專利名稱：交聯(lián)雙醛淀粉磁性高分子微球的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及功能高分子材料領(lǐng)域，特別是可用作靶向給藥載體的磁性天然高分子微球的制備方法。
背景技術(shù)：
磁性微球的研究始于20世紀(jì)70年代末，Ugelstad成功地在重力條件下制備了尺寸均一地單分散地聚苯乙烯磁性微球。近二十年來，磁性高分子微球的研究非?；钴S，已從最簡單的高分子包裹磁性材料發(fā)展到多種類型的組成方式。磁性高分子微球一般具有許多優(yōu)良的特性，如粒徑小，表面積大，易于吸附，具有順磁性，無外加磁場時在溶液中分散均勻穩(wěn)定，加磁場則可簡單快速分離；具有高分子微球的特性，可通過共聚、表面改性，賦予其表面多種反應(yīng)性功能基團(tuán)(-NH2，-OH，-COOH，-SH等)；具有良好的生物相容性。這就是磁性高分子微球在細(xì)胞分離、固定化酶、靶向藥物、免疫測定等生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域中，能得到廣泛應(yīng)用的主要原因。
磁性靶向給藥是以磁性高分子微球?yàn)檩d體，將藥物包封在其中，吸附在高分子層或偶聯(lián)在表面，口服或注入體內(nèi)，利用外加磁場引導(dǎo)載藥微球到病患處集中并緩慢釋放，定向作用于靶組織。定向給藥可使靶區(qū)藥物濃度高于正常組織，減少藥劑量和藥物毒副作用，提高藥效。近10多年來，微球作為載體應(yīng)用于藥物的靶向傳輸已引起國內(nèi)外學(xué)者的重視。由于藥物載體會與藥物一起進(jìn)入人體內(nèi)，而藥物載體必須不能對人體造成傷害。
以淀粉為材料制成的磁性微球不僅具有可生物降解微球的共同特點(diǎn)，如無毒、代謝產(chǎn)物可排除體外等，而且還具備其特有的優(yōu)點(diǎn)，如制備方便、材料來源廣、成本低，特別是應(yīng)用后不會在體內(nèi)產(chǎn)生像蛋白類材料那樣的抗原性。因此對于磁性淀粉類微球的研究與開發(fā)具有重要的理論意義和經(jīng)濟(jì)效益。
但是縱觀目前的文獻(xiàn)報(bào)道，大多數(shù)學(xué)者制備的是淀粉磁性微球，由于微球中只含有羥基，在用于靶向制劑時，僅含氨基的藥物不易與羥基結(jié)合，導(dǎo)致藥物不容易固載在淀粉磁性微球上，另外，僅含羥基的藥物載體，也不易與人體中的蛋白酶結(jié)合，從而使這類靶向制劑的藥效較低。因此改性淀粉磁性微球的研究已引起人們的廣泛關(guān)注，但還未見報(bào)導(dǎo)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是利用改性木薯淀粉制備可作為靶向藥物載體的交聯(lián)雙醛淀粉磁性高分子微球的方法。
本發(fā)明采用一步包埋法制備交聯(lián)雙醛淀粉磁性高分子微球。具體步驟為1.制備淀粉磁性高分子微球(包埋)。
稱取2.8-3.2g木薯淀粉，用蒸餾水溶解之，移入500ml的反應(yīng)容器中。在800-1200r/min攪拌速度及34℃水浴加熱的條件下，分別加入50mL0.5mol/LFe3+和Fe2+的混合溶液；立即加入1mol/L氫氧化鈉溶液，攪拌反應(yīng)至溶液呈黑亮色，即獲得淀粉磁性高分子微球。
2.制備交聯(lián)淀粉磁性高分子微球(交聯(lián))。
將制備淀粉磁性高分子微球完成后的反應(yīng)液，移入到超聲清洗器中，超聲振蕩，其目的是分散淀粉磁性高分子微球。在超聲后的溶液中，加入2-3mL交聯(lián)劑環(huán)氧氯丙烷，繼續(xù)以800-1200r/min攪拌速度進(jìn)行反應(yīng)，溫度60℃(采用水浴加熱)條件下，反應(yīng)5～6小時，使環(huán)氧氯丙烷與淀粉中的羥基充分發(fā)生交聯(lián)反應(yīng)，即可獲得交聯(lián)淀粉磁性高分子微球。
3.制備交聯(lián)雙醛淀粉磁性高分子微球(氧化)。
將制備交聯(lián)雙醛淀粉磁性高分子微球完成后的反應(yīng)液，用冰醋酸和蒸餾水進(jìn)行多次洗滌至溶液呈中性，再加入250mL0.05-0.06mol/L高碘酸鈉溶液，控制水浴溫度為40℃，攪速為1200r/min，于避光下反應(yīng)2小時，即可獲得交聯(lián)雙醛淀粉磁性高分子微球。
本發(fā)明利用木薯淀粉并對其進(jìn)行改性，制備了交聯(lián)雙醛淀粉磁性高分子微球，其目的是使羥基更多的轉(zhuǎn)化為醛基，使之易與藥物中的-NH2結(jié)合。這種交聯(lián)雙醛淀粉磁性微球用于靶向制藥時，憑借其自身的優(yōu)越性，能夠使藥物的固載量提高，同時達(dá)到病變部位后更易與人體蛋白酶結(jié)合，充分發(fā)揮藥效。
具體實(shí)施例方式
實(shí)施例稱取3.0g的木薯淀粉并溶于一定量的蒸餾水，加入到三頸燒瓶中，在攪拌及水浴加熱34℃的條件下，分別加入50mL0.5mol/L硫酸鐵(III)銨和硫酸亞鐵(II)銨的混合溶液；隨即迅速加入1mol/L的氫氧化鈉溶液，至溶液呈黑亮色，將攪速定為1200r/min，溫度為34℃，繼續(xù)反應(yīng)30min。
反應(yīng)結(jié)束后，將盛有反應(yīng)液的燒瓶移入超聲清洗器中，超聲振蕩20分鐘左右，以分散淀粉磁性微球。在超聲后的溶液中，加入3mL環(huán)氧氯丙烷，在攪速為1200r/min，溫度60℃(采用水浴加熱)條件下，反應(yīng)5～6小時，使環(huán)氧氯丙烷與淀粉中的羥基發(fā)生交聯(lián)反應(yīng)。
將交聯(lián)反應(yīng)后的產(chǎn)物用冰醋酸和蒸餾水進(jìn)行多次洗滌至溶液呈中性，此時加250mL0.06mol/L高碘酸鈉溶液，控制水浴溫度為40℃，攪速為1200r/min，于避光下反應(yīng)2小時。反應(yīng)結(jié)束后，磁場分離得到產(chǎn)品，洗滌，真空干燥，并保存。
在以上條件下，所制備的交聯(lián)雙醛淀粉磁性高分子微球具有醛基平均含量為3.0537mmol/g，F(xiàn)e3O4％為62.73％。
本發(fā)明利用IR、XRD、SEM、TG等手段對所制備的交聯(lián)雙醛淀粉磁性高分子微球結(jié)構(gòu)進(jìn)行了表征，確定其化學(xué)結(jié)構(gòu)為核殼式結(jié)構(gòu)。同時測定了交聯(lián)雙醛淀粉磁性高分子微球性能表觀密度為1.244g/mL，磁化率3.16×10-5，cm3·g-1，具有超順磁性，平均粒徑216nm，且分布較均勻，大部分粒子處于150～250nm之間，這些性能為該微球作為靶向藥物的載體奠定了良好的基礎(chǔ)。
權(quán)利要求
1.一種交聯(lián)雙醛淀粉磁性高分子微球的制備方法，其特征在于具體步驟為(1)制備淀粉磁性高分子微球稱取2.8-3.2g木薯淀粉，用蒸餾水溶解之，移入500ml的反應(yīng)容器中；在800-1200r/min攪拌速度及34℃水浴加熱的條件下，分別加入50mL0.5mol/LFe3+和Fe2+的混合溶液；立即加入1mol/L氫氧化鈉溶液，攪拌反應(yīng)至溶液呈黑亮色，即獲得淀粉磁性高分子微球；(2)制備交聯(lián)淀粉磁性高分子微球?qū)⒅苽涞矸鄞判愿叻肿游⑶蛲瓿珊蟮姆磻?yīng)液，移入到超聲清洗器中，超聲振蕩，其目的是分散淀粉磁性高分子微球；在超聲后的溶液中，加入2-3mL交聯(lián)劑環(huán)氧氯丙烷，繼續(xù)以800-1200r/min攪拌速度進(jìn)行反應(yīng)，溫度60℃條件下，反應(yīng)5～6小時，使環(huán)氧氯丙烷與淀粉中的羥基充分發(fā)生交聯(lián)反應(yīng)，即可獲得交聯(lián)淀粉磁性高分子微球；(3)制備交聯(lián)雙醛淀粉磁性高分子微球?qū)⒅苽浣宦?lián)雙醛淀粉磁性高分子微球完成后的反應(yīng)液，用冰醋酸和蒸餾水進(jìn)行多次洗滌至溶液呈中性，再加入250mL0.05-0.06mol/L高碘酸鈉溶液，控制水浴溫度為40℃，攪速為1200r/min，于避光下反應(yīng)2小時，即可獲得交聯(lián)雙醛淀粉磁性高分子微球。
全文摘要
本發(fā)明涉及功能高分子材料領(lǐng)域，特別是可用作靶向給藥載體的磁性天然高分子微球的制備方法。本發(fā)明是針對大多數(shù)學(xué)者制備的是淀粉磁性微球，由于微球中只含有羥基，在用于靶向制劑時，僅含氨基的藥物不易與羥基結(jié)合，導(dǎo)致藥物不容易固載在淀粉磁性微球上的缺陷，對淀粉磁性微球進(jìn)行改性，制備了交聯(lián)雙醛淀粉磁性微球，其目的是使羥基更多的轉(zhuǎn)化為醛基，使之易與藥物中的－NH
文檔編號A61K47/02GK1961960SQ20061014693
公開日2007年5月16日 申請日期2006年11月17日 優(yōu)先權(quán)日2006年11月17日
發(fā)明者王莉, 劉崢, 王麗娟 申請人:桂林工學(xué)院