專利名稱：婦寧凝膠劑及其制備方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種中藥制劑，具體地說是一種婦寧凝膠制劑及其制備方法。
背景技術：
由苦參、黃柏、黃芩等十一味中藥組成的婦寧陰道給藥制劑具有清熱解毒、燥濕殺蟲、去腐生肌、化瘀止痛的功能，用于細菌、病毒、霉菌、滴蟲等引起的陰道炎、陰道潰瘍、宮頸炎、宮頸糜爛等具有顯著療效。方中苦參外用具有良好的清熱燥濕，解毒殺蟲止癢之效，故為君藥。配以黃柏、黃芩的清熱解毒燥濕之功，以助君藥清熱解毒之功，故為臣藥。而方中莪術活血力強，可達破血消腫止痛之功，豬膽粉功善清熱解毒以消腫，蛤殼粉、紅丹、兒茶均具有收濕斂瘡之效，乳香、沒藥、冰片又均可消腫生肌斂瘡，各藥既可助君臣藥燥濕解毒之功，又可達到消腫斂瘡之效，故共為佐藥?？v觀全方功專力大，相互協(xié)同，共奏清熱燥濕、殺蟲止癢、解毒斂瘡之效。
目前在此方基礎上的制劑有婦寧栓(為衛(wèi)生部藥品標準《中藥成方制劑》第二十冊收載，標準編號WS3-B-3816-98)。CN1745837A中公開了婦寧處方制得的軟膠囊栓、陰道片、陰道速崩片、陰道泡騰片、陰道膠囊，并在權利要求1中指出可制成除普通栓劑外的其它各種陰道給藥制劑，如普通片、速崩片、泡騰片、膠囊、泡騰栓、軟膠囊栓、凝膠劑、泡沫劑、軟膏、膜劑。CN1732398A中公開了具體的婦寧泡騰片。
但是，陰道用栓劑貯藏不便，要求在30℃以下保，在一些高溫高寒地帶使用受到一定的限制。而且包括陰道用栓劑在內的其它陰道用制劑，如速崩片、泡騰片、膠囊、栓劑、泡沫劑、軟膏、膜劑，普遍存在易從腔道中脫落、對腔道內膜有刺激性、難以長時間穩(wěn)定儲存等缺點。為了更好的提高患者的適應性，應在婦寧栓的處方基礎上對其進行劑型改造，解決這些問題。同時，現(xiàn)僅有婦寧栓一種劑型上市，劑型單一，不能滿足廣大女性患者的用藥需求。
凝膠劑是近年來為滿足臨床需要而發(fā)展起來的一種新型制劑，它是利用一些新刑的高分子藥用輔料(如卡波姆、羥甲基纖維素鈉、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇等)將藥物制成凝膠，從而達到提高藥物局部濃度、延長藥物的釋放或擴散過程的目的，具有比其他劑型生物利用度高，穩(wěn)定性好，不良反應少的特點。將藥物溶解或均勻分散于凝膠中即為凝膠劑，它能夠較長時間的與作用部位緊密粘附，有較好的生物相容性，制法簡單，使用舒適?！吨袊幍洹?000版在二部凡例中界定了凝膠劑“凝膠劑是指藥物與能形成凝膠的輔料制成的均一、混懸或乳劑型的乳膠稠厚液體或半固體制劑。”在現(xiàn)代藥學中以凝膠為基質的緩釋、控釋劑型，如胃滯留控釋系統(tǒng)、凝膠骨架片、外用凝膠劑等得到了全面的研究，適用于凝膠給藥系統(tǒng)的藥物有親水性藥物、疏水性藥物、酸性藥物、陽離子藥物、大分子藥物、細胞組織等，可以從口腔、鼻腔、眼粘膜、消化道粘膜、陰道、直腸、皮膚等多種途徑給藥，中藥凝膠劑一般多為經皮或粘膜給藥，目前常用于抗炎鎮(zhèn)痛、抗病毒、止痛等方面。
但在凝膠劑劑型中也存在一些問題，例如為了促進施用藥物部位對藥物的滲透吸收，常常需要使用促進滲透劑，如氮酮。而已有報道氮酮由于其化學結構上與細胞膜組成成分類似，導致其使得細胞膜功能產生不可逆性變化。而使用過多的促進滲透劑也會導致釋藥不均勻。另外對于復方中藥，由于存在多味藥用植物的提取物，各種提取物之間在理化性質、生理活性上可能存在很多不同，如親水性物質、疏水性物質、揮發(fā)油等。如果對基質不加篩選，可能導致復方中藥中的活性成分，不能同步釋放，導致中藥的藥效無法有效發(fā)揮。另外凝膠劑的存放時的穩(wěn)定性也是一個需要解決的問題。
因此，針對婦寧處方，為了解決現(xiàn)有制劑如栓劑中存在的問題，雖可將其按照常規(guī)思路制成凝膠劑，但仍需要在基質的選擇上付出創(chuàng)造性的勞動，使得婦寧凝膠劑在解決上述問題的基礎上療效可靠，患者使用舒適。

發(fā)明內容
本發(fā)明的目的在于克服已有技術的不足，要提供一種具有適應廣泛、療效好，無刺激性、順從性高等優(yōu)點的婦寧制劑，同時提高產品質量標準，進一步滿足和保障廣大女性患者的用藥需求。
本發(fā)明的另一個目的是提供所述婦寧凝膠劑的制備方法。
本發(fā)明的目的可以采取以下方法來實現(xiàn)一種婦寧凝膠劑，其特征在于它是由下列主要原料為組分組成、或者是由下列主要原料的提取物作活性成分和藥學上可接受的凝膠劑基質組成凝膠劑。
苦參300-3000重量份、黃柏200-2000重量份、黃芩150-1500重量份、莪術100-1000重量份、蛤殼粉40-400重量份、紅丹6-60重量份、兒茶6-60重量份、乳香3-30重量份、沒藥3-30重量份、豬膽粉9-90重量份、冰片1-10重量份。
其配方優(yōu)選為苦參1370重量份、黃柏820重量份、黃芩682重量份、莪術410重量份、蛤殼粉182重量份、紅丹27.3重量份、兒茶27.3重量份、乳香13.6重量份、沒藥13.6重量份、豬膽粉36.4重量份、冰片5.5重量份。
所述的藥學上可接受的凝膠劑基質是下列的一種或多種水性凝膠劑基質如水、甘油、丙二醇、纖維素衍生物(如甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉等)、卡波姆和海藻酸鹽、西黃芪膠、果膠、明膠、黃原膠、瓊脂；非纖維素多糖如殼多糖、乙烯聚合物、丙烯酸樹脂、聚乙烯醇和聚羧乙烯等；油性凝膠劑如液體石蠟與聚氧乙烯或脂肪油膠體硅或錯皂、鋅皂。
優(yōu)選凝膠劑基質為卡波姆。
如果需要，本發(fā)明的凝膠劑了加入保濕劑、防腐劑、pH值調節(jié)劑等穩(wěn)定劑，以及促進皮膚、粘膜吸收的附加劑。其中pH值調節(jié)劑選自氫氧化鈉、碳酸氫鈉、碳酸鈉、氫氧化鉀、鹽酸、硫酸、硝酸、磷酸、三乙醇胺等。優(yōu)選三乙醇胺。防腐劑選自苯甲醇、羥苯甲酯。羥苯乙酯、羥苯丙酯、苯酚、三氯叔丁醇、硫柳汞等。優(yōu)選羥苯乙酯。
本發(fā)明的婦寧凝膠劑的制備方法如下以上十一味，莪術提取揮發(fā)油，蒸餾后的水溶液及藥渣與苦參、黃柏及91g蛤殼粉，煎煮二次，第一次7倍量水2小時，第二次5倍量水1.5小時，合并煎液，濾過，濾液濃縮至相對密度為1.04-1.06(80℃測)，備用。黃芩加水煎煮三次，第一次7倍量水2小時，第二、三次各5倍量水1小時，合并煎液，濾過，濃縮至相對密度為1.05-1.08(80℃測)的清膏，在80℃時加入鹽酸(2mol/L)調pH值1.5-2.0，80℃保溫1小時，靜至24小時，濾過，取沉淀，備用。將剩余的91g蛤殼粉、紅丹、兒茶、乳香、沒藥、豬膽粉、冰片粉碎混勻過100目篩，同前述備用提取液和沉淀物混合，經膠體磨研磨均勻，取出，備用；將處方量的卡波姆934均勻分散到研磨液中，使充分溶脹，放置2小時，將莪術揮發(fā)油及處方量的羥苯乙酯80℃熱溶于處方量的三乙醇胺中，加水適量稀釋，在攪拌器的攪拌下，加至卡波姆934溶脹的藥液中，加水至5000g，攪拌均勻，取出，灌裝，即得。
本申請中所引用專利文獻和非專利文獻，均以其全部內容在此引入作為參考。
本發(fā)明任意的中藥提取物，均可與藥學上可接受的酸或堿反應，形成相應的鹽。優(yōu)選的與無機堿形成鹽的例子包括與堿金屬，如鈉、鉀等形成的鹽，與堿土金屬，如鈣、鎂等形成的鹽，及與鋁、銨形成的鹽。優(yōu)選與有機堿形成的鹽的例子包括三甲胺、三乙胺、吡啶、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二環(huán)己胺、N，N-二芐基乙烯基二胺等所形成的鹽。優(yōu)選的與無機酸形成鹽的例子包括與鹽酸、氫溴酸、硝酸、硫酸、磷酸等所形成的鹽。優(yōu)選與與有機酸所形成鹽的例子包括與甲酸、乙酸、三氯乙酸、富馬酸、草酸、酒石酸、馬來酸、檸檬酸、琥珀酸、蘋果酸、甲磺酸、苯磺酸、P-甲基苯磺酸等所形成的鹽。優(yōu)選與堿性氨基酸所形成的鹽包括與精氨酸、賴氨酸、鳥氨酸等所形成的鹽，優(yōu)選的與酸性氨基酸所性的鹽的例子包括谷氨酸、天冬氨酸等所形成的鹽。
本發(fā)明采用經過優(yōu)化的制備工藝，確定原料的合理配比，提取中藥有效成分高，提高藥物療效；采用凝膠劑工藝，利用凝膠劑與作用部位緊密黏附，具有較好生物黏附性的特點，增加藥物與作用部位的接觸，提高藥物的療效；采用陰道給藥，起效塊。采用本發(fā)明制成的婦寧凝膠制劑透皮吸收率高，質量穩(wěn)定，有效成分含量高，療效可靠。
通過下面結合實施例進行的詳細描述將更清楚地理解本發(fā)明的目的、特點和其它優(yōu)點，但它們并不試圖在任何方面限制本發(fā)明的范圍。
當參考具體實施方案來描述本發(fā)明時，顯而易見的是本領域技術人員在不偏離本發(fā)明的精神和范圍下，將對這些實施方案進行多種變化和修飾。


圖1是本發(fā)明的生產流程圖。
實施例一、提取工藝的優(yōu)化1苦參等藥材提取工藝條件的研究由于原婦寧栓標準中并未對苦參等三味藥的提取參數(shù)進行確定，故本工藝研究對苦參等三味藥材的水提取煎煮條件進行了確定，試驗采用單因素試驗進行了優(yōu)選。試驗選擇的因素為第一次加水量，并以濃縮的干膏的出膏率做為考察指標，試驗設計及結果見下表。
苦參提取考察試驗

從試驗結果可知，以2號試驗7倍量和5倍量水進行提取的出膏率較1號和3號試驗高，確定該提取參數(shù)為工藝的提取參數(shù)。
2黃芩提取工藝條件的研究2.1黃芩苷轉移率的測定試驗通過對黃芩提取各步進行含量測定，同黃芩藥材中所含黃芩苷比較，考察制定的提取參數(shù)是否合理(黃芩100g)，試驗結果見下表
黃芩提取考察試驗

由結果可知，經三次提取，收得的黃芩苷總量為3759mg+1728mg+917mg＝6404mg，對應藥材為64.04mg/g，提取率為83.0％。
2.2酸沉過程對黃芩苷轉移率的影響通過對黃芩提取濃縮液進行酸沉試驗過程中，不同pH值條件下收得的黃芩苷粗品進行了含量測定，并同濃縮液中黃芩苷含量進行比較，確定了較優(yōu)pH范圍，結果見下表

由結果可知，對黃芩提取濃縮液進行酸沉的合理pH范圍應在1.5-2.0之間。
二、凝膠劑基質的選擇對于藥物凝膠劑研究的主要考察指標就是其透皮性能的優(yōu)劣。選擇合適的基質有助于提高藥物的透皮吸收能力。對于中藥而言，由于其化學成分復雜，當進行透皮吸收能力測試時，僅能選擇一種或少數(shù)幾種明確已知的并與療效成正相關的化學成分作為指標，來顯示其透皮吸收能力。在對婦寧栓劑的研究中，較多的是使用氧化苦參堿作為指標(參見付克等，薄層掃描法測定婦寧栓中氧化苦參堿含量，中醫(yī)藥學報，1996(01)，54)。因此，本申請采用氧化苦參堿作為指標，參照吳婉瑩等，不同pH值下苦參總堿透皮速率的研究，中醫(yī)藥學報，1999(2)，61-62所公開了方法，對選用不同凝膠劑基質的婦寧凝膠劑中氧化苦參堿的透皮吸收進行測試比較。
1.分組及給藥Wister雄性大鼠60只，體重255.8±29.6，按體重隨機分為6組。將婦寧栓劑處方的中藥，按照上述的優(yōu)選提取工藝，得到提取物，然后分別與卡波姆934、卡波姆940、卡波姆941、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)型聚丙烯酸鈉，按照上述制備工藝制成相應的婦寧凝膠制劑，其中基質最終含量均為3％，并用三乙醇胺調節(jié)pH值至6.5-7.0。
2.方法 參照吳婉瑩等，不同pH值下苦參總堿透皮速率的研究，中醫(yī)藥學報，1999(2)，61-62所公開的方法。
3結果

注1J為透皮速率常數(shù)，顯示目標化合物的單位時間內單位面積的透皮通過量。
注2*與其它各組分別相比p＜0.05。
由此可見，婦寧凝膠劑的基質在促進透皮吸收上以卡波姆934最為優(yōu)異。
三、pH值的優(yōu)化處方1苦參等混懸液146.9g莪術揮發(fā)油 0.08ml卡波姆934 4.4g三乙醇胺4.3g羥苯乙酯0.2g
加水至200g制法將處方量的卡波姆934攪拌溶于苦參混懸液，放置溶脹；莪術油及羥苯乙酯70℃溶于三乙醇胺，加水適量稀釋，邊攪拌邊加入到卡波姆的溶脹液中，加水至200g，即得。
結果莪術油和羥苯乙酯可以較好的溶于三乙醇胺中，但是速度較慢；卡波姆在不斷攪拌的情況下，可以均勻的分布在苦參的混懸液，經放置逐漸的膨脹，形成溶膠，待加入三乙醇胺后，用攪拌器進行高速攪拌，由于OH-的引入，形成凝膠。制得的凝膠性狀較好，呈棕褐色半固體狀，但是pH略高，達到7.0。
處方2苦參等混懸液147.8g莪術揮發(fā)油 0.08ml卡波姆934 6.1g三乙醇胺4.3g羥苯乙酯0.2g加水至200g制法將處方量的卡波姆934攪拌溶于苦參混懸液，放置溶脹；莪術油及羥苯乙酯70℃溶于三乙醇胺，加水適量稀釋，邊攪拌邊加入到卡波姆的溶脹液中，加水至200g，即得。
結果適當?shù)脑黾恿丝ú返挠昧?，三乙醇胺的用量不變，制得的凝膠粘度較處方1小，pH值降為6.5。
處方3苦參等混懸液309.2g莪術揮發(fā)油 0.20ml卡波姆934 15.1g三乙醇胺22.5g羥苯乙酯0.5g
加水至500g制法將處方量的卡波姆934攪拌溶于苦參混懸液，放置溶脹；莪術油及羥苯乙酯80℃溶于三乙醇胺，加水適量稀釋，邊攪拌邊加入到卡波姆的溶脹液中，加水至500g，即得。
結果莪術油和羥苯乙酯較好的溶于三乙醇胺中，速度較快；增加卡波姆用量的基礎上，增加三乙醇胺的用量，制得的凝膠粘度適中，pH值亦在7.0以下。
經處方篩選，將各處方中主輔料占處方總量的百分比總結如下

*粘度評價-略低 +適中通過試驗列表分析卡伯姆934和三乙醇胺在處方中的比例分別在3％和4.5％時，所制得的凝膠粘度適中，呈假塑性流體，具有較大的屈服值，即在一定外力作用下不會流動，適合陰道給藥的要求，且隨溫度的變化，流動性沒有較大改變，可以長時間停留在給藥部位；此外處方3制得的凝膠所測pH在7.0以下，符合給藥部位環(huán)境呈弱酸性的要求。因此試驗確定處方3為優(yōu)選技術方案。
四、穩(wěn)定性對比試驗由于本發(fā)明制劑為半固體制劑，既有固體的特性，同時也存在液體的特性，所以需要考察本發(fā)明凝膠制劑的穩(wěn)定性?，F(xiàn)將凝膠劑基質的選擇中所獲得的除卡波姆934外的5種凝膠制劑以及pH值優(yōu)選中處方3制得的制劑進行光照穩(wěn)定性比較。
取上述各組制劑，連續(xù)照射10天，分別于0、5、10天取樣，檢查其外觀性狀、含量，結果見下表。
光照穩(wěn)定性試驗考察結果

注表中數(shù)據(jù)為黃芩苷含量，以mg/g計。
由表中數(shù)據(jù)可知處方3的穩(wěn)定性顯然優(yōu)于其它各組。
五、制劑實施例處方苦參 1370g黃柏 820g黃芩 682g 莪術 410g蛤殼粉182g 紅丹(鉛丹) 27.3g兒茶 27.3g乳香 13.6g沒藥 13.6g豬膽粉 36.4g冰片 5.5g 卡波姆934NF 150g三乙醇胺 225g 羥苯乙酯 5g加水至5000g2制備工藝以上十一味，莪術提取揮發(fā)油，蒸餾后的水溶液及藥渣與苦參、黃柏及91g蛤殼粉，煎煮二次，第一次7倍量水2小時，第二次5倍量水1.5小時，合并煎液，濾過，濾液濃縮至相對密度為1.04-1.06(80℃測)，備用。黃芩加水煎煮三次，第一次7倍量水2小時，第二、三次各5倍量水1小時，合并煎液，濾過，濃縮至相對密度為1.05-1.08(80℃測)的清膏，在80℃時加入鹽酸(2mol/L)調pH值1.5-2.0，80℃保溫1小時，靜至24小時，濾過，取沉淀，備用。將剩余的91g蛤殼粉、紅丹、兒茶、乳香、沒藥、豬膽粉、冰片粉碎混勻過100目篩，同前述備用提取液和沉淀物混合，經膠體磨研磨均勻，取出，備用；將處方量的卡波姆934NF均勻分散到研磨液中，使充分溶脹，放置2小時，將莪術揮發(fā)油及處方量的羥苯乙酯80℃熱溶于處方量的三乙醇胺中，加水適量稀釋，在攪拌器的攪拌下，加至卡波姆934NF溶脹的藥液中，加水至5000g，攪拌均勻，取出，灌裝，即得。
綜上所述，本發(fā)明的凝膠制劑在穩(wěn)定性、透皮吸收等方面均優(yōu)于常規(guī)選擇，而且這些效果顯然不是藥物或輔料本身，或劑型本身所帶來的。因此，本申請的技術方案相比于現(xiàn)有技術是付出創(chuàng)造性勞動的。因而本申請的技術方案具有創(chuàng)造性。
權利要求
1.一種中藥凝膠制劑，其組成如下以重量份數(shù)計苦參300-3000重量份、黃柏200-2000重量份、黃芩150-1500重量份、莪術100-1000重量份、蛤殼粉40-400重量份、紅丹6-60重量份、兒茶6-60重量份、乳香3-30重量份、沒藥3-30重量份、豬膽粉9-90重量份、冰片1-10重量份，卡波姆934 150份 三乙醇胺 225份 羥苯乙酯 5份加水至 5000份以上十一味，莪術提取揮發(fā)油，蒸餾后的水溶液及藥渣與苦參、黃柏及91份蛤殼粉，煎煮二次，第一次7倍量水2小時，第二次5倍量水1.5小時，合并煎液，濾過，濾液濃縮至相對密度為1.04-1.06(80℃測)，備用；黃芩加水煎煮三次，第一次7倍量水2小時，第二、三次各5倍量水1小時，合并煎液，濾過，濃縮至相對密度為1.05-1.08(80℃測)的清膏，在80℃時加入2mol/L鹽酸調pH值1.5-2.0，80℃保溫1小時，靜至24小時，濾過，取沉淀，備用；將剩余的91份蛤殼粉、紅丹、兒茶、乳香、沒藥、豬膽粉、冰片粉碎混勻過100目篩，同前述備用提取液和沉淀物混合，經膠體磨研磨均勻，取出，備用；將處方量的卡波姆934均勻分散到研磨液中，使充分溶脹，放置2小時，將莪術揮發(fā)油及處方量的羥苯乙酯80℃熱溶于處方量的三乙醇胺中，加水適量稀釋，在攪拌器的攪拌下，加至卡波姆934溶脹的藥液中，加水至5000份，攪拌均勻，取出，灌裝，即得。
2.如權利要求1所述的婦寧凝膠制劑，其中苦參1370份 黃柏 820份黃芩682份莪術 410份蛤殼粉 182份紅丹(鉛丹) 27.3份兒茶27.3份 乳香 13.6份沒藥13.6份 豬膽粉 36.4份冰片5.5份
3.如權利要求1或2所述的凝膠制劑的制備方法，其特征在于莪術提取揮發(fā)油，蒸餾后的水溶液及藥渣與苦參、黃柏及91份蛤殼粉，煎煮二次，第一次7倍量水2小時，第二次5倍量水1.5小時，合并煎液，濾過，濾液濃縮至相對密度為1.04-1.06(80℃測)，備用。黃芩加水煎煮三次，第一次7倍量水2小時，第二、三次各5倍量水1小時，合并煎液，濾過，濃縮至相對密度為1.05-1.08(80℃測)的清膏，在80℃時加入2mol/L鹽酸調pH值1.5-2.0，80℃保溫1小時，靜至24小時，濾過，取沉淀，備用。將剩余的91份蛤殼粉、紅丹、兒茶、乳香、沒藥、豬膽粉、冰片粉碎混勻過100目篩，同前述備用提取液和沉淀物混合，經膠體磨研磨均勻，取出，備用；將處方量的卡波姆934均勻分散到研磨液中，使充分溶脹，放置2小時，將莪術揮發(fā)油及處方量的羥苯乙酯80℃熱溶于處方量的三乙醇胺中，加水適量稀釋，在攪拌器的攪拌下，加至卡波姆934溶脹的藥液中，加水至5000份，攪拌均勻，取出，灌裝，即得。
全文摘要
本發(fā)明涉及婦寧凝膠制劑及其制備方法。該婦寧制劑具有透皮吸收效率高、穩(wěn)定性好等特點。
文檔編號A61P15/02GK1903351SQ20061010967
公開日2007年1月31日 申請日期2006年8月16日 優(yōu)先權日2006年8月16日
發(fā)明者王錦剛, 蔣海松 申請人:北京科信必成醫(yī)藥科技發(fā)展有限公司