專(zhuān)利名稱(chēng)：同載鉑類(lèi)化合物和克羅拉濱的抗癌藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種同載鉑類(lèi)化合物及其增效劑的抗癌藥物組合物，屬于藥物技術(shù)領(lǐng)域。具體而言，本發(fā)明提供一種含鉑類(lèi)化合物和其增效劑的抗癌藥物緩釋劑，主要為緩釋注射劑和緩釋植入劑。
背景技術(shù)：
目前癌癥的治療仍以化療為主。其中鉑類(lèi)化合物較為常用。然而，傳統(tǒng)的化療方式不具選擇性，難于腫瘤局部形成有效藥物濃度或治療劑量，效果差，毒性大，單純提高藥物或放射劑量又受到全身毒性反應(yīng)的限制。參見(jiàn)孔慶忠等“瘤內(nèi)放置順鉑加系統(tǒng)卡莫司汀治療大鼠腦腫瘤”《外科腫瘤雜志》69期76-82頁(yè)(1998年)(Kong Q et al.，J Surg Oncol.1998Oct；69(2)76-82)。
化療藥物局部放置能夠較好地克服以上缺陷，不僅能夠明顯提高腫瘤局部的藥物濃度，而且可以顯著降低全身毒性反應(yīng)。大量體內(nèi)外試驗(yàn)已顯示出對(duì)實(shí)體腫瘤的治療效果，參見(jiàn)孔慶忠等“瘤內(nèi)放置順鉑加系統(tǒng)卡莫司汀治療大鼠腦腫瘤”《外科腫瘤雜志》69期76-82頁(yè)(1998年)(Kong Q et al.，J Surg Oncol.1998Oct；69(2)76-82)和孔慶忠等“瘤內(nèi)放置順鉑治愈大鼠原發(fā)腦腫瘤”《外科腫瘤雜志》64期268-273頁(yè)(1997年)(Kong Q et al.，JSurg Oncol.1997 Oct；64268-273)。還可參見(jiàn)中國(guó)專(zhuān)利(ZL00111093.4；ZL96115937.5；申請(qǐng)?zhí)?01111264、001111272)及美國(guó)發(fā)明專(zhuān)利(專(zhuān)利號(hào)6,376,525B1；5,651,986；5,626,862)。
然而，實(shí)體腫瘤由腫瘤細(xì)胞和腫瘤間質(zhì)組成，其中腫瘤間質(zhì)中的血管不僅為腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)提供了支架及必不可少的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，還影響了化療藥物在腫瘤周?chē)澳[瘤組織內(nèi)的滲透和擴(kuò)散(參見(jiàn)尼提等“細(xì)胞外間質(zhì)的狀況對(duì)實(shí)體腫瘤內(nèi)藥物運(yùn)轉(zhuǎn)的影響”《癌癥研究》60期2497-503頁(yè)(2000年)(Netti PA，Cancer Res.2000，60(9)2497-503))。不僅如此，腫瘤間質(zhì)中的血管對(duì)常規(guī)化療藥物并不敏感，常導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞對(duì)抗癌藥物的耐受性的增強(qiáng)，其結(jié)果是治療失敗。
除此之外，低劑量的抗癌藥物治療不僅能夠增加癌細(xì)胞的藥物耐受性，而且還可促進(jìn)其浸潤(rùn)性生長(zhǎng)”，參見(jiàn)梁等“抗癌藥物脈沖篩選后增加了人肺癌細(xì)胞的藥物耐受性及體外浸潤(rùn)能力并伴有基因表達(dá)的改變”《國(guó)際癌癥雜志》111期484-93頁(yè)(2004年)(Liang Y，etal.，Int J Cancer.2004；111(4)484-93)。
因此，研制一種有效的抗癌藥物或治療方法便成為當(dāng)前的一項(xiàng)重要課題。本發(fā)明正是針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供一種新的抗癌藥物組合物，可有效地抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)，并能夠增強(qiáng)其它藥物的治療腫瘤效果，減少?gòu)?fù)發(fā)。

發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供一種含鉑類(lèi)化合物的復(fù)方藥物組合物。具體而言，本發(fā)明提供一種含鉑類(lèi)化合物和其增效劑的抗癌藥物緩釋劑，主要為緩釋注射劑和緩釋植入劑。
鉑類(lèi)化合物作為一種新的抗癌藥物，國(guó)外主要用于治療卵巢癌、肺癌等實(shí)體腫瘤。然而在應(yīng)用過(guò)程中仍表現(xiàn)出明顯的全身毒性，因而極大地限制了該類(lèi)藥物的應(yīng)用。
本發(fā)明發(fā)現(xiàn)，有的抗癌藥物與鉑類(lèi)化合物合用可使其抗癌作用相互加強(qiáng)，以下將能使鉑類(lèi)化合物抗癌作用相互增加的藥物稱(chēng)之為鉑類(lèi)化合物增效劑，主要為克羅拉濱(Clofarabine)?？肆_拉濱用于治療兒童急性粒細(xì)胞性白血病(ALL)，在復(fù)發(fā)或抵抗性急性髓細(xì)胞性白血病(AML)患兒中也顯示出希望，同時(shí)用于成人白血病和其他實(shí)體瘤的治療顯示出一定的療效。除此之外，將鉑類(lèi)化合物或鉑類(lèi)化合物增效劑制成抗癌藥物緩釋劑(主要為緩釋注射劑和緩釋植入劑)不僅能夠極大地提高腫瘤局部的藥物濃度、降低藥物在循環(huán)系統(tǒng)中的藥物濃度、降低藥物對(duì)正常組織的毒性，還能夠極大方便藥物注射、減少手術(shù)操作的并發(fā)癥、降低病人的費(fèi)用?？拱┧幬锍芤种颇[瘤生長(zhǎng)外，還能增加腫瘤細(xì)胞對(duì)抗癌藥物的敏感性。以上意外發(fā)現(xiàn)構(gòu)成本發(fā)明的主要內(nèi)容。
本發(fā)明含鉑類(lèi)化合物的復(fù)方藥物組合物可制成任意制劑形式，如，但不限于，膠囊、緩釋劑、顆粒劑、丸劑、片劑、散劑、注射劑、軟膏、貼劑、植入劑、緩釋劑植入劑、緩釋劑注射劑等。其中以緩釋劑為優(yōu)選，以緩釋劑植入劑和緩釋劑注射劑為最優(yōu)選。
含鉑類(lèi)化合物的復(fù)方藥物組合物的一種優(yōu)選形式是緩釋注射劑，由緩釋微球和溶媒組成。具體而言，該抗癌緩釋注射劑由以下成分組成(A)緩釋微球，包括抗癌有效成分0.5-60％緩釋輔料40-99％助懸劑 0.0-30％以上為重量百分比和
(B)溶媒，為普通溶媒或含助懸劑的特殊溶媒。
其中，抗癌有效成分為克羅拉濱或鉑類(lèi)化合物和克羅拉濱的組合；緩釋輔料粘度范圍IV(dl/g)為0.1～0.8，選自外消旋聚乳酸(D，L-PLA)、外消旋聚乳酸/乙醇酸共聚物(D，L-PLGA)、單甲基聚乙二醇/聚乳酸(MPEG-PLA)、單甲基聚乙二醇/聚乳酸共聚物(MPEG-PLGA)、聚乙二醇/聚乳酸(PLA-PEG-PLA)、聚乙二醇/聚乳酸共聚物(PLGA-PEG-PLGA)、端羧基聚乳酸(PLA-COOH)、端羧基聚乳酸/乙醇酸共聚物(PLGA-COOH)、聚苯丙生、雙脂肪酸與癸二酸共聚物(PFAD-SA)、聚(芥酸二聚體-癸二酸)[P(EAD-SA)]、聚(富馬酸-癸二酸)[P(FA-SA)]、乙烯乙酸乙烯酯共聚物(EVAc)、聚乳酸(PLA)、聚乙醇酸和羥基乙酸的共聚物(PLGA)、聚對(duì)二氧環(huán)己酮(PDO)、聚三亞甲基碳酸酯(PTMC)、木糖醇、低聚糖、軟骨素、甲殼素、透明質(zhì)酸、膠原蛋白、明膠、蛋白膠之一或其組合；助懸劑選自羧甲基纖維素鈉、(碘)甘油、二甲硅油、丙二醇、卡波姆、甘露醇、山梨醇、表面活性物質(zhì)、土溫20、土溫40和土溫80之一或其組合。
鉑族抗癌藥物主要經(jīng)口服或靜脈注射等常規(guī)途徑給藥，本發(fā)明的給藥方式為局部緩釋給藥，在顯著增強(qiáng)藥物的治療效果的同時(shí)明顯降低其全身的毒性作用。已報(bào)道的經(jīng)緩釋途徑應(yīng)用的鉑類(lèi)化合物有順鉑和卡鉑等，然而對(duì)現(xiàn)有的幾千個(gè)新的鉑族化合物進(jìn)入篩選后發(fā)現(xiàn)，只有28個(gè)化合物進(jìn)入臨床研究，有4個(gè)化合物獲得批準(zhǔn)進(jìn)入市場(chǎng)，還有2～3個(gè)化合物將獲得生產(chǎn)批文。因此，在具有抗癌活性的鉑類(lèi)化合物中，也并非所有均能在本發(fā)明所述的緩釋輔料中達(dá)到有效釋放的緩釋效果。藥用輔料有數(shù)百種以上，具有緩釋作用的藥用輔料，特別是能將本發(fā)明中所選的鉑類(lèi)化合物在人體或動(dòng)物體內(nèi)于一定的時(shí)間內(nèi)緩慢釋放并非顯而易見(jiàn)，特定的緩釋輔料與可緩釋藥物組合的選擇需要經(jīng)過(guò)大量的創(chuàng)造性勞動(dòng)才能確定。相關(guān)數(shù)據(jù)，特別是動(dòng)物體內(nèi)釋放特性的數(shù)據(jù)需要經(jīng)過(guò)體內(nèi)外大量創(chuàng)造性的實(shí)驗(yàn)才能獲得，并非經(jīng)過(guò)有限的實(shí)驗(yàn)就能確定，具有非顯而易見(jiàn)性。
鉑類(lèi)化合物選自下列之一或組合順鉑(順氯氨鉑、DDP)、卡鉑(Carboplatin，碳鉑)、環(huán)鉑(Cycloplatin)、庚鉑(sunplatinum)、得那鉑(氮烯咪胺；氮烯唑胺；甲嗪咪唑胺；達(dá)卡巴嗪)、環(huán)戊胺鉑、鉑藍(lán)、環(huán)丙胺鉑、乙二胺丙二酸鉑、僧尼鉑、恩洛鉑(Enloplatin)、環(huán)硫鉑(環(huán)乙二胺硫酸鉑，Sulfatodiaminocy clohexane platinum，SHP)、順螺鉑(螺磺鉑胺)、右?jiàn)W馬鉑(Dexormaplatin)、異丙鉑(Iproplatin)、洛鉑(Lobaplatin，樂(lè)鉑)、米鉑(Miboplatin)、皮卡鉑(picoplatin)、奈達(dá)鉑(Nedaplatin)、奧馬鉑(Ormaplatin)、奧沙利鉑(Oxaliplatin，Oxaloplatin)、司鉑(Sebriplatin，briplatin)、螺鉑(Spiroplatin)、舒鉑(sunpla)、雙環(huán)鉑(bicycloplatin)、依鉑(eptalatin)、甲啶鉑、西茜鉑(citricplatin)、匹克鉑(picoplatin)或折尼鉑(Zeniplatin)。
以上鉑類(lèi)化合物以順鉑、卡鉑、奧馬鉑、右?jiàn)W馬鉑、庚鉑、洛鉑、奈達(dá)鉑或奧沙利鉑為優(yōu)選。
上述鉑類(lèi)化合物在組合物中所占的比例因具體情況而定，可為0.1％-50％，以1％-30％為佳，5％-20％為最佳。
當(dāng)藥物緩釋微球中的抗癌藥物僅為鉑類(lèi)化合物或其增效劑(克羅拉濱)時(shí)，抗癌緩釋注射劑的應(yīng)用及增效方式為(1)含鉑類(lèi)化合物的緩釋注射劑局部注射，鉑類(lèi)化合物增效劑經(jīng)其他途徑應(yīng)用；(2)局部注射含鉑類(lèi)化合物增效劑的緩釋注射劑，其他途徑應(yīng)用鉑類(lèi)化合物；(3)局部注射含鉑類(lèi)化合物的緩釋注射劑與含鉑類(lèi)化合物增效劑的緩釋注射劑；或(4)局部注射含鉑類(lèi)化合物和增效劑的緩釋注射劑。
局部應(yīng)用的抗癌緩釋注射劑還用于對(duì)放療或其它療法的增效。其他途徑指，但不限于，動(dòng)脈、靜脈、腹腔、皮下、腔內(nèi)給藥。
克羅拉濱在組合物中所占的比例因具體情況而定，可為0.1％-60％，以2％-40％為佳，5％-30％為最佳。
鉑類(lèi)化合物和鉑類(lèi)化合物增效劑的重量比為1-9∶1到1∶1-9。以1-2∶1為優(yōu)選。
本發(fā)明抗癌緩釋注射劑微球中的抗癌有效成分優(yōu)選如下，均為重量百分比(1)2-40％的克羅拉濱；或(2)2-40％的克羅拉濱與1-30％的順鉑、卡鉑、環(huán)鉑、庚鉑、得那鉑、環(huán)戊胺鉑、鉑藍(lán)、環(huán)丙胺鉑、乙二胺丙二酸鉑、僧尼鉑、恩洛鉑、環(huán)硫鉑、順螺鉑、右?jiàn)W馬鉑、異丙鉑、洛鉑、米鉑、皮卡鉑、奈達(dá)鉑、奧馬鉑、奧沙利鉑、司鉑、螺鉑、舒鉑、雙環(huán)鉑、依鉑、甲啶鉑、西茜鉑、匹克鉑或折尼鉑的組合。
緩釋輔料選自外消旋聚乳酸、外消旋聚乳酸/乙醇酸共聚物、單甲基聚乙二醇/聚乳酸、單甲基聚乙二醇/聚乳酸共聚物、聚乙二醇/聚乳酸、聚乙二醇/聚乳酸共聚物、端羧基聚乳酸、端羧基聚乳酸/乙醇酸共聚物、聚苯丙生、雙脂肪酸與癸二酸共聚物、聚(芥酸二聚體-癸二酸)、聚(富馬酸-癸二酸)、乙烯乙酸乙烯酯共聚物、聚乳酸、聚乙醇酸和羥基乙酸的共聚物、木糖醇、低聚糖、軟骨素、甲殼素、透明質(zhì)酸、膠原蛋白、明膠和蛋白膠之一或其組合。
本發(fā)明緩釋微球中緩釋輔料及其重量百分比最優(yōu)選如下(1)55-90％的PLA；(2)50-90％的PLGA；(3)50-85％的聚苯丙生；(4)55-90％的雙脂肪酸與癸二酸共聚物；(5)55-90％的EVAc；(6)40-95％的木糖醇、低聚糖、軟骨素、甲殼素、透明質(zhì)酸、膠原蛋白、明膠或白蛋膠；或(7)40-95％的外消旋聚乳酸、外消旋聚乳酸/乙醇酸共聚物、單甲基聚乙二醇/聚乳酸、單甲基聚乙二醇/聚乳酸共聚物、聚乙二醇/聚乳酸、聚乙二醇/聚乳酸共聚物、端羧基聚乳酸或端羧基聚乳酸/乙醇酸共聚物。
在各種高分子聚合物中，以聚乳酸、癸二酸、含聚乳酸或葵二酸的高分子多聚物的混合物或共聚物為首選，混合物和共聚物可選自，但不限于，PLA、PLGA、乙醇酸和羥基羧酸的混合物、葵二酸與芳香聚酐或脂肪族聚酐的混合物或共聚物。乙醇酸和羥基羧酸的共混比例是10/90-90/10(重量)，最好是25/75-75/25(重量)。共混的方法是任意的。乙醇酸和羥基羧酸共聚時(shí)的含量分別為重量百分比10-90％和90-10％。芳香聚酐的代表物是聚苯丙生[聚(1，3-二(對(duì)羧基苯氧基)丙烷-癸二酸)(p(CPP-SA))、雙脂肪酸-癸二酸共聚物(PFAD-SA)]、聚(芥酸二聚體-癸二酸)[P(EAD-SA)]和聚(富馬酸-癸二酸)[P(FA-SA)]等。對(duì)羧苯氧基丙烷(p-CPP)與癸二酸共聚時(shí)的含量分別為重量百分比10-60％和20-90％，共混重量比是10-40∶50-90，最好是重量比15-30∶65-85。
聚乳酸的分子量峰值可為，但不限于，5000-100,000，但以20,000-60,000為優(yōu)選，以5,000-30,000為最優(yōu)選；聚乙醇酸的分子量可為，但不限于，5000-100,000，但以5,000-50,000為優(yōu)選，以10,000-30,000為最優(yōu)選；以上聚羥基酸可單選或多選。當(dāng)單選時(shí)，以聚乳酸(PLA)或羥基羧酸和乙醇酸的共聚物(PLGA)為優(yōu)選，共聚物的分子量可為，但不限于，5000-100,000，但以20,000-60,000為優(yōu)選，以30,000-50,000為最優(yōu)選；當(dāng)多選時(shí)，以高分子多聚物或不同高分子多聚物組成的復(fù)合多聚物或共聚物為優(yōu)選，以含不同分子量聚乳酸或癸二酸的復(fù)合多聚物或共聚物為最優(yōu)選，如，但不限于，分子量為1000到30000的聚乳酸與分子量為20000到50000的聚乳酸混合、分子量為10000到30000的聚乳酸與分子量為30000到80000的PLGA混合、分子量為20000到30000的聚乳酸與癸二酸混合、分子量為30000到80000的PLGA與癸二酸混合。所用聚乳酸以左旋聚乳酸(L-PLA)為優(yōu)選。左旋聚乳酸(L-PLA)粘度范圍IV(dl/g)為0.2～0.8，玻璃化轉(zhuǎn)變溫度范圍為55～65℃，熔點(diǎn)175～185℃。
除上述輔料外，還可選用其他物質(zhì)見(jiàn)美國(guó)專(zhuān)利(專(zhuān)利號(hào)4757128；4857311；4888176；4789724)及《藥用輔料大全》(第123頁(yè)，四川科學(xué)技術(shù)出版社1993年出版，羅明生和高天惠主編)中已有詳細(xì)描述。另外，中國(guó)專(zhuān)利(申請(qǐng)?zhí)?6115937.5；91109723.6；9710703.3；01803562.0)及美國(guó)發(fā)明專(zhuān)利(專(zhuān)利號(hào)5,651,986)也列舉了某些藥用輔料，包括充填劑、增溶劑、吸收促進(jìn)劑、成膜劑、膠凝劑、制(或致)孔劑、賦型劑或阻滯劑等。
為調(diào)節(jié)藥物釋放速度或改變本發(fā)明的其它特性，可以改變聚合物的單體成分或分子量、添加或調(diào)節(jié)藥用輔料的組成及配比，添加水溶性低分子化合物，如，但不限于，各種糖或鹽等。其中糖可為，但不限于，木糖醇、低聚糖、(硫酸)軟骨素及甲殼素等，其中鹽可為，但不限于，鉀鹽和鈉鹽等。
緩釋注射劑中，藥物緩釋系統(tǒng)可制成微球、亞微球、微乳、納米球、顆粒或球形小丸，然后與注射溶媒混合后制成注射劑使用。在各種緩釋注射劑中以混懸型緩釋注射劑為優(yōu)選，混懸型緩釋注射劑是將含抗癌成分的藥物緩釋系統(tǒng)懸浮于注射液中所得的制劑，所用的輔料為上述緩釋輔料中的一種或其組合，所用溶媒為普通溶媒或含助懸劑的特殊溶媒。普通溶媒為，但不限于，蒸餾水、注射用水、生理沖液、無(wú)水乙醇或各種鹽配制的緩沖液。助懸劑的目的在于有效懸浮含藥微球，從而利于注射之用。
助懸劑選自羧甲基纖維素鈉、(碘)甘油、二甲硅油、丙二醇、卡波姆、甘露醇、山梨醇、表面活性物質(zhì)、土溫20、土溫40和土溫80之一或其組合。
助懸劑在普通溶媒中的含量因其的特性而定，可為0.1-30％因具體情況而定。優(yōu)選助懸劑的組成為A)0.5-5％羧甲基纖維素鈉+0.1-0.5％土溫80；或B)5-20％甘露醇+0.1-0.5％土溫80；或。
C)0.5-5％羧甲基纖維素鈉+5-20％山梨醇+0.1-0.5％土溫80。
溶媒的制備則取決于溶媒的種類(lèi)，普通溶媒有市售，也可以自制，如蒸餾水、注射用水、生理沖液、無(wú)水乙醇或各種鹽配制的緩沖液，但必需嚴(yán)格按照有關(guān)標(biāo)準(zhǔn)。特殊溶媒需考慮到助懸劑的種類(lèi)及其組成、溶媒所懸浮的藥物、緩釋微球(或微囊)的組成、性質(zhì)及其需要量及注射劑的制備方法，如將羧甲基纖維素鈉(1.5％)+甘露醇和/或山梨醇(15％)和/或土溫80(0.1％)溶于生理鹽水中得相應(yīng)的溶媒，黏度在10cp-650cp(20℃-30℃時(shí))。
本發(fā)明發(fā)現(xiàn)影響藥物和/或緩釋微球懸浮和/或注射的關(guān)鍵因素是溶媒的黏度，黏度越大，懸浮效果越好，可注射性越強(qiáng)。這種意外發(fā)現(xiàn)構(gòu)成了本發(fā)明的主要指數(shù)特征之一。溶媒的黏度取決于助懸劑的黏度，助懸劑的黏度為100cp-3000cp(20℃-30℃時(shí))，優(yōu)選1000cp-3000cp(20℃-30℃時(shí))，最優(yōu)選1500cp-3000cp(20℃-30℃時(shí))。按照此條件所制得的溶媒的黏度為10cp-650cp(20℃-30℃時(shí))，優(yōu)選20cp-650cp(20℃-30℃時(shí))，最優(yōu)選60cp-650cp(20℃-30℃時(shí))。
注射劑的制備有多種方法，一種是將助懸劑為“0”的緩釋微粒(A)直接混于特殊溶媒中，得到相應(yīng)的緩釋微粒注射劑；另一種是將助懸劑不為“0”的緩釋微粒(A)混于特殊溶媒或普通溶媒中，得到相應(yīng)的緩釋微粒注射劑；再一種是將緩釋微粒(A)混于普通溶媒中，然后加入助懸劑混勻，得到相應(yīng)的緩釋微粒注射劑。除外，還可先將緩釋微粒(A)混于特殊溶媒中制得相應(yīng)的混懸液，然后用真空干燥等辦法去除混懸液中的水分，之后再用特殊溶媒或普通溶媒混懸，得到相應(yīng)的緩釋微粒注射劑。以上方法只是用于說(shuō)明而非限制本發(fā)明。值得注意的是，懸浮藥物或緩釋微球(或微囊)在注射劑中的濃度因具體需要而定，可為，但不限于，10-400mg/ml，但以30-300mg/ml為優(yōu)選，以50-200mg/ml最優(yōu)選。注射劑的黏度為50cp-1000cp(20℃-30℃時(shí))，優(yōu)選100cp-1000cp(20℃-30℃時(shí))，最優(yōu)選200cp-650cp(20℃-30℃時(shí))。如此黏度適用于18-22號(hào)注射針頭和特制的內(nèi)徑更大的(至3毫米)注射針頭。
緩釋注射劑的制備方法是任意的，可用若干種方法制備如，但不限于，混合法、熔融法、溶解法、噴霧干燥法制備微球、溶解法結(jié)合冷凍(干燥)粉碎法制成微粉、脂質(zhì)體包藥法及乳化法等。其中以溶解法(即溶劑揮發(fā)法)、干燥法、噴霧干燥法和乳化法為優(yōu)選。微球則可用于制備上述各種緩釋注射劑，其方法是任意的。所用微球的粒徑范圍可在5-400um之間，以10-300um之間為優(yōu)選，以20-200um之間為最優(yōu)選。
微球還可用于制備其他緩釋注射劑，如凝膠注射劑、嵌段共聚物膠束注射劑。其中，嵌段共聚物膠束由疏水-親水嵌段共聚物在水溶液中形成，具有球形內(nèi)核-外殼結(jié)構(gòu)，疏水嵌段形成內(nèi)核，親水嵌段形成外殼。載藥膠束注射進(jìn)入體內(nèi)達(dá)到控制藥物釋放或靶向治療的目的。所用藥物載體為上述任意一種或其組合。其中優(yōu)選分子量為1000-15000的聚乙二醇(PEG)作為膠束共聚物的親水嵌段，優(yōu)選生物降解聚合物(如PLA、聚丙交酯、聚己內(nèi)酯及其共聚物(分子量1500-25000))作為膠束共聚物的疏水嵌段。嵌段共聚物膠束的粒徑范圍可在10-300um之間，以20-200um之間的為優(yōu)選。凝膠注射劑系將生物降解聚合物(如PLA、PLGA或DL-LA和ε-己內(nèi)酯共聚物)溶于某些兩親性溶媒，再加入藥物與之混溶(或混懸)后形成流動(dòng)性較好的凝膠，可經(jīng)瘤周或瘤內(nèi)注射。一旦注入，兩親性溶媒很快擴(kuò)散至體液，而體液中的水分則滲入凝膠，使聚合物固化，緩慢釋放藥物。
緩釋微球還可用于制備緩釋植入劑，所用的藥用輔料可為上述藥用輔料中的任何一種或多種物質(zhì)，但以水溶性高分子聚合物為主選，在各種高分子聚合物中，以聚乳酸、葵二酸、含聚乳酸或葵二酸的高分子多聚物的混合物或共聚物為首選，混合物和共聚物可選自，但不限于，PLA、PLGA、PLA與PLGA的混合物、葵二酸與芳香聚酐或脂肪族聚酐的混合物或共聚物。聚乳酸(PLA)與聚乙醇酸的共混比例是10/90-90/10(重量)，最好是25/75-75/25(重量)。共混的方法是任意的。乙醇酸和乳酸共聚時(shí)的含量分別為重量百分比10-90％和90-10％。芳香聚酐的代表物是對(duì)羧苯基丙烷(p-CPP)，對(duì)羧苯基丙烷(p-CPP)與葵二酸共聚時(shí)的含量分別為重量百分比10-60％和20-90％，共混重量比是10-40∶50-90，最好是重量比15-30∶65-85。
本發(fā)明抗癌藥物緩釋劑的又一種形式是抗癌藥物緩釋劑為緩釋植入劑?？拱┲踩雱┑挠行С煞挚删鶆虻匕b于整個(gè)藥用輔料中，也可包裝于載體支持物中心或其表面；可通過(guò)直接擴(kuò)散和/或經(jīng)多聚物降解的方式將有效成分釋放。
緩釋植入劑的特點(diǎn)在于所用的緩釋輔料除高分子聚合物外，還含有上述任意一種或多種其它輔料。添加的藥用輔料統(tǒng)稱(chēng)為添加劑。添加劑可根據(jù)其功能分為充填劑、致孔劑、賦型劑、分散劑、等滲劑、保存劑、阻滯劑、增溶劑、吸收促進(jìn)劑、成膜劑、膠凝劑等。
緩釋植入劑的主要成份可制成多種劑型。如，但不限于，膠囊、緩釋劑、植入劑、緩釋劑植入劑等；呈多種形狀，如，但不限于，顆粒劑、丸劑、片劑、散劑、球形、塊狀、針狀、棒狀、柱狀及膜狀。在各種劑型中，以體內(nèi)緩慢釋放植入劑為優(yōu)選。體積大小取決于病灶的部位、大小等因素?？蔀?.1-5mm(粗)×1-10mm(長(zhǎng))的棒狀，也可為片狀等其它形狀。
緩釋植入劑的最佳劑型為生物相容性、可降解吸收的緩釋劑植入，可因不同臨床需要而制成各種形狀及各種劑型。其主要成份的包裝方法和步驟在美國(guó)專(zhuān)利中(US5651986)已有詳細(xì)描述，包括若干種制備緩釋制劑的方法如，但不限于，(i)把載體支持物粉末與藥物混合然后壓制成植入劑，即所謂的混合法；(ii)把載體支持物熔化，與待包裝的藥物相混合，然后固體冷卻，即所謂的熔融法；(iii)把載體支持物溶解于溶劑中，把待包裝的藥物溶解或分散于聚合物溶液中，然后蒸發(fā)溶劑，干燥，即所謂的溶解法；(iv)噴霧干燥法；及(v)冷凍干燥法等。
緩釋植入劑中的抗癌有效成分及重量百分比優(yōu)選如下(1)2-40％的克羅拉濱；或(2)2-40％的克羅拉濱與1-30％的順鉑、卡鉑、環(huán)鉑、庚鉑、得那鉑、環(huán)戊胺鉑、鉑藍(lán)、環(huán)丙胺鉑、乙二胺丙二酸鉑、僧尼鉑、恩洛鉑、環(huán)硫鉑、順螺鉑、右?jiàn)W馬鉑、異丙鉑、洛鉑、米鉑、皮卡鉑、奈達(dá)鉑、奧馬鉑、奧沙利鉑、司鉑、螺鉑、舒鉑、雙環(huán)鉑、依鉑、甲啶鉑、西茜鉑、匹克鉑或折尼鉑的組合。
本發(fā)明緩釋植入劑中緩釋輔料及其重量百分比最優(yōu)選如下(1)55-90％的PLA；(2)50-90％的PLGA；(3)50-85％的聚苯丙生；(4)55-90％的雙脂肪酸與癸二酸共聚物；(5)55-90％的EVAc；(6)40-95％的木糖醇、低聚糖、軟骨素、甲殼素、透明質(zhì)酸、膠原蛋白、明膠或白蛋白膠；或(7)40-95％的外消旋聚乳酸、外消旋聚乳酸/乙醇酸共聚物、單甲基聚乙二醇/聚乳酸、單甲基聚乙二醇/聚乳酸共聚物、聚乙二醇/聚乳酸、聚乙二醇/聚乳酸共聚物、端羧基聚乳酸或端羧基聚乳酸/乙醇酸共聚物。
當(dāng)藥物緩釋微球中的抗癌藥物僅為鉑類(lèi)化合物或其增效劑時(shí)，抗癌緩釋植入劑的應(yīng)用及增效方式同緩釋注射劑。
給藥途徑取決于多種因素，為于原發(fā)或轉(zhuǎn)移腫瘤所在部位獲得有效濃度，藥物可經(jīng)多種途徑給予，如皮下、腔內(nèi)(如腹腔、胸腔及椎管內(nèi))、瘤內(nèi)、瘤周注射或放置、選擇性動(dòng)脈注射、淋巴結(jié)內(nèi)及骨髓內(nèi)注射。以選擇性動(dòng)脈注射、腔內(nèi)、瘤內(nèi)、瘤周注射或放置為優(yōu)選。
本發(fā)明可以用于制備治療人及動(dòng)物的各種腫瘤的藥物制劑，主要為緩釋注射劑或緩釋植入劑，所指腫瘤包括起源于大腦、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、腎臟、肝、膽囊、頭頸部、口腔、甲狀腺、皮膚、黏膜、腺體、血管、骨組織、淋巴結(jié)、肺臟、食管、胃、乳腺、胰腺、眼睛、鼻咽部、子宮、卵巢、子宮內(nèi)膜、子宮頸、前列腺、膀胱、結(jié)腸、直腸的原發(fā)或轉(zhuǎn)移的癌或肉瘤或癌肉瘤。
本發(fā)明所制的緩釋注射劑或緩釋植入劑中還可加入其它藥用成分，如，但不限于，抗菌素、止疼藥、抗凝藥、止血藥等。
通過(guò)如下試驗(yàn)和實(shí)施例對(duì)本發(fā)明的技術(shù)方法作進(jìn)一步的描述試驗(yàn)1、不同方式應(yīng)用鉑類(lèi)化合物(依鉑)后的局部藥物濃度比較以大白鼠為試驗(yàn)對(duì)象，將2×105個(gè)前列腺腫瘤細(xì)胞皮下注射于其季肋部，待腫瘤生長(zhǎng)至1厘米直徑后將其分組。每組劑量均為5mg/kg依鉑。測(cè)定不同時(shí)間腫瘤內(nèi)藥物含量(％)，結(jié)果表明，依鉑經(jīng)不同方式應(yīng)用后的局部藥物濃度差異顯著，局部給藥能夠明顯提高并有效維持腫瘤所在部位的有效藥物濃度，其中以瘤內(nèi)放置緩釋植入劑和瘤內(nèi)注射緩釋注射劑的效果最好。然而，瘤內(nèi)注射緩釋注射劑操作最方便、容易。這一發(fā)現(xiàn)構(gòu)成本發(fā)明的重要特征。以下的相關(guān)抑瘤試驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)了這一點(diǎn)。
試驗(yàn)2、不同方式應(yīng)用鉑類(lèi)化合物(雙環(huán)鉑)后的體內(nèi)抑瘤作用比較以大白鼠為試驗(yàn)對(duì)象，將2×105個(gè)卵巢癌腫瘤細(xì)胞皮下注射于其季肋部，待腫瘤生長(zhǎng)至0.5厘米直徑后將其分組。每組劑量均為5mg/kg雙環(huán)鉑。治療后第10天測(cè)量腫瘤體積大小，比較治療效果。結(jié)果表明，雙環(huán)鉑經(jīng)不同方式應(yīng)用后的抑瘤作用差異顯著，局部給藥能夠明顯提高并有效維持腫瘤所在部位的有效藥物濃度，其中以瘤內(nèi)放置緩釋植入劑和瘤內(nèi)注射緩釋注射劑的效果最好。然而，瘤內(nèi)注射緩釋注射劑操作最方便、容易。不僅療效好，毒副作用也小。
試驗(yàn)3、含鉑類(lèi)化合物和鉑類(lèi)化合物增效劑(緩釋注射劑)的體內(nèi)抑瘤作用以大白鼠為試驗(yàn)對(duì)象，將2×105個(gè)胰腺腫瘤細(xì)胞皮下注射于其季肋部，待腫瘤生長(zhǎng)14天后將其分為以下10組(見(jiàn)表1)。第一組為對(duì)照，第2到10組為治療組，藥物均經(jīng)瘤內(nèi)注射。劑量均為2mg/kg。治療后第14天測(cè)量腫瘤體積大小，比較治療效果(見(jiàn)表1)。
表1
以上結(jié)果表明，鉑類(lèi)化合物(順鉑、卡鉑、庚鉑、得那鉑)及所用鉑類(lèi)化合物增效劑(克羅拉濱)在該濃度單獨(dú)應(yīng)用時(shí)對(duì)多種腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)均有明顯的抑制作用，當(dāng)聯(lián)合應(yīng)用時(shí)可表現(xiàn)出顯著的增效作用。
試驗(yàn)4、鉑類(lèi)化合物和鉑類(lèi)化合物增效劑(緩釋注射劑)的抑瘤作用所用的腫瘤細(xì)胞包括CNS-1、C6、9L、胃腺上皮癌(SA)、骨腫瘤(BC)、乳腺癌(BA)、肺癌(LH)、甲狀腺乳頭狀腺癌(PAT)、肝癌等。將鉑類(lèi)化合物和鉑類(lèi)化合物增效劑按10ug/ml濃度加到體外培養(yǎng)24小時(shí)的各種腫瘤細(xì)胞中，繼續(xù)培養(yǎng)48小時(shí)后計(jì)數(shù)細(xì)胞總數(shù)。其腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)抑制效果見(jiàn)表2所示。
表2
以上結(jié)果表明，所用鉑類(lèi)化合物(洛鉑、奈達(dá)鉑、西茜鉑)及鉑類(lèi)化合物增效劑(克羅拉濱)在該濃度單獨(dú)應(yīng)用時(shí)對(duì)多種腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)均有明顯的抑制作用，當(dāng)聯(lián)合應(yīng)用時(shí)可表現(xiàn)出顯著的增效作用。
試驗(yàn)5、鉑類(lèi)化合物及鉑類(lèi)化合物增效劑(緩釋注射劑)的抑瘤作用以大白鼠為試驗(yàn)對(duì)象，將2×105個(gè)肝腫瘤細(xì)胞皮下注射于其季肋部，待腫瘤生長(zhǎng)14天后將其分為以下10組(見(jiàn)表3)。第一組為對(duì)照，第2到10組為治療組，緩釋植入劑經(jīng)瘤內(nèi)放置。劑量均為5mg/kg。治療后第14天測(cè)量腫瘤體積大小，比較治療效果(見(jiàn)表3)。
表3
以上結(jié)果表明，所用鉑類(lèi)化合物(奧馬鉑、奧沙利鉑、司鉑、螺鉑)及鉑類(lèi)化合物增效劑(克羅拉濱)在該濃度單獨(dú)應(yīng)用時(shí)對(duì)多種腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)均有明顯的抑制作用，當(dāng)聯(lián)合應(yīng)用時(shí)可表現(xiàn)出顯著的增效作用。
試驗(yàn)6、鉑類(lèi)化合物和鉑類(lèi)化合物增效劑(緩釋注射劑)的抑瘤作用以大白鼠為試驗(yàn)對(duì)象，將2×105個(gè)肺癌腫瘤細(xì)胞皮下注射于其季肋部，待腫瘤生長(zhǎng)14天后將其分為陰性對(duì)照(空白)、單藥治療組(鉑類(lèi)化合物或鉑類(lèi)化合物增效劑)和聯(lián)合治療組(鉑類(lèi)化合物和鉑類(lèi)化合物增效劑)。鉑類(lèi)化合物經(jīng)瘤內(nèi)注射，鉑類(lèi)化合物增效劑經(jīng)腹腔注射。劑量均為5mg/kg。治療后第10天測(cè)量腫瘤體積大小，用腫瘤生長(zhǎng)抑制率作指標(biāo)比較治療效果(見(jiàn)表4)。
表4
以上結(jié)果表明，所用鉑類(lèi)化合物(舒鉑、雙環(huán)鉑、依鉑、甲啶鉑)及鉑類(lèi)化合物增效劑在該濃度單獨(dú)應(yīng)用時(shí)對(duì)多種腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)均有明顯的抑制作用，當(dāng)聯(lián)合應(yīng)用時(shí)可表現(xiàn)出顯著的增效作用。
試驗(yàn)7、鉑類(lèi)化合物及鉑類(lèi)化合物增效劑(緩釋注射劑)的抑瘤作用以大白鼠為試驗(yàn)對(duì)象，將2×105個(gè)乳腺腫瘤細(xì)胞皮下注射于其季肋部，待腫瘤生長(zhǎng)14天后將其分為陰性對(duì)照(空白)、單藥治療組、聯(lián)合治療組。鉑類(lèi)化合物經(jīng)腹腔注射，鉑類(lèi)化合物增效劑經(jīng)瘤周注射。劑量均為5mg/kg。治療后第10天測(cè)量腫瘤體積大小，用腫瘤生長(zhǎng)抑制率作指標(biāo)比較治療效果，以上結(jié)果表明，鉑類(lèi)化合物增效劑(克羅拉濱)明顯增強(qiáng)順鉑、卡鉑、庚鉑、得那鉑、恩洛鉑、右?jiàn)W馬鉑、異丙鉑、洛鉑、米鉑、皮卡鉑、奈達(dá)鉑、奧馬鉑、奧沙利鉑等對(duì)多種腫瘤生長(zhǎng)的抑制作用，其中對(duì)順鉑、卡鉑、庚鉑、得那鉑、洛鉑、奈達(dá)鉑和奧沙利鉑的增效作用最為明顯(P＜0.01)。
試驗(yàn)8、鉑類(lèi)化合物和鉑類(lèi)化合物增效劑(緩釋植入劑)的抑瘤作用以大白鼠為試驗(yàn)對(duì)象，將2×105個(gè)胰腺癌細(xì)胞皮下注射于其季肋部，待腫瘤生長(zhǎng)14天后將其分為陰性對(duì)照(空白)、單藥治療組、聯(lián)合治療組。緩釋植入劑均經(jīng)瘤內(nèi)放置。劑量均為5mg/kg。治療后第10天測(cè)量腫瘤體積大小，用腫瘤生長(zhǎng)抑制率作指標(biāo)比較治療效果。以上結(jié)果表明，克羅拉濱明顯增強(qiáng)順鉑、卡鉑、庚鉑、得那鉑、洛鉑、奈達(dá)鉑和奧沙利鉑等對(duì)胰腺癌的抑制作用(P＜0.01)。
試驗(yàn)9、鉑類(lèi)化合物和鉑類(lèi)化合物增效劑(緩釋植入劑)的抑瘤作用按試驗(yàn)8所述方法測(cè)定鉑類(lèi)化合物及鉑類(lèi)化合物增效劑(緩釋植入劑)對(duì)結(jié)腸癌的抑瘤作用，以上結(jié)果表明，克羅拉濱明顯增強(qiáng)順鉑、卡鉑、庚鉑、得那鉑、洛鉑、奈達(dá)鉑或奧沙利鉑等的抑瘤作用(P＜0.01)。
試驗(yàn)10、不同分子量聚乳酸制成的依鉑緩釋植入劑的體內(nèi)釋放比較以大白鼠為試驗(yàn)對(duì)象，分組(3只/組)并于皮下給予含不同分子量(MW)的聚乳酸(PLA)承載的等量依鉑緩釋植入劑。然后分別于1、3、7、14、21、28和35天測(cè)藥物于植入劑內(nèi)的剩余量，進(jìn)而得出其體內(nèi)釋放速度(％)。結(jié)果表明，分子量為20000的釋放為1天(8％)、3(28％)、7(56％)、14(82％)、21(90)、28(94)和35(98％)。比較不同分子量聚乳酸制成的依鉑緩釋植入劑的體內(nèi)釋放發(fā)現(xiàn)，隨分子量增加而變慢，以第7天為例，與全身給藥組相比，腫瘤抑制率隨聚乳酸分子量增加而提高，依次為68％(MW5000)、66％(MW15000)、54％(MW25000)、50％(MW40000)和48(MW60000)。
同樣的結(jié)果還見(jiàn)于用聚乳酸為輔料制成的庚鉑、得那鉑、洛鉑、奈達(dá)鉑、奧沙利鉑、西茜鉑、匹克鉑、舒鉑、雙環(huán)鉑或克羅拉濱緩釋劑。
特別注意的是，本發(fā)明的緩釋劑，特別是緩釋注射劑操作簡(jiǎn)單方便、重復(fù)性好。不僅療效好，毒副作用小。
不同的藥物包裝與不同的生物降解高分子的是要特性不同。進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)，最適宜于本發(fā)明藥物緩釋的緩釋輔料為外消旋聚乳酸、外消旋聚乳酸/乙醇酸共聚物、單甲基聚乙二醇/聚乳酸、單甲基聚乙二醇/聚乳酸共聚物、聚乙二醇/聚乳酸、聚乙二醇/聚乳酸共聚物、端羧基聚乳酸、端羧基聚乳酸/乙醇酸共聚物、聚苯丙生、雙脂肪酸與癸二酸共聚物、聚(芥酸二聚體-癸二酸)、聚(富馬酸-癸二酸)、乙烯乙酸乙烯酯共聚物、聚乳酸、聚乙醇酸和羥基乙酸的共聚物、木糖醇、低聚糖、軟骨素、甲殼素、透明質(zhì)酸、膠原蛋白、明膠、白蛋白膠之一或其組合；最適宜的助懸劑為甲基纖維素、羥甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、(碘)甘油、二甲硅油、丙二醇、卡波姆、甘露醇、山梨醇、表面活性物質(zhì)、土溫20、土溫40、土溫80之一或其組合。
總之，所用鉑類(lèi)化合物及克羅拉濱單獨(dú)應(yīng)用時(shí)對(duì)多種腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)均有明顯的抑制作用，當(dāng)聯(lián)合應(yīng)用時(shí)可表現(xiàn)出顯著的增效作用。因此，本發(fā)明所述的有效成分為克羅拉濱或任意一種(或一種以上)鉑類(lèi)化合物和克羅拉濱的組合。含有以上有效成分的藥物可制成緩釋微球，進(jìn)而制成緩釋注射劑和植入劑，其中以與含助懸劑的特殊溶媒組合形成的混懸注射劑為優(yōu)選。
緩釋注射劑或緩釋植入劑還可通過(guò)以下實(shí)施方式得以進(jìn)一步說(shuō)明。上述實(shí)施例及以下實(shí)施例只是對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步說(shuō)明，并非對(duì)其內(nèi)容和使用作任何限制。
具體實(shí)施方式
實(shí)施例1.
將80mg聚苯丙生(對(duì)羧苯基丙烷(p-CPP)∶葵二酸(SA)為20∶80)共聚物放入容器中，加100毫升二氯甲烷，溶解混勻后，加入10mg順鉑和10mg克羅拉濱，重新?lián)u勻后用噴霧干燥法制備含10％順鉑和10％克羅拉濱的注射用微球。然后將微球懸浮于含15％甘露醇的生理鹽水中，制得相應(yīng)的混懸型緩釋注射劑。該緩釋注射劑在體外生理鹽水中的釋藥時(shí)間為10-15天，在小鼠皮下的釋藥時(shí)間為20-30天左右。
實(shí)施例2.
加工成緩釋注射劑的方法步驟與實(shí)施例1相同，但所不同的是所含抗癌有效成分及其重量百分比為(1)2-40％的克羅拉濱；或(2)2-40％的克羅拉濱與1-30％的順鉑、卡鉑、環(huán)鉑、庚鉑、得那鉑、環(huán)戊胺鉑、鉑藍(lán)、環(huán)丙胺鉑、乙二胺丙二酸鉑、僧尼鉑、恩洛鉑、環(huán)硫鉑、順螺鉑、右?jiàn)W馬鉑、異丙鉑、洛鉑、米鉑、皮卡鉑、奈達(dá)鉑、奧馬鉑、奧沙利鉑、司鉑、螺鉑、舒鉑、雙環(huán)鉑、依鉑、甲啶鉑、西茜鉑、匹克鉑或折尼鉑的組合。
所用的輔料為外消旋聚乳酸、外消旋聚乳酸/乙醇酸共聚物、單甲基聚乙二醇/聚乳酸、單甲基聚乙二醇/聚乳酸共聚物、聚乙二醇/聚乳酸、聚乙二醇/聚乳酸共聚物、端羧基聚乳酸或端羧基聚乳酸/乙醇酸共聚物。
實(shí)施例3.
將70mg分子量峰值為65000的聚乳酸(PLGA，75∶25)放入容器中，加100毫升二氯甲烷，溶解混勻后，加入15mg西茜鉑和15mg克羅拉濱，重新?lián)u勻后真空干燥去除有機(jī)溶劑。將干燥后的含藥固體組合物冷凍粉碎制成含15％西茜鉑和15％克羅拉濱的微粉，然后懸浮于含1.5％羧甲基纖維素鈉的生理鹽水中，制得相應(yīng)的混懸型緩釋注射劑。該緩釋注射劑在體外生理鹽水中的釋藥時(shí)間為20-35天，在小鼠皮下的釋藥時(shí)間為35-50天左右。
實(shí)施例4加工成緩釋注射劑的方法步驟與實(shí)施例3相同，但所不同的是所含抗癌有效成分及其重量百分比為(1)2-40％的克羅拉濱；或(2)2-40％的克羅拉濱與1-30％的順鉑、卡鉑、環(huán)鉑、庚鉑、得那鉑、環(huán)戊胺鉑、鉑藍(lán)、環(huán)丙胺鉑、乙二胺丙二酸鉑、僧尼鉑、恩洛鉑、環(huán)硫鉑、順螺鉑、右?jiàn)W馬鉑、異丙鉑、洛鉑、米鉑、皮卡鉑、奈達(dá)鉑、奧馬鉑、奧沙利鉑、司鉑、螺鉑、舒鉑、雙環(huán)鉑、依鉑、甲啶鉑、西茜鉑、匹克鉑或折尼鉑的組合。
實(shí)施例5.
將70mg乙烯乙酸乙烯酯共聚物(EVAc)放入容器中，加入100毫升二氯甲烷溶解混勻后，加入20毫克順鉑和10毫克克羅拉濱，重新?lián)u勻后用噴霧干燥法制備含20％順鉑和10％克羅拉濱的注射用微球。然后將微球懸浮于含5-15％山梨醇的注射液中，制得相應(yīng)的混懸型緩釋注射劑。該緩釋注射劑在體外生理鹽水中的釋藥時(shí)間為10-15天，在小鼠皮下的釋藥時(shí)間為20-30天左右。
實(shí)施例6.
加工成緩釋注射劑的方法步驟與實(shí)施例5相同，但所不同的是所含抗癌有效成分為1-40％的卡鉑、庚鉑、得那鉑、洛鉑、米鉑、奈達(dá)鉑或奧沙利鉑與1-40％的克羅拉濱的組合。
實(shí)施例7.
將70mg聚苯丙生(對(duì)羧苯基丙烷(p-CPP)∶葵二酸(SA)為20∶80)共聚物放入容器中，加100毫升二氯甲烷，溶解混勻后，加入20mg舒鉑和10mg克羅拉濱，重新?lián)u勻后用噴霧干燥法制備含20％舒鉑與10％克羅拉濱的注射用微球。然后將微球懸浮于含1.5％羧甲基纖維素鈉和0.5％吐溫80的生理鹽水中，制得相應(yīng)的混懸型緩釋注射劑。該緩釋注射劑在體外生理鹽水中的釋藥時(shí)間為10-15天，在小鼠皮下的釋藥時(shí)間為20-30天左右。
實(shí)施例8.
加工成緩釋注射劑的方法步驟與實(shí)施例7相同，但所不同的是所含抗癌有效成分為(1)2-40％的克羅拉濱；或(2)2-40％的克羅拉濱與1-30％的順鉑、卡鉑、庚鉑、得那鉑、恩洛鉑、洛鉑、米鉑、奈達(dá)鉑、奧馬鉑、奧沙利鉑、司鉑、螺鉑、舒鉑、雙環(huán)鉑、依鉑、甲啶鉑、西茜鉑、匹克鉑或折尼鉑的組合。
實(shí)施例9將70mg聚苯丙生(對(duì)羧苯基丙烷(p-CPP)∶葵二酸(SA)為20∶80)共聚物放入容器中，加100毫升二氯甲烷，溶解混勻后，加入20mg雙環(huán)鉑和10mg克羅拉濱，重新?lián)u勻后用噴霧干燥法制備含20％雙環(huán)鉑和10％克羅拉濱的注射用微球。然后將微球懸浮于含1.5％羧甲基纖維素鈉和15％山梨醇和0.2％吐溫80的生理鹽水中，制得相應(yīng)的混懸型緩釋注射劑。該緩釋注射劑在體外生理鹽水中的釋藥時(shí)間為10-15天，在小鼠皮下的釋藥時(shí)間為20-30天左右。
實(shí)施例10加工成緩釋注射劑的方法步驟與實(shí)施例9相同，但所不同的是所含抗癌有效成分為(1)2-40％的克羅拉濱；或(2)2-40％的克羅拉濱與1-30％的順鉑、卡鉑、庚鉑、得那鉑、恩洛鉑、洛鉑、米鉑、奈達(dá)鉑、奧馬鉑、奧沙利鉑、司鉑、螺鉑、舒鉑、雙環(huán)鉑、依鉑、甲啶鉑、西茜鉑、匹克鉑或折尼鉑的組合。
實(shí)施例11將70mg聚苯丙生(對(duì)羧苯基丙烷(p-CPP)∶葵二酸(SA)為20∶80)共聚物放入容器中，加100毫升二氯甲烷，溶解混勻后，加入10mg克羅拉濱和20mg舒鉑，重新?lián)u勻后用噴霧干燥法制備含10％克羅拉濱和20％舒鉑的注射用微球。然后將微球經(jīng)壓片法制得相應(yīng)的緩釋植入劑。該緩釋植入劑在體外生理鹽水中的釋藥時(shí)間為10-15天，在小鼠皮下的釋藥時(shí)間為30-40天左右。
實(shí)施例12加工成緩釋植入劑的方法步驟與實(shí)施例11相同，但所不同的是所含抗癌有效成分為(1)10％的克羅拉濱；或(2)10％的克羅拉濱與10％的順鉑、卡鉑、庚鉑、得那鉑、恩洛鉑、洛鉑、米鉑、奈達(dá)鉑、奧馬鉑、奧沙利鉑、司鉑、螺鉑、舒鉑、雙環(huán)鉑、依鉑、甲啶鉑、西茜鉑、匹克鉑或折尼鉑的組合。
實(shí)施例13將70mg分子量峰值為80000的聚乳酸(PLGA，50∶50)放入容器中，加100毫升二氯甲烷，溶解混勻后，加入10mg卡鉑和20mg克羅拉濱，重新?lián)u勻后用噴霧干燥法制備含10％卡鉑和20％克羅拉濱的注射用微球。然后將微球經(jīng)壓片法制得相應(yīng)的緩釋植入劑。該緩釋植入劑在體外生理鹽水中的釋藥時(shí)間為25-30天，在小鼠皮下的釋藥時(shí)間為35-50天左右。
實(shí)施例14加工成緩釋植入劑的方法步驟與實(shí)施例11、13相同，但所不同的是所含抗癌有效成分為(1)15％的克羅拉濱；或(2)15％的克羅拉濱與15％的順鉑、卡鉑、庚鉑、得那鉑、恩洛鉑、洛鉑、米鉑、奈達(dá)鉑、奧馬鉑、奧沙利鉑、司鉑、螺鉑、舒鉑、雙環(huán)鉑、依鉑、甲啶鉑、西茜鉑、匹克鉑或折尼鉑的組合。
實(shí)施例15加工成緩釋劑的方法步驟與實(shí)施例1-14相同，但所不同的是所用的緩釋輔料為下列之一或其組合a)分子量峰值為5000-10000、10000-30000、30000-60000、60000-100000或100000-150000的聚乳酸(PLA)；b)分子量峰值為5000-10000、10000-30000、30000-60000、60000-100000或100000-150000的聚乙醇酸和羥基乙酸的共聚物(PLGA)，其中，聚乙醇酸和羥基乙酸的比例為50-95∶50-50；c)乙烯乙酸乙烯酯共聚物(EVAc)；d)10∶90、20∶80、30∶70、40∶60、50∶50或60∶40的對(duì)羧苯基丙烷(p-CPP)∶葵二酸(SA)共聚物(聚苯丙生)；e)雙脂肪酸與癸二酸共聚物；f)聚(芥酸二聚體-癸二酸)共聚物；g)聚(富馬酸-癸二酸)共聚物；h)木糖醇、低聚糖、軟骨素、甲殼素、鉀鹽、鈉鹽、透明質(zhì)酸、膠原蛋白、明膠或白蛋白膠；i)外消旋聚乳酸、外消旋聚乳酸/乙醇酸共聚物、單甲基聚乙二醇/聚乳酸、單甲基聚乙二醇/聚乳酸共聚物、聚乙二醇/聚乳酸、聚乙二醇/聚乳酸共聚物、端羧基聚乳酸或端羧基聚乳酸/乙醇酸共聚物。
實(shí)施例16加工成緩釋注射劑的方法步驟與實(shí)施例1-15相同，但所不同的是所用的助懸劑分別為下列之一或其組合a)0.5-3.0％羧甲基纖維素(鈉)；
b)5-15％甘露醇；c)5-15％山梨醇；d)0.1-1.5％表面活性物質(zhì)；e)0.1-0.5％吐溫20。
實(shí)施例17加工成緩釋注射劑的方法步驟與實(shí)施例11-15相同，但所不同的是所含抗癌有效成分為(1)2-40％的克羅拉濱；或(2)2-40％的克羅拉濱與1-30％的順鉑、卡鉑、環(huán)鉑、庚鉑、得那鉑、環(huán)戊胺鉑、鉑藍(lán)、環(huán)丙胺鉑、乙二胺丙二酸鉑、僧尼鉑、恩洛鉑、環(huán)硫鉑、順螺鉑、右?jiàn)W馬鉑、異丙鉑、洛鉑、米鉑、皮卡鉑、奈達(dá)鉑、奧馬鉑、奧沙利鉑、司鉑、螺鉑、舒鉑、雙環(huán)鉑、依鉑、甲啶鉑、西茜鉑、匹克鉑或折尼鉑的組合。
以上實(shí)施例僅用于說(shuō)明，而并非局限本發(fā)明的應(yīng)用。
本發(fā)明所公開(kāi)和保護(hù)的內(nèi)容見(jiàn)權(quán)利要求。
權(quán)利要求
1.一種同載鉑類(lèi)化合物和克羅拉濱的抗癌藥物組合物，其特征在于該抗癌藥物組合物為緩釋注射劑，由以下成分組成(A)緩釋微球，包括抗癌有效成分0.5-60％緩釋輔料40-99％助懸劑 0.0-30％以上為重量百分比和(B)溶媒，為普通溶媒或含助懸劑的特殊溶媒。其中，抗癌有效成分為克羅拉濱或克羅拉濱與鉑類(lèi)化合物的組合；助懸劑選自羧甲基纖維素鈉、碘甘油、二甲硅油、丙二醇、卡波姆、甘露醇、山梨醇、表面活性物質(zhì)、土溫20、土溫40和土溫80之一或其組合；緩釋輔料粘度范圍IV(dl/g)為0.1～0.8，選自下列之一或其組合a)聚乳酸；b)聚乙醇酸和羥基乙酸的共聚物；c)聚苯丙生；d)乙烯乙酸乙烯酯共聚物；e)雙脂肪酸與癸二酸共聚物；f)聚(芥酸二聚體-癸二酸)共聚物；g)聚(富馬酸-癸二酸)共聚物；h)木糖醇、低聚糖、軟骨素、甲殼素、透明質(zhì)酸、膠原蛋白、明膠或蛋白膠；i)外消旋聚乳酸、外消旋聚乳酸/乙醇酸共聚物、單甲基聚乙二醇/聚乳酸、單甲基聚乙二醇/聚乳酸共聚物、聚乙二醇/聚乳酸、聚乙二醇/聚乳酸共聚物、端羧基聚乳酸或端羧基聚乳酸/乙醇酸共聚物。助懸劑的黏度為100cp-3000cp(20℃-30℃時(shí))，選自羧甲基纖維素鈉、羥甲基纖維素、碘甘油、二甲硅油、丙二醇、卡波姆、甘露醇、山梨醇、表面活性物質(zhì)、土溫20、土溫40和土溫80之一或其組合。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述之抗癌緩釋注射劑，其特征在于鉑類(lèi)化合物選自順鉑、卡鉑、環(huán)鉑、庚鉑、得那鉑、環(huán)戊胺鉑、鉑藍(lán)、環(huán)丙胺鉑、乙二胺丙二酸鉑、僧尼鉑、恩洛鉑、環(huán)硫鉑、順螺鉑、右?jiàn)W馬鉑、異丙鉑、洛鉑、米鉑、皮卡鉑、奈達(dá)鉑、奧馬鉑、奧沙利鉑、司鉑、螺鉑、舒鉑、雙環(huán)鉑、依鉑、甲啶鉑、西茜鉑、匹克鉑或折尼鉑。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述之抗癌緩釋注射劑，其特征在于抗癌緩釋注射劑的抗癌有效成分及重量百分比為(1)2-40％的克羅拉濱；或(2)2-40％的克羅拉濱與1-30％的順鉑、卡鉑、環(huán)鉑、庚鉑、得那鉑、環(huán)戊胺鉑、鉑藍(lán)、環(huán)丙胺鉑、乙二胺丙二酸鉑、僧尼鉑、恩洛鉑、環(huán)硫鉑、順螺鉑、右?jiàn)W馬鉑、異丙鉑、洛鉑、米鉑、皮卡鉑、奈達(dá)鉑、奧馬鉑、奧沙利鉑、司鉑、螺鉑、舒鉑、雙環(huán)鉑、依鉑、甲啶鉑、西茜鉑、匹克鉑或折尼鉑的組合。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述之抗癌緩釋注射劑，其特征在于所選緩釋輔料中聚乳酸的分子量峰值選自5000-10000、10000-30000、300000-60000、60000-100000或100000-150000。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述之抗癌緩釋注射劑，其特征在于所選緩釋輔料中在聚乙醇酸和羥基乙酸的共聚物中，聚乙醇酸和羥基乙酸的比例為50-95∶50-50；分子量峰值為5000-10000、10000-30000、300000-60000、60000-100000或100000-150000。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述之抗癌緩釋注射劑，其特征在于所選緩釋輔料聚苯丙生中，對(duì)羧苯基丙烷與葵二酸的組成重量比為10∶90、20∶80、30∶70、40∶60、50∶50或60∶40。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述之抗癌緩釋注射劑，其特征在于所用的助懸劑分別為下列之一或其組合a)0.5-3.0％羧甲基纖維素(鈉)；b)5-15％甘露醇；c)5-15％山梨醇；d)0.1-1.5％表面活性物質(zhì)；e)0.1-0.5％吐溫20；f)碘甘油、二甲硅油、丙二醇或卡波姆；g)0.5-5％羧甲基纖維素鈉+0.1-0.5％土溫80；h)5-20％甘露醇+0.1-0.5％土溫80；或i)0.5-5％羧甲基纖維素鈉+5-20％山梨醇+0.1-0.5％土溫80。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述之抗癌緩釋注射劑，其特征在于用于抗癌有效成分用于制備治療起源于人及動(dòng)物大腦、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、腎臟、肝、膽囊、頭頸部、口腔、甲狀腺、皮膚、粘膜、腺體、血管、骨組織、淋巴結(jié)、肺臟、食管、胃、乳腺、胰腺、眼睛、鼻咽部、子宮、卵巢、子宮內(nèi)膜、子宮頸、前列腺、膀胱、結(jié)腸或直腸的原發(fā)或繼發(fā)的癌、肉瘤或癌肉瘤的混懸注射劑或緩釋植入劑，經(jīng)瘤內(nèi)或瘤周注射或放置給藥。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述之抗癌緩釋植入劑，其特征在于用于抗癌有效成分為(1)2-40％的克羅拉濱；或(2)2-40％的克羅拉濱與1-30％的順鉑、卡鉑、環(huán)鉑、庚鉑、得那鉑、環(huán)戊胺鉑、鉑藍(lán)、環(huán)丙胺鉑、乙二胺丙二酸鉑、僧尼鉑、恩洛鉑、環(huán)硫鉑、順螺鉑、右?jiàn)W馬鉑、異丙鉑、洛鉑、米鉑、皮卡鉑、奈達(dá)鉑、奧馬鉑、奧沙利鉑、司鉑、螺鉑、舒鉑、雙環(huán)鉑、依鉑、甲啶鉑、西茜鉑、匹克鉑或折尼鉑的組合。
10.根據(jù)權(quán)利要求8所述之抗癌緩釋植入劑，其特征在于用于緩釋輔料為下列之一或其組合a)聚乳酸，分子量峰值為10000-30000、300000-60000、60000-100000或100000-150000；b)聚乙醇酸和羥基乙酸的共聚物，其中，聚乙醇酸和羥基乙酸的比例為50-95∶50-50，分子量峰值為10000-30000、300000-60000、60000-100000或100000-150000；c)乙烯乙酸乙烯酯共聚物；d)聚苯丙生，對(duì)羧苯基丙烷∶葵二酸為10∶90、20∶80、30∶70、40∶60、50∶50或60∶40；e)雙脂肪酸與癸二酸共聚物；f)聚(芥酸二聚體-癸二酸)；g)聚(富馬酸-癸二酸)；h)木糖醇、低聚糖、軟骨素、甲殼素、透明質(zhì)酸、膠原蛋白、明膠或白蛋膠；i)外消旋聚乳酸、外消旋聚乳酸/乙醇酸共聚物、單甲基聚乙二醇/聚乳酸、單甲基聚乙二醇/聚乳酸共聚物、聚乙二醇/聚乳酸、聚乙二醇/聚乳酸共聚物、端羧基聚乳酸或端羧基聚乳酸/乙醇酸共聚物。
全文摘要
一種同載鉑類(lèi)化合物和克羅拉濱的抗癌藥物組合物，其特征在于該藥物組合物為緩釋注射劑或緩釋植入劑，緩釋注射劑由緩釋微球和溶媒組成。其中緩釋微球包括抗癌有效成分和緩釋輔料，溶媒為含助懸劑的特殊溶媒?？拱┯行С煞譃榭肆_拉濱或其與順鉑、卡鉑、庚鉑、得那鉑、恩洛鉑、洛鉑、奈達(dá)鉑、奧馬鉑、奧沙利鉑等鉑類(lèi)化合物的組合；緩釋輔料為聚乳酸及其共聚物、聚乙二醇、端羧基聚乳酸共聚物、雙脂肪酸與癸二酸共聚物、聚(芥酸二聚體－癸二酸)、聚(富馬酸－癸二酸)、聚苯丙生、聚乳酸、EVAc等生物相容性高分子；助懸劑黏度為100cp－3000cp(20℃－30℃時(shí))選自羧甲基纖維素鈉等。緩釋劑瘤內(nèi)或瘤周注射或放置除能有效抑制腫瘤生長(zhǎng)還可增強(qiáng)放化療等非手術(shù)療法的療效。
文檔編號(hào)A61K9/16GK1887257SQ20061020069
公開(kāi)日2007年1月3日 申請(qǐng)日期2006年7月18日 優(yōu)先權(quán)日2006年7月18日
發(fā)明者孫娟 申請(qǐng)人:濟(jì)南康泉醫(yī)藥科技有限公司