專利名稱：手性二苯甲基哌嗪衍生物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬手性二苯甲基哌嗪衍生物及其制備方法領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
過(guò)敏反應(yīng)是臨床多發(fā)病，且近年來(lái)其發(fā)病率有增加的趨勢(shì)?？菇M胺藥物在抗過(guò)敏藥物中占有重要地位，隨著藥理學(xué)的不斷發(fā)展，抗組胺藥物已經(jīng)發(fā)展到三大類近百種藥物。目前以苯海拉明、撲爾敏和異丙嗪等為代表的第一代抗組胺藥物，因具有較強(qiáng)的中樞神經(jīng)抑制作用而逐漸被新的抗組胺藥物所取代。
在哌嗪類抗過(guò)敏藥物中，最具代表性的藥物為西替利嗪，屬于長(zhǎng)效、強(qiáng)效抗組胺藥物，每天只需服用1片，藥效可持續(xù)24小時(shí)，且無(wú)中樞神經(jīng)抑制作用。近幾年發(fā)現(xiàn)左西替利嗪比西替利嗪更有效，且副作用更小；左西替利嗪是西替利嗪的R型單旋體，由此提示發(fā)展單旋體藥物是未來(lái)的一個(gè)重要方向。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明要解決的技術(shù)問(wèn)題是提供一種可用于預(yù)防和治療過(guò)敏性疾病的手性二苯甲基哌嗪衍生物和在治療上可接受的鹽及它們的制備方法。
本發(fā)明以如下技術(shù)方案解決上述技術(shù)問(wèn)題一種手性二苯甲基哌嗪衍生物及其治療上可接受的鹽，包括R構(gòu)型和S構(gòu)型均相應(yīng)于以下通式I 其中R1代表鹵素、低級(jí)烷基、羥基、烷氧基、烷基羧酸根、芳基或取代芳基n1可為1～5制備具有這種通式的手性二苯甲基哌嗪衍生物，是通過(guò)通式Ia和通式Ib化合物反應(yīng)生成
其中R1代表鹵素、低級(jí)烷基、羥基、烷氧基、烷基羧酸根、芳基或取代芳基n1可為1～5 X表示鹵原子，R表示甲基或乙基采用的初始原料為具有以下通式Ic的手性二苯甲胺單旋體，含R型左旋體或S型右旋體 另一種手性二苯甲基哌嗪衍生物及其治療上可接受的鹽，包括R構(gòu)型和S構(gòu)型均相應(yīng)于以下通式II 其中R2代表鹵素、低級(jí)烷基、羥基、烷氧基、烷基羧酸根、芳基或取代芳基n2可為1～6，m可為0～5采用的初始原料為具有以下通式Ic的手性二苯甲胺單旋體，含R型左旋體或S型右旋體
制備具有這種通式的手性二苯甲基哌嗪衍生物，是通過(guò)通式IIa和通式IIb化合物反應(yīng)生成 其中R2，n2，m定義同前，X表示鹵原子。
上述手性二苯甲基哌嗪衍生物的堿或可藥用鹽，是以下任一項(xiàng)化合物(R)-2-[4-(4-氯苯基)苯甲基]哌嗪基乙酸鹽酸鹽((R)-WZ-1)(S)-2-[4-(4-氯苯基)苯甲基]哌嗪基乙酸鹽酸鹽((S)-WZ-1)(R)-3-[4-(4-氯苯基)苯甲基]哌嗪基丙酸鹽酸鹽((R)-WZ-2)(S)-3-[4-(4-氯苯基)苯甲基]哌嗪基丙酸鹽酸鹽((S)-WZ-2)(R)-5-[4-(4-氯苯基)苯甲基]哌嗪基戊酸鹽酸鹽((R)-WZ-3)(S)-5-[4-(4-氯苯基)苯甲基]哌嗪基戊酸鹽酸鹽((S)-WZ-3)(R)-2-[4-[3-[4-(4氯苯基)苯甲基]哌嗪基]丙氧基]苯乙酸((R)-WZ-4)(S)-2-[4-[3-[4-(4氯苯基)苯甲基]哌嗪基]丙氧基]苯乙酸((S)-WZ-4)這些化合物均可用于預(yù)防和治療由組胺引起的過(guò)敏性疾病。
本發(fā)明的技術(shù)方案為抗過(guò)敏藥物提供了一種長(zhǎng)效、強(qiáng)效的抗組胺藥物，給廣大過(guò)敏疾病患者多一種治療的選擇。
具體實(shí)施例方式
本發(fā)明公開的具有結(jié)構(gòu)通式I的手性二苯甲基哌嗪類衍生物，是R型或S型單旋體化合物，其中R1代表鹵素、低級(jí)烷基、羥基、烷氧基、烷基羧酸根、芳基或取代芳基，n1可為1～5
制備方法為通過(guò)通式Ia和通式Ib化合物反應(yīng) 其中R1，n1定義同前，X表示鹵原子，R表示甲基或乙基。
該反應(yīng)適宜的溶劑有苯、甲苯、二甲苯、氯仿、二氯甲烷、四氯化碳、丙酮、醇、二甲亞砜或二甲基甲酰胺，或這些溶劑的混合物；反應(yīng)在堿條件下進(jìn)行，包括三乙胺、三丙胺、咪唑、碳酸氫鈉、碳酸鈉、氫氧化鈉或氫氧化鉀；溫度變化范圍為室溫至溶劑回流，反應(yīng)時(shí)間為1至8小時(shí)。
本發(fā)明同時(shí)公開的具有結(jié)構(gòu)通式II的手性二苯甲基哌嗪類衍生物，是R型或S型單旋體化合物，其中R2代表鹵素、低級(jí)烷基、羥基、烷氧基、烷基羧酸根、芳基或取代芳基，n2可為1～6，m可為0～5 制備方法為通過(guò)通式IIa和通式IIb化合物反應(yīng)
其中R2，n2，m定義同前，X表示鹵原子。
該反應(yīng)適宜的溶劑有苯、甲苯、二甲苯、氯仿、二氯甲烷、四氯化碳、丙酮、醇、二甲亞砜或二甲基甲酰胺，或這些溶劑的混合物；反應(yīng)在堿條件下進(jìn)行，包括三乙胺、三丙胺、咪唑、碳酸氫鈉、碳酸鈉、氫氧化鈉或氫氧化鉀；溫度變化范圍為室溫至溶劑回流，反應(yīng)時(shí)間為1至8小時(shí)。
實(shí)施例1 結(jié)構(gòu)式為通式I的手性二苯甲基哌嗪衍生物及其制備方法制備步驟如下1.制備(R)-1-(4-氯苯基)苯甲基-4-(4-甲基苯基)磺酰基哌嗪分別加入200ml三正丙胺、144g(0.486mol)N，N-雙(2-氯乙基)-對(duì)甲苯磺酰胺、101g(0.464mol)(R)-1-4-氯苯基-1-苯甲胺于500ml三口燒瓶中，攪拌加熱，升溫至120～130℃并保溫反應(yīng)5小時(shí)。停止加熱降溫至55℃左右，滴加甲醇200ml，約15min加完，加熱攪拌回流2.5h，冷卻至室溫，過(guò)濾，濾餅返回瓶中加入甲醇150ml加熱攪拌回流0.5h，冷卻至室溫，過(guò)濾，用甲醇3×50ml洗滌濾餅，再用200ml水洗，抽干后，于烘箱中80℃干燥得到白色晶體，干重154.5g，收率75.6％，熔點(diǎn)173～175℃。
2.制備(R)-1-[(4-氯苯基)苯甲基]哌嗪加入25～30％溴化氫乙酸溶液900ml于2000ml三口瓶中，攪拌下分別加入297g(0.67mol)(R)-1-(4-氯苯基)苯甲基-4-(4-甲基苯基)磺酰基哌嗪和326g(2.42mol)對(duì)羥基苯甲酸，于25～30℃間反應(yīng)約25h。反應(yīng)終點(diǎn)可用薄層層析法來(lái)判斷，直至原料點(diǎn)基本消失為止(展開劑V乙酸乙酯∶V石油醚＝1∶4)。
反應(yīng)結(jié)束后，攪拌10min后加入水900ml，有白色析出物，冰水浴下攪拌1h使析出充分，抽濾。濾液用30％NaOH溶液中和，調(diào)至pH12左右，用甲苯3×400ml萃取，有機(jī)層合并，飽和食鹽水3×300ml洗滌，分出有機(jī)層加無(wú)水硫酸鎂干燥過(guò)夜，濾去干燥劑，蒸去甲苯，殘留物加入400ml正己烷和10g活性碳，加熱攪拌回流1h左右，濾去活性碳。濾液冷卻析晶，過(guò)濾得到(R)-1-[(4-氯苯基)苯甲基]哌嗪，于45℃在真空干燥箱中干燥4h，得干重145g。將濾液濃縮，蒸去200ml正己烷，余下部分冷卻后析晶得產(chǎn)品13g，合計(jì)收率81.8％。熔點(diǎn)89-91℃，[α]D30(C＝1，甲醇)-14.78。
3.制備(R)-2-[4-(4-氯苯基)苯甲基]哌嗪基乙酸鹽酸鹽取7.2g(0.025mol)(R)-1-(4-氯苯基)苯甲基哌嗪、5.5g(0.05mol)氯乙酸甲酯、8.7ml(0.062mol)三乙胺、50ml甲苯，攪拌加熱回流4～5h。終點(diǎn)用薄層層析判別(展開劑V乙酸乙酯∶V石油醚＝1∶2)，至原料點(diǎn)消失為止。冷卻至室溫，過(guò)濾去除三乙胺鹽酸鹽，濾液于旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上濃縮。向殘留物中加入50ml甲醇，攪拌使之溶解，慢慢加入25ml 2M的NaOH溶液，形成乳濁液，加熱回流5h左右，使酯水解完全。終點(diǎn)可用薄層層析判別(展開劑V乙酸乙酯V石油醚＝1∶2)，至原料點(diǎn)消失為止。水解液降溫，蒸除甲醇，殘留物用10％稀鹽酸調(diào)節(jié)pH至5，有淺黃粘稠油狀物析出，氯仿2×30ml萃取，有機(jī)層用飽和食鹽水2×30ml洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥。濾除干燥劑，蒸除氯仿，殘留物加50ml無(wú)水乙醇和1g活性碳，加熱回流2h，冷至常溫，濾掉活性碳，于旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上減壓濃縮，得到(R)-2-[4-(4-氯苯基)苯甲基]哌嗪基乙酸，加15ml 18％稀鹽酸使之溶解，減壓下充分蒸干，得到白色固體物，重5.4g，收率51.4％，mp 132～134℃，[α]D30(c＝1，H2O)-7.41。IR(KBr)υ(cm-1)2966(O-H)，2828(CH2C-H)，1631(C＝O)，1487(苯環(huán)骨架振動(dòng))；1H-NMRδ(ppm)3.38(t，4H)，3.46(t，4H)，3.96(t，2H)，5.31(s，1H)，7.35(m，9H)，4.66(s，HDO)。
參考實(shí)施例1的方法制備如下化合物(S)-2-[4-(4-氯苯基)苯甲基]哌嗪基乙酸鹽酸鹽，mp 132～134℃，[α]D30(c＝1，H2O)7.43。IR(KBr)υ(cm-1)2966(O-H)，2828(CH2C-H)，1631(C＝O)，1487(苯環(huán)骨架振動(dòng))；1H-NMRδ(ppm)3.38(t，4H)，3.46(t，4H)，3.96(t，2H)，5.31(s，1H)，7.35(m，9H)，4.66(s，HDO)。
(R)-3-[4-(4-氯苯基)苯甲基]哌嗪基丙酸鹽酸鹽，mp 138～141℃，[α]D30(c＝1，H2O)-7.80。IR(KBr)υ(cm-1)3145(O-H)，1631(C＝O)，1612(苯環(huán)骨架振動(dòng))；1H-NMRδ(ppm)2.77(t，2H)，3.37(s，4H)，3.45(t，4H)，3.42(t，2H)，5.19(s，1H)，7.35(m，9H)，4 .68(s，HDO)。
(S)-3-[4-(4-氯苯基)苯甲基]哌嗪基丙酸鹽酸鹽，mp 138～141℃，[α]D30(c＝1，H2O)7.78。IR(KBr)υ(cm-1)3145(O-H)，1631(C＝O)，1612(苯環(huán)骨架振動(dòng))；1H-NMRδ(ppm)2.77(t，2H)，3.37(s，4H)，3.45(t，4H)，3.42(t，2H)，5.19(s，1H)，7.35(m，9H)，4.68(s，HDO)(R)-5-[4-(4-氯苯基)苯甲基]哌嗪基戊酸鹽酸鹽，mp 151～154℃，[α]D30(c＝1，H2O)-8.14。IR(KBr)υ(cm-1)2947(O-H)，2824(CH2C-H)，1702(C＝O)，1620、1486(苯環(huán)骨架振動(dòng))；1H-NMRδ(ppm)1.48(t，2H)，1.62(m，2H)，2.29(t，2H)，3.10(t，2H)，3.16(s，4H)，3.35(s，4H)，5.06(s，1H)，7.36(m，9H)，4.68(s，HDO)。
(S)-5-[4-(4-氯苯基)苯甲基]哌嗪基戊酸鹽酸鹽，mp 151～154℃，[α]D30(c＝1，H2O)8.15。IR(KBr)υ(cm-1)2947(O-H)，2824(CH2C-H)，1702(C＝O)，1620、1486(苯環(huán)骨架振動(dòng))；1H-NMRδ(ppm)1.48(t，2H)，1.62(m，2H)，2.29(t，2H)，3.10(t，2H)，3.16(s，4H)，3.35(s，4H)，5.06(s，1H)，7.36(m，9H)，4.68(s，HDO)。
實(shí)施例2 結(jié)構(gòu)式為通式II的手性二苯甲基哌嗪衍生物及其制備方法制備步驟如下1.制備(R)-1-(4-氯苯基)苯甲基-4-氯丙基哌嗪分別加入8g(0.028mol)(R)-1-(4-氯苯基)苯甲基哌嗪、5.5ml(0.056mol)1-溴-3-氯丙烷、10ml三乙胺和60ml甲苯于100ml燒瓶中，加熱攪拌控溫50～55℃反應(yīng)48h，冷至室溫，濾去三乙胺氫溴酸鹽，濾液減壓濃縮，殘留物經(jīng)柱層析(硅膠200～300目，洗脫劑V乙酸乙酯∶V石油醚＝1∶2)分離得到產(chǎn)物，為淺黃色粘稠透明油狀物，重5.8g，收率56.8％。
2.制備(R)-2-[4-[3-[4-(4-氯苯基)苯甲基]哌嗪基]丙氧基]苯乙酸分別加入3.63g(0.01mol)(R)-1-(4-氯苯基)苯甲基-4-氯丙基哌嗪、1.66g(0.01mol)對(duì)羥基苯乙酸甲酯、4.2g(0.03mol)碳酸鉀和50ml丙酮于100ml燒瓶中，攪拌加熱回流48h，冷至室溫，過(guò)濾，濾液蒸除丙酮，殘留物經(jīng)柱層析分離得到(R)-2-[4-[3-[4-(4-氯苯基)苯甲基]哌嗪基]丙氧基]苯乙酸甲酯。酯水解操作同實(shí)施例1，得白色固體，重2.8g，收率58.3％。mp 121～124℃，[α]D30(c＝1，EtOH)-16.34。IR(KBr)υ(cm-1)2956(O-H)，1629(C＝O)，1600、1488(苯環(huán)骨架振動(dòng))，；1H-NMR δ(ppm)1.82(m，2H)，2.41(t，2H)，3.34(s，8H)，3.44(s，2H)，3.93(t，2H)，4.28(s，1H)，6.82(d，2H)，7.13(d，2H)，7.39(m，9H)，2.5(s，d-DMSO)。
參考實(shí)施例1的方法可制備如下化合物(S)-2-[4-[3-[4-(4-氯苯基)苯甲基]哌嗪基]丙氧基]苯乙酸，mp 121～124℃，[α]D30(c＝1，EtOH)16.30。IR(KBr)υ(cm-1)2956(O-H)，1629(C＝O)，1600、1488(苯環(huán)骨架振動(dòng))，；1H-NMRδ(ppm)1.82(m，2H)，2.41(t，2H)，3.34(s，8H)，3.44(s，2H)，3.93(t，2H)，4.28(s，1H)，6.82(d，2H)，7.13(d，2H)，7.39(m，9H)，2.5(s，d-DMSO)。
藥理實(shí)驗(yàn)本發(fā)明的化合物是強(qiáng)效抗組胺劑，其特征在于抗組胺活性強(qiáng)，而且無(wú)嗜睡副作用。
實(shí)驗(yàn)材料1藥品(R或S)-WZ系列化合物(R或S)-WZ-1～3水溶性較好，直接配制成1％的水溶液，(R或S)-WZ-4在水中溶解度較小，則用0.5％的CMC水溶液配制成體積濃度為1％的懸浮液；(R或S)西替利嗪(自制)；撲爾敏(10mg/ml，無(wú)錫市第七制藥廠生產(chǎn))稀釋成0.5％的水溶液備用；磷酸組胺(麗珠東風(fēng)生物技術(shù)有限公司生產(chǎn))配制成0.2％的水溶液備用(最好當(dāng)天配制當(dāng)天用)；伊文思藍(lán)(上?；瘜W(xué)試劑采購(gòu)供應(yīng)站)配制成1％的生理鹽水溶液備用；丙酮-生理鹽水按體積比7∶3配制備用。
2動(dòng)物小白鼠(KM小白鼠)，雌雄各半，普通級(jí)，體重20～25g，由廣西醫(yī)科大學(xué)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心提供。
3儀器TDL-5離心機(jī)；TU-1800SPC紫外可見(jiàn)分光光度計(jì)。
實(shí)驗(yàn)操作每個(gè)待測(cè)樣品隨機(jī)取小鼠10只，分別稱重編號(hào)，根據(jù)體重確定給藥劑量，灌胃方式給藥生理鹽水按鼠體重每10g給予0.2ml，配制好的撲爾敏溶液及(R或S)-WZ-1～4溶液(或懸浮液)按鼠體重每10g給予0.1ml，懸浮液用時(shí)搖勻。各組每只小鼠給藥后30分鐘，在小鼠背部皮下注射0.2％磷酸組胺0.1ml，然后馬上于尾靜脈注射1％伊文思藍(lán)生理鹽水溶液(按鼠體重每10g給予0.1ml)，20分鐘后處死小鼠，剪開皮膚，選擇背部皮膚最藍(lán)處剪下直徑2cm的一塊，將毛大致剪去，剪成約十小塊，放入具塞離心試管中，加入丙酮-生理鹽水5ml(體積比7∶3)，室溫放置24小時(shí)后離心(1500r.p.m，20min.)，取上清液用TU-1800SP紫外可見(jiàn)分光光度計(jì)于610nm處測(cè)定吸光度(Abs.)。
實(shí)驗(yàn)結(jié)果將每組所測(cè)數(shù)據(jù)去掉最大值和最小值后，由余下數(shù)據(jù)算出每組吸光度的均值，并進(jìn)行t檢驗(yàn)，結(jié)果如表1。
表1目標(biāo)化合物對(duì)組胺致小鼠毛細(xì)血管通透性的影響

注*P＜0.05**P＜0.01由上表中結(jié)果可以看出，所合成的化合物以R型結(jié)構(gòu)活性較高，而S型的活性較低或基本無(wú)活性，(R)-WZ-1、(R)-WZ-2和(R)-WZ-3與撲爾敏和(R)-西替立嗪的活性相當(dāng)，(R)-WZ-4表現(xiàn)出較好的抗組胺活性。
權(quán)利要求
1.一種手性二苯甲基哌嗪衍生物，其特征在于包括R構(gòu)型和S構(gòu)型均相應(yīng)于以下通式I 通式I其中R1代表鹵素、低級(jí)烷基、羥基、烷氧基、烷基羧酸根、芳基或取代芳基n1可為1～5
2.如權(quán)利要求1所述的手性二苯甲基哌嗪衍生物的制備方法，其特征在于通過(guò)通式Ia和通式Ib化合物反應(yīng)生成 其中R1，n1定義同前，X表示鹵原子，R表示甲基或乙基。采用的初始原料為具有以下通式Ic的手性二苯甲胺單旋體，含R型左旋體或S型右旋體
3.一種手性二苯甲基哌嗪衍生物，其特征在于包括R構(gòu)型和S構(gòu)型均相應(yīng)于以下通式II 通式II其中R2代表鹵素、低級(jí)烷基、羥基、烷氧基、烷基羧酸根、芳基或取代芳基n2可為1～6，m可為0～5采用的初始原料為具有以下通式Ic的手性二苯甲胺單旋體，含R型左旋體或S型右旋體
4.如權(quán)利要求3所述的手性二苯甲基哌嗪衍生物的制備方法，其特征在于通過(guò)通式IIa和通式IIb化合物反應(yīng)生成 其中R2代表鹵素、低級(jí)烷基、羥基、烷氧基、烷基羧酸根、芳基或取代芳基n2可為1～6，m可為0～5 X表示鹵原子。
5.如權(quán)利要求1或3所述的手性二苯甲基哌嗪衍生物，其特征在于其堿或可藥用鹽形式，是以下任一項(xiàng)化合物(R)-2-[4-(4-氯苯基)苯甲基]哌嗪基乙酸鹽酸鹽((R)-WZ-1)(S)-2-[4-(4-氯苯基)苯甲基]哌嗪基乙酸鹽酸鹽((S)-WZ-1)(R)-3-[4-(4-氯苯基)苯甲基]哌嗪基丙酸鹽酸鹽((R)-WZ-2)(S)-3-[4-(4-氯苯基)苯甲基]哌嗪基丙酸鹽酸鹽((S)-WZ-2)(R)-5-[4-(4-氯苯基)苯甲基]哌嗪基戊酸鹽酸鹽((R)-WZ-3)(S)-5-[4-(4-氯苯基)苯甲基]哌嗪基戊酸鹽酸鹽((S)-WZ-3)(R)-2-[4-[3-[4-(4氯苯基)苯甲基]哌嗪基]丙氧基]苯乙酸((R)-WZ-4)(S)-2-[4-[3-[4-(4氯苯基)苯甲基]哌嗪基]丙氧基]苯乙酸((S)-WZ-4)
6.如權(quán)利要求1或2或3或4所述的手性二苯甲基哌嗪衍生物，其特征是用于預(yù)防和治療由組胺引起的過(guò)敏性疾病。
全文摘要
一種手性二苯甲基哌嗪衍生物，包括R構(gòu)型和S構(gòu)型均相應(yīng)于以下通式I或通式II，它們均可用于預(yù)防和治療過(guò)敏性疾病，其中R
文檔編號(hào)A61K31/495GK1970549SQ20061012535
公開日2007年5月30日 申請(qǐng)日期2006年11月28日 優(yōu)先權(quán)日2006年11月28日
發(fā)明者王立升, 朱紅元, 喬紅運(yùn), 姜紅宇 申請(qǐng)人:廣西大學(xué)