專利名稱：Pde-5抑制劑的靜脈注射制劑的制作方法
PDE-5抑制劑的靜脈注射制劑
本發(fā)明涉及PDE抑制劑的靜脈注射給藥形式的新應(yīng)用及為此的新 藥物制劑。
已知PDE尤其是PDE 5抑制劑是有效的活性藥物成分，且可用于 治療疾病。因此，例如化合物伐地那非及其生理學(xué)可接受的鹽，其具 有系統(tǒng)名{2-乙氧基-5- [4-乙基-l-哌嗪基)磺酰基]苯基} -5-甲基-7-丙基咪唑[5， l-f]三溱-4(3H)酮，描述在例如W099/24433中。其它的 PDE 5抑制劑為
西地那非，他達(dá)拉非，
DA8159: 5-[2-丙氧基-5-(l-甲基-2-吡咯烷基乙氨基磺酰基)苯 基]-1-甲基-3-丙基-1，6-二氫-7H-吡唑并(4， 3-d)嘧啶-7-酮的對映 異構(gòu)體，如在W02001098304中描述的，
TA 1790: Avanafil， (S)-2-(2-羥甲基-l-吡咯烷基)-4-(3-氯-4-甲氧基-節(jié)氨基)-5-[(2-嘧啶基甲基)氨基甲?；鵠嘧啶
EMD-221829: 4-{4-[ (3-氯-4-甲氧苯曱基)氨基][l]苯并噻吩并 [2， 3-d]嘧啶-2-基)環(huán)己基羧酸乙醇胺鹽
QAD-171A，如在W000177110中描述的，
PT131和
ABT724: 2-[ (4-吡啶-2-基哌嗪-l-基)甲基]-lH-苯并咪唑。 如西地那非以及他達(dá)拉非一樣，伐地那非通過對PDE 5的抑制作 用抑制了 cGMP的細(xì)胞內(nèi)降解。結(jié)果是，NO活化導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)cGMP水平 提高。迄今為止，已經(jīng)描述了下述機(jī)理用于治療勃起功能障礙和用 于治療和預(yù)防其它障礙比如高血壓、神經(jīng)元高血壓、穩(wěn)定的和不穩(wěn)定 的心絞痛、外周性和心臟脈管障礙、心律失常，用于治療血栓栓塞障 礙和局部缺血比如心肌梗死、中風(fēng)、短暫性缺血性發(fā)作、心絞痛、外 周血液流動能力降低，用于預(yù)防血栓溶解治療后再狹窄、經(jīng)皮腔內(nèi)血 管成形術(shù)(PTA)、經(jīng)皮腔內(nèi)冠狀動脈成形術(shù)(PTCA)和分流術(shù) (Bypass)。
除了這些已知的用途，現(xiàn)在已經(jīng)發(fā)現(xiàn)PDE 5抑制劑可用于治療許 多其它障礙，迄今為止，還沒有懷疑由PDE 5抑制劑治療這些障礙的 可能性，尤其是當(dāng)各種化合物以靜脈注射提供時(shí)。
尤其是當(dāng)PDE抑制劑以靜脈注射提供時(shí)，磷酸二酯酶在不同的細(xì) 胞、組織和器官中不同表達(dá)，以及這些酶的不同亞細(xì)胞定位使得能夠
實(shí)現(xiàn)各種cGMP調(diào)節(jié)的過程的選擇性定位(adressierung)。因此，本 發(fā)明的制劑適于預(yù)防和/或治療其中cGMP的濃度增加為有益的障礙， 即，與cGMP調(diào)節(jié)過程有關(guān)的障礙(通常僅僅稱為cGMP相關(guān)性疾病)。 而且，PDE 5抑制劑增強(qiáng)了物質(zhì)比如例如EDRF (內(nèi)皮衍生的松弛因 子)、ANP (心房利鈉肽)、硝基血管擴(kuò)張劑和所有其它物質(zhì)的效果，所 述其它物質(zhì)為與磷酸二酯酶抑制劑相比以不同的方式增加cGMP濃度的物質(zhì)。
特別地，現(xiàn)在，以本發(fā)明的輸注制劑形式給藥PDE 5抑制劑后也 能治療心血管障礙。實(shí)例為高血壓、心力衰竭、肺動脈高血壓、硝 酸鹽誘導(dǎo)的耐受性、神經(jīng)元高血壓、穩(wěn)定的和不穩(wěn)定的心絞痛、外周 性和心臟脈管障礙、獲得或改善預(yù)處理效果、心臟局部缺血、急性心 肌梗死、再灌注損傷(特別心肌梗死之后的)、心律失常、血栓栓塞 障礙和局部缺血比如心肌梗死、冠心病、中風(fēng)、瞬時(shí)發(fā)作和缺血性發(fā) 作、心絞痛、外周血液流動能力降低、Raynaud' s綜合癥和間歇性跛 行。它們進(jìn)一步適于預(yù)防血栓溶解治療后再狹窄、經(jīng)皮腔內(nèi)血管成形 術(shù)(PTA)、經(jīng)皮腔內(nèi)冠狀動脈成形術(shù)(PTCA)等。
包含PEDE 5抑制劑的本發(fā)明的輸注制劑可進(jìn)一步用于治療泌尿生 殖系統(tǒng)障礙比如前列腺肥大、失禁、膀胱障礙、勃起功能障礙、陰莖 異常勃起、Peyronie' s疾病、早產(chǎn)、早泄、男性不育癥、精子活力 不足、痛經(jīng)、多嚢卵巢綜合征、失禁(例如欲望性尿失禁)、急性和慢 性腎衰竭、腎綜合癥、腎小球病、腎炎、tubulointestinal障礙、 glomuleropathy、女性不育、女性性功能障礙和女性性喚起損害。在 生殖醫(yī)學(xué)中應(yīng)用也有可能，例如，用于促進(jìn)卵細(xì)胞、受精卵、胚胎或 胎兒的生長和提高其存活率，用于增加早產(chǎn)兒體重，用于增加哺乳動
物特別是在人類中的產(chǎn)奶量，用于早產(chǎn)和先兆子癇。
其它的應(yīng)用領(lǐng)域?yàn)橹委熀?或預(yù)防知覺、注意力集中、學(xué)習(xí)和/或
記憶力損害，尤其是如果所述損害是癡呆引起的。根據(jù)本發(fā)明使用的 制劑為特別適于改善認(rèn)知損害后知覺、注意力集中、學(xué)習(xí)或記憶力， 如特別地存在于病癥/疾病/綜合癥中的那些，比如"輕度認(rèn)知缺陷"、 老齡化相關(guān)的學(xué)習(xí)和記憶力損害、老齡化相關(guān)的記憶力損失、血管性 癡呆、顱腦創(chuàng)傷、中風(fēng)、中風(fēng)后出現(xiàn)的癡呆("中風(fēng)后癡呆")和外傷 后顱腦創(chuàng)傷。所述用途為也可以用于治療與學(xué)習(xí)和記憶力問題有關(guān)的 兒童注意力集中的損害、阿爾茨海默病、血管性癡呆、路易體癡呆、 具有額葉變性的癡呆，包括Pick' s綜合癥、帕金森病、漸進(jìn)性核麻 痹、具有皮質(zhì)基底節(jié)變性的癡呆、Amyolateralsklerose(ALS)、 Huntingtonscher疾病、多發(fā)性硬化癥、丘腦變性病(thalamischer Degeneration) 、 Creutzfeld-Jacob癡呆、HIV癡呆、具有癡呆的精 神分裂癥或Korsakoff-精神病、治療抑郁癥、健忘癥、意識障礙、孤 獨(dú)癥、說話障礙、Lennox綜合癥和癲癇癥。
包含PDFE 5抑制劑的本發(fā)明的靜脈注射制劑還可以用于治療或預(yù) 防眼部障礙比如青光眼，尤其是急性青光眼、中樞性視黃醛或后部睫 狀體(zilliar)動脈閉塞、中樞性視黃醛靜脈閉塞、視神經(jīng)病比如前 部缺血性視神經(jīng)病和青光眼視神經(jīng)病和黃斑變性。
其它的應(yīng)用領(lǐng)域?yàn)樘悄虿?、胰島素耐受性、高血糖、糖尿病性胃輕 癱、糖尿病性腎病、糖尿病性神經(jīng)病變、糖尿病性視網(wǎng)膜病、糖尿病 性壞疽、結(jié)節(jié)性腎小球硬化、糖尿病性皮膚病、糖尿病性關(guān)節(jié)病、糖 尿病性皮膚病變和糖尿病性白內(nèi)障。
PDE 5抑制劑的本發(fā)明的靜脈注射制劑也適于治療下述障礙胃和 食管蠕動的損害、肝臟障礙比如例如肝硬化、門靜脈高壓癥、胰腺炎、 炎癥性腸病(例如Crohn疾病和潰瘍性結(jié)腸炎)、胃能動性的損害，也 用于支持和促進(jìn)肝外科切除術(shù)后肝再生或肝癌，以及用于抑制食管肌 肉的收縮(例如胡桃夾食管、痙攣性食管障礙)。
還可以使用本發(fā)明的制劑來預(yù)防和/或治療骨質(zhì)疏松癥、牛皮褲、 癌癥、嚢性纖維化、脫發(fā)、疼痛、耳鳴、突發(fā)性聽力喪失、C0PD、哞 喘、支氣管炎和變應(yīng)性鼻炎、纖維變性障礙、動脈硬化、白血病(例如 慢性淋巴細(xì)胞性白血病)、血小板粘附和與腎缺血有關(guān)的聚集、失弛緩 癥、高血壓性LES、狼瘡、硬皮病、毛發(fā)損失或落發(fā)、多發(fā)性硬化癥和 類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、過敏癥、骨質(zhì)疏松癥、自身免疫疾病、惡病質(zhì)、高 脂血癥和血脂異常癥，及偏頭痛。
本發(fā)明的另一方面提供了可以靜脈注射給藥PDE 5抑制劑尤其是 伐地那非的制劑。
伐地那非和其生理學(xué)可接受的鹽的溶液為在W099/24433中描述。 對于其制備而言，治療活性化合物據(jù)稱以占最終混合物0. 5至90%重量 的的濃度存在。然而，已經(jīng)出現(xiàn)的問題是伐地那非在適中溶解度低和 在多種有機(jī)溶劑中的不穩(wěn)定性阻礙了常規(guī)制劑伐地那非以獲得可用于 靜脈注射的制劑。而且，活性成分在制劑中的所述濃度僅允許活性成 分的快速靜脈注射供給品，例如如以極低的輸注比率快速濃注或輸 注
根據(jù)本發(fā)明，當(dāng)將0. 0004至0. 1《(m/v)的PDE抑制劑以游離堿或 鹽形式溶解在含水溶劑中，可獲得易于操作和良好耐受性的可靜脈注
射應(yīng)用的PDE 5抑制劑(比如伐地那非)的制劑。在此，特別優(yōu)選的 溶液為除了 PDE抑制劑之外還含有酸的溶液。其中，從l:O. 9至 1: 2. O(PDE抑制劑酸)的摩爾比率為特別優(yōu)選的。當(dāng)PDE抑制劑以鹽 形式應(yīng)用時(shí)，減少了加入酸的量，較少量為為了形成鹽所使用的量。 在多質(zhì)子酸的情況下，根據(jù)相應(yīng)的離解階段的酸強(qiáng)度，視需要可用酸 的規(guī)定量除以每分子酸釋放的質(zhì)子數(shù)。
與迄今公開的制劑例如伐地那非的制劑相比，本發(fā)明的輸注溶液具 有如下優(yōu)點(diǎn)在腸胃外給藥后的良好耐受性、實(shí)際上立即積累的有效 血漿濃度、藥物供應(yīng)的可控性好，所述可控性是因?yàn)槿绻霈F(xiàn)不需要 的副作用可減少輸注比率。特別的優(yōu)點(diǎn)表示為給藥本發(fā)明的制劑后非 常高的生物利用度，出人意外地是其比口服給藥片劑高6至7倍。
特別地，為了制備本發(fā)明的溶液，將PDE 5抑制劑以非晶態(tài)的、 晶體的或包含溶劑形式溶于含水溶劑中。這可通過給其中加入一種或 多種酸來實(shí)現(xiàn)。適宜的酸的實(shí)例為醋酸、己二酸、抗壞血酸、門冬 氨酸、苯磺酸、苯曱酸、檸檬酸、乙磺酸、2-羥基乙磺酸、富馬酸、 葡庚糖酸、葡糖酸、葡糖醛酸、谷氨酸、鹽酸、乳酸、乳糖酸、馬來 酸、蘋果酸、丙二酸、甲磺酸、萘磺酸、萘二磺酸、硝酸、磷酸、丁 二酸、硫酸、酒石酸、甲苯磺酸、正磷酸的單或二酯，例如磷酸甘油 酯。在多元酸的情況下，也有可能使用它們的酸式鹽，比如例如硫酸 氫鈉或磷酸二氫鈉。
此外，還可以向本發(fā)明的制劑中加入等滲劑，例如氯化鈉、葡萄糖、 果糖、甘露醇、山梨醇、甘油、乙酸鹽緩沖劑、杼檬酸鹽緩沖劑、磷 酸鹽緩沖液或乳酸鹽緩沖劑或氨基酸。
可以用所述酸之一，或者如果pH也已經(jīng)為酸性，用堿比如氬氧化 鈉、氨基丁三醇、精氨酸或賴氨酸調(diào)節(jié)所述制劑的pH。對于本發(fā)明的 制劑而言，優(yōu)選的pH范圍為從3至7。
為了改善溶解性，也可以加入可以腸胃外給藥的有機(jī)溶劑，比如乙 醇、丙二醇或聚乙二醇，加入表面活性劑或聚合物比如聚乙烯吡咯烷 酮、聚山梨醇酯、泊洛沙姆、克列莫佛、SolutolHS15，加入磷脂和 天然的或取代的環(huán)糊精。
本發(fā)明的制劑可裝填到用于腸胃外給藥的已知容器中，例如裝填到 由玻璃與塞子制成注射小瓶或輸液瓶中，F(xiàn)lexibags或用塑料制成的 其它大體積或小體積容器中，預(yù)填充的注射器或卡普耳中。也可通過 吹制-填充-密封法裝填到塑料容器中。
為了制備本發(fā)明的制劑，例如通過將伐地那非或伐地那非鹽與酸、
等滲劑，和視需要的其它助劑溶解在溶劑(通常為水)中。在使用水補(bǔ)
足總量后調(diào)節(jié)pH，通過過濾通過O. 2nm的濾膜來滅菌，并裝填。盡管
本發(fā)明的制劑的整體無菌制備過程或冷凍干燥是可能的，但是一般而 言，在最終容器中對裝填溶液進(jìn)行滅菌是優(yōu)選的，例如在121TC下15 分鐘。然而，如果使用不能毫無損害地經(jīng)受該溫度的包裝物質(zhì)，則可 以使用無菌制備，不需要或需要后來可能在低于1211C的溫度下的熱處 理。
本發(fā)明的一個(gè)特別的實(shí)施方案是濃縮物。為了避免昂貴的運(yùn)輸和大 體積容器的儲存，首先制備伐地那非的濃溶液并進(jìn)行運(yùn)輸。然后，由 使用者制備本發(fā)明的輸注溶液，例如通過將濃縮溶液加入到標(biāo)準(zhǔn)輸注 液中或通過Y形管連續(xù)稀釋濃縮物。
本發(fā)明的輸液溶液可以不同方式靜脈注射給藥，取決于活性成分的 劑量、活性成分的濃度和應(yīng)用部位。作為快速濃注給藥、以重力性靜 脈滴注或經(jīng)由輸注管式泵或輸注注射器驅(qū)動泵入形式給藥都是可能 的。輸注通常為給藥到外周性靜脈，但在重癥監(jiān)護(hù)病人的情況下也可 以給藥到中樞性靜脈，在特殊情況下也可以動脈給藥。
下述比較實(shí)施例l-2表示非根據(jù)本發(fā)明的制劑，對其作詳細(xì)描述 以闡述由本發(fā)明的制劑獲得的優(yōu)點(diǎn)。
實(shí)施例1 (比較例)
非根據(jù)本發(fā)明的制劑，活性成分濃度為0. 005mg/ml 伐地那非二水合物 0. 005 g
氯化鈉 9. OOg
注射用水 991 g
該溶液包含相當(dāng)大量的不溶解的活性成分，不適于靜脈輸注。 實(shí)施例2 (比較例)
非根據(jù)本發(fā)明的制劑，含有70%聚乙二醇400 伐地那非二水合物 0.50 g
聚乙二醇400 700 g
注射用水 299.5 g
該溶液是不穩(wěn)定的。在制備溶液時(shí)已經(jīng)形成6. 5%的伐地那非N-氧 化物。加熱消毒所述溶液后，其含量增加至11%。 實(shí)施例3
本發(fā)明制劑的良好耐受性和優(yōu)異的生物利用度的穩(wěn)定西瓜農(nóng)和生 物學(xué)證據(jù)
伐地那非鹽酸化物三水合物 0.119 g
氯化鈉
20%乳酸溶液
2M氫氧化鈉溶液，調(diào)節(jié)pH 使用注射用水，至總量為
1005.1 g
9. 00 g 5. 00 g 4. 0
0至10g
將2 0ml的這種溶液(相當(dāng)于2mg的伐地那非游離堿)給藥于交叉試 驗(yàn)中的12名受試者中的每個(gè)，與包含ll. 85mg的伐地那非HC1三水合 物(相當(dāng)于10mg的伐地那非游離堿)的片劑比較。為了該目的，連續(xù)輸 注所述溶液約l小時(shí)。所述輸液的耐受性是良好的。所有觀察到的副 作用通常為輕度至中度，且在研究完成后可逆轉(zhuǎn)。僅在一個(gè)受試者中 在注射部位觀察到輕度反應(yīng)。根據(jù)血漿濃度確定的生物利用度AUC:本 發(fā)明的輸液劑的為35.4ng化/l(幾何平均數(shù))，片劑的為25. 7 p g化/l(幾何平均數(shù))。考慮到給藥劑量，這顯示出輸注溶液為生物利用 度為片劑的689%。
也研究了該溶液在6t:、 251C和40TC下經(jīng)13周的穩(wěn)定性。在所有 條件下，儲存結(jié)束時(shí)伐地那非的含量最初為0. 100mg/邁l，最后為 0. 099mg/ml。所有降解產(chǎn)物的總量最初為不可檢測的(<0. 02%);而且 在6X:下13周后同樣為不可檢測的(<0. 02%)，在251C下13周后為 <0. 1%，且在401C下13周后為0. 1%。這些值顯示出本發(fā)明制劑的優(yōu)良 的穩(wěn)定性。
在無菌條件下，將O. 268kg的伐地那非二水合物、61.5g的甲磺酸 和25. 9kg的甘露醇溶于174. 7kg的注射用水中。通過過濾滅菌該溶 液，并以1. 6g每份裝填在注射小瓶中。所述溶液在該注射小瓶中被凍 干、塞住和巻邊。以該形式運(yùn)輸該制劑。然后，使用者重構(gòu)所述凍干 物，并將其遞送入100ml的5%濃度葡萄糖溶液中，使用時(shí)所述溶液含 有下述組成
伐地那非二水合物(相當(dāng)于2. OOmg的伐地那非) 2. 15 mg 曱磺酸 0.492 mg
甘露醇 200 mg
葡萄糖 5.00g 注射用水 96. 6 g
實(shí)施例5
將107.4 mg的伐地那非二水合物、27.7mg的酒石酸和9 g的氯 化鈉溶于一升的注射用水中。該溶液經(jīng)殺菌過濾，以2ml量裝填在成 品注射器中，并且滅菌。每個(gè)成品注射器包含0. 2mg的伐地那非。
實(shí)施例4
實(shí)施例6
將859mg的伐地那非二水合物和452mg檸檬酸溶于900ml的注射 用水中。然后，用注射用水補(bǔ)足體積至1升。通過O. 2jum的過濾器滅 菌過濾所述溶液，以5. Oml的量裝填到小瓶中，在121TC加熱殺菌15 分鐘。在使用前，加入500ml的5%葡萄糖，并緩慢地輸注。
實(shí)施例7
將5. 72mg的伐地那非二甲磺酸酯一水合物加入到1000ml的生理 鹽水溶液中。過濾滅菌所述溶液，并在無菌條件下，將其以250ml的 量填充到輸液瓶中。每個(gè)輸液瓶均包含lmg的伐地那非。
實(shí)施例8
將10g的西地那非，500g的0. 1M鹽酸和5kg的葡萄糖溶于96. lkg 的注射用水中，過濾殺菌，并在無菌條件下，將其以100ml的量填充 到輸液瓶中。
實(shí)施例9
將0. 005kg的他達(dá)拉非溶于30kg的聚乙二醇400和30kg的96% 乙醇中。然后，用注射用水補(bǔ)足體積至200升。過濾滅菌所述溶液， 并在無菌地將其以100ml的量裝填在輸液瓶中。
權(quán)利要求
1.一種靜脈注射制劑，包含至少一種PDE 5抑制劑或其鹽。
2. 權(quán)利要求1所述的靜脈注射制劑，包含作為PDE 5抑制劑的伐地 那非，他達(dá)拉非和/或西地那非和/或其鹽。
3. 權(quán)利要求1所述的靜脈注射制劑，包含作為PDE 5抑制劑的伐地 那非和/或伐地那非的鹽。
4. 包含至少一種PDE 5抑制劑的靜脈注射制劑用于治療門靜脈高壓 癥、中風(fēng)、顱腦創(chuàng)傷、早產(chǎn)、急性腎功能衰竭、急性青光眼、胰 腺炎、突發(fā)性聽力喪失、耳鳴、失弛緩癥和痙攣性食管障礙的用 途。
5. 包含伐地那非、西地那非或他達(dá)拉非的靜脈注射制劑用于治療門 靜脈高壓癥、中風(fēng)、顱腦創(chuàng)傷、早產(chǎn)、急性腎功能衰竭、急性青 光眼、胰腺炎、突發(fā)性聽力喪失、耳鳴、失弛緩癥和痙攣性食管 障礙的用途。
6. 權(quán)利要求1至3中任一項(xiàng)所述的靜脈注射制劑，包含濃度為0. 005 至0. 1%重量的伐地那非。
7. 權(quán)利要求1至4中任一項(xiàng)所述的靜脈注射制劑，包含摩爾比率為 1: 0. 9-2. 0的伐地那非和酸。
8. 包含至少一種PDE 5抑制劑的靜脈注射制劑用于差別治療和選擇 性處理各種由cGMP調(diào)節(jié)的過程的用途。
全文摘要
本發(fā)明涉及用于靜脈注射給藥的PDE抑制劑的新藥物劑型及其用于治療疾病的用途。
文檔編號A61K31/53GK101102774SQ200680002395
公開日2008年1月9日 申請日期2006年1月5日 優(yōu)先權(quán)日2005年1月15日
發(fā)明者F·里茨, H·哈寧, P·塞諾 申請人:拜耳醫(yī)藥保健股份公司