專利名稱：紅花黃色素和阿魏酸或其藥學(xué)上可接受的鹽的藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，涉及一種新的藥物組合物及其制劑和制備方法，具體地涉及一種含有紅花黃色素和阿魏酸或其藥學(xué)上可接受的鹽的藥物組合物及其制劑和制備方法。
2、背景技術(shù)我國是心血管疾病的高發(fā)區(qū)，每年全國死于心腦血管疾病者約300萬人，平均每天7000人，即每12秒鐘就有一個生命被奪去。1000萬人因心腦血管疾病致殘。我國現(xiàn)有心腦血管患者約7300萬人(此數(shù)字未含潛在患者)。在心腦血管疾病的治療藥物中，中西藥的應(yīng)用各有側(cè)重，中藥以其副作用小的優(yōu)勢也占據(jù)較大的市場份額。治療心腦血管疾病的各種中藥有效部位的功效各有不同和側(cè)重，因此，臨床上存在聯(lián)合用藥的巨大需求，提供更加方便有效的復(fù)方制劑具有重要的臨床意義。
紅花為菊科植物紅花(Cacthamus tinctonus.L)的干燥花，研究證明紅花的主要有效成分存在于其水溶性部分，紅花黃色素是含有多種查耳酮類的水溶性混合物，藥理實驗證明其是紅花的主要有效活性成分，具有擴張冠狀動脈、改善心肌血供，降低血壓、擴張血管、改善器官供血，抗凝血，抑制血栓形成，耐缺氧、抗炎等多種藥理學(xué)功效。紅花黃色素中羥基紅花黃色素A含量較高，具有藥理效應(yīng)代表性。紅花黃色素和注射用紅花黃色素均有上市，批準文號國藥準字Z20050145、Z20050146，制劑規(guī)格每瓶裝50mg(含羥基紅花黃色素A35mg)，生產(chǎn)廠家浙江永寧制藥廠。注射用紅花黃色素臨床主要用于治療心絞痛、心肌梗塞及其它類型的冠心病、高血脂癥等心腦血管疾病。與紅花黃色素相關(guān)的專利有CN1085674、CN1368503，涉及紅花黃色素的制備方法、制劑及用途等。
阿魏酸鈉(sodium ferulate)是阿魏酸(ferulic acid)的鈉鹽。阿魏酸是桂皮酸的衍生物之一，當歸、川芎、木賊、升麻等多種中藥中都含有阿魏酸。由于阿魏酸不溶于水，而阿魏酸鈉性質(zhì)較穩(wěn)定，溶于水，且可人工合成，因此研究和應(yīng)用中多用阿魏酸鈉。阿魏酸鈉為非肽類內(nèi)皮素受體拮抗劑，可拮抗內(nèi)皮素引起的血管收縮、升壓及血管平滑肌細胞增殖；增加NO的合成，松弛血管平滑??；抑制血小板聚集、抗凝血、改善血液流變學(xué)特征。阿魏酸鈉亦可以抑制膽固醇的合成，降低血脂，清除自由基，防止脂質(zhì)過氧化損傷；影響補體，增強免疫機能，并具有一定的鎮(zhèn)痛、解痙作用。臨床主要用于冠心病、腦血管疾病及脈管炎等。
阿魏酸鈉結(jié)構(gòu)式如下
阿魏酸鈉結(jié)構(gòu)式3、發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的是為了克服單一中藥有效部位難以滿足臨床上治療心腦血管疾病聯(lián)合用藥的需求的不足，提供一種臨床上療效更好、更加方便的中藥有效部位復(fù)方組合物及其制劑。
本發(fā)明提供了一種用于心腦血管疾病的藥物組合物，它包括紅花黃色素和阿魏酸或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中阿魏酸藥學(xué)上可接受的鹽為鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽、鋅鹽，優(yōu)選為鈉鹽。
本發(fā)明提供的藥物組合物中，紅花黃色素和阿魏酸或其藥學(xué)上可接受的鹽的重量配比為1∶0.125～40，優(yōu)選為1∶0.25～10，最優(yōu)為1∶2。
本發(fā)明提供的藥物組合物其中的紅花黃色素中的羥基紅花黃色素A的含量不低于50％，優(yōu)選為不低于70％。
本發(fā)明提供的藥物組合物中的紅花黃色素，可以購買上市的原料或通過以下制備工藝獲得，但不應(yīng)將此理解為上述藥物組合物中紅花黃色素僅限于下列制備工藝。
工藝一將紅花用水冷浸24小時或煎煮回流提取50～90分鐘，然后過濾，把濾液濃縮至相對密度為1.10～1.25；將濃縮液中加入乙醇至含醇量80％，并不斷攪拌，在4℃沉淀24小時，過濾除去沉淀，取上清液，揮凈乙醇并濃縮至相對密度為1.15～1.20；向濃縮液中加入5～10倍的水，在4℃沉淀12～24小時，離心除去沉淀；將上述離心液經(jīng)大孔吸附樹脂柱層析，先用去離子水洗脫至Molish反應(yīng)和茚三酮反應(yīng)呈陰性，然后繼續(xù)用去離子水洗脫4～6個柱體積并收集洗脫液；將上述洗脫液經(jīng)聚酰胺吸附，極性溶劑洗脫，收集洗脫液，在60℃減壓濃縮除去洗脫溶劑，把剩余水溶液冷凍干燥或噴霧干燥，得到桔黃色無定形粉末，即紅花黃色素。
工藝二取紅花生藥藥粉，每次加5倍量水室溫浸48小時，其間不時攪拌，共提取兩次，合并兩次水提液，過濾除去藥渣，50～90度減壓濃縮至相對密度1.10～1.25得紅花水提濃縮液。取上述紅花水提濃縮液，上柱床體積為15倍濃縮液體積的聚酰胺柱，以蒸餾水洗脫Molish反應(yīng)和茚三酮反應(yīng)呈陰性，以95重量百分比乙醇洗脫聚酰胺柱上吸附的紅花黃色素至洗脫液無色即可。上述洗脫液回收乙醇，50～90度減壓濃縮，干燥即得紅花黃色素。
工藝三取干燥紅花藥材粗粉，于70℃溫度用pH為3的10倍的酸水溫浸提取2至4次，每次均為1000ml，每次1.5小時。合并提取液，濾過，收集濾液，放冷，調(diào)pH值至中性，減壓濃縮至相對密度1.05～1.10，加乙醇至醇濃度為70％，冷藏(10℃以下)放置24小時，濾過得沉淀。將沉淀用水溶解，加于已處理好的大孔吸附樹脂HPD100柱色譜(藥材與樹脂比例為1∶10(W/V))，先用去離子水以1～2.5ml/cm2/min的流速洗脫兩個柱床體積，然后用60％的乙醇以1～2.5ml/cm2/min的流速洗脫五個柱床體積。60％醇洗脫部分，減壓濃縮至密度為1.10左右，然后在70℃左右減壓真空干燥或減壓旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)后冷凍干燥，即得紅花黃色素。
工藝四取紅花，加水15倍量，室溫浸泡2次(帶攪拌)，每次1小時，濾過，濾液60℃減壓濃縮至相對密度1.14～1.16，加乙醇使含醇量至80％，靜置冷藏過夜，濾過，濾液回收乙醇至無醇味，加于已處理好的聚酰胺柱上(100～200目，聚酰胺用量為上樣量的10倍左右)，用35％的乙醇洗脫，收集第二個黃色帶，濃縮干燥即得。
上述方法所得的紅花黃色素原料可通過以下方法進行鑒別和含量測定。
紅花黃色素的鑒別以羥基紅花黃色素A為對照品，鑒別紅花黃色素。
分別精密稱定羥基紅花黃色素A和紅花黃色素1.0mg至1ml的量瓶中，用水溶解并定容至刻度。分別吸取上述兩種溶液，點于薄層硅膠GF254板，以丙酮∶甲醇∶水(10∶2.5∶1.5)為展開劑，在紫外燈下254nm處觀察可看到相應(yīng)熒光斑點。
經(jīng)鑒別，市售樣品及根據(jù)四種工藝所制得的樣品均為紅花黃色素。
含量測定含量測定方法1高效液相色譜法系統(tǒng)適應(yīng)性試驗采用Diamonsil C18-ODS(150×46mm)柱，以甲醇-乙腈-2％醋酸水溶液(26∶2∶72)為流動相，流速為1.0ml/min，柱溫為25℃。
供試品溶液的制備精密稱取所得紅花黃色素1.5mg，至50ml量瓶中，水溶解并稀釋至刻度，搖勻，即得。
測定法分別精密吸取對照品溶液與供試品溶液各10μl，注入液相色譜儀，測定，即得。
含量測定除可采用HPLC法外，也可采用紫外法(UV)。
含量測定方法2紫外色譜法對照品溶液的制備 稱取羥基紅花黃色素A對照品適量，加水配制成0.1mg/ml的溶液，作為對照品溶液。
供試品溶液的制備 稱取樣品適量，加水配制成20μg/ml的溶液，作為供試品溶液。
標準曲線的制備 精密量取對照品溶液1.0ml、2.0ml、3.0ml、4.0ml、5.0ml，分別置25ml量瓶中，加水稀釋至刻度，搖勻，用分光光度法測定，在403nm的波長處測定吸收度，以吸收度為縱坐標、濃度為橫坐標，繪制標準曲線，并計算回歸方程。
測定法 取供試品溶液，照分光光度法在403nm的波長處測定吸收度，從標準曲線上讀出供試品溶液中羥基紅花黃色素A的含量，計算，即得。
經(jīng)測定，工藝一、二、三所得紅花黃色素含羥基紅花黃色素A均不低于50％，工藝四所得的紅花黃色素含羥基紅花黃色素的含量不低于70％。根據(jù)上述試驗結(jié)果，將本發(fā)明中紅花黃色素中羥基紅花黃色素A的含量優(yōu)選為不低于50％，最好不低于70％，測定方法可以用紫外法，也可以用HPLC法。
本發(fā)明藥物可以與一種或多種藥學(xué)上可接受的載體混合制成任何一種臨床上或藥學(xué)上可接受的劑型，優(yōu)選注射劑和口服制劑。以口服給藥的方式施用于需要這種治療的患者時，可將其制成常規(guī)的固體制劑，如片劑、膠囊、丸劑、軟膠囊、分散片、咀嚼片、口崩片、口服液、顆粒、滴丸、緩釋片、緩釋膠囊、控釋片、控釋膠囊等。
本發(fā)明藥物制成制劑時，可采用現(xiàn)有制藥領(lǐng)域中的常規(guī)方法生產(chǎn)，需要的時候可以添加各種藥學(xué)上可接受的載體。所述的載體包括藥學(xué)領(lǐng)域常規(guī)的稀釋劑、賦形劑、填充劑、粘合劑、濕潤劑、崩解劑、吸收促進劑、表面活性劑、吸附載體、潤滑劑等。
本發(fā)明在制成注射劑時，為了增加其溶解度，可以加入聚山梨酯-80等增溶劑。輸液中可以加入用于調(diào)節(jié)滲透壓的等滲調(diào)節(jié)劑，例如，氯化鈉、氯化鉀、氯化鎂、氯化鈣、乳酸鈉、葡萄糖、木糖醇、山梨醇和右旋糖苷等，優(yōu)選氯化鈉或葡萄糖。粉針中可加入賦形劑，例如，甘露醇、葡萄糖等。
本發(fā)明藥物在制成口服制劑時，可選擇的填充劑有淀粉、糖粉、磷酸鈣、硫酸鈣二水物、糊精、微晶纖維素、乳糖、預(yù)膠化淀粉、甘露醇等；可選擇的粘合劑有羧甲基纖維素鈉、PVP-K30、羥丙基纖維素、淀粉漿、甲基纖維素、乙基纖維素、羥丙甲纖維素、膠化淀粉等；可選擇的崩解劑有干淀粉、交聯(lián)聚維酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羧甲基淀粉鈉、低取代羥丙基纖維素等；可選擇的潤滑劑有硬脂酸鎂、滑石粉、十二烷基硫酸鈉、微粉硅膠等。
本發(fā)明提供的藥物組合物中，紅花黃色素可擴張冠狀動脈，增強冠脈血流量，改善心肌供血，減少心肌缺血面積，糾正心肌梗塞后偏移的ST段，降低病理性Q波出現(xiàn)頻率；具有鈣拮抗作用，不影響主動脈靜息狀態(tài)下的Ca2+內(nèi)流，而對去甲腎上腺素和高鉀溶液引起的Ca2+內(nèi)流，有不同程度的阻滯作用，呈量效關(guān)系；具有抗凝、溶栓作用，可延長凝血時間，抑制血栓形成，促進已形成的血栓溶解；通過抑制動脈平滑肌細胞增殖抗動脈粥樣硬化；清除氧自由基，抑制脂質(zhì)過氧化途徑抑制動脈平滑肌細胞增殖，呈明顯的量效關(guān)系；具有降血脂作用，可降低總膽固醇及甘油三酯；對血液流變學(xué)的影響顯著降低全血黏度(高切、低切)；可顯著改善機體的缺氧狀態(tài)。阿魏酸鈉可拮抗內(nèi)皮素引起的血管收縮、升壓及血管平滑肌細胞增殖；增加NO的合成，松弛血管平滑肌；抑制血小板聚集、抗凝血、改善血液流變學(xué)特征。阿魏酸鈉亦可以抑制膽固醇的合成，降低血脂，清除自由基，防止脂質(zhì)過氧化損傷；影響補體，增強免疫機能，并具有一定的鎮(zhèn)痛、解痙作用。兩者合用，可以協(xié)同發(fā)揮抗血栓、耐缺氧及抗凝血的作用，臨床可用于抗動脈粥樣硬化，外周循環(huán)障礙。本發(fā)明的實驗結(jié)果證明，兩者合用，藥效顯著增強。
本發(fā)明的主要優(yōu)點有(1)本發(fā)明提供了一種新的用于治療心腦血管疾病的藥物組合物，滿足了臨床急需。
(2)本發(fā)明提供的藥物組合物的制劑，以紅花黃色素和阿魏酸鈉為原料直接投料，制備工藝簡單，避免了提取時造成的藥物損失和由于原藥材質(zhì)量差異造成的不同產(chǎn)品質(zhì)量差異較大的缺點，使不同批次藥品間質(zhì)量差異小，藥品質(zhì)量更均勻穩(wěn)定。
(3)首次通過藥效學(xué)實驗研究證明本發(fā)明的藥物組合物兩者合并用藥對膠原蛋白-腎上腺素誘導(dǎo)的小鼠腦血栓死亡有保護作用，能夠顯著抗ADP、花生四烯酸(AA)、膠原所致的大鼠血小板聚集，明顯推遲大鼠實驗性動脈血栓形成時間，縮小大鼠實驗性心肌梗塞范圍，延長大鼠頸動脈血栓形成時間，增加冠狀動脈血流量，使心肌的供血增加，降低左室舒張末期壓，使血液易于從心外膜向心內(nèi)膜下區(qū)域流動，對冠狀動脈血流量進行重新分配；能明顯降低心臟前負荷，對后負荷無明顯影響；能顯著改善心臟的泵血功能；能明顯改善心臟的收縮和舒張功能。兩藥合并用藥具有協(xié)同增效作用，療效顯著，產(chǎn)生了意想不到的效果。
(4)本發(fā)明采紅花黃色素和阿魏酸鈉為原料，使藥品純度更高，雜質(zhì)更少，從而大大提高了藥物的安全性。
為便于理解本發(fā)明組合物在治療和預(yù)防心腦血管疾病的藥用價值，下面提供本發(fā)明組合物的部分藥理實驗結(jié)果。
實驗例1 紅花黃色素和阿魏酸鈉合并用藥藥效的研究1供試品自制，均為按照下表提供的配比制成的注射液；注射用紅花黃色素，浙江永寧制藥廠，規(guī)格50mg(含羥基紅花黃色素A35mg)；阿魏酸鈉注射液，諾氏制藥(吉林)有限公司，規(guī)格2ml:50mg。
分組及給藥取受試動物小鼠，雄性，體重21±5g，數(shù)量240只，每組10只。受試動物隨機分為24組，各組受試用藥及劑量，詳見表1。
試驗方法按照表1所列給藥劑量，靜脈注射給藥后，尾靜脈注射膠原蛋白-腎上腺素混合血栓誘導(dǎo)劑每只0.1mg。觀察5分鐘內(nèi)死亡情況，并以死亡保護率(死亡保護率＝對照組死亡數(shù)-給藥組死亡數(shù)/對照組死亡數(shù))為指標，按公式q＝EAB/(EA+EB-EA×EB)求出各組q值。
結(jié)果試驗結(jié)果見表1。概率相加法表明，紅花黃色素與阿魏酸鈉按表1所示比例配伍，藥效增強，呈現(xiàn)協(xié)同作用。結(jié)果表明，紅花黃色素與阿魏酸鈉1∶0.125～1∶40均對膠原蛋白-腎上腺素誘導(dǎo)的小鼠腦血栓死亡有保護作用，并且均高于相對應(yīng)的紅花黃色素或阿魏酸鈉單獨用藥的效果。根據(jù)計算所得的q值，其中紅花黃色素∶阿魏酸鈉為1∶2時的q值最大，提示此比例可能為最佳比例。
表1紅花黃色素(A)、阿魏酸鈉(B)合并用藥效果分析(對膠原-腎上腺素誘導(dǎo)的小鼠腦血栓死亡的保護作用)n＝10
實驗例1所采用的小鼠數(shù)量過少，誤差太大，因此我們加大動物數(shù)量，重新補充做了一個配比篩選實驗。
實驗例2紅花黃色素和阿魏酸鈉合并用藥藥效的研究2實驗動物昆明種小鼠，雄性，體重18～26g。
供試品自制，均為按照下表提供的配比制成的注射液；注射用紅花黃色素，浙江永寧制藥廠，規(guī)格50mg(含羥基紅花黃色素A35mg)；阿魏酸鈉注射液，諾氏制藥(吉林)有限公司，規(guī)格2ml:50mg。
實驗方法取小鼠500只，隨機分為25組，每組20只。各組受試用藥及劑量，詳見表2。按照表1所列給藥劑量，靜脈注射給藥后，尾靜脈注射膠原蛋白-腎上腺素混合血栓誘導(dǎo)劑每只0.1mg。觀察5分鐘內(nèi)死亡情況，并以死亡保護率(死亡保護率＝對照組死亡數(shù)-給藥組死亡數(shù)/對照組死亡數(shù))為指標，按公式q＝EAB/(EA+EB-EA×EB)求出各組q值。
表2紅花黃色素(A)、阿魏酸鈉(B)合并用藥效果分析(對膠原-腎上腺素誘導(dǎo)的小鼠腦血栓死亡的保護作用)n＝20
結(jié)果實驗結(jié)果見表2。根據(jù)金式概率相加法，當q＞1.15時，兩者配伍具有協(xié)同增效作用。結(jié)果表明，紅花黃色素與阿魏酸鈉按表2所示比例配伍，q均大于1.15，藥效增強，呈現(xiàn)協(xié)同作用。紅花黃色素與阿魏酸鈉1∶0.25～1∶20配比范圍內(nèi)均對膠原蛋白-腎上腺素誘導(dǎo)的小鼠腦血栓死亡有保護作用，并且均高于相對應(yīng)的紅花黃色素或阿魏酸鈉單獨用藥的效果，兩者配比具有協(xié)同作用。根據(jù)計算所得的q值，其中紅花黃色素∶阿魏酸鈉的配比為1∶2時，q值最大，提示此比例可能為最佳比例。
實驗例3本發(fā)明藥物組合物的抗血小板聚集作用實驗動物Wistar大鼠，雌雄兼有(雌性未孕)，體重180～220g。
供試品組合物注射液，自制，將紅花黃色素(含羥基紅花黃色素A75％)和阿魏酸鈉(按干燥品計算，含C10H9O4Na 99.5％)分別按1∶0.5，1∶2，1∶8的重量配比配成組合物1，組合物2，組合物3。
注射用紅花黃色素，浙江永寧制藥廠，規(guī)格50mg(含羥基紅花黃色素A35mg)；阿魏酸鈉注射液，諾氏制藥(吉林)有限公司，規(guī)格2ml:50mg。
分組及給藥取Wistar大鼠，按體重隨機分組，每組10只。對照組大鼠靜注生理鹽水，給藥組分別靜注組合物注射液10mg/kg。
實驗方法實驗時腹腔注射20％烏拉坦1g/kg麻醉，仰臥位固定，腹主動脈取血，3.8％枸櫞酸鈉與全血按1∶9混合抗凝，1000rpm離心7min制備富血小板血漿，3000rpm離心10min制備貧血小板血漿，應(yīng)用PPP自動平衡血小板聚集儀，將各誘導(dǎo)劑誘導(dǎo)的生理熱水組血小板聚集百分數(shù)調(diào)至60％左右，誘導(dǎo)劑ADP、花生四烯酸(AA)、膠原終濃度分別為4μmol/L、2mmol/L、20mg/ml。觀察對給藥組大鼠血小板聚集作用的影響。結(jié)果見表3。
表3本發(fā)明組合物注射液對大鼠血小板聚集功能的影響(X±SD，n＝10)
注與對照組比較*p＜0.05；**p＜0.01結(jié)果上述試驗結(jié)果表明，紅花黃色素和阿魏酸鈉分別按1∶0.5，1∶2，1∶8的重量配比配成組合物1，組合物2，組合物3與對照組比較，均有較強的的抗血小板聚集作用。
實驗例4本發(fā)明藥物組合物對大鼠實驗性動脈血栓形成的影響實驗動物Wistar大鼠，雌雄兼有(雌性未孕)，體重180～220g。
供試品組合物注射液，自制，將紅花黃色素(含羥基紅花黃色素A 75％)和阿魏酸鈉(按干燥品計算，含C10H9O4Na 99.5％)分別按1∶0.5，1∶2，1∶8的重量配比配成組合物1，組合物2，組合物3。
注射用紅花黃色素，浙江永寧制藥廠，規(guī)格50mg(含羥基紅花黃色素A35mg)；阿魏酸鈉注射液，諾氏制藥(吉林)有限公司，規(guī)格2ml:50mg。
分組及給藥取Wistar大鼠，按體重隨機分組，每組10只。對照組大鼠靜脈注射生理鹽水；給藥組靜注組合物注射液2mg/kg。
試驗方法實驗時腹腔注射20％烏拉坦1g/kg麻醉，仰臥位固定，分離頸總動脈，將實驗性體內(nèi)血栓形成儀的刺激電極和溫度探頭掛于頸總動脈上，給藥后10min開始刺激，刺激強度為2mA，刺激5min后關(guān)閉刺激開關(guān)，取下電極，3min后調(diào)節(jié)溫控表至零位，記錄動脈血栓形成時間。
結(jié)果大鼠靜注組合物后，與對照組比較，動脈血栓形成時間分別推遲34％(p＜0.05)、45％(p＜0.001)、39％(p＜0.001)，表明紅花黃色素和阿魏酸鈉分別按1∶0.5，1∶2，1∶8的重量配比配成的組合物1，組合物2，組合物3均能明顯推遲大鼠實驗性動脈血栓形成時間。
實驗例5本發(fā)明藥物組合物的抗大鼠心肌缺血作用實驗動物Wistar大鼠，雌雄兼有(雌性未孕)，體重180～220g。
供試品將紅花黃色素(含羥基紅花黃色素A 75％)和阿魏酸鈉(按干燥品計算，含C10H9O4Na99.5％)分別按1∶0.125、1∶0.25、1∶0.4、1∶0.5、1∶0.8、1∶1、1∶2、1∶5、1∶8、1∶10、1∶20、1∶30、1∶40的重量配比配成組合物的顆粒劑，自制，制備方法同實施例7。
紅花黃色素顆粒，自制，規(guī)格50mg(含羥基紅花黃色素A35mg)；阿魏酸鈉片，長春天誠藥業(yè)有限公司，規(guī)格50mg。
實驗方法取健康Wistar大鼠，隨機分為17組，每組20只假手術(shù)組，模型鹽水對照組，紅花黃色素組、阿魏酸鈉組、紅花黃色素+阿魏酸鈉的不同配比組合物組。試驗時，將大鼠用乙醚麻醉，仰位固定，在無菌條件下切開左胸部皮膚，于第四肋間隙鈍性分離肌肉，輕壓右胸，擠出心臟，于肺動脈圓錐與左心室之間，距前降支根部1～2mm處結(jié)扎冠脈前降支。回復(fù)心臟，擠凈殘氣，封閉胸腔?？p合傷口，用7～6萬U青霉素預(yù)防感染。假手術(shù)組動物的手術(shù)全過程相同，穿線不結(jié)扎冠脈。手術(shù)后次日開始灌胃給藥，每日1次，給藥劑量見表3，連續(xù)4d。假手術(shù)組和模型鹽水對照組灌胃給予生理鹽水1.0ml/100g，末次給藥后4h，用乙醚麻醉動物，腹主動脈采血，用全自動生化分析儀以動態(tài)法測定血清CPK(磷酸肌酸激酶)、LDH(乳酸脫氫酶)和a-HBDH(α-羥基丁酸脫氫酶)水平。然后開胸，取出心臟，擠凈殘血，剪去周圍大血管及心房，稱濕重，自心尖部切成均勻厚度5片，置0.25NBT溶液中，37℃水浴10min染色。切下未染區(qū)稱濕重，計算心臟梗死區(qū)占全心室重量的百分比。試驗結(jié)果如表4、表5所示。
表4本發(fā)明組合物對冠脈結(jié)扎大鼠心肌酶譜的影響(X±SD)
注與假手術(shù)組比較，△p＜0.01；與模型鹽水對照組比較*p＜0.05；**p＜0.01表5本發(fā)明組合物對冠脈結(jié)扎大鼠心肌梗死范圍的影響(X±SD)
注與模型鹽水對照組比較*p＜0.05。
結(jié)果及結(jié)論與假手術(shù)組相比，模型鹽水對照組血清CPK、LDH和a-HBDH水平顯著升高(p＜0.01)，心肌梗死率可達32.50％，提示大鼠心肌梗死嚴重，造模成功。與模型鹽水對照組相比，紅花黃色素和阿魏酸鈉在1∶0.125～1∶40的配比范圍內(nèi)的組合物均能顯著降低冠脈結(jié)扎大鼠心肌CPK、LDH和α-HBDH水平(p＜0.05和p＜0.01)，降低心肌梗死率(p＜0.05)，其中紅花黃色素和阿魏酸鈉在1∶0.25～1∶10的配比范圍內(nèi)療效更佳。紅花黃色素和阿魏酸鈉配伍的療效優(yōu)于單用紅花黃色素和單用丹阿魏酸鈉，提示兩藥配伍有協(xié)同增效作用。
實驗例6本發(fā)明藥物組合物對麻醉開胸犬血流動力學(xué)的影響受試動物雜種犬，80只，體重在11.2～13.50kg，每組5只。
供試品將紅花黃色素(含羥基紅花黃色素A75％)和阿魏酸鈉(按干燥品計算，含C10H9O4Na 99.5％)分別按1∶0.125、1∶0.25、1∶0.4、1∶0.5、1∶0.8、1∶1、1∶2、1∶5、1∶8、1∶10、1∶20、1∶30、1∶40的重量配比配成組合物的水針劑，自制，制備方法同實施例1。
注射用紅花黃色素，浙江永寧制藥廠，規(guī)格50mg(含羥基紅花黃色素A35mg)；阿魏酸鈉注射液，諾氏制藥(吉林)有限公司，規(guī)格2ml:50mg。
給藥劑量各組均給藥10mg/kg。
試驗方法取雜種犬，隨機分為16組，每組5只分別為生理鹽水對照組、紅花黃色素組、阿魏酸鈉組、紅花黃色素+阿魏酸鈉的不同配比(1∶0.125、1∶0.25、1∶0.4、1∶0.5、1∶0.8、1∶1、1∶2、1∶5、1∶8、1∶10、1∶20、1∶30、1∶40)組。犬用3％戊巴比妥鈉1ml/kg前肢靜脈注射麻醉，仰臥位固定于手術(shù)臺上，剪去頸部、胸部和右后肢內(nèi)側(cè)的毛。75％乙醇消毒剪毛區(qū)。分離氣管，并插入氣管插管，備人工呼吸用；分離頸外靜脈，并從頸外靜脈插管經(jīng)上腔靜脈進入右心房并達到心房竇處，用于抽取冠狀靜脈的血液；分離股靜脈，插入靜脈插管，整個實驗過程中緩慢恒速注入10％葡萄糖。分離股動脈，插入動脈插管(管內(nèi)充滿25U/ml的肝素鈉生理鹽水)，接通TP-400T型壓力換能器，由AP-641G型血壓放大器記錄血壓(收縮壓SAP，舒張壓DAP，平均動脈壓MAP)。人工呼吸下，于第4肋間開胸，剪開心包膜，分離升主動脈根部和左冠狀動脈前降支，分別放置適宜內(nèi)徑的電磁血流量計探頭(13，2mm)測量心輸出量(CO)和冠狀動脈血流量(CBF)。將左心室插管(管內(nèi)充滿25U/ml的肝素生理鹽水)經(jīng)左心室心尖部插入左心室內(nèi)，通過TP-400T型壓力換能器，由AP-641G型血壓放大器記錄左室內(nèi)壓(LVP)，通過AD-601G型放大器記錄左室舒張末期壓(LVEDP)將針狀電極插入犬四肢皮下，描記標準II導(dǎo)聯(lián)心電圖(ECG)。上述測量信號均輸入RM-6000型八道生理記錄儀記錄，描記。同時將心輸出量、心電、血壓及心室內(nèi)壓的電信號輸入微機的生物醫(yī)學(xué)生理信號處理系統(tǒng)進行處理，并由微機讀出心室內(nèi)壓峰值(LVSP)、舒張末期壓(LVEDP)、心室收縮參數(shù)(+dP/dtmax)、心室舒張參數(shù)(-dP/dtmax)。最后，計算心指數(shù)(CI)、每搏輸出量(SV)、心搏指數(shù)(SI)、每搏功指數(shù)(SWI)、血管總外周阻力等參數(shù)(TPVR)。手術(shù)完成后穩(wěn)定20min，將藥物溶于100ml生理鹽水中，15min內(nèi)經(jīng)股靜脈恒速滴入。
在給藥前、給藥后1h、2h分別抽取左心室及冠狀靜脈血，肝素抗凝，注射于i-STATG3+Cartridges(i-STAT公司G3+型測試片)中，通過血氣分析儀測量動、靜脈血氧分壓。心肌耗氧量由Kanter公式計算而來，其公式是MVO2＝3.25×10×CF(PaO2-PvO2)/Wt。MVO2是指每100g左室心肌的耗氧量，CF為冠脈流量，PaO2、PvO2分別表示動、靜脈血氧分壓，Wt是左心室肌重。
所有數(shù)據(jù)均以平均值±標準偏差表示，根據(jù)用藥前后各組中各個指標的變化，采用配對t-檢驗來判斷用藥前后各種指標改變的統(tǒng)計學(xué)意義。
試驗結(jié)果(1)對麻醉犬總外周血管阻力的影響與對照組比較，組合物注射液個配比組均能顯著降低麻醉犬總外周血管阻力(p＜0.01)，紅花黃色素組能明顯降低麻醉犬總外周血管阻力(p＜0.05)，阿魏酸鈉組的作用較丹紅花黃色素注射液組低(p＜0.05)。
(2)對麻醉犬左室舒張末期壓的影響與對照組比較，組合物注射液各配比組均能顯著降低麻醉犬左室舒張末期壓(p＜0.01)，紅花黃色素組以及阿魏酸鈉注射液組能明顯降低麻醉犬左室舒張末期壓(p＜0.05)。
(3)對麻醉犬冠狀動脈血流量的影響與對照組比較，組合物注射液各配比組均能顯著增加麻醉犬冠狀動脈血流量(p＜0.01)，紅花黃色素組以及阿魏酸鈉注射液組能明顯增加麻醉犬冠狀動脈血流量(p＜0.05)。
(4)對麻醉犬心室收縮參數(shù)的影響與對照組比較，組合物注射液各配比組均能顯著增加麻醉犬心室收縮參數(shù)(p＜0.01)，紅花黃色素組以及阿魏酸鈉注射液組能明顯增加麻醉犬心室收縮參數(shù)(p＜0.05)。
(5)對麻醉犬心室舒張參數(shù)的影響與對照組比較，組合物注射液各配比組均能顯著增加麻醉犬心室舒張參數(shù)(p＜0.01)，紅花黃色素組以及阿魏酸鈉注射液組能明顯增加麻醉犬心室舒張參數(shù)(p＜0.05)。
(6)對麻醉犬心輸出量、每搏輸出量、心指數(shù)以及心搏指數(shù)的影響與對照組比較，組合物注射液各配比組均能顯著增加麻醉犬的心輸出量、每搏輸出量、心指數(shù)、心搏指數(shù)(p＜0.01)，紅花黃色素組以及阿魏酸鈉注射液組能明顯增加麻醉犬的心輸出量、每搏輸出量、心指數(shù)、心搏指數(shù)(p＜0.05)。
結(jié)論紅花黃色素和阿魏酸鈉合并用藥可通過增加冠狀動脈血流量，使心肌的供血增加，降低左室舒張末期壓，使血液易于從心外膜向心內(nèi)膜下區(qū)域流動，對冠狀動脈血流量進行重新分配；能明顯降低心臟前負荷，對后負荷無明顯影響；能顯著改善心臟的泵血功能；能明顯改善心臟的收縮和舒張功能。紅花黃色素和阿魏酸鈉合并用藥的效果優(yōu)于紅花黃色素或阿魏酸鈉單獨用藥的效果，提示兩藥有協(xié)同增效作用。
具體實施方式
以下通過實施例形式的具體實施方式
，對本發(fā)明的上述內(nèi)容作進一步的詳細說明。但不應(yīng)將此理解為本發(fā)明上述主題的范圍僅限于以下的實施例。凡基于本發(fā)明上述內(nèi)容所實現(xiàn)的技術(shù)均屬于本發(fā)明的范圍。以下實施例中各劑型的輔料可以用藥學(xué)上可接受的輔料替換，或者減少、增加。
實施例1本發(fā)明藥物組合物水針的制備處方1紅花黃色素(含羥基紅花黃色素A75％)1.67g阿魏酸鈉 20gEDTA-2Na 0.1g注射用水 加至1000ml共制備 200支處方2紅花黃色素(含羥基紅花黃色素A75％)2g阿魏酸鈉 20gEDTA-2Na 0.1g注射用水 加至1000ml共制備 200支處方3紅花黃色素(含羥基紅花黃色素A75％)3.3g阿魏酸鈉 20gEDTA-2Na 0.1g注射用水 加至1000ml共制備 200支處方4紅花黃色素(含羥基紅花黃色素A75％)4g阿魏酸鈉 20gEDTA-2Na 0.1g注射用水 加至1000ml共制備 200支處方5紅花黃色素(含羥基紅花黃色素A75％)5g阿魏酸鈉 20gEDTA-2Na 0.1g注射用水 加至1000ml共制備 200支處方6紅花黃色素(含羥基紅花黃色素A75％)10g阿魏酸鈉 20gEDTA-2Na 0.1g注射用水 加至1000ml共制備 200支處方7紅花黃色素(含羥基紅花黃色素A75％)15g阿魏酸鈉 20gEDTA-2Na 0.1g注射用水 加至1000ml共制備 200支處方8紅花黃色素(含羥基紅花黃色素A75％)20g阿魏酸鈉 20gEDTA-2Na 0.1g注射用水 加至1000ml共制備 200支處方9紅花黃色素(含羥基紅花黃色素A75％)40g阿魏酸鈉 20gEDTA-2Na 0.1g注射用水 加至1000ml共制備 200支處方10
紅花黃色素(含羥基紅花黃色素A75％)50g阿魏酸鈉 20gEDTA-2Na 0.1g注射用水 加至1000ml共制備 200支處方11紅花黃色素(含羥基紅花黃色素A75％)80g阿魏酸鈉 20gEDTA-2Na 0.1g注射用水 加至1000ml共制備 200支處方12紅花黃色素(含羥基紅花黃色素A75％)100g阿魏酸鈉 20gEDTA-2Na 0.1g注射用水 加至1000ml共制備 200支處方13紅花黃色素(含羥基紅花黃色素A75％)200g阿魏酸鈉 20gEDTA-2Na 0.1g注射用水 加至1000ml共制備 200支處方14紅花黃色素(含羥基紅花黃色素A75％)50g阿魏酸鈉 12.5gEDTA-2Na 0.1g注射用水 加至1000ml共制備 200支處方15
紅花黃色素(含羥基紅花黃色素A75％)50g阿魏酸鈉 25gEDTA-2Na 0.1g注射用水 加至1000ml共制備 200支處方16紅花黃色素(含羥基紅花黃色素A75％)50g阿魏酸鈉 50gEDTA-2Na 0.1g注射用水 加至1000ml共制備 200支處方17紅花黃色素(含羥基紅花黃色素A75％)50g阿魏酸鈉 100gEDTA-2Na 0.1g注射用水 加至1000ml共制備 200支處方18紅花黃色素(含羥基紅花黃色素A75％)10g阿魏酸鈉 50gEDTA-2Na 0.1g注射用水 加至1000ml共制備 200支處方19紅花黃色素(含羥基紅花黃色素A75％)10g阿魏酸鈉 100gEDTA-2Na 0.1g注射用水 加至1000ml共制備 200支制備工藝1)提前一天處理配液用的管道及容器等，臨用前再用新鮮的注射用水沖洗。
2)取配液量80％的注射用水，先加入EDTA-2Na溶解完全，再加入處方量的紅花黃色素和阿魏酸鈉，加熱攪拌溶解完全。
3)補加注射用水至全量。
4)加入配液量0.1％的針用活性炭，加熱攪拌15分鐘。
5)經(jīng)砂濾棒過濾脫炭。測定并調(diào)節(jié)溶液的pH值。
6)經(jīng)0.45um的微孔濾膜精濾。
7)檢查溶液的澄明度，半成品化驗。
8)將溶液熔封于玻璃安瓿中。
9)100℃流通蒸汽滅菌30分鐘。
10)趁熱將樣品放入0.01％的亞甲藍溶液中檢漏。
11)燈檢，成品全檢，包裝入庫。
實施例2本發(fā)明藥物組合物粉針劑的制備處方1紅花黃色素(含羥基紅花黃色素A75％)1.67g阿魏酸鈉 20gEDTA-2Na 0.1g甘露醇 100g無菌注射用水 加至1000ml共制備 200支處方2紅花黃色素(含羥基紅花黃色素A75％)4g阿魏酸鈉 20gEDTA-2Na 0.1g甘露醇 100g無菌注射用水 加至1000ml共制備 200支處方3紅花黃色素(含羥基紅花黃色素A75％)5g阿魏酸鈉 20gEDTA-2Na 0.1g甘露醇 100g
無菌注射用水 加至1000ml共制備 200支處方4紅花黃色素(含羥基紅花黃色素A75％)10g阿魏酸鈉 20gEDTA-2Na 0.1g甘露醇 100g無菌注射用水 加至1000ml共制備 200支處方5紅花黃色素(含羥基紅花黃色素A75％)20g阿魏酸鈉 20gEDTA-2Na 0.1g甘露醇 100g無菌注射用水 加至1000ml共制備 200支處方6紅花黃色素(含羥基紅花黃色素A75％)40g阿魏酸鈉 20gEDTA-2Na 0.1g甘露醇 100g無菌注射用水 加至1000ml共制備 200支處方7紅花黃色素(含羥基紅花黃色素A75％)80g阿魏酸鈉 20gEDTA-2Na 0.1g甘露醇 100g無菌注射用水 加至1000ml共制備 200支處方8
紅花黃色素(含羥基紅花黃色素A75％)100g阿魏酸鈉 20gEDTA-2Na 0.1g甘露醇 100g無菌注射用水 加至1000ml共制備 200支處方9紅花黃色素(含羥基紅花黃色素A75％)50g阿魏酸鈉 12.5gEDTA-2Na 0.1g甘露醇 100g無菌注射用水 加至1000ml共制備 200支處方10紅花黃色素(含羥基紅花黃色素A75％)50g阿魏酸鈉 20gEDTA-2Na 0.1g甘露醇 100g無菌注射用水 加至1000ml共制備 200支處方11紅花黃色素(含羥基紅花黃色素A75％)50g阿魏酸鈉 50gEDTA-2Na 0.1g甘露醇 100g無菌注射用水 加至1000ml共制備 200支處方12紅花黃色素(含羥基紅花黃色素A75％)50g阿魏酸鈉 100gEDTA-2Na 0.1g
甘露醇 100g無菌注射用水 加至1000ml共制備 200支處方13紅花黃色素(含羥基紅花黃色素A75％)10g阿魏酸鈉 50gEDTA-2Na 0.1g甘露醇 100g無菌注射用水 加至1000ml共制備 200支處方14紅花黃色素(含羥基紅花黃色素A75％)10g阿魏酸鈉 100gEDTA-2Na 0.1g甘露醇 100g無菌注射用水 加至1000ml共制備 200支制備工藝1)將配液用的容器具及抗生素玻璃瓶，膠塞等進行無菌處理。
2)按照處方量稱取原輔料。
3)取配液量80％的無菌注射用水，先加入EDTA-2Na溶解完全，再將紅花黃色素和阿魏酸鈉加入加熱攪拌溶解完全。再加入甘露醇加熱攪拌溶解完全，補加無菌注射用水至全量。
4)加入配液量0.1％的針用活性炭，加熱攪拌15分鐘。
5)經(jīng)砂濾棒過濾脫炭。測定并調(diào)節(jié)溶液的pH值。
6)經(jīng)0.22um的微孔濾膜精濾。
7)檢查溶液的澄明度，半成品化驗。
8)分裝于抗生素玻璃瓶中，半壓塞。將樣品放入凍干機中冷凍干燥。預(yù)凍-45℃5小時，低溫真空干燥-45℃～0℃20小時，然后升溫至25℃真空干燥3小時。
9)凍干結(jié)束，壓塞，軋蓋。
10)成品全檢，包裝入庫。
實施例3本發(fā)明藥物組合物氯化鈉輸液的制備處方1紅花黃色素(含羥基紅花黃色素A75％)50g阿魏酸鈉 100gEDTA-2Na 10g氯化鈉 900g無菌注射用水 加至100000ml共制備 1000支處方2紅花黃色素(含羥基紅花黃色素A75％)100g阿魏酸鈉 100gEDTA-2Na 10g氯化鈉 900g無菌注射用水 加至100000ml共制備 1000瓶制備工藝1)前一天處理配液用的管道及容器等，臨用前再用新鮮的注射用水沖洗。
2)取配液量20％的注射用水先將EDTA-2Na溶解完全，再將紅花黃色素和阿魏酸鈉加入加熱攪拌溶解完全。將氯化鈉用配液量40％的注射用水溶解完全。
3)合并兩溶液，補加注射用水至全量。
4)加入配液量0.1％的針用活性炭，加熱攪拌15分鐘。
5)經(jīng)砂濾棒過濾脫炭。測定并調(diào)節(jié)溶液的pH值。
6)經(jīng)0.45um的微孔濾膜精濾。
7)檢查溶液的澄明度，半成品化驗。
8)灌裝于100ml的輸液瓶中。
9)115℃熱壓滅菌30分鐘。
10)燈檢，成品全檢，包裝入庫。
實施例4本發(fā)明藥物組合物葡萄糖輸液的制備處方1紅花黃色素(含羥基紅花黃色素A75％)50g阿魏酸鈉 100gEDTA-2Na 10g
葡萄糖 5000g無菌注射用水 加至100000ml共制備 1000支處方2紅花黃色素(含羥基紅花黃色素A75％)100g阿魏酸鈉 100gEDTA-2Na 10g葡萄糖 5000g無菌注射用水 加至100000ml共制備 1000支制備工藝1)提前一天處理配液用的管道及容器等，臨用前再用新鮮的注射用水沖洗。
2)取配液量20％的注射用水先將EDTA-2Na溶解完全，再將紅花黃色素和阿魏酸鈉加入加熱攪拌溶解完全。將葡萄糖用配液量40％的注射用水溶解完全。
3)合并兩溶液，補加注射用水至全量。
4)加入配液量0.1％的針用活性炭，加熱攪拌15分鐘。
5)經(jīng)砂濾棒過濾脫炭。測定并調(diào)節(jié)溶液的pH值。
6)經(jīng)0.45um的微孔濾膜精濾。
7)檢查溶液的澄明度，半成品化驗。
8)灌裝于100ml的輸液瓶中。
9)115℃熱壓滅菌30分鐘。
10)燈檢，成品全檢，包裝入庫。
實施例5本發(fā)明藥物組合物片劑的制備處方1紅花黃色素(含羥基紅花黃色素A75％)50g阿魏酸鈉 12.5g淀粉 120g微晶纖維素 40g2％HPMC水溶液適量硬脂酸鎂 2g羧甲淀粉鈉 4g
共制備 1000片處方2紅花黃色素(含羥基紅花黃色素A75％)50g阿魏酸鈉 50g淀粉 120g微晶纖維素 40g2％HPMC水溶液適量硬脂酸鎂 2g羧甲淀粉鈉 4g共制備 1000片處方3紅花黃色素(含羥基紅花黃色素A75％)50g阿魏酸鈉 100g淀粉 120g微晶纖維素 40g2％HPMC水溶液適量硬脂酸鎂 2g羧甲淀粉鈉 4g共制備 1000片處方4紅花黃色素(含羥基紅花黃色素A75％)10g阿魏酸鈉 100g淀粉 120g微晶纖維素 4g2％HPMC水溶液適量硬脂酸鎂 2g羧甲淀粉鈉 4g共制備 1000片制備工藝1)將紅花黃色素和阿魏酸鈉粉碎過100目篩備用。
2)按照處方量稱取原輔料。
3)將羥丙甲纖維素溶于水中制成2％的水溶液備用。
4)將紅花黃色素、阿魏酸鈉、淀粉、微晶纖維素混合均勻，加入2％HPMC水溶液適量，攪拌均勻，成適宜軟材。
5)過20目篩制顆粒。
6)顆粒在60℃的條件下烘干。
7)干燥好的顆粒加入硬脂酸鎂和羧甲淀粉鈉，過18目篩整粒，混合均勻。
8)取樣，半成品化驗。
9)按照化驗確定的片重壓片。
10)成品全檢，包裝入庫。
實施例6本發(fā)明藥物組合物膠囊劑的制備處方1紅花黃色素(含羥基紅花黃色素A75％)50g阿魏酸鈉 50g淀粉 60g微晶纖維素 20g2％HPMC水溶液適量硬脂酸鎂 1g共制備 1000粒處方2紅花黃色素(含羥基紅花黃色素A75％)50g阿魏酸鈉 100g淀粉 60g微晶纖維素 20g2％HPMC水溶液適量硬脂酸鎂 1g共制備 1000粒制備工藝1)將紅花黃色素和阿魏酸鈉粉碎過100目篩備用。
2)按照處方量稱取原輔料。
3)將羥丙甲纖維素溶于水中制成2％的水溶液備用。
4)將紅花黃色素、阿魏酸鈉、淀粉、微晶纖維素混合均勻，加入2％HPMC水溶液適量，攪拌均勻，制成適宜軟材。
5)過20目篩制顆粒。
6)顆粒在60℃的條件下烘干。
7)干燥好的顆粒加入硬脂酸鎂，過18目篩整粒，混合均勻。
8)取樣，半成品化驗。
9)按照化驗確定的裝量裝入膠囊。
10)成品全檢，包裝入庫。
實施例7本發(fā)明藥物組合物顆粒劑的制備處方1紅花黃色素(含羥基紅花黃色素A75％)50g阿魏酸鈉 7.25g糖粉 900g2％HPMC50％乙醇溶液 適量共制備 1000包處方2紅花黃色素(含羥基紅花黃色素A75％)50g阿魏酸鈉 12.5g糖粉 900g2％HPMC50％乙醇溶液 適量共制備 1000包處方3紅花黃色素(含羥基紅花黃色素A75％)50g阿魏酸鈉 20g糖粉 900g2％HPMC50％乙醇溶液 適量共制備 1000包處方4紅花黃色素(含羥基紅花黃色素A75％)50g阿魏酸鈉 25g糖粉 900g2％HPMC50％乙醇溶液 適量共制備 1000包處方5紅花黃色素(含羥基紅花黃色素A75％)50g阿魏酸鈉 40g糖粉 900g2％HPMC50％乙醇溶液 適量共制備 1000包處方6紅花黃色素(含羥基紅花黃色素A75％)50g阿魏酸鈉 50g糖粉 900g2％HPMC50％乙醇溶液 適量共制備 1000包處方7紅花黃色素(含羥基紅花黃色素A75％)50g阿魏酸鈉 100g糖粉 900g2％HPMC50％乙醇溶液 適量共制備 1000包處方8紅花黃色素(含羥基紅花黃色素A75％)20g阿魏酸鈉 100g糖粉 900g2％HPMC50％醇溶液適量共制備 1000包處方9紅花黃色素(含羥基紅花黃色素A75％)20g阿魏酸鈉 160g糖粉 900g2％HPMC50％乙醇溶液 適量共制備 1000包處方10紅花黃色素(含羥基紅花黃色素A75％)10g阿魏酸鈉 100g糖粉 900g2％HPMC50％乙醇溶液 適量共制備 1000包處方1紅花黃色素(含羥基紅花黃色素A75％)10g阿魏酸鈉 200g糖粉 900g2％HPMC50％乙醇溶液 適量共制備 1000包處方12紅花黃色素(含羥基紅花黃色素A75％)10g阿魏酸鈉 300g糖粉 900g2％HPMC50％醇溶液適量共制備 1000包處方13紅花黃色素(含羥基紅花黃色素A75％)10g阿魏酸鈉 400g糖粉 900g2％HPMC50％乙醇溶液 適量共制備 1000包制備工藝1)將蔗糖粉碎過100目篩備用。將紅花黃色素和阿魏酸鈉粉碎過100目篩備用。
2)按照處方量稱取原輔料。
3)將紅花黃色素、阿魏酸鈉與糖粉以等量遞加的方法混合均勻，加入2％HPMC50％乙醇溶液適量，攪拌均勻，制成適宜軟材，4)過20目篩制顆粒。
5)顆粒在60℃的條件下烘干。
6)干顆粒過18目篩整粒。
7)取樣，半成品化驗顆粒中主藥的含量，確定裝量。
8)包裝，成品全檢，包裝入庫。
實施例8本發(fā)明藥物組合物軟膠劑的制備處方1紅花黃色素(含羥基紅花黃色素A75％)50g阿魏酸鈉 50g大豆油 400g大豆磷脂 20g蜂蠟 12g共制備 1000粒處方2紅花黃色素(含羥基紅花黃色素A75％)50g阿魏酸鈉 50g大豆油 400g大豆磷脂 20g蜂蠟 12g共制備 1000粒制備工藝將處方量的大豆油和大豆磷脂、蜂蠟加熱熔融，混勻，放冷，加入紅花黃色素和阿魏酸鈉研勻，壓制成軟膠囊即可。
實施例9本發(fā)明藥物組合物滴丸劑的制備處方1紅花黃色素(含羥基紅花黃色素A75％)50g阿魏酸鈉 50g聚乙二醇6000 600g處方2紅花黃色素(含羥基紅花黃色素A75％)50g阿魏酸鈉 100g聚乙二醇6000 600g制備工藝
將聚乙二醇6000在水浴中加熱熔融，待全部熔融后加入紅花黃色素和阿魏酸鈉，攪拌溶解，60目篩過濾，保持60℃滴入冷至10℃以下的液體石蠟中制成丸。
實施例10本發(fā)明藥物組合物口服液體劑的制備處方1紅花黃色素(含羥基紅花黃色素A75％)50g阿魏酸鈉 50gEDTA-2Na 1g苯甲酸鈉 15g甜菊甙 10g水 加至10000ml共制備 1000支處方2紅花黃色素(含羥基紅花黃色素A75％)50g阿魏酸鈉 100gEDTA-2Na 1g苯甲酸鈉 15g甜菊甙 10g水 加至10000ml共制備 1000支制備工藝1)先將EDTA-2Na用配液量60％的水溶解完全，再將紅花黃色素和阿魏酸鈉加入加熱攪拌溶解完全。
2)將苯甲酸鈉和甜菊甙用配液量20％的水溶解完全。
3)合并上述兩個溶液，補加水至全量。
4)過0.8um的微孔濾膜過濾。
5)半成品化驗。
6)灌裝。成品全檢，包裝入庫。
權(quán)利要求
1.一種用于心腦血管疾病的藥物組合物，其特征在于包括紅花黃色素和阿魏酸或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中阿魏酸藥學(xué)上可接受的鹽為鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽、鋅鹽。
2.如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于包括紅花黃色素和阿魏酸鈉。
3.如權(quán)利要求2所述的藥物組合物，其特征在于紅花黃色素和阿魏酸鈉的重量配比為1∶0.125～40。
4.如權(quán)利要求3所述的藥物組合物，其特征在于紅花黃色素和阿魏酸鈉的重量配比為1∶0.25～10。
5.如權(quán)利要求4所述的藥物組合物，其特征在于紅花黃色素和阿魏酸鈉的重量配比為1∶2。
6.如權(quán)利要求1～5所述的任一藥物組合物，其特征在于所述的紅花黃色素中的羥基紅花黃色素A的含量不低于50％。
7.如權(quán)利要求6所述的組合物，其特征在于所述的紅花黃色素中羥基紅花黃色素A的含量不低于70％。
8.如權(quán)利要求1～5所述的任一藥物組合物，其特征在于該藥物組合物可以與藥學(xué)上可接受的輔料混合制成任何一種臨床上或藥學(xué)上可接受的劑型。
9.如權(quán)利要求8所述的藥物組合物，其特征在于該組合物可以制成注射劑或口服制劑。
全文摘要
本發(fā)明屬于醫(yī)藥領(lǐng)域，公開了一種藥物組合物，它包含紅花黃色素和阿魏酸或其藥學(xué)上可接受的鹽，兩者之間的重量配比為1∶0.125～40，該組合物可以單獨或與藥學(xué)上可接受的輔料混合制成任何一種臨床上或藥學(xué)上可接受的劑型。兩者協(xié)同作用，共同發(fā)揮抗血小板聚集、抗血栓等藥理作用，可用于預(yù)防和治療動脈粥樣硬化，外周循環(huán)障礙等心腦血管系統(tǒng)疾病。
文檔編號A61K31/192GK1919202SQ20061012593
公開日2007年2月28日 申請日期2006年8月22日 優(yōu)先權(quán)日2005年8月23日
發(fā)明者蔡軍 申請人:蔡軍