃中的溶液里，添加66mg3,4-二曱基苯基異氰酸酯。該反應物在80。C下攪拌6h，減壓濃縮至干。殘留物溶于水與乙酸乙酯的混合物中。有機相用硫酸鎂干燥，然后減壓濃縮至干。黃色殘留物用預充填的BiotageKP-Silde60ASi0232-63p柱純化(洗脫劑二氯曱烷/溶液A,先95:5,然后90:10,再80:20;溶液六=二氯甲烷/甲醇/氨，38:17:2)。得到29mg1-[4-(3-氨基-1//-吡唑并[3,4-6]吡啶-4-基)-苯基]-3-(3,4-二曱基-苯基)-脲黃色粉末，其特征如下LC-MS:t產(chǎn)3.44mn:m/z373:[M+H]+,m/z371:[M畫H]m/z417:[M-H]-+HC02H，m/z224:[M畫町C9H薩0SM-IE:m/z372:[M+],m/zl21:C8H10N+(基本峰)。HNMR譜(400MHz，(CD3)2SOd6，S(ppm)):2.16(s，3H);2.20(s,3H);4.59(s,2H);6.90(d，J=5.5Hz,lH);7.04(d,J=8.5Hz,lH);7.20(dd,J=2.5和8.5Hz,lH);7.26(d,J=2.5Hz，lH);7.52(d,J=8.5Hz,2H);7.65(d,J=8.5Hz,2H);8.36(d,J=5.5Hz,lH);8.68(s，lH);8.97(s,lH);12.25(s,lH)根據(jù)實施例16(流程圖6)制備下述產(chǎn)品實施例17l-[4-(3-氨基-lH-吡唑并[3,4-6]吡啶-4-基)-苯基]-3-(5-炎-丁基-2-甲氧基-苯基)-脲使用ZQ的LC-MS:t產(chǎn)3.74mn:m/z431:[M+H]十，m/z429:[M-H]-工HNMR譜(400MHz，(CD3)2SOd6,3(ppm)):1.28(s,9H);3.87(s,3H);4.59(s,2H);6.90(d,J=5.5Hz,lH);6.92(d,J=8.5Hz,lH);6.97(dd,J=2.5和8.5Hz,lH);7.53(d,J=8.5Hz,2H);7.68(d,風5Hz,2H);8.28(m,2H);8.37(d,J=5.5Hz,lH);9.58(s,lH);12.25(寬s,lH)PF=22(TC(K6ffleiO實施例18l-[4-(3-氨基-lH-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-苯基]-3-(4-曱基-3-三氟曱基-苯基)-脲LC-MS:tr=8.84mn:m/z427:[M+H]十，m/z425:[M-H]—'H麗R譜(400MHz,(CD3)2SOd6,5(ppm》2.38(s,3H);4.58(寬s,2H);6.90(d,J=5.5Hz,lH);7.35(d,J=8.5Hz,lH);7.53(m,3H);7.68(d,J=8.5Hz,2H);7.96(d,J=2.5Hz,lH);8.38(d,J=5.5Hz,lH);9.06(s,lH);9.09(s,lH);12.25(寬s,lH)。PF=166°CCK6ffler)實施例19l-[4-(3-氨基-l/^比唑并[3,44]處啶-4-基)-苯基]-3-(3-氯-4-甲基-苯基)-脲LCMS:tr=3.30mn:m/z393:[M+H]+(基本峰)，m/z391:[M-H].m/z437:[M-H]-+HC02H,m/z224:[M畫H]、C8H7ClNOiHNMR譜(300MHz，(CD3)2SOd6,5(ppm)):2.28(s,3H);4.58(寬s,2H);6.90(d,J=5.5Hz,lH);7.18-7.29(m,2H);7.53(d,J=8.5Hz,2H);7.66(d,J=8.5Hz,2H);7.72(寬s,lH);8.38(d,J=5.5Hz,lH);8.92(s,lH);9.02(s,lH);12.25(寬s，lH)PF=206°CCK。ffler;)實施例20l-[4-(3-氨基-lH-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-苯基]-3-(3-乙基-苯基)-脲LC-MS-DAD-ELSD:373(+)=(M+H)(+)371(-)=(M-H)(-)IR譜(KBr):3372;3266;1688;1591;1539;1524;1435;1317;1215;1020;822;695&598cm-1力薩R譜(400MHz,(CD3)2SO，5(ppm)):1.19(t,J=7.5Hz,3H);2.58(q,J=7.5Hz,2H);4.59(寬s,2H);6.84(寬d,J=8.0Hz,lH);6.90(d,J=5.0Hz,lH);7.19(t,J=8.0Hz,lH);7.28(寬d,J=8.0Hz,lH);7.35(寬s,lH);7.53(d,J=8.5Hz,2H);7.65(d，J=8.5Hz,2H);8.36(d,J=5.0Hz,lH);8.74(s,lH);8.94(s，lH);12.25(s,lH)。PF=162°C(K,er)實施例21l-[4-(3-氨基-lH-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-苯基]-3-l,3-苯并間二氧雜環(huán)戊晞-5_基-脲LC-MS-DAD-ELSD:389(+)=(M+H)(+)387(-)=(M-H)(-)433(-)=(M+AcForm-H)(-)IR譜(KBr):3301;1639;1585;1503;1490;1246;1209;1035;929;838&816cm-1^NMR譜(400MHz,(CD3)2SO，5(ppm)):4.58(寬s,2H);5.98(s,2H);6.79(dd,J=2.0和8.5Hz,lH);6.84(d,J=8.5Hz,lH);6.90(d,J=5.0Hz,lH);7.23(d,J=2.0Hz,lH);7.52(d,J=9.0Hz,2H);7.63(d,J=9.0Hz,2H);8.36(d,J=5.0Hz，lH);8.69(s,lH);8.99(s，lH);12.25(s,lH)PF=242°C0C6ffler)實施例22l-[4-(3-氨基-lH-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-苯基]-3-(3-氯-4-曱氧基-苯LC-MS-DAD陽ELSD:409(+)=(M+HX+)407(-)=(M-H)(-)IR譜(KBr):3370;3301;1711;1680;1594;1539;1524;1502;1396;1319;1280;1218;1060&822cm-1基)-脲!HNMR譜(400MHz,(CD3)2SO，5(ppm)):3.82(s,3H);4.58(寬s,2H);6.90(d，J=5.0Hz,lH);7.10(d,J=9.0Hz,lH);7.30(dd,J=2.5和9.0Hz，lH);7.53(d,J=9.0Hz,2H);7.64(d,J=9.0Hz,2H);7.68(d,J=2.5Hz,lH);8.36(d,J=5.0Hz,lH);8.80(s,lH);8.98(s,lH);12.25(s,lH)。PF=26rC(K6ffler)實施例23l-[4-(3-氨基-lH-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-苯基]-3-(5-氯-2-曱氧基-苯基)-脲LC-MS-DAD畫ELSD:409(+)=(M+H)(+)407(-)=(M-H)(-)IR譜(KBr):3365;1707;1596;1522;1417;1316;1213;1175;1131;1025緩0cm-1丄HNMR譜(400MHz,(CD3)2SO，5(ppm)):3.91(s,3H);4.59(寬s,2H);6.91(d,J=5.0Hz,lH);7.00(dd,J=2.5禾口9.0Hz,lH);7.05(d,J=9.0Hz,lH);7.55(d,J=9.0Hz,2H);7.65(d,J=9.0Hz,2H);8.26(d,J=2.5Hz,lH);8.37(d,J=5.0Hz,lH);8.49(s,lH);9.64(s,lH);12.25(s,lH)PF471。C(K細er)實施例241-[4-(3-氨基-111-吡唑并[3,4-1)]吡啶-4-基)-苯基]-3-(2-乙氧基-苯基)-脲LC-MS-DAD漏ELSD:389(+)=(M+H)(+)387(-)=(M-H)(-)IR譜(KBr):2924;2854;1618;1437;1384;1121;1005;826;722;695&544CIT1-1&N證譜(400MHz,(CD3)2SO，5(ppm)):1.43(t,J=7.0Hz,3H);4.16(q,J=7.0Hz,2H);4.59(寬s,2H);6.85畫6,97(m，3H);7.02(dd,J=2.0和8.0Hz,lH);7.54(d,J=9.0Hz,2H);7.67(d,J=9.0Hz,2H);8.14(dd,J=2.0和8迴z，lH);8.18(s,lH);8.36(d,J=5.0Hz,lH);9.65(s,lH);12.25(s,lH)PF=152°CCK6ffler)實施例251-[4-(3-氨基-111-吡唑并[3,4七]吡啶-4-基)-苯基]-3-(2-曱氧基-5-甲基-苯基)-脲LC-MS畫DAD-ELSD:389(+)=(M+H)(+)387(-)=(M-HX-)IR譜(KBr):3346;1673;1594;1538;1316;1279;1211;1181;1135;lC^&SSScm-1HNMR譜(400MHz,(CD3)2SO，S(ppm)):2.24(s,3H);3.85(s,3H);4.59(寬s,2H);6.76(dd,J=2.0和8.0Hz,lH);6.89-6.93(m,2H);7.53(d,J=8.5Hz,2H);7.65(d,J=8.5Hz,2H);8.01(d,J=2.5Hz,lH);8.26(s，lH);8.36(d,J=5.0Hz,lH);9.56(s,lH);12.25(s,lH)PF:170。C(K礎er)。實施例26N-[4-(3-氨基-lH-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-苯基]-2,3-二氯-苯磺酰胺SM-ES十434(MH十)保留時間DAD-TIC:3.31min實施例27l-[4-(3-氨基-lH-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)-苯基]-3-(2-氟-5-甲基-苯基)-脲2,4-二氯-煙腈<formula>formulaseeoriginaldocumentpage55</formula>5.0g商品4-甲氧基-2-氧代-l,2-二氫-。比啶-3-腈在50ml氯氧化磷中的溶液進行加熱回流19H。冷卻后，把這種反應介質倒入水與冰的混合物中。生成的沉淀進行過濾，濾液用乙酸乙S旨/甲醇90/10溶液提取2次。合并的有機相和沉淀用硫酸鎂干燥，再減壓濃縮，得到6.76g帶黃色的粉末。粗制產(chǎn)物用預充填的BiotageKP-Silde60ASiO232-63pM柱純化(乙酸乙酯在環(huán)己烷中的梯度5/95-10/90),得到2.0Sg2,4-二氯-煙腈白色粉末。SM-IE:172-[M+](基本峰)，137=[M+]-ClIR譜(KBr):3072;2236;1559;1539;1445;1368;1220;1197;1069;859;818;791純6cm-1JH薩R譜(400MHz,(CD3)2SO,S(ppm)):7.92(d,J=5.5Hz,lH);8.67(d,J=5.5Hz,lH)「4-(4-氯-3-氰基-吡啶-2-基)-苯基l-氨泉甲酸叔丁酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage55</formula>往519mg2,4-二氯-煙腈在25.5ml二喏烷中的溶液里，添加782mg(4-boc-氨基苯基)硼酸、在8.5ml水中的693mg碳酸氫鈉和347mg四(三苯基膦)釔。該懸浮液在100。C與氬氣下攪拌2小時。冷卻后，把該反應混合物倒入水中，用乙酸乙酯/甲醇90/10溶液提取3次。合并有機相用硫酸鎂千燥，減壓濃縮，1.58g粗制產(chǎn)物用預充填的BiotageKP-Silde60ASi〇232-63|liM柱色譜純化(溶液A在二氯甲烷中的梯度0.5/99.5-1/99;溶液A-二氯曱烷/曱醇/氨38/17/2)。得到797mg[4-(4-氯-3-氰基-吡啶-2-基)-苯基]-氨基曱酸叔丁酯，其特征如下SM-EI:329(+)IR譜(CCLO:3343;2981;2230;1741;1524;1501;1411;1392;1368;1316;1220;1155;1050&844cm-1NMR譜(400MHz，(CD3)2SO,S(ppm》1.50(s,9H);7.62(d,J=9.0Hz,2H);7.78畫7.84(m,3H);8.83(d,J=5.5Hz,lH);9.67(s,lH)。2-(4-氨基-笨基)-4-氯-煙腈往3.40g[4-(4-氯-3-氰基-吡啶-2-基)-苯基]-氨基甲酸叔丁酯在20ml二氯甲烷中的溶液里，添加5.5ml三氟乙酸。該溶液在2(TC下攪拌26小時。該溶液減壓濃縮至千。殘留物溶于碳酸氫鈉水溶液中，用二氯甲烷提取3次。合并的有機相用硫酸鎂千燥，減壓濃縮。殘留物用乙醚洗滌。得到1.678g2-(4-氨基-苯基)-4-氯-煙腈黃色粉末，其特征如下SM-ES+:230(+)=(M+H)(+)IR譜(KBr):3402;3339;3230;2223;1608;1555;1538;1520;1432;1388;1180;1066;825&607cm"^NMR譜(400MHz,(CD3)2SO,S(ppm)):5.76(寬s,2H);6.67(d,J=8.5Hz,2H);7.63(d,J=5.5Hz,lH);7.68(d,J=8.5Hz,2H);8.73(d,J=5.5Hz,lH)。根據(jù)流程圖7制備l-[4-(4-氯-3-氰基-吡咬-2-基)-苯基卜3-(2-氟-5-甲基-苯基)-脲在20。C下，往115mg2-(4-氨基-苯基)-4-氯-煙腈和70|iL三乙胺在5mL四氫呋喃中的溶液里，添加65nL2-氟-5-曱苯基異氰酸酯。在20°C下3h后添加水，該混合物再用乙酸乙酯洗滌。有才幾相用水洗滌，再用鹽水洗滌，然后用硫酸鎂千燥，減壓濃縮至干。殘留物溶于乙醚中，過濾分離不溶物，得到U8mg1-[4-(4-氯-3-氰基-吡啶-2-基)-苯基]-3-(2-氟-5-甲基-笨基)-脲白色粉末，其特征如下SM-EI:380(+)=(M)(+);125(+)氣C7HsNF)(+)基本峰IR譜(KBr):3379;2231;1687;1598;1550;1413;1315;1219;1185;1116&810cm-1&NMR譜(400MHz，(CD3)2SOd6,S(ppm)):2.28(s,3H);6.82(m，lH);7.12(dd,J=8.5和11.5Hz,lH);7.64(d,J=8.5Hz,2H);7.81(d,J=5.5Hz,lH);7.87(d,J=8.5Hz,2H);7.99(寬d,J=8.0Hz,lH);8.60(寬s,lH);8.84(d,J=5.5Hz,lH);9.38(s,lH)。根據(jù)流程圖7制備1-『4-(3-氰基-4-肼基-吡啶-2-基)-苯基1-3-(2-氟-5-甲基-苯基)-脲在20。C下，往50mg1-[4-(4-氯-3-氰基-吡啶-2-基)-苯基]-3-(2-氟-5-曱基-苯基)-脲在0.5mL乙醇中的混合物里，添加45jxL肼水合物。白色懸浮液在20。C下攪拌2h，然后在8(TC下加熱4h。讓該溫度回到2(TC。過濾分離不溶物，用乙醚洗滌，得到33mg1-[4-(3-氰基-4-肼基-吡啶-2-基)-苯基]-3-(2-氟-5-甲基-苯基)-脲淺灰褐色固體，其特征如下SM-ES+:377(+)=(M+H)(+)SM-ES—:375(-)=(M-H)(-)IR譜(KBr):3379;2212;1700;1599;1551;1440;1314;1257;1221，1187頻6cm1^NMR譜(400固z，(CD3)2SOd6,《ppm)):2.28(s,3H);4.52(s,2H);6.81(m,lH);7.06(d，J=6.0Hz,lH);7.11(dd,J=8.5和11.5Hz,lH);7.57(d,J=8.5Hz，2H);7.71(d,J=8.5Hz,2H);8.00(寬d,J=8.0Hz,lH);8.24(寬s,lH);8.27(d,J=6.0Hz,lH);8.57(寬s,lH);9.32(s,lH)。根據(jù)流程圖7制備l-r4-(3-氨基-lH-吡唑并f4.3-cl吡啶-4-基V苯基1-3-(2-氟-5-曱基-苯基)-脲在2(TC下，往55mg1-[4-(3-氰基-4-肼基-吡啶-2-基)-苯基]-3-(2-氟-5_甲基-苯基)-脲在2.2mL二氯甲烷中的溶液里，添加0.25mL含有10%茴香醚的三氟乙酸。40min后，該溶液減壓蒸發(fā)至干。殘留物溶于水中，介質變成,成性。過濾分離生成的沉淀。該淺灰褐色固體在固體沉淀后用2g二氧化硅l5-40pmAIT柱進行色譜法純化(洗脫劑用100%CH2C12-600/oCH2Cl2/40。/。(CH2Cl238/MeOH17/NH40H3))梯度。得到26mg1-[4-(3-氨基-lH-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)-苯基]-3-(2-氟-5-曱基-苯基)-脲淺灰褐色固體，其特征如下PF:195。CSM-ES+:377(+)=(M+H)(+)IR譜(KBr):335〗；696;1605;1544;1313;1257;1221;1181;1045扁8cm-1]HNMR謹(300MHz,(CD3)2SOd6，S(ppm)):2.28(s,3H);4.73(s,2H);6.82(m,lH);7.12(dd,J=8.5和11.5Hz,lH);7.19(d,J=6.0Hz,lH);7.59-7.67(m,4H);8.01(dd,J-2.5和8.0Hz,lH);8.21(d,J=6.0Hz,lH);8.55(d,J=2.5Hz，lH);9.26(s,lH);12.1(寬s,lH)。根據(jù)與實施例27(流程圖7)類似的方案制備下述產(chǎn)品。實施例28l-[4-(3-氨基-lH-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)-苯基]-3-(2,4-二甲氧基-苯根據(jù)流程圖7制備l-「4-(4-氯-3-氰基-吡啶-2-基)-苯基l-3-(2,4-二甲氣基-苯基)-脲2-(4-氨基-苯基)-4-氯-煙腈與2,4-二甲氧基苯基異氰酸酯在實施例27所描述的類似條件下進行反應。得到l-[4-(4-氯-3-氰基-吡啶-2-基)-苯基]-3-(2,4-二曱氧基-苯基)-脲白色固體，其特征如下SM-ES+:409(+)=(M+H)(+)HNMR譜(400MHz,(CD3)2SOd6,S(ppm)):3.74(s,3H);3.88(s,3H);6.50(dd,J=2.5和9.0Hz,lH);6.63(d,J=2.5Hz,lH);7.62(d,J=8.5Hz,2H);7.80(d,J=5.5Hz,lH);7.85(d,J=8.5Hz,2H);7.94(d,J=9.0Hz,lH);8.12(s,lH);8.84(d,J=5.5Hz,lH);9.49(s,lH)。根據(jù)流程圖7制備1-「4-(3-氨基-11-吡唑并「4,3-(:1吡啶-4-基)-苯基1-3-(2,4-二甲氧基-苯基)-脲在與實施例27所描述的類似條件下，1-[4-(4-氯-3-氰基-吡啶-2-基)-苯基]-3-(2,4-二曱氧基-苯基)-脲用肼水合物處理，再用三氟乙酸處理。得到l-[4-(3-氨基-lH-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)-苯基]-3-(2,4-二曱氧基-苯基)-脲淺灰褐色固體，其特征如下SM-ES+:405(+)=(M+H)(+)PF=196°C(K6ffler)IR譜(KBr):1603;1526;1452;1210;1180;1157;1035&824cm—1!HNMR譜(300MHz,(CD3)2SOd6,5(ppm)):3.74(s,3H);3.87(s,3H);4.74(寬s,2H);6.50(dd,J=2.5和9.0Hz,lH);6.63(d,J=2.5Hz,lH);7.18(d,J=6.0Hz,lH);7.61(寬s,4H);7.95(d,J=9.0Hz,lH);8.09(s,lH);8.20(d,J=6.0Hz,lH);9.39(寬s,lH);12.1(展開的m,lH)?；?-脲實施例29l-[4-(3-氨基-lH-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)-苯基]-3-(5-叔-丁基-2-甲氧基-苯基)-脲JK33913-110-1<formula>formulaseeoriginaldocumentpage59</formula>該產(chǎn)物是黃色固體，其特征如下LC-MS:431(+)=(M+H)(+)PF:181。C(K細er)IR譜(KBr):3333;2958;1678;1604;1525;1487;1421;1315;1249;1216;1177;1143;1042;842&807cm.1!HNMR譜(300MHz,(CD3)2SOd6，S(ppm)):1.27(s,9H);3.87(s,3H);4.73(寬s,2H);6.92(d,J=8.5Hz，lH);6.97(dd，J=2.0和8.5Hz，lH);7.19(d,J=6.0Hz，lH);7.63(s,4H);8.21(d,J=6.0Hz,lH);8.25(s,lH);8.29(d,J-2.5Hz，lH);9.51(s,lH);12.1(寬s,lH)。實施例30l-[4-(3-氨基-lH-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)-苯基]-3-(3,4-二曱基-苯基)-脲該產(chǎn)物是黃色固體，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage59</formula>其特征如下SM-ES+:373:[M+H]+PF:182。C(;K礎ei0IR譜(KBr):3413;1679;1621;1549;1210;1136;842;803&724cm—1含有三氟乙酸iHNMR譜(400MHz,(CD3)2SOd6，S(卯m)):2.16(s,3H);2.20(s，3H);4.74(寬s,2H);7.04(d,J=8.0Hz,lH);7.18(d，J=6.0Hz,lH);7.20(部分掩蔽的dd，J=2.5和8.5Hz,m);7.26(d,J=2.5Hz，lH);7.62(s,4H);8.21(d,J=6.0Hz,lH);8.60(s,lH);8.87(s,lH);12,15(s,lH)。實施例311-[4-(3-氨基-111-吡唑并[4,3<]吡啶-4-基)-苯基]-3-(4-曱基-3-三氟甲基-苯基)-脲該產(chǎn)物是黃色固體，其特征如下SM-ES+:427:[M+H]屮IR譜(KBr):3393;3319;3226;3112;1678;1621;1552;1529;1505;1319;1206;1186;1134;1054;839;802&723cm"含有三氟乙酸^NMR譜(400MHz，(CD3)2SOd6,S(ppm)):2.38(q,J=2.0Hz，3H);4.74(寬s,2H);7.19(d,J=6.0Hz,lH);7.35(d,J=8.5Hz,lH);7.53(dd,J=2.5和8.5Hz,lH);7.64(s，4H);7.96(d,J=2.5Hz,lH);8.21(d,J=6.0Hz,lH);8.96(s,lH);9.00(s,lH);12.15(s,lH)實施例321-[4-(3-氨基-111-吡唑并[4,3^]吡啶-4-基)-苯基]-3-(2,5-二氟-苯基)-脲該產(chǎn)物是黃色固體，其特征如下:LC-MS:381(+)=(M+H)(+)PF=187°CCK,er)1718;1606;1534;1442;1313;1208;1179;862;796&727cm-1工HNMR譜(300MHz,(CD3)2SOd6,5(ppm)):4.74(寬s，2H);6.84(m,lH);7.20(d，J=6.0Hz,lH);7,31(ddd,J=5.5-9.0和11.0Hz,lH);7.61隱7.68(m,4H);8.07(ddd,J=3.0-6.5和11.0Hz,lH);8.21(d,J=6.0Hz,lH);8.87(寬s,lH);9.36(s,lH);12.15(寬s,lH)。實施例33l-[4-(3-氨基-lH-吡唑并[4,3-c]他啶-4-基)-苯基]-3-(3-氯-4-甲基-苯基)-脲該產(chǎn)物是淡黃色固體，其特征如下SM-ES+:393[M+H]+PF=196°CCK6ffleiOIR譜(KBr):3406;3323;3110;1675;1621;1592;1528;1498;1210;1185;1139;839;803&724cm"含有三氟乙酸!H恵R譜(400MHz，(CD3)2SOd6,S(ppm)):2.27(s，3H);4.74(寬s,2H);7.19(d,J=5.5Hz,lH);7.21(dd,J=2.0和8.5Hz,lH);7.25(d,J=2.0Hz,lH);7.63(s，4H);7.72(d,J=2.5Hz,lH);8.21(d,J=5.5Hz,lH);8.88(s,lH);8.96(s,lH);12.15(s,lH)。實施例34l-[4-(3-氨基-lH-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)-苯基]-3-(5-氟-2-甲基-苯基)-脲該產(chǎn)物是黃色固體，其特征如下:LC-MS:377(+)=(M+H)(+)PF=>265°C(KOffler)IR譜(KBr):3287;1639;1604;1539;1452;1312;1217;1156;1109;1046;846&809cm—1iHNMR譜(300MHz,(CD3)2SOd6,S(ppm)):2.24(s,3H);4.74(寬s,2H);6.76(dt,J=3.0和8.5Hz,lH);7.19(d,J=6.0Hz,lH);7.20(部分掩蔽的m,lH);7.64(s，4H);7.86(dd，J=3.0和12.0Hz,lH);8.15(寬s，lH);8.21(d,J=6.0Hz，lH);9.40(寬s,lH);12,15(寬s,lH)。實施例35N-[4-(3-氨基-lH-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)-苯基]-2,3-二氯-苯磺酰胺SM陽ES+:434(MH+)實施例361一[4-(3-氨基-111-吡唑并[4,3-(;]吡啶-4-基)-苯基]-基-苯基)-脲-(5-氯-2,4-二甲氧<formula>formulaseeoriginaldocumentpage62</formula>SM-ES+:439(MH+)實施例371-[4-(3-氨基-1&吡唑并[4，3-01吡啶-4-基)-苯基]-3-(3-三氟甲基硫基-苯基)-脲<formula>formulaseeoriginaldocumentpage62</formula>SM曙ES十445(MH+)實施例38l一[4-(3-氨基-lH-吡唑并[3,4-c]p比啶-4-基)-苯基]-3-(2-曱氧基-5-三氟甲基-苯基]-脲根據(jù)流程圖8制備3-氯-5-(4-硝苯基)-異煙腈往1.73g商品3,5-二氯-異煙腈在120ml二"惡烷中的溶液里，添加2.74g4，4,5,5-四曱基-2-(4-硝苯基)-1,3,2-二氧雜戊硼烷、在70ml水中的2.31g碳酸氬鈉和1.16g四(三苯基膦)釔(O)。該懸浮液在IO(TC下加熱lh30。將反應混合物冷卻后，倒入40ml中，用乙酸乙酯提取3次，每次100ml。合并的有機相用50ml水、50ml鹽水洗滌，用石克酸鎂干燥，減壓濃縮至干。殘留的褐色膠用預充填70g15-40pM二氧化硅Merck柱進行色譜純化，用二氯甲烷洗脫。得到1.58g3-氯-5-(4-硝基-苯基)-異煙腈黃色固體，其特征如下SM-EI:259(+)!HNMR譜(400MHz,(CD3)2SO,S(ppm)):8.02(d,J=9.0Hz,2H);8.43(d,J=9.0Hz,2H);8.91(s,lH);9.09(s,lH)根據(jù)流程圖8制備3-肼基-5-(4-硝基-苯基)-異煙腈的N.N'二-BOC衍生物往4.43g肼基二曱酸二井又丁酯在19ml二甲基甲酰胺的溶液里，添加2.62g碳酸鉀和990mg3-氯-5-(4-硝基苯基)-異煙腈。該懸浮液在75。C下加熱6小時，然后在2CTC下攪拌18小時。反應混合物用乙酸乙酯提取3次，每次80ml。有機相用水洗滌2次，每次50ml，再用50ml鹽水洗滌。合并的有機相用硫酸鎂干燥，減壓濃縮。褐色殘留物用預充填的25g15-40pM二氧化硅Merck柱進4亍色譜純化(洗脫梯度環(huán)己烷/乙酸乙酯9/1-7/3)。得到2.38g3-肼基-5-(4-硝苯基)-異煙腈的N,N'-二-boc衍生物，呈黃色固體狀，分離雜質并原樣使用。LC-MS:456(+)=(M+H)(+)454(-)=(M-H)(-)根據(jù)流程圖8制備3-(4-氨基-笨基)-5-肼基-異煙腈的N,N'-二-Boc衍生物往1.74g3-肼基-5-(4-硝基-苯基)-異煙腈的N,N'-二-boc衍生物在8ml乙醇中的溶液里，添加3ml環(huán)己烯和200mg氫氧化4巴。該懸浮液在回流下攪拌2hl5，用硅藻土趁熱過濾，減壓濃縮至干。淺灰褐色殘留物使用70g15-40pM二氧化硅Merck柱進行色譜純化，使用乙酸乙酯/二氯曱烷8/2溶液洗脫。得到309mg3-(4-氨基-苯基)-5-肼基-異煙腈的N,N'-二-boc衍生物黃色固體，其特征如下LC-MS:426(+)=(M+H)(+)HNMR譜(400MHz,(CD3)2SO，S(ppm)):1.45(寬s,18H);5.61(s,2H);6.71(d,J=9.0Hz，2H);7.31(d,J=9.0Hz,2H);8.55(寬s,lH);8.64(s，lH);10.05(展開的m,lH)根據(jù)流程圖8制備l-『4-(4-氰基-5-肼基-吡啶-3-基)-苯基l-3-(2-甲氣基-5-三氟曱基-苯基l-脲的N,N'二-BOC衍生物在0。C與氬氣下，往41mg三光氣在4ml四氬呋喃中的溶液里，添加在2ml四氫呋喃和llOpl三乙胺中的78mg2-甲氧基刁-三氟甲基苯胺。該懸浮液在0。C下攪拌10分鐘，然后在2(TC下攪拌lhl5。再添加174mg3-(4-氨基-苯基)-5-肼基-異煙腈的N,N'-二-boc衍生物在2ml四氫呋喃中的溶液。該反應混合物加熱回流8小時，再減壓蒸發(fā)至干。殘留物用12g二氧化硅50pMAnalogix柱進行色譜純化(乙酸乙酯在環(huán)己烷中的洗脫梯度1/9-5/5)。得到195mg1-[4-(4-氰基-5-肼基-吡啶-3-基)-苯基]-3-(2-甲氧基-5-三氟甲基-笨基]-脲的N,N'-二-boc衍生物黃色固體，其特征如下LC隱MS:643(+)=(M+H)(+)&NMR譜(400MHz,(CD3)2SO,S(ppm)):1.4-1.55(寬s,18H);3.99(s,3H);7.22(d,J=8.5Hz,lH);7.34(dd,J=2.0和8.5Hz,lH);7.58(d,J=9.0Hz,2H);7.69(d,J=9.0Hz,2H);8.57(d，J=2.0Hz,lH);8.65(s,lH);8.69(寬s,lH);8.72(s,lH);9.78(s,lH);10.08(展開的m,lH)根據(jù)流程圖8制備1-「4-(3-氨基-m-吡唑并f3，4-c「吡啶-4-基)-苯基l-3-(2-曱氧基-5-三氟曱基-苯基卜脲282mg1-[4-(4-氰基-5-肼基-吡啶-3-基)-苯基]-3-(2-甲氧基巧-三氟曱基-苯基]-脲的N,N'-二-boc衍生物和600^1含有10%茴香醚的三氟乙酸在8ml二氯甲烷中的溶液，進4亍加熱回流2h30。冷卻后，^巴該反應混合物倒在碳酸氫鈉飽和溶液中，用40ml乙酸乙酯提取。有機相用硫酸鎂干燥，減壓濃縮至千。黃色殘留物在乙醚中研磨。過濾不溶物并真空千燥后，得到103mgl-[4-(3-氨基-lH-吡唑并[3,4-c]吡啶-4-基)-苯基]-3-(2-曱氧基-5-三氟曱基-苯基]-脲黃色固體，其特征如下LC-MS:t產(chǎn)2.83mn:443=[M+H]+;441=[M-H]-;487=[M-H]+HC02HSM-EI:176(基本峰)-CsH6F30+;442=[M+]IR譜(KBr):3342;1696;1609;1538;1491;1447;1314;1270;1215;1177;1135;1024;837&622CH1-1HNMR譜(400MHz，(CD3)2SO,5(ppm)):3.99(s,3H);4.61(s,2H);7.22(d,J=8.5Hz,lH);7.33(寬d，J=8.5Hz,lH);7.50(d,J=8.5Hz,2H);7.64(d,J=8,5Hz,2H);7.93(s,lH);8.58(寬s,2H);8.74(s，lH);9.61(s,lH);12.25(s,lH)PF-210。C(K細er)實施例39根據(jù)流程圖6和8制備N-[4-(3-氨基-lH-吡唑并[3，4-c]吡啶-4-基)-苯基]-2,3-二氯-苯磺酰胺SM-ES=434(MH+)實施例403-{3-[4-(3-氨基-111-吡唑并[3,44]吡啶-4-基)-苯基]-脲基}-4-曱氧基-苯甲酸如實施例5所描述的，在-4(TC下，往100mgl-[4-(3-氨基-lH-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-苯基]-3-(2-甲氧基-5-三氟甲基-苯基)-脲在5mL二氯甲烷中的溶液里，滴加1.6mL1M三溴化硼溶液，并使溫度回到20。C。在氬氣氛下濃縮一夜至干。殘留物用預充填的BiotageKP-Silde60ASi0232-63ju柱純化(洗脫劑二氯甲烷/溶液A,95:5，然后90:10，再80:20，再73:30;溶液A二二氯曱烷/曱醇/氨，38:17:2)。得到41mg3-{3-[4-(3-氨基-1//-吡唑并[3,4-6]吡啶-4-基)-苯基]-脲基}-4-曱氧基-苯甲酸黃色粉末，其特征如下<吏用QuattroPremier進^f亍LCMS:tr=5.04mnm/z419:[M+H〗+IR譜(KBr):3354;1697;1597;1542;1431;1319;1279;1205;1122;821&767cm-1!HNMR譜(400MHz,(CD3)2SO,S(ppm)):3.80(s,3H);4.59(s,2H);6.90(d,J=5.5Hz,lH);6.92(d,J=8.5Hz,lH);7.51(dd,J=2.5和8.5Hz,lH);7.54(d,J=8.5Hz,2H);7.67(d,J=8.5Hz，2H);8.38(d,J=5.5Hz，lH);8.40(s,lH);8.79(d,J=2.5Hz,lH);9.60(s,lH);10.6(非常展開的m,lH);12.25(寬s,lH)。實施例41l-[4-(3-氨基-lH-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-苯基]-3-(2-羥基-5-三氟曱基-苯基)-脲<formula>formulaseeoriginaldocumentpage66</formula>如實施例5所描述的，在-40。C下，往l-[4-(3-氨基-lH-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-苯基]-3-(2-甲氧基-5-三氟甲基-苯基)-脲在6mL二氯曱烷中的溶液里，滴力。1.6mL1M三溴^1硼溶液，并4吏溫度回到20°C。30mm后，該反應物用冷水浴冷卻，再添加水。攪拌15mm后，該混合物進4亍過濾，橙色不溶物用水和二氯甲烷洗滌。固體用預充填的BiotageKP-Silde60ASi〇232-63jLi柱純化(洗脫劑二氯甲烷/溶液A,95:5,再90:10,再80:20,再73:30;溶液A-二氯曱烷/甲醇/氨，38:17:2)。得到29mgl-[4-(3-氨基-lH-吡唑并[3,4-6]吡啶-4-基)-苯基]-3-(2-羥基-5-三氟曱基-苯基)-脲黃色粉末，其特征如下使用ZQ進行LCMS:tr=3.22mnm/z429[M+H]+(基本峰)&NMR譜(300MHz,(CD3)2SOd6,3(ppm)):4.59(s,2H);6.90(d,J-5.5Hz,lH);7.00(d,J-8.5Hz,lH);7.18(dd,J=2.5和8.5Hz,lH);7.54(d,J=8.5Hz,2H);7.66(d,J=8.5Hz,2H);8.37(d,J=5.5Hz,lH);8.51(m,2H);9.64(s,lH);10.7(非常展開的m，lH);12.25(寬s,lH)?；衔锘钚缘臏y定一實驗方案1、FAK利用在當時確定的熒光試驗(HTRF),通過測定酶的自體磷酸化抑制作用，確定化合物對FAK的抑制活性。其N-末端用組氨酸標記的人類FAK的完全DNAc，已在桿狀病毒pFastBacHTc媒介中進行克隆。該蛋白已表達并純化到約70%均勻性。在50mMHepespH=7,2、10mMMgCl2、IOOjiMNa3V04、15^MATP的緩沖溶液中，這種酶(6.6pg/ml)與不同濃度的待試驗化合物在37t:培養(yǎng)1小時，測定激酶活性。通過添加含有0.4mMKF、133mMEDTA、0.1%BSA的緩沖液HepespH-7.0,停止這個酶反應，并且往這種緩沖溶液中添加用XL665標記的抗組氨酸抗體，和與銪穴狀化合物(Eu-K)共專厄的酪氨酸磷特效單克隆抗體，在室溫下進4于標記1-2小時。在G.Mathis等人，《抗癌研究》(AnticancerResearch),1997,17,第3011-3014頁中可獲得兩種萸光團的特征。從激發(fā)銪穴狀化合物到XL665受體的能量轉移與FAK的自體磷酸化程度成比例。使用PackardDiscovery牌計數(shù)器測定XL665的特定長時間信號。所有這些試驗進行兩次，計算兩次試驗的平均值。以沒有試驗化合物時測定其活性的對照相比，以抑制百分數(shù)表示本發(fā)明化合物對FAK自體磷酸化活性的抑制作用。為了計算抑制％，考慮比[在665nm的信號/在620nm的信號]。2、KDR采用閃爍技術(96-孔板，NEN),使用活體外KDR酶通過基質的磷酸化試驗測定化合物的抑制作用。在pFastBac桿狀病毒表達的媒介中，以GST融合形式克隆了人KDR酶的細胞質域。在這些SF21細胞中表達了這種蛋白質，并純化到約60%均勻度。在10mMMgCl2、lOO^MNa3V04、ImMNaF的存在下，在20mMMOPS、10mMMgCl2、10mMMnCl2、lmMDTT、2.5mMEGTA、10mMb-甘油磷酸鹽，pH=7.2中測定KDR的激酶活性。在4。C下，往70^1含有l(wèi)OOngKDR酶的激酶緩沖液里添加10(il化合物。通過添加含有2pg基質(以GST融合蛋白質形式表達的PLCy的SH2-SH3片段)、2fiCi3p[ATP]和2pM冷ATP的20pl溶液起動該反應。在37。C培養(yǎng)1小時后，通過添加1個體積(100pl)200mMEDTA使該反應停止。除去培養(yǎng)緩沖液，這些孔用PBS洗滌三次，每次300(il。使用TopCountNXT放射性計數(shù)器(Packard)測定每個孔中的放射性。通過測定只是裝有放射性ATP和基質的四個不同孔的放射性，測定背景噪音。在裝有所有這些反應物(y"P-[ATP]、KDR和PLC丫基質)但沒有化合物的四個不同孔中測定了總活性對照。以沒有化合物時所測定對照活性抑制百分數(shù)表示本發(fā)明化合物抑制KDR活性的抑制作用。3、Tie2使用由人胎盤分離的cDNA作為模型，采用PCR產(chǎn)生了相應于細胞內域氨基酸776-1124的人Tie2編碼序列。該序列已加到呈GST融合蛋白質形式的桿狀病毒pFastBacGT表達載體中。在約80%均勻度的純化GST-Tie2存在下，通過Tie2的PLC的磷酸化試驗，確定了分子的抑制作用。該基質是由以GST融合蛋白質形式表達的PLC的SH2-SH3片段組成的。在20mMMOPS緩沖液，pH7.2中測定Tie2的激酶活性，該緩沖液含有10mMMgCl2、10mMMnCl2、lmMDTT和10mM磷酸甘油。在放在冰上的96-孔FlashPlate板中，放入由每個孔70pl含有100ngGST-Tie2酶的激酶緩沖液組成的反應混合物。然后添加10^1稀釋在DMSO中的待試驗分子，其最大濃度為10%。對于一定的濃度，每次測定分四個樣品進行。添加含有2pgGST-PLC、2pM冷ATP和1pCi33P[ATP^々20pl溶液起動該反應。在37。C培養(yǎng)1小時后，添加1個體積(100nl)200mMEDTA停止該反應。除去培養(yǎng)緩沖液，這些孔用PBS洗滌三次，每次300pl。使用WallacMicroBeta1450測定放射性。計算Tie2活性的抑制，并以沒有化合物時測定對照活性計以抑制百分數(shù)表示。<table>tableseeoriginaldocumentpage69</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage70</column></row><table>權利要求1.符合下式(I)的產(chǎn)品<formula>formulaseeoriginaldocumentpage2</formula>式(I)式中1)A和Ar獨自地選自芳基、雜芳基、取代芳基、取代雜芳基、環(huán)烷基、取代環(huán)烷基、雜環(huán)基、取代雜環(huán)基；2)L選自鍵、CO、亂CO-麗、麗畫CO、NH-SO、NH-S02、S02NH、NH-CH2、CH2-NH、CH2-CO-NH、NH-CO-CH2、NH-CH2-CO、CO-CH2-NH、NH畫CO-NH、NH-CS畫NH、NH-CO-O、O-CO-NH;3)X、Y和Z的其中之一選自N和NO,且Z、Y和X的其它兩個是C(R5)和C(R6);4)R5和R6獨自地選自H、卣素、R2、CN、0(R2)、OC(0)(R2)、OC(0)N(R2)(R3)、OS(02)(R2)、N(R2)(R3)、N=C(R2)(R3)、N(R2)C(0)(R3)、N(R2)C(0)0(R3)、N(R4)C(0)N(R2)(R3)、N(R4)C(S)N(R2)(R3)、N(R2)S(〇2)(R3)、C(0)(R2)、C(0)0(R2)、C(0)N(R2)(R3)、C(=N(R3))(R2)、C(=N(OR3))(R2)、S(R2)、S(0)(R2)、S(02)(R2)、S(02)0(R2)、S(02)N(R2)(R3);式中每個R2、R3、R4獨自地選自H、烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、取代烷基、取代烯基、取代炔基、取代芳基、取代雜芳基、取代環(huán)烷基、取代雜環(huán)基、烯基、取代烯基、取代炔基；式中R2和R3可以彼此連接構成4-8個鏈節(jié)的環(huán)，該環(huán)含有l(wèi)-3個選自0、N和S的雜原子。2.根據(jù)權利要求1所述的產(chǎn)品，其特征在于Ar-L-A是<formula>formulaseeoriginaldocumentpage2</formula>式中每個X1、X2、X3和X4獨自地選自N和C-Rll,式中Rll是如R5所定義的。3.根據(jù)權利要求2所述的產(chǎn)品，其特征在于Ar-L-A是<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>式中X2選自N、C-CH3、CF和CH。4.根據(jù)權利要求3所述的產(chǎn)品，其特征在于Ar-L-A是<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>5.根據(jù)權利要求2或3所述的產(chǎn)品，其特征在于R11選自H、F、Cl、曱基、NH2、OCF3和CO麗2。6.根據(jù)權利要求2所述的產(chǎn)品，其特征在于XI、X2、X3和X4是C-Rll,并且Rll是H。7.根據(jù)權利要求1或2所述的產(chǎn)品，其特征在于R5和R6獨自地選自H、卣素、OMe和甲基。8.根據(jù)權利要求5所述的產(chǎn)品，其特征在于R5和R6選自H和F。9.根據(jù)權利要求1-6中任一項權利要求所述的產(chǎn)品，其特征在于L畫A選自NH-CO-NH-A和NH-S02-A。10.根據(jù)權利要求7所述的產(chǎn)品，其特征在于L-A是NH-CO-NH-A。11.根據(jù)權利要求1-8中任一項權利要求所述的產(chǎn)品，其特征在于A是選自苯基、吡啶基、嘧啶基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、喝唑基、噻唑基、異嗜唑基、異噻唑基、吡唑基、咪唑基、吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并嗜唑基、和苯并噻唑基的取代基；A任選地被取代。12.根據(jù)權利要求9所述的產(chǎn)品，其特征在于A選自苯基、吡唑基和異噴、唑基；A任選地被取代。13.根據(jù)權利要求7-10中任一項權利要求所述的產(chǎn)品，其特征在于A被選自第一組的取代基取代，第一組取代基選自(C1-C6)烷基、卣代(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、芳基、卣素、雜芳基、O-(C1-C6)烷基、O-芳基、O-雜芳基、S-(C1-C6)烷基、S-芳基、S-雜芳基，每個取代基任選地被一個或多個選自(C1-C3)烷基、卣素、0-(Cl-C3)烷基的取代基取代。14.根據(jù)權利要求7-11中任一項權利要求所述的產(chǎn)品，其特征在于A被選自第二組的取代基取代，該第二組取代基選自F、Cl、Br、I、OH、SH、S03M、COOM、CN、N02、CON(R8)(R9)、N(R8)CO(R9)、(Cl-C3)烷基-OH、(C1-C3)烷基-N(R8)(R9)、(C1-C3)烷基-(R10)、(Cl-C3)烷基-COOH、N(R8)(R9);式中R8和R9獨自地選自H、(Cl-C3)烷基、(C1-C3)烷基OH、(Cl-C3)烷基NH2、(Cl-C3)烷基COOM、(Cl-C3)烷基S〇3M;式中當R8和R9同時不是H時，它們可連接構成5-7個考連節(jié)的環(huán)，該環(huán)含有0-3個選自O、N和S的雜原子；式中M是H或選自Li、Na和K的堿金屬陽離子；并且式中R10是H或任選取代的非芳族雜環(huán)，它含有2-7個碳原子和1-3個選自N、O和S的雜原子。15.根據(jù)權利要求7-12中任一項權利要求所述的產(chǎn)品，其特征在于A是苯基或異嚅唑基，它們被卣素、(Cl-C4)烷基、卣代(C1-C3)烷基、0-(Cl-C4)烷基、S-(C1-C4)烷基、卣代0-(Cl-C4)烷基、卣代S-(C1-C4)烷基取代，當A被雙取代時，A的兩個取代基可以構成5-7個鏈節(jié)的環(huán)，該環(huán)含有0-3個雜原子。16.根據(jù)權利要求7-15中任一項權利要求所述的產(chǎn)品，其特征在于A被一個或多個相同或不同的取代基取代，該取代基獨自地選自F、Cl、Br、I、OH、SH、S03M、COOM、CN、N〇2、CON(R8)(R9)、N(R8)CO(R9)、(Cl-C3)烷基-OH、(C1-C3)烷基-N(R8)(R9)、(C1畫C3)烷基-(R10)、(C1畫C3)烷基-COOH、N(R8)(R9)、(Cl-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、芳基、雜芳基、0-(Cl-C6)烷基、O-芳基、O-雜芳基、S-(C1-C6)烷基、S-芳基、S-雜芳基，每個取代基任選地被一個或多個選自(C1-C3)烷基、卣素、0-(Cl-C3)烷基的取代基取代；式中R8和R9獨自地選自H、(C1-C3)烷基、(Cl-C3)烷基OH、(Cl-C3)烷基NH2、(Cl-C3)烷基COOM、(C1-C3)烷基S03M;式中當R8和R9同時不是H時,它們可連接構成5-7個鏈節(jié)的環(huán)，該環(huán)含有0-3個選自O、N和S的雜原子；式中M是H或選自Li、Na和K的堿金屬陽離子；并且式中R10是H或任選取代的非芳族雜環(huán)，該環(huán)含有2-7個碳原子和l-3個選自N、O和S的雜原子。17.根據(jù)權利要求13所述的產(chǎn)品，其特征在于A是2-氟-5-三氟甲基-苯基或2-甲氧基-5-三氟曱基-苯基。18.根據(jù)權利要求1所述的產(chǎn)品，其特征在于它選自l-[4-(3-氨基-lH-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-苯基]-3-(2-氟-5-三氟曱基-苯基)-脲，l-[5-(3-氨基-lH-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-吡啶-2-基]-3-(2-氟-5-三氟曱基-苯基)-脲，l-[4-(3-氨基-lH-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-苯基]-3-(2-曱氧基-5-三氟甲基-苯基)-脲，'1-[5-(3-氨基-111-吡唑并[3,4七]吡啶-4-基)-吡啶-2-基]-3-(2-甲氧基-5-三氟甲基-苯基)-脲，1-[4-(3-氨基-11^-吡唑并[3,4七]吡啶-4-基)-苯基]-3-(2-甲基羰基氨基-5-三氟曱基-苯基)-脲，l-[5-(3-氨基-lH-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-吡啶-2-基]-3-(2-曱基羰基氨基-5-三氟甲基-苯基)-脲，l-[4-(3-氨基-lH-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-苯基]-3-(2-乙氧基-5-三氟甲基-苯基)-脲，1-[4-(3-氨基-lH-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-苯基]-3-(2-氟-5-甲基-笨基)-脲，3-{3-[4-(3-氨基-111-吡唑并[3,4-6]吡啶-4-基)-苯基]-脲基}-4-曱氧基-苯甲酸，l-[4-(3-氨基-lH-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-苯基]-3-(2-羥基-5-三氟甲基-苯基)-脲，l-[4-(3-氨基-lH-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-笨基]-3-(3,4-二曱基-苯基)-脲，l-[4-(3-氨基-lH-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-苯基]-3-(2-甲氧基-5-叔丁基-苯基)-脲，l-[4-(3-氨基-lH-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-苯基]-3-(3-三氟甲基-4-曱基-苯基)-脲，l-[4-(3-氨基-lH-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-苯基]-3-(3-氯-4-甲基-苯基)-脲，l-[4-(3-氨基-lH-口比唑并[3，4-b]吡啶-4-基)-苯基]-3-(3-乙基-苯基)-脲，l-[4-(3-氨基-lH-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-苯基]-3-l,3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基-脲，l-[4-(3-氨基-m-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-苯基]-3-(3-氯-4-甲氧基-苯基)-脲，l-[4-(3-氨基-lH-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-苯基]-3-(2-曱氧基-5-氯-苯基)-脲，l-[4-(3-氨基-lH-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-苯基]-3-(2-乙氧基-苯基)-脲，l-[4-(3-氨基-lH-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-苯基]-3-(2-甲氧基-5-曱基-苯基)-脲，N-[4-(3-氨基-lH-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-苯基]-2,3-二氯-苯磺酰胺。19.根據(jù)權利要求1所述的產(chǎn)品，其特征在于它選自1-[4-(3-氨基-111-吡唑并[4,3-(:]吡啶-4-基)-苯基]-3-(2-氟-5-三氟曱基-苯基)-脲，l-[5-(3-氨基-lH-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)-吡啶-2-基]-3-(2-氟-5-三氟甲基-苯基)-脲，l-[4-(3-氨基-lH-p比唑并[4,3-c]處啶-4-基)-苯基]-3-(苯基)-脲，l-[5-(3-氨基-lH-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)-吡啶-2-基]-3-(2-曱氧基-5-三氟曱基-苯基)-脲，l-[4-(3-氨基-lH-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)-苯基]-3-(2-曱氧基-5-三氟甲基-苯基)-脲，l-[4-(3-氨基-lH-處唑并[4,3-c]p比啶-4-基)-苯基]-3-(2-曱基羰基氨基-5-三氟曱基-苯基)-脲，l-[4-(3-氨基-lH-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)-苯基]-3-(2-氟-5-曱基-苯基)-脲，l-[4-(3-氨基-lH-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)-苯基]-3-(2，4-二曱氧基-苯基)-脲，N-[4-(3-氨基-lH-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)-苯基]-2,3-二氯-苯磺酰胺，l-[4-(3-氨基-lH-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)-苯基]-3-(2-曱氧基-5-叔丁基-苯基)-脲，l-[4-(3-氨基-lH-吡唑并[4,3-c]他啶-4-基)-苯基]-3-(3,4-二曱基-苯基)-脲，卜[4-(3-氨基-lH-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)-苯基]-3-(3-三氟甲基-4-甲基-苯基)-脲，1-[4-(3-氨基-1!1-吡唑并[4,3《]吡啶-4-基)-苯基]-3-(2,5-二氟-苯基)-脲，l-[4-(3-氨基-lH-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)-苯基]-3-(3-氯-4-甲基-苯基)-脲，l-[4-(3-氨基-lH-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)-苯基]-3-(2-甲基-5-氟-苯基)-脲，l-[4-(3-氨基-lH-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)-苯基]-3-(2,4-二甲氧基-5-氯-苯基)-脲，1-[4-(3-氨基-111-吡唑并[4,3<]吡啶-4-基)-苯基]-3-(3-三氟曱基硫基-苯基)-脲。20.根據(jù)權利要求1所述的產(chǎn)品，其特征在于它選自'.1_[4-(3-氨基-11^-吡唑并[3,4-(:]吡啶-4-基)-苯基]-3-(2-氟-5-三氟甲基-苯基)-脲，l-[4-(3-氨基-m-吡唑并[3,4-c]吡啶-4-基)-苯基]-3-(2-甲氧基-5-三氟曱基-苯基)-脲，N-[4-(3-氨基-lH-吡唑并[3,4-c]吡啶-4-基)-苯基]-2,3-二氯-苯磺酰胺。21.根據(jù)前述權利要求中任一項權利要求所述的產(chǎn)品，其特征在于它可以呈下述形式1)非手性，或2)外消旋,或3)富含立體異構體，或4)富含對映異構體；并且其特征在于它任選地成鹽。22.藥物，其特征在于它含有根據(jù)權利要求1-21中任一項權利要求所述的式(I)產(chǎn)品，或該化合物與在藥物上可接受的酸的加成鹽，或式(I)產(chǎn)品的水合物或溶劑化物。23.含有上述權利要求中任一項權利要求所述的產(chǎn)品以及在藥學上可4妄受U武形劑的藥物組合物，。24.根據(jù)權利要求1-21中任一項權利要求所述的產(chǎn)品作為激酶催化反應抑制劑的用途。25.根據(jù)權利要求24所述的嚴品的用途，其特征在于該激酶選自FAK、KDR和Tie2。26.根據(jù)權利要求1-21中任一項權利要求所述的產(chǎn)品在生產(chǎn)用于治療病理狀況的藥物中的用途。27.根據(jù)權利要求26所述的用途，其特征在于病理狀況是癌。28.作為中間產(chǎn)品的下式(II)的化合物式中X、Y、Z是如前所定義的，G是在Suzuki偶聯(lián)反應中的適當卣素原子，該化合物用于制備如權利要求1所限定的式(I)的產(chǎn)品。29.作為中間產(chǎn)品的式(III)的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>式中-X、Y、Z是如前所定義的，-X3是Ar-L-A或Ar，L和A是如前面所定義的，或者Ar-L或Ar是如前面所定義的，并且L是NH2或N02,-Xi和X2是不同的，并且獨自地選自CN、Cl、-NH-NH2、畫N(Boc)-NH(Boc)、-N(Boc)-N(Boc)2,該化合物用于制備如權利要求1所限定的式(I)的產(chǎn)品。全文摘要取代吡唑并吡啶，含有它們的組合物，以及它們作為藥品的用途。本發(fā)明特別涉及取代吡唑并吡啶，含有它們的組合物的制備，它們的制備方法和它們作為藥品，特別作為抗癌劑的用途。文檔編號A61K31/435GK101146534SQ200680008929公開日2008年3月19日申請日期2006年1月18日優(yōu)先權日2005年1月19日發(fā)明者A·尤戈利尼,B·羅南,C·斯奧艾爾,E·巴克奎,F·哈利,F·維維阿尼,M·塔巴特申請人:艾文蒂斯藥品公司