專利名稱：治療肝病藥物的口腔崩解片的制作方法
技術領域：
本發(fā)明屬于制藥技術領域，具體涉及一種治療肝病藥物的口腔崩解片。
背景技術：
肝病是一種常見病和多發(fā)病，據(jù)不完全統(tǒng)計，我國肝炎患者和病毒攜帶者占總?cè)丝诘?0％，其中以病毒性肝炎為主。
在治療肝病的藥物中，甘草酸及其鹽(單銨、二銨)揮著極其重要的作用。申請?zhí)枮镃N02129437.2的專利文獻公開了一種甘草酸二銨大輸液制劑；申請?zhí)枮镃N200510074472.2的專利文獻公開了甘草酸二銨粉針制劑及其制備方法。國家藥品標準中也收錄有甘草酸二銨注射液及其輸液制劑。《新藥轉(zhuǎn)正標準》46冊收錄了甘草酸二銨膠囊。但是甘草酸及其鹽(單銨、二銨)和甘草次酸的治療效果仍是有限的。
為了增強療效，人們研制了復方制劑。申請?zhí)枮镃N03157562.5的專利文獻公開了一種治療肝病的藥物組合物及其制備方法與用途。這種藥物組合物是由甘草酸單銨和L-鹽酸半胱氨酸按照特定比例組合而成的；申請?zhí)枮镃N200510076798.9的專利文獻公開了一種甘草酸二銨的組合藥物及其制備方法，這種藥物組合物是甘草酸二銨與半胱氨酸、甘氨酸、甲硫氨酸以及維生素B1中的一種或幾種組成復方藥物；復方甘草甜素注射液(商品名美能)是由甘草酸單銨、甘氨酸、鹽酸半胱氨酸組成的復方藥物。國家藥品標準中也收錄有復方甘草酸銨注射液和復方甘草酸單銨注射液。
上述的藥物幾乎都是以注射的方式給藥。對于長期需要用藥的肝炎患者來，注射給藥不但給他們帶來痛苦，治療不方便，而且也增加了治療的費用，加重了患者的負擔。雖然有甘草酸二銨膠囊為口服制劑，但是此制劑為單方制劑，治療效果有限；再加之膠囊劑生物利用度低等本身存在的缺點，使得甘草酸二銨膠囊在臨床應用中并未顯示出應有的治療效果，未達到預期的治療目的。
因此患者對于順應性好、療效好的治療肝病藥物的口服制劑仍存在需求。
口腔崩解片是一種在口腔內(nèi)不需水即能崩解或溶解的片劑，起效快、吸收快、生物利用度高、腸道殘留少、副作用低、可產(chǎn)生局部治療的靶向效應、可避免肝臟的首過效應、口感好、服用方便。
在資料檢索中，未發(fā)現(xiàn)有關于治療肝病藥物的口腔崩解片的任何報道。

發(fā)明內(nèi)容
基于以上現(xiàn)有技術的不足，本發(fā)明研究人員經(jīng)過大量的實驗研制出一種治療肝病藥物的口腔崩解片，它是將主藥與本發(fā)明研究人員優(yōu)選得到的填充劑、崩解劑和其他輔料一起制備而成的。臨床試驗結(jié)果表明，本發(fā)明口腔崩解片比現(xiàn)有的膠囊劑的療效更好，而且本發(fā)明口腔崩解片比起注射制劑使用更加方便、患者順應性更好，更易于被患者接受。
本發(fā)明的目的是公開一種治療肝病藥物的口腔崩解片。
本發(fā)明的口腔崩解片包括主藥和藥用輔料。
上述的藥用輔料包括崩解劑、填充劑、潤滑劑和矯味劑。
上述的主藥和各藥用輔料組成為主藥6-10重量份、崩解劑2-5重量份、填充劑15-20重量份、潤滑劑0.5-1.5重量份、矯味劑1-2重量份。
上述的主藥包括甘草酸及其鹽。
更具體的說，上述的主藥包括甘草酸、甘草酸單銨或甘草酸二銨。
優(yōu)選的，上述的主藥還包括鹽酸半胱氨酸或半胱氨酸、蛋氨酸、甘氨酸中的一種或幾種。
上述崩解劑為交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮。
上述崩解劑的用量為主藥的1/2-1/3。
上述填充劑為微晶纖維素和甘露醇組成的復合填充劑。
上述復合填充劑中，微晶纖維素∶甘露醇的重量比為8∶2。
上述潤滑劑為十二烷基硫酸鈉或十二烷基硫酸鎂。
上述的矯味劑可以是甜菊苷、阿斯巴甜、甜蜜素、甜菊糖苷、蛋白糖、蔗糖中的一種或數(shù)種的混合物。
上述的矯味劑也可以是鮮橙香精、桔子香精、薄荷香精或檸檬香精中的一種。
甘草酸及其鹽是從甘草中提取分離得到，或經(jīng)衍生化得到的，均具有很好的抗肝炎作用。
半胱氨酸或鹽酸半胱氨酸在體內(nèi)可轉(zhuǎn)換為蛋氨酸。蛋氨酸又名甲硫氨酸，是唯一含硫的氨基酸，與生物體內(nèi)各種含硫化合物的代謝密切相關。蛋氨酸可利用其所帶的甲基，對有毒物或藥物進行甲基化而起到解毒的作用。因此，蛋氨酸可用于防治慢性或急性肝炎、肝硬化等肝臟疾病。
甘氨酸又名氨基乙酸，是人體必須的氨基酸。甘氨酸能通過激活枯否細胞上的相應受體來調(diào)節(jié)枯否細胞的活性，對多種原因引起的肝損害具有明顯的保護作用。
一、藥用輔料種類優(yōu)選實驗在本發(fā)明口腔崩解片的制備過程中，研究人員發(fā)現(xiàn)，主藥對藥用輔料中的崩解劑、填充劑具有選擇性；為了制備出質(zhì)量合格、崩解迅速、外觀好、口味佳、療效好的口腔崩解片，本發(fā)明研究人員對藥用輔料中的崩解劑及其用量、填充劑進行了優(yōu)選。
崩解時間的測定方法將本發(fā)明口腔崩解片置于盛有5ml 37℃水的10ml的燒杯中，以30轉(zhuǎn)/分的速度攪拌，測定其崩解時間。
1、填充劑的選擇口腔崩解片中填充劑常用的有乳糖、微晶纖維素、納米微晶纖維素、甘露醇、淀粉、糊精、葡萄糖等。
制備一系列的本發(fā)明口腔崩解片，其中主藥、崩解劑、潤滑劑、矯味劑的種類和用量相同；填充劑用量相同，種類不同；在同等壓力壓片。按下表進行安排，以崩解時間和硬度為指標。結(jié)果見表1。
表1 填充劑選擇實驗

由上述實驗結(jié)果可以看出，填充劑為微晶纖維素時，崩解時間短；而填充劑為甘露醇時，硬度較好。
制備一系列的本發(fā)明口腔崩解片，其中主藥、崩解劑、潤滑劑、矯味劑的種類和用量相同；填充劑用量相同，配伍按下表中的設計進行；在同等壓力壓片。按下表進行安排，以崩解時間和硬度為指標。結(jié)果見表2。
表2 填充劑選擇實驗


由上述實驗結(jié)果可以看出，填充劑為微晶纖維素和甘露醇組成的復合崩解劑時，崩解時間和硬度均較好；復合崩解劑中微晶纖維素∶甘露醇的質(zhì)量百分比為8∶2時，崩解時間和硬度均最好。
2、崩解劑的選擇口腔崩解片中崩解劑常用的有低取代羥丙基纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、交聯(lián)羧甲淀粉鈉、處理瓊脂等。
制備一系列的本發(fā)明口腔崩解片，其中主藥、填充劑、潤滑劑、矯味劑的種類和用量相同；崩解劑用量相同，種類不同；在同等壓力壓片。按下表進行安排，以崩解時間為指標。結(jié)果見表3。
表3 崩解劑選擇實驗

由上述實驗結(jié)果可以看出，崩解劑為交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮時，崩解時間最短。
制備一系列的本發(fā)明口腔崩解片，其中主藥、填充劑、潤滑劑、矯味劑的種類和用量相同；崩解劑用量按下表設計；在同等壓力壓片。按下表進行安排，以崩解時間為指標。結(jié)果見表4。
表4 崩解劑選擇實驗

由上述實驗結(jié)果可以看出，崩解劑交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮的用量為主藥的1/2-1/3時崩解時間較好。
3、潤滑劑的選擇口腔崩解片中常用的潤滑劑有硬脂酸鎂、微粉硅膠、十二烷基硫酸鎂、十二烷基硫酸鈉。
制備一系列的本發(fā)明口腔崩解片，其中主藥、崩解劑、填充劑、矯味劑的種類和用量相同；潤滑劑用量相同，重量不同；在同等壓力壓片。按下表進行安排，以外觀為指標。結(jié)果見表5。
表5 潤滑劑選擇實驗

由上述實驗結(jié)果可以看出，以十二烷基硫酸鎂和十二烷基硫酸鈉為潤滑劑時，本發(fā)明口腔崩解片的外觀好。
本發(fā)明口腔崩解片中的矯味劑可以是甜菊苷、阿斯巴甜、甜蜜素、蛋白糖、蔗糖中的一種或數(shù)種的混合物，也可以是鮮橙香精、桔子香精、薄荷香精或檸檬香精中的一種。
二、溶出度實驗儀器與試藥SR-6型全自動溶出儀(美國Hanson公司)；蒸餾水(自制)；本發(fā)明口腔崩解片(本發(fā)明研究人員自制)；甘草酸二銨膠囊(市售)。
實驗方法按溶出度測定法(《中國藥典》2005年版二部附錄XC)中第二法測定。每個容器盛有100ml的經(jīng)脫氣處理的蒸餾水，加溫使水溫保持在37℃±0.5℃，攪拌槳轉(zhuǎn)速為50轉(zhuǎn)/分。放入本發(fā)明口腔崩解片1片，每隔一定時間取出適量溶液，離心10分鐘(12000rpm)，上清液作為供試品溶液，測定其中主藥中甘草酸二銨的含量。實驗結(jié)果見表6。
為了便于比較，將甘草酸二銨的總量計為100％。
表6 藥物的溶出度實驗

由上述實驗結(jié)果可以看出，本發(fā)明口腔崩解片0.5min，溶出率即可達到57.6％，12分鐘完全溶出；而膠囊劑0.5min，溶出率只有0.38％。說明，本發(fā)明口腔崩解片具有顯效迅速的特點。
具體實施例以下具體實施例旨在進一步說明本發(fā)明，而不是限制本發(fā)明。
下述各實施例中的所使用的填充劑，是按照微晶纖維素∶甘露醇(8∶2)的比例混合制備而成的混合填充劑。
實施例1(1)主藥甘草酸單銨60g，L-鹽酸半胱氨酸30g(2)制劑處方為主藥90g交聯(lián)羧甲基纖維素鈉 45g混合填充劑 150g十二烷基硫酸鎂 5g甜菊苷 10g(3)將主藥與藥用輔料混合，制粒、干燥、整粒、壓片、檢驗、包裝，得到本發(fā)明口腔崩解片。
實施例2(1)主藥甘草酸二銨50g(2)制劑處方為主藥50g交聯(lián)羧甲基纖維素鈉 20g混合填充劑 200g十二烷基硫酸鎂 10g蛋白糖 20g(3)將主藥與藥用輔料混合，制粒、干燥、整粒、壓片、檢驗、包裝，得到本發(fā)明口腔崩解片。
實施例3(1)主藥甘草酸單銨6g、鹽酸半胱氨酸4.5g、甘氨酸60g(2)制劑處方為主藥70.5g交聯(lián)羧甲基纖維素鈉 30g混合填充劑 170g十二烷基硫酸鎂 14.5g
阿斯巴甜15g(3)將主藥與藥用輔料混合，制粒、干燥、整粒、壓片、檢驗、包裝，得到本發(fā)明口腔崩解片。
實施例4(1)主藥甘草酸單銨35g、甘氨酸25g、蛋氨酸25g(2)制劑處方為主藥85g交聯(lián)羧甲基纖維素鈉 35g混合填充劑 160g十二烷基硫酸鎂 8g桔子香精12g(3)將主藥與藥用輔料混合，制粒、干燥、整粒、壓片、檢驗、包裝，得到本發(fā)明口腔崩解片。
本發(fā)明研究人員以實施例2中的本發(fā)明口腔崩解片為治療藥，以市售的甘草酸二銨膠囊為對照藥，進行了以下的臨床實驗。
病例選擇入選標準慢性乙型肝炎患者。慢性乙型肝炎的診斷符合2000年西安會議制定的病毒性肝炎診斷標準。ALT大于1.5倍正常值上限；育齡婦女患者用藥前3天內(nèi)尿妊免試驗陰性。
排除標準急性肝炎，慢性肝炎重度或慢性重型肝炎，失代償肝硬化，伴有肝癌及其他惡性腫瘤者，妊娠或準備妊娠婦女、哺乳期婦女，治療前1個月內(nèi)使用過降酶的藥物及抗病毒藥物及免疫調(diào)節(jié)藥物等影響療效觀測的藥物，嚴重的心、肺、腦、腎功能不全及全身免疫系統(tǒng)疾病，不能遵守試驗要求者。
選擇符合人組條件的80例患者，其中男性62例，女性18例。年齡在18-60歲，20-50歲占82％。隨機分為試驗組(本發(fā)明甘草酸二銨口腔崩解片組)40例和對照組(甘草酸二銨膠囊組)40例，每組男女例數(shù)對等。
治療方法采用隨機、盲法、平行對照的方法，試驗組口服本發(fā)明甘草酸二銨口腔崩解片(50mg/粒，自制)，對照組口服甘草酸二銨膠囊(50mg/粒，江蘇正大天晴藥業(yè)股份有限公司)。兩組劑量均為第1-10周150mg/d，一日3次；第11周300mg/d，一日3次；第12周150mg/d，一日3次；療程均為12周，停藥后隨訪4周。治療過程中不使用其它保肝降酶藥、抗病毒藥及免疫調(diào)節(jié)藥物。
觀察指標治療前、治療4、8、12周和停藥后4周分別觀察臨床癥狀(乏力、惡心、納差、腹脹、肝區(qū)疼痛)；血生化指標。
療效判斷乏力、惡心、納差、腹脹、肝區(qū)疼痛等臨床癥狀嚴重程度均以0-3分記。乏力0分為無癥狀；1分為輕度，活動后出現(xiàn)；2分中度，臥床可緩解；3分為重度，臥床不緩解。惡心無為0分；有但無嘔吐為1分；偶有嘔吐為2分；嘔吐頻繁為3分。納差無減少為0分；小于原食量為1分；小于1/2原食量為2分；小于1/3原食量為3分；腹脹無為0分；有感覺為1分；影響進食為2分；有鼓音為3分。肝區(qū)疼痛無為0分；偶有(每周1-3次)為1分；經(jīng)常(每周3次以上)為2分；影響睡眠為3分。
臨床療效以顯效、有效和無效評估顯效為治療后癥狀總分下降≥75％；有效為治療后癥狀總分下降≥50％，但≤75％；無效為治療后癥狀總分下降≤50％。
生化療效以顯效、有效和無效評估顯效為治療后ALT恢復正常；有效為治療后ALT下降≥50％，但未恢復正常；無效為治療后未達到上述標準。
總體療效以顯效、有效和無效評估顯效未治療后ALT恢復正常，且臨床癥狀總分下降≥75％；有效為治療后ALT恢復正常，臨床癥狀總分下降≥50％，但≤75％，或治療后ALT下降≥50％，但未恢復正常，且臨床癥狀總分下降≥75％；無效為未達到上述標準?？傆行室燥@效+有效計算。
結(jié)果臨床療效評價試驗組顯效20例，有效10例，無效10例，總有效率為75.0％；對照組顯效12例，有效9例，無效19例，總有效率為52.5％；兩組比較有顯著差異(P＜0.05)。
生化療效比較試驗組顯效16例，有效11例，無效13例，總有效率為67.5％；對照組顯效11例，有效7例，無效22例，總有效率為45.0％；兩組比較有顯著差異(P＜0.05)。
總體療效評價試驗組總體治療顯效15例，有效9例，無效16例，總有效率60.0％；對照組顯效10例，有效6例，無效24例，總有效率40.0％；兩組總有效率有顯著差異(P＜0.05)。
由上述臨床實驗結(jié)果可以看出本發(fā)明甘草酸二銨口腔崩解片比現(xiàn)有制劑甘草酸二銨膠囊具有更好的治療效果。
權(quán)利要求
1.一種治療肝病藥物的口腔崩解片，它是由主藥和藥用輔料制備而成的，其特征在于，各組分重量份組成為主藥6-10份、崩解劑2-5份、填充劑15-20份、潤滑劑0.5-1.5份、矯味劑1-2份。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的口腔崩解片，其特征在于，所述的主藥包括甘草酸、甘草酸單銨或甘草酸二銨。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的口腔崩解片，其特征在于，所述的主藥還包括鹽酸半胱氨酸、半胱氨酸、蛋氨酸、甘氨酸中的一種或幾種。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的口腔崩解片，其特征在于，所述的崩解劑為交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的口腔崩解片，其特征在于，所述的崩解劑的用量為主藥的1/2-1/3。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的口腔崩解片，其特征在于，所述的填充劑為微晶纖維素和甘露醇組成的復合填充劑。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的口腔崩解片，其特征在于，所述的復合填充劑中，微晶纖維素甘露醇的重量比為8∶2。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的口腔崩解片，其特征在于，所述的潤滑劑為十二烷基硫酸鈉或十二烷基硫酸鎂。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的口腔崩解片，其特征在于，所述的矯味劑可以是甜菊苷、阿斯巴甜、甜蜜素、甜菊糖苷、蛋白糖、蔗糖中的一種或數(shù)種的混合物。
10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的口腔崩解片，其特征在于，所述的矯味劑也可以是鮮橙香精、桔子香精薄荷香精、檸檬香精中的一種。
全文摘要
本發(fā)明屬于制藥技術領域，公開了一種治療肝病藥物的口腔崩解片及其制備方法。它是由主藥和藥用輔料制備而成的，其特征在于，各組分重量份組成為主藥6－10份、崩解劑2－5份、填充劑15－20份、潤滑劑0.5－1.5份、矯味劑1－2份。臨床實驗表明，本發(fā)明口腔崩解片比現(xiàn)有口服制劑具有更好的治療效果。
文檔編號A61P31/00GK1903211SQ20061010928
公開日2007年1月31日 申請日期2006年8月8日 優(yōu)先權(quán)日2006年8月8日
發(fā)明者張玉梅 申請人:阿爾貝拉醫(yī)藥(中國)有限公司