專利名稱：：抗腫瘤藥的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及抗腫瘤藥，特別涉及對(duì)于消化系統(tǒng)癌癥、白血病、垂體腫瘤、肺小細(xì)胞癌、甲狀腺癌、星狀神經(jīng)細(xì)胞腫瘤的治療或預(yù)防有用的抗腫瘤藥。
背景技術(shù)：
：在日本，癌癥的死亡率持續(xù)上升，昭和56年開始成為第1死因，平成14年的死亡數(shù)達(dá)到304286人，對(duì)應(yīng)于10萬人口的死亡率為241.5人，占總死亡率的31.0%。其中，胰腺癌、大腸癌、胃癌等消化系統(tǒng)癌癥的發(fā)病率特別高。其中，眾所周知胰腺癌是很難治愈的癌癥，在日本，鹽酸吉西他濱(gemcitabinehydrochloride)是唯一被認(rèn)可的化療制劑。但是，鹽酸吉西他濱、氟脲嘧啶等化療制劑在很多時(shí)候會(huì)引發(fā)骨髓受損或間質(zhì)性肺炎等嚴(yán)重的副作用，因此，給藥間隔或給藥時(shí)間受到限制。另外，由于大多數(shù)是靜脈滴注的藥劑，其給藥形式受到限制，因此希望開發(fā)出可替代的抗腫瘤藥。抗腫瘤藥是具有細(xì)胞毒性、殺細(xì)胞效果的化療制劑的主流，如果組合使用數(shù)種化療制劑，則副作用被分散，效果增強(qiáng)，基于這一理由，多劑化學(xué)并用療法被頻繁使用。多劑化學(xué)并用療法中，大多數(shù)情況下具有不同作用機(jī)制、不同副作用的藥物制劑被組合使用，但出現(xiàn)骨髓受損這樣的共同的毒性時(shí)，存在必須減少各藥物制劑的問題(非專利文獻(xiàn)1)。此外，在出現(xiàn)耐藥性的情況下，也存在改換藥物制劑的問題。近年，癌的增殖、轉(zhuǎn)移、浸潤(rùn)、惡性化等的分子水平的作用機(jī)制己經(jīng)明確，開發(fā)了數(shù)種標(biāo)的分子被特定的分子標(biāo)的藥物。這些藥物制劑的細(xì)胞毒性大多數(shù)較低，比以往的具有殺細(xì)胞效果的化療制劑相比，可期待副作用顯現(xiàn)的減少，基于單劑的作用，作為與化療制劑的并用藥物受到注目(非專利文獻(xiàn)2)。另外，作為癌治療的指標(biāo)，以前化療制劑的殺細(xì)胞效果造成的癌的縮小是唯一的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，但近年生活質(zhì)量(QOL)的改善、轉(zhuǎn)移的抑制或生存時(shí)間的延長(zhǎng)作用作為評(píng)價(jià)項(xiàng)目受到關(guān)注，期待化療制劑和分子標(biāo)的藥物的并用效果(非專利文獻(xiàn)3)。另一方面，胃泌激素被認(rèn)為是腫瘤的增殖因子之一的消化道激素。目前已明確胃泌激素受體基因在作為消化系統(tǒng)癌癥的胰腺癌、大腸癌及胃癌細(xì)胞中表達(dá)，與胃泌激素反應(yīng)，顯現(xiàn)強(qiáng)力的細(xì)胞增殖性(非專利文獻(xiàn)4、5)。此外，有報(bào)道胃泌激素受體基因同樣在白血病、垂體腫瘤、肺小細(xì)胞癌、甲狀腺癌、星狀神經(jīng)細(xì)胞腫瘤中表達(dá)，胃泌激素有作為癌細(xì)胞的增殖因子的功能(非專利文獻(xiàn)6)。作為使細(xì)胞增殖亢進(jìn)的途徑，考慮胃泌激素剌激存在于細(xì)胞表面的胃泌激素受體是主要原因。但是，根據(jù)近年的研究，作為胃泌激素使細(xì)胞增殖亢進(jìn)的途徑，推測(cè)有與胃泌激素受體結(jié)合后通過內(nèi)嗜作用進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)的途徑(非專利文獻(xiàn)7)，以及與存在于細(xì)胞內(nèi)的胃泌激素結(jié)合蛋白質(zhì)結(jié)合、調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖的途徑(非專利文獻(xiàn)8、9)。另外，還有作為胃泌激素前體的甘氨酸延長(zhǎng)型胃泌激素與胃泌激素受體以外的未鑒定的受體結(jié)合，調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖的報(bào)道(非專利文獻(xiàn)10、11)，推測(cè)介以胃泌激素實(shí)現(xiàn)細(xì)胞增殖有多種途徑。目前已開發(fā)的胃泌激素受體拮抗劑是僅以胃泌激素受體為標(biāo)的而開發(fā)的化合物，因此現(xiàn)有的胃泌激素受體拮抗劑未發(fā)現(xiàn)有固定的穩(wěn)定的抗腫瘤效果。例如，有報(bào)道苯并二氮雜萆類化合物L(fēng)-365、260可抑制人胰腺癌PANC-1移植小鼠模型中的胃泌激素誘導(dǎo)腫瘤的增殖。但是，也有無胃泌激素刺激時(shí)無腫瘤增殖的報(bào)道(非專利文獻(xiàn)12)。對(duì)于谷氨酸衍生物CR2093有同樣的結(jié)果報(bào)道(非專利文獻(xiàn)13)。上述結(jié)果顯示，胃泌激素受體拮抗劑僅在從外部強(qiáng)制地給予胃泌激素刺激時(shí)，即對(duì)于非生理性的胃泌激素刺激誘導(dǎo)的癌細(xì)胞的增殖有抑制作用。因此，由于在生理?xiàng)l件下細(xì)胞增殖的抑制效果消失，所以認(rèn)為胃泌激素受體拮抗劑作為抗腫瘤藥的效果不夠充分。眾所周知，CCK的C末端五肽衍生物CI-988是強(qiáng)力的胃泌激素受體拮抗劑。但是，有報(bào)道以25mg/kg的用量給人大腸癌移植小鼠口服的情況下，在非生理性的胃泌激素刺激條件不存在時(shí)顯現(xiàn)增殖抑制作用，對(duì)應(yīng)于此，以50mg/kg的用量口服時(shí)，完全未見增殖抑制效果(非專利文獻(xiàn)14)。已知苯并二氮雜萆類化合物YF476是選擇性的強(qiáng)力的胃泌激素受體拮抗劑。專利文獻(xiàn)11中報(bào)道在胰腺癌及大腸癌移植模型中該拮抗劑有腫瘤縮小作用，但這是200mg/kg以上的高用量下被確認(rèn)的效果，其作用機(jī)制是否是胃泌激素受體的介入目前還不明確。如上所述，已經(jīng)開發(fā)了許多胃泌激素受體拮抗劑，但這些抗腫瘤藥的效果還未確定。SP，胃泌激素受體拮抗作用和抗腫瘤作用的關(guān)系無法以單純的相關(guān)性來解釋，在癌中胃泌激素受體究竟起到何種作用還未完全清楚。專利文獻(xiàn)2中記載的具有胃泌激素拮抗作用的1，5-苯并二氮雜萆化合物是否具有有效的抗腫瘤作用實(shí)際上也還不明確。專利文獻(xiàn)1:國(guó)際公開公報(bào)第W002/092096號(hào)專利文獻(xiàn)2:國(guó)際公開公報(bào)第W001/40197號(hào)非專利文獻(xiàn)1:日本臨床2003，61，6,1015-1020非專利文獻(xiàn)2:日本臨床2004，62，7，1232-1240非專利文獻(xiàn)3:JClinOncol2003，21，7，1404-1411非專利文獻(xiàn)4:AmJPhysiol1985，249，G761-769非專利文獻(xiàn)5:AmJPhysiol1994,266，R277-283非專利文獻(xiàn)6:醫(yī)學(xué)的進(jìn)步1998，184，4，260-261非專利文獻(xiàn)7:CellTissueRes,1997,287,325—333非專利文獻(xiàn)8:JGastroenterolH印atol.1995，10,215-232非專利文獻(xiàn)9:EurJPharmacol.2000，388,9-15非專利文獻(xiàn)10:Science1994,265,410-412非專利文獻(xiàn)ll:RegulP印t.2000，93，37-44非專利文獻(xiàn)12:AmJPhysiol.1995，268，R135-141非專利文獻(xiàn)13:BrJCancer.1992，65,879-883非專利文獻(xiàn)14:ClinExpPharmacolPhysiol.1996，23，438-440發(fā)明的揭示本發(fā)明的目的是提供對(duì)于消化系統(tǒng)癌癥、白血病、垂體腫瘤、肺小細(xì)胞癌、甲狀腺癌、星狀神經(jīng)細(xì)胞腫瘤的治療及/或預(yù)防有用的抗腫瘤藥。本發(fā)明者對(duì)W001/40197中記載的1，5-苯并二氮雜萆衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽的抗腫瘤作用進(jìn)行認(rèn)真研究后發(fā)現(xiàn)，該化合物具有良好的抗腫瘤作用。即，本發(fā)明提供以通式(l)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>表示的1，5-苯并二氮雜萆衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽為有效成分的抗腫瘤藥；式中，R'表示d-6烷基，R2表示苯基或環(huán)己基，Y表示單鍵或CH亞烷基。此外，本發(fā)明提供上述通式(l)表示的1，5-苯并二氮雜萆衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽在抗腫瘤藥的制造中的應(yīng)用。此外，本發(fā)明還提供腫瘤的治療方法，該方法的特征在于，給予有效量的上述通式(l)表示的1,5-苯并二氮雜萆衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽。本發(fā)明的化合物不具有現(xiàn)有的化療制劑那樣的殺細(xì)胞效果，在動(dòng)物安全性試驗(yàn)中未發(fā)現(xiàn)有嚴(yán)重的副作用，因此可減少出現(xiàn)現(xiàn)有的化療制劑所存在的骨髓受損或間質(zhì)性肺炎等嚴(yán)重的副作用的機(jī)率，作為消化系統(tǒng)癌癥、白血病、垂體腫瘤、肺小細(xì)胞癌、甲狀腺癌、星狀神經(jīng)細(xì)胞腫瘤等的抗腫瘤藥有用。此外，本發(fā)明的醫(yī)藥品的毒性低，所以不僅可持續(xù)給藥，還可口服給藥，因此與現(xiàn)有的化療制劑相比，可以更方便的給藥形式給藥。另外，本發(fā)明的醫(yī)藥品用于多劑并用化療法時(shí)，可使副作用大的抗腫瘤藥的給藥量減少，可期待實(shí)現(xiàn)具有良好的抗腫瘤作用的副作用減弱的多劑并用化療法。此外，即使在服用現(xiàn)有的化療制劑后持續(xù)服用，也可期待腫瘤增殖的抑制效果，還可作為預(yù)防劑使用。實(shí)施發(fā)明的最佳方式通式(1)中，W表示的dv烷基例如可例舉甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基等。其中，優(yōu)選CH垸基，更好為C,垸基，特好為叔丁基。R2特好為環(huán)己基。Y表示的CH亞垸基可例舉亞甲基、亞乙基、亞丙基、亞丁基、甲基亞甲基、二甲基亞甲基、1-甲基亞乙基、1，1-二甲基亞乙基、1-甲基亞丙基、2-甲基亞丙基等。其中，特好為二甲基亞甲基。此外，Y特好為單鍵?；衔?1)中，特好為(R)-(-)-3-[3-(l-叔丁基羰基甲基-2-氧代-5-環(huán)己基-1,3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜萆-3-基)酰脲]苯甲酸或其藥學(xué)上可接受的鹽(化合物A)及(R)-(-)-2-[3-[3-(l-叔丁基羰基甲基-2-氧代-5-環(huán)己基-1，3，4，5-四氫-2H-l，5-苯并二氮雜萆-3-基)酰脲]苯基-2-甲基丙酸或其藥學(xué)上可接受的鹽(化合物B)，其中，更好的是化合物A。作為化合物(l)的鹽，可例舉鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽等無機(jī)鹽類，銨鹽、吡啶鹽、三乙胺鹽、乙醇胺鹽、(R)或(S)體的a-苯乙胺、苯甲胺、4-甲基苯甲胺鹽等有機(jī)鹽類，以及與有機(jī)酸、無機(jī)酸的酸加成鹽，其中優(yōu)選堿式鹽，堿式鹽中更好的是無機(jī)鹽。無機(jī)鹽優(yōu)選堿土金屬鹽，特好為鈣鹽。化合物(l)除了旋光異構(gòu)體和非對(duì)映異構(gòu)體以外，還包括水合物等溶劑化物及多晶形物質(zhì)。所述化合物(l)可通過W001/40197號(hào)記載的方法制備。如后述的實(shí)施例所示，由于化合物(l)抑制各種腫瘤的增殖，且明顯地延長(zhǎng)癌宿主的生存時(shí)間，所以可作為各種腫瘤的預(yù)防治療藥使用。此外，以1000mg/kg的量連續(xù)28天給大鼠及狗服用化合物(1)，特別是化合物A后，未發(fā)現(xiàn)有死亡例。另外，體重、攝入量、眼科檢查、尿檢、器官重量、解剖檢査及組織病理學(xué)檢查均未見異常，安全性極高。本發(fā)明的抗腫瘤藥的對(duì)癥癌無特別限定，可例舉消化系統(tǒng)癌癥、白血病、垂體腫瘤、肺小細(xì)胞癌、甲狀腺癌、星狀神經(jīng)細(xì)胞腫瘤。其中，對(duì)于消化系統(tǒng)癌癥的預(yù)防及/或治療更有用，對(duì)于胰腺癌、大腸癌或胃癌的預(yù)防及/或治療特別有用。本發(fā)明的抗腫瘤藥可配以藥學(xué)上可接受的載體和助劑后口服給藥或非口服給藥，作為口服劑型，可例舉片劑、顆粒劑、散劑、膠囊劑等固體制劑。固體制劑中，例如可組合入乳糖、甘露糖醇、玉米淀粉、結(jié)晶纖維素等賦形劑，纖維素衍生物、阿拉伯膠、明膠等粘合劑，羧甲基纖維素鈣等崩解劑，滑石、硬脂酸鎂等潤(rùn)滑劑等合適的添加劑。此外，所述固體制劑可用羥甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、羥丙甲纖維素乙酸酯丁二酸酯、纖維素乙酸酯鄰苯二甲酸酯、甲基丙烯酸酯均聚物等被覆用基劑形成為控釋劑型，還可形成為溶液劑、懸濁劑、乳濁劑等液體制劑。作為非口服制劑，可例示注射劑。這種情況下，例如可組合與水、乙醇、甘油、常用的表面活性劑等。此外，可用合適的基劑形成為栓劑。本發(fā)明的抗腫瘤藥中的化合物(l)的給藥量可考慮其給藥方法、制劑形態(tài)、患者的癥狀、年齡、性別等根據(jù)不同情況適當(dāng)決定。通常成人l天的口服給藥量為101000mg，較好為50600mg，更好為180500mg。可1天1次或分23次給藥。本發(fā)明的抗腫瘤藥可與被用于多劑并用療法的抗腫瘤藥，即，至少l種其它的抗腫瘤藥或放射線療法同時(shí)或不同時(shí)、以相同或不同的頻率、以相同或不同的給藥方法并用給藥，通過與多劑并用療法或放射線療法的并用可對(duì)癌癥患者進(jìn)行治療。本發(fā)明的抗腫瘤藥用于多劑并用療法時(shí)，追加到多種多劑并用療法或者替換其中的12種抗癌劑而使用?？膳c該劑并用的其它的抗腫瘤藥優(yōu)選作為代謝拮抗劑的氟脲嘧啶、鹽酸吉西他濱、氨甲喋呤、阿糖胞苷、氟達(dá)拉濱等，作為抗腫瘤性抗生素的博來霉素、絲裂霉素C、阿霉素、柔紅霉素、伊達(dá)比星等，作為烷基化藥物的白消安、配位金屬絡(luò)合物(卡鉑、順鉑)、環(huán)磷酰胺、達(dá)卡巴嗪、美法侖等，作為非甾體類芳化酶抑制劑的阿那曲唑、依西美坦，作為免疫療法試劑的曲妥珠單抗、利妥昔單抗等，作為有絲分裂抑制劑的泰素、泰索帝水合物、硫酸長(zhǎng)春新堿、硫酸長(zhǎng)春堿等，作為拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑的鹽酸依立替康等，作為激素療法制劑的檸檬酸他莫昔芬、醋酸亮丙瑞林等，作為其它抗腫瘤藥的左亞葉酸鈣，作為酪氨酸激酶抑制劑的吉非替尼，作為單克隆抗體的愛必妥、阿瓦斯丁，基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑，法尼基轉(zhuǎn)移酶抑制劑等，但并不僅限于此。尤其理想的是在使用已知具有胰腺癌治療作用的鹽酸吉西他濱時(shí)或鹽酸吉西他濱和作為其它的化療制劑的氟脲嘧啶或左亞葉酸鈣、鹽酸依立替康、配位金屬絡(luò)合物的并用療法中追加使用?；衔?l)及并用的其它抗腫瘤藥的給藥量可根據(jù)并用的藥劑、患者的癥狀、給藥方法等依每種藥劑來確定。多劑并用療法中的化合物(l)的給藥量與前述同樣。此外，給藥時(shí)間、給藥頻率及給藥方式可根據(jù)并用的藥劑選擇最適方法。即，化合物(l)可與至少1種(優(yōu)選14種)其它的抗腫瘤藥同時(shí)或不同時(shí)、以相同或不同的頻率及通過相同或不同的給藥方式給藥。多劑并用療法中的化合物(l)的給藥方式優(yōu)選1天1次或多次口服給藥或通過靜脈給藥?？鼓[瘤藥大多數(shù)是通過靜脈內(nèi)打點(diǎn)滴給藥，從可實(shí)現(xiàn)簡(jiǎn)便的給藥方式的角度考慮，更好的是口服給藥。如后述的實(shí)施例所示，可確認(rèn)通過本發(fā)明的抗腫瘤藥和其它的抗腫瘤藥的并用，在不增加副作用的前提下可實(shí)現(xiàn)良好的抗腫瘤效果。因此，將本發(fā)明的醫(yī)藥品用于多劑并用化療法，可減少副作用強(qiáng)的其它抗腫瘤藥的給藥量，在化療法后可繼續(xù)服用本發(fā)明的抗腫瘤藥，另外，可充分期待優(yōu)良的抗腫瘤效果。有報(bào)道，化合物(l)與大鼠胃泌激素受體的結(jié)合親和性(Ki值)為0.24nM，較強(qiáng)，另外，在十二指腸內(nèi)給藥O.17mg/kg，可使大鼠中的胃泌激素刺激胃酸分泌降低50%(Gastroenterology2001;A-311:1605)。對(duì)應(yīng)于此，顯現(xiàn)該藥劑的抗腫瘤作用的用量為高用量。實(shí)施例以下，利用實(shí)施例及比較例對(duì)本發(fā)明進(jìn)行具體說明，但本發(fā)明并不僅限于此?；衔?l)的抗腫瘤作用及毒性如以下的實(shí)施例16所示。此外，本發(fā)明的抗腫瘤藥的調(diào)制例如制劑例13所示。實(shí)施例1對(duì)雌性裸鼠皮下移植3X106個(gè)人胰腺癌細(xì)胞株(MIAPaCa2)。在腫瘤容量達(dá)到100mm3以上后1天1次分別以10、30、100mg/kg口服(R)-(-)-3-[3-(1-叔丁基羰基甲基-2-氧代-5-環(huán)己基-l，3，4,5-四氫-2H-1,5-苯并二氮雜萆-3-基)酰脲]苯甲酸鈣鹽(以下稱為化合物Al)，連續(xù)21天。在最終給藥的次日摘出腫瘤，測(cè)定腫瘤重量。此外，作為比較例，以未口服給藥的組作為對(duì)照組，同樣測(cè)定腫瘤重量。如果基于前述給藥組和對(duì)照組的腫瘤重量測(cè)定抑制率，則以30mg/kg和100mg/kg給藥時(shí)的抑制率分別為40%和42%。通過給予化合物Al，依賴于用量顯著地抑制了腫瘤的增殖。實(shí)施例2在雌性裸鼠的胰腺內(nèi)移植1X106個(gè)人胰腺癌細(xì)胞株(PAN1VC)。從移植次日開始1天1次分別以30、100mg/kg口服化合物Al，連續(xù)36天。此外，在移植1、3、6天后靜脈內(nèi)給予5mg/kg的鹽酸吉西他濱(GemzarInjection(R))。其結(jié)果是，以鹽酸吉西他濱(GemzarInjection(R))單獨(dú)給藥，以30mg/kg或100mg/kg給予前述化合物時(shí)，基于給藥組和對(duì)照組的腫瘤重量算出的抑制率分別為32%、19%、23%。另一方面，同時(shí)以30mg/kg或100mg/kg給予鹽酸吉西他濱(GemzarInjection(R))和化合物Al時(shí)，抑制率分別為73%和84%。從以上的結(jié)果可知，通過并用化合物Al和鹽酸吉西他濱(GemzarInjection(R))，顯現(xiàn)出優(yōu)良的抗腫瘤效果。實(shí)施例3在雄性裸鼠的腹腔內(nèi)移植1.5X106個(gè)/lmL的人大腸癌細(xì)胞株(C170MH2)。移植后，l天l次以3mg/kg或30mg/kg連續(xù)口服化合物Al。作為陽(yáng)性對(duì)照藥，1次25mg/kg靜脈內(nèi)給予(腫瘤給藥1、4、7、10天后)5-氟脲嘧啶(以下稱為5-FU)及亞葉酸。將C170MH2腫瘤移植入腹腔內(nèi)40天后，測(cè)定轉(zhuǎn)移至肝臟的腫瘤重量。通過以3mg/kg或30mg/kg給予化合物Al，可將對(duì)肝臟的轉(zhuǎn)移抑制73%或81%。另一方面，5-FU及亞葉酸給藥組的抑制率為63%。從以上的結(jié)果可知，化合物Al與化療制劑相比具有相同或更佳的抗轉(zhuǎn)移效果。實(shí)施例4在雌性SCID小鼠的腹腔內(nèi)移植5X105個(gè)/lmL的人胃癌細(xì)胞株(MGLVA1)。移植后，l天l次以3mg/kg或30mg/kg連續(xù)口服化合物Al。該模型是MGLVA1腫瘤的致死性模型，以生存時(shí)間的延長(zhǎng)作用作為藥物的效果進(jìn)行評(píng)價(jià)。給藥開始16天后的生存率是，相對(duì)于對(duì)照組的6.7%，如果以30mg/kg給予化合物Al，則生存率達(dá)到46.7%。從以上的結(jié)果可知，化合物A1具有腫瘤移植后的生存時(shí)間延長(zhǎng)作用。實(shí)施例5對(duì)雌性Balb/c裸鼠皮下移植1X106個(gè)人大腸癌細(xì)胞株(HT-29)。移植4天后1天1次分別以10、30、100mg/kg口服化合物Al，共17天。在最終給藥的次日摘出腫瘤，測(cè)定腫瘤重量。此外，將未口服給藥的組作為對(duì)照組，同樣測(cè)定腫瘤重量。如果基于前述給藥組和對(duì)照組的腫瘤重量測(cè)定抑制率，則以30mg/kg及100mg/kg給藥時(shí)的抑制率分別為44%和50%?；衔顰l依賴于用量顯著地抑制了腫瘤的增殖。實(shí)施例6對(duì)雌性Balb/c裸鼠皮下移植1Xl()6個(gè)人大腸癌細(xì)胞株(HT-29)。移植10天后1天1次以30mg/kg口服化合物Al，共12天。此外，作為比較對(duì)象，以3、10、30mg/kg腹腔內(nèi)給予5-FU，共12天。在最終給藥的次日摘出腫瘤，測(cè)定腫瘤重量。將未口服給藥的組作為對(duì)照組，同樣測(cè)定腫瘤重量。如果基于前述給藥組和對(duì)照組的腫瘤重量測(cè)定抑制率，則以30mg/kg單獨(dú)給予化合物Al時(shí)的抑制率為34%。另外，以3、10、30mg/kg單獨(dú)給予5-FU時(shí)的抑制率分別為24、30、58%。另一方面，并用30mg/kg化合物Al和3、10、30mg/kg的5-FU時(shí)的抑制率分別為31、54、76%。從以上結(jié)果可知，通過并用化合物Al和5-FU顯現(xiàn)出優(yōu)良的抗腫瘤效果。實(shí)施例7在雌性SCID小鼠(每組15只)的胰腺內(nèi)移植腫瘤片7080mg的人胰腺癌細(xì)胞株(PANC-1)，移植7天后l天l次以100mg/kg連續(xù)口服化合物Al。此外，作為陽(yáng)性對(duì)照藥，l次100rag/kg在移植7、10、14天后靜脈內(nèi)給予鹽酸吉西他濱(GemzarInjection(R))。該模型是PANC-1腫瘤的致死性模型，以生存時(shí)間的延長(zhǎng)作用作為藥物的效果進(jìn)行評(píng)價(jià)。給藥開始40天后(移植46天后)的生存率是，相對(duì)于對(duì)照溶劑組的46.7%，如果以100mg/kg給予化合物Al，則生存率達(dá)到86.7%，鹽酸吉西他濱為93.3%。從以上的結(jié)果可知，化合物A1具有與化療制劑同等程度的腫瘤移植后的生存時(shí)間延長(zhǎng)作用。實(shí)施例8在雌性SCID小鼠(每組15只)的胰腺內(nèi)移植腫瘤片7080mg的人胰腺癌細(xì)胞株(PANC-1)，移植7天后l天l次以100mg/kg連續(xù)口服化合物Al。此外，以100mg/kg在移植7、10、14天后靜脈內(nèi)給予鹽酸吉西他濱(GemzarInjection(R))。該模型是PANC-1腫瘤的致死性模型，以生存時(shí)間的延長(zhǎng)作用作為藥物的效果進(jìn)行評(píng)價(jià)。并用鹽酸吉西他濱(表1中，GEM)100mg/kg和化合物A1lOOmg/kg時(shí)，可使生存時(shí)間延長(zhǎng)。從以上的結(jié)果可知，并用化合物Al和化療制劑具有腫瘤移植后的生存時(shí)間延長(zhǎng)作用。表1<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>*<0.05，**<0.01:相對(duì)于對(duì)照組，通過卡普蘭邁爾法的多重時(shí)序檢驗(yàn)(multiplelogranktests)(多組)有顯著差異。試驗(yàn)例l大鼠28天內(nèi)反復(fù)口服給藥后的毒性試驗(yàn)在28天內(nèi)以30、100、300及1000mg/kg給6周齡的雌雄SD系大鼠反復(fù)口服化合物A1。任一組都無發(fā)現(xiàn)有死亡例，在體重、攝入量、眼科檢查、尿檢、器官重量、解剖檢査及組織病理學(xué)檢查中均未見異常。試驗(yàn)例2狗28天內(nèi)反復(fù)口服給藥后的毒性試驗(yàn)在28天內(nèi)以30、100、300及1000mg/kg給8個(gè)月大的雌雄小獵犬反復(fù)口服化合物A1。任一組都無發(fā)現(xiàn)有死亡例，在體重、攝入量、眼科檢査、心電圖、血壓、尿檢、血液學(xué)檢查、血液生化檢查、器官重量及解剖檢査中均未見異常。制劑例1將20g化合物Al、315g乳糖、125g玉米淀粉及25g結(jié)晶纖維素均勻混合，加入200mL的7.5%羥丙纖維素水溶液，通過擠出造粒機(jī)采用直徑0.5mm的篩網(wǎng)成粒后，立即利用馬爾默升降筒形成為圓形，干燥獲得顆粒劑。制劑例2將20g化合物Al、100g乳糖、36g玉米淀粉、30g結(jié)晶纖維素、10g羧甲基纖維素鈣和4g硬脂酸鎂均勻混合，利用單發(fā)打片機(jī)以直徑7.5mm的杵制成1片200mg的片劑。制劑例3使用100mg化合物Al、2rag乙酸鈉、適量乙酸(用于將pH調(diào)整為5.8)和余分的蒸餾水(合計(jì)10mL/瓶)，按照常規(guī)方法制成注射劑。權(quán)利要求1.抗腫瘤藥，其特征在于，以通式(1)表示的1，5-苯并二氮雜衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽為有效成分；式中，R1表示C1-6烷基，R2表示苯基或環(huán)己基，Y表示單鍵或C1-4亞烷基。2.如權(quán)利要求1所述的抗腫瘤藥，其特征在于，通式(l)中的R'為叔丁基，R2為環(huán)己基，Y為單鍵。3.如權(quán)利要求l所述的抗腫瘤藥，其特征在于，有效成分為(R)-(-)-3-[3-(卜叔丁基羰基甲基-2-氧代-5-環(huán)己基-1,3，4，5-四氫-2H-l，5-苯并二氮雜萆-3-基)酰脲]苯甲酸或其藥學(xué)上可接受的鹽。4.如權(quán)利要求l所述的抗腫瘤藥，其特征在于，有效成分為(R)-(-)-3-[3-(1-叔丁基羰基甲基-2-氧代-5-環(huán)己基-1,3，4,5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜萆-3-基)酰脲]苯甲酸或其鈣鹽。5.如權(quán)利要求14中任一項(xiàng)所述的抗腫瘤藥，其特征在于，所述藥物為消化系統(tǒng)癌癥、白血病、垂體腫瘤、肺小細(xì)胞癌、甲狀腺癌或星狀神經(jīng)細(xì)胞腫瘤的治療劑及/或預(yù)防劑。6.如權(quán)利要求14中任一項(xiàng)所述的抗腫瘤藥，其特征在于，所述藥物為消化系統(tǒng)癌癥的治療劑及/或預(yù)防劑。7.如權(quán)利要求14中任一項(xiàng)所述的抗腫瘤藥，其特征在于，所述藥物為胰腺癌、大腸癌或胃癌的治療劑及/或預(yù)防劑。8.如權(quán)利要求14中任一項(xiàng)所述的抗腫瘤藥，其特征在于，所述藥物為口服用藥物。9.如權(quán)利要求18中任一項(xiàng)所述的抗腫瘤藥，其特征在于，與其它的抗腫瘤藥并用給藥或與放射線療法并用治療。10.以通式(l)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>表示的1,5-苯并二氮雜萆衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽在抗腫瘤藥的制造中的應(yīng)用；式中，W表示d-6烷基，W表示苯基或環(huán)己基，Y表示單鍵或CH亞烷基。11.如權(quán)利要求IO所述的應(yīng)用，其特征在于，通式(1)中的R'為叔丁基，R2為環(huán)己基，Y為單鍵。12.如權(quán)利要求IO所述的應(yīng)用，其特征在于，有效成分為(R)-(-)-3-[3-(l-叔丁基羰基甲基-2-氧代-5-環(huán)己基-1，3,4，5-四氫-2H-l，5-苯并二氮雜萆-3-基)酰脲]苯甲酸或其藥學(xué)上可接受的鹽。13.如權(quán)利要求IO所述的應(yīng)用，其特征在于，有效成分為(R)-(-)-3-[3-(1-叔丁基羰基甲基-2-氧代-5-環(huán)己基-1，3，4,5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜萆-3-基)酰脲]苯甲酸或其鈣鹽。14.如權(quán)利要求1013中任一項(xiàng)所述的應(yīng)用，其特征在于，抗腫瘤藥為消化系統(tǒng)癌癥、白血病、垂體腫瘤、肺小細(xì)胞癌、甲狀腺癌或星狀神經(jīng)細(xì)胞腫瘤的治療劑及/或預(yù)防劑。15.如權(quán)利要求1013中任一項(xiàng)所述的應(yīng)用，其特征在于，抗腫瘤藥為消化系統(tǒng)癌癥的治療劑及/或預(yù)防劑。16.如權(quán)利要求1013中任一項(xiàng)所述的應(yīng)用，其特征在于，抗腫瘤藥為胰腺癌、大腸癌或胃癌的治療劑及/或預(yù)防劑。17.如權(quán)利要求1016中任一項(xiàng)所述的應(yīng)用，其特征在于，抗腫瘤藥為口服用抗腫瘤藥。18.如權(quán)利要求1017中任一項(xiàng)所述的應(yīng)用，其特征在于，與其它的抗腫瘤藥并用給藥或與放射線療法并用治療。19.腫瘤的治療方法，其特征在于，給予有效量的以通式(l)表示的1,5-苯并二氮雜萆衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽；式中，R'表示d-e垸基，R2表示苯基或環(huán)己基，Y表示單鍵或CH亞烷基。20.如權(quán)利要求19所述的治療方法，其特征在于，通式(1)中的R'為叔丁基，W為環(huán)己基，Y為單鍵。21.如權(quán)利要求19所述的治療方法，其特征在于，有效成分為(R)-(-)-3-[3-(1-叔丁基羰基甲基-2-氧代-5-環(huán)己基-1，3，4,5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜萆-3-基)酰脲]苯甲酸或其藥學(xué)上可接受的鹽。22.如權(quán)利要求19所述的治療方法，其特征在于，有效成分為(R)-(-)-3-[3-(1-叔丁基羰基甲基-2-氧代-5-環(huán)己基-l，3，4,5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜蕈-3-基)酰脲]苯甲酸或其鈣鹽。23.如權(quán)利要求1922中任一項(xiàng)所述的治療方法，其特征在于，所述腫瘤為消化系統(tǒng)癌癥、白血病、垂體腫瘤、肺小細(xì)胞癌、甲狀腺癌或星狀神經(jīng)細(xì)胞腫瘤。24.如權(quán)利要求1922中任一項(xiàng)所述的治療方法，其特征在于，所述腫瘤為消化系統(tǒng)癌癥。25.如權(quán)利要求1922中任一項(xiàng)所述的治療方法，其特征在于，所述腫瘤為胰腺癌、大腸癌或胃癌。26.如權(quán)利要求1922中任一項(xiàng)所述的治療方法，其特征在于，給藥方式為口服給藥。27.如權(quán)利要求1922中任一項(xiàng)所述的治療方法，其特征在于，與其它的抗腫瘤藥并用給藥或與放射線療法并用治療。全文摘要提供醫(yī)藥品，它是對(duì)于消化系統(tǒng)癌癥、白血病、垂體腫瘤、肺小細(xì)胞癌、甲狀腺癌、星狀神經(jīng)細(xì)胞腫瘤的治療或預(yù)防有用的抗腫瘤藥。該抗腫瘤藥以通式(1)表示的1，5-苯并二氮雜衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽為有效成分；式中，R¹表示C_1-6烷基，R²表示苯基或環(huán)己基，Y表示單鍵或C_1-4亞烷基。文檔編號(hào)A61K45/00GK101102776SQ200680002399公開日2008年1月9日申請(qǐng)日期2006年1月16日優(yōu)先權(quán)日2005年1月19日發(fā)明者吉長(zhǎng)幸嗣,川崎大輔,江森豐申請(qǐng)人:善利亞新藥工業(yè)股份有限公司