專利名稱：治療肝病藥物的泡騰片的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于制藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種治療肝病藥物的泡騰片。
背景技術(shù)：
肝病是一種常見(jiàn)病和多發(fā)病，據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，我國(guó)肝炎患者和病毒攜帶者占總?cè)丝诘?0％，其中以病毒性肝炎為主。
在治療肝病的藥物中，甘草酸及其鹽(單銨、二銨)揮著極其重要的作用。申請(qǐng)?zhí)枮镃N02129437.2的專利文獻(xiàn)公開了一種甘草酸二銨大輸液制劑；申請(qǐng)?zhí)枮镃N200510074472.2的專利文獻(xiàn)公開了甘草酸二銨粉針制劑及其制備方法。國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)中也收錄有甘草酸二銨注射液及其輸液制劑?！缎滤庌D(zhuǎn)正標(biāo)準(zhǔn)》46冊(cè)收錄了甘草酸二銨膠囊。但是甘草酸及其鹽(單銨、二銨)和甘草次酸的治療效果仍是有限的。
為了增強(qiáng)療效，人們研制了復(fù)方制劑。申請(qǐng)?zhí)枮镃N03157562.5的專利文獻(xiàn)公開了一種治療肝病的藥物組合物及其制備方法與用途。這種藥物組合物是由甘草酸單銨和L-鹽酸半胱氨酸按照特定比例組合而成的；申請(qǐng)?zhí)枮镃N200510076798.9的專利文獻(xiàn)公開了一種甘草酸二銨的組合藥物及其制備方法，這種藥物組合物是甘草酸二銨與半胱氨酸、甘氨酸、甲硫氨酸以及維生素B1中的一種或幾種組成復(fù)方藥物；復(fù)方甘草甜素注射液(商品名美能)是由甘草酸單銨、甘氨酸、鹽酸半胱氨酸組成的復(fù)方藥物。國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)中也收錄有復(fù)方甘草酸銨注射液和復(fù)方甘草酸單銨注射液。
上述的藥物幾乎都是以注射的方式給藥。對(duì)于長(zhǎng)期需要用藥的肝炎患者來(lái)，注射給藥不但給他們帶來(lái)痛苦，治療不方便，而且也增加了治療的費(fèi)用，加重了患者的負(fù)擔(dān)。雖然有甘草酸二銨膠囊為口服制劑，但是此制劑為單方制劑，治療效果有限；再加之膠囊劑生物利用度低等本身存在的缺點(diǎn)，使得甘草酸二銨膠囊在臨床應(yīng)用中并未顯示出應(yīng)有的治療效果，未達(dá)到預(yù)期的治療目的。
因此患者對(duì)于順應(yīng)性好、療效好的治療肝病藥物的口服制劑仍存在需求。
泡騰片是近年來(lái)國(guó)外開發(fā)應(yīng)用的一種新穎片劑，它含有泡騰崩解劑，當(dāng)泡騰片放入飲水中之后，在泡騰崩解劑的作用下，即刻產(chǎn)生大量氣泡(二氧化碳)，使片劑迅速崩解和融化，有時(shí)崩解產(chǎn)生的氣泡還會(huì)使藥片在水中上下翻滾，加速其崩解和融化。泡騰片劑有如下的優(yōu)點(diǎn)1、便于保存和攜帶；2、崩解快速、服用方便、起效迅速。3、生物利用度高，能提高臨床療效。4、特別適用于兒童、老年人以及吞服藥丸困難的患者；5、經(jīng)過(guò)調(diào)味后的泡騰片，口味更佳，良藥不再苦口，使病人更樂(lè)于接受；6、由于崩解產(chǎn)生的大量泡沫增加了藥物與病變部位的直接接觸，更好地發(fā)揮其療效作用，所以泡騰片還用于口腔疾病等的防治用藥。
在資料檢索中，未發(fā)現(xiàn)有關(guān)于治療肝病藥物的泡騰片的任何報(bào)道。

發(fā)明內(nèi)容
基于以上現(xiàn)有技術(shù)的不足，本發(fā)明研究人員經(jīng)過(guò)大量的實(shí)驗(yàn)研制出一種治療肝病藥物的泡騰片，它是將主藥與本發(fā)明研究人員優(yōu)選得到的酸源、堿源、填充劑和其他輔料一起制備而成的。臨床實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，本發(fā)明泡騰片比現(xiàn)有的口服劑型的療效更好，而且本發(fā)明泡騰片比起注射制劑使用更加方便、患者順應(yīng)性更好，更易于被患者接受。
本發(fā)明的一個(gè)目的是公開一種治療肝炎藥物的泡騰片。
本發(fā)明的另一個(gè)目的是公開上述泡騰片的制備方法。
本發(fā)明的泡騰片包括主藥和藥用輔料。
上述的藥用輔料包括酸源、堿源、填充劑、潤(rùn)滑劑、甜味劑和矯味劑。
上述的主藥和各藥用輔料組成為主藥6-10重量份、酸源2-4重量份、堿源3-6.5重量份、填充劑11-14重量份、潤(rùn)滑劑0.5-1重量份、甜味劑1-1.5重量份、矯味劑0.5-1重量份。
上述的主藥包括甘草酸及其鹽。
更具體的說(shuō)，上述的主藥包括甘草酸、甘草酸單銨、甘草酸二銨。
優(yōu)選的，上述的主藥還包括鹽酸半胱氨酸或半胱氨酸、蛋氨酸、甘氨酸中的一種或幾種。
上述的酸源為檸檬酸、酒石酸、琥珀酸中的一種。
上述的堿源為包裹劑包裹的碳酸氫鈉。
上述的包裹劑選自聚乙二醇4000。
上述的酸源與堿源的重量份用量為1∶1.5-1.6。
上述堿源∶包裹劑的重量份比為1∶0.45-0.50。
上述的填充劑為甘露醇。
上述的潤(rùn)滑劑選自十二烷基硫酸鈉或十二烷基硫酸鎂。
上述的甜味劑選自甜蜜素、甜菊糖苷、阿斯巴甜、蛋白糖或蔗糖中的一種或數(shù)種的混合物。
上述的矯味劑選自鮮橙香精、桔子香精、薄荷香精或檸檬香精中的一種。
甘草酸及其鹽是從甘草中提取分離得到，或經(jīng)衍生化得到的，均具有很好的抗肝炎作用。
半胱氨酸或鹽酸半胱氨酸在體內(nèi)可轉(zhuǎn)換為蛋氨酸。蛋氨酸又名甲硫氨酸，是唯一含硫的氨基酸，與生物體內(nèi)各種含硫化合物的代謝密切相關(guān)。蛋氨酸可利用其所帶的甲基，對(duì)有毒物或藥物進(jìn)行甲基化而起到解毒的作用。因此，蛋氨酸可用于防治慢性或急性肝炎、肝硬化等肝臟疾病。
甘氨酸又名氨基乙酸，是人體必須的氨基酸。甘氨酸能通過(guò)激活枯否細(xì)胞上的相應(yīng)受體來(lái)調(diào)節(jié)枯否細(xì)胞的活性，對(duì)多種原因引起的肝損害具有明顯的保護(hù)作用。
本發(fā)明研究人員發(fā)現(xiàn)，主藥的性質(zhì)不同，對(duì)泡騰片中的某些藥用輔料的選擇性也不同。只有選擇出適合主藥性質(zhì)的藥用輔料，所制備的泡騰片的外觀、穩(wěn)定性、崩解時(shí)限等指標(biāo)才能符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，制備出的泡騰片才是合格的泡騰片。為此，本發(fā)明研究人員做了大量的實(shí)驗(yàn)，對(duì)本發(fā)明泡騰片中的主藥具有選擇性的藥用輔料進(jìn)行了優(yōu)選。
本發(fā)明研究人員發(fā)現(xiàn)用具有崩解作用的填充劑可以明顯減少本發(fā)明泡騰片的崩解時(shí)間，故以崩解時(shí)間為指標(biāo)，對(duì)常用的填充劑進(jìn)行了選擇。
崩解時(shí)間的測(cè)定，按照《中國(guó)藥典》2005年版二部(附錄X A)崩解時(shí)限檢查法進(jìn)行，具體為取泡騰片1片，置250ml燒杯中，燒杯內(nèi)盛有200ml水，水溫為15-25℃，有許多氣泡放出，當(dāng)片劑或碎片周圍的氣體停止逸出時(shí)，片劑融解或分散在水中，無(wú)聚集的顆粒剩留，記錄此時(shí)的時(shí)間即為崩解時(shí)間。
實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)將主藥和不同填充劑按相同的量進(jìn)行配比，處方中其他組分的量保持不變，用相同的壓力壓制成泡騰片，進(jìn)行崩解時(shí)間的測(cè)定。實(shí)驗(yàn)結(jié)果見(jiàn)表1。
表1 填充劑的選擇

由上述實(shí)驗(yàn)結(jié)果可以看出，當(dāng)填充劑使用甘露醇時(shí)，本發(fā)明泡騰片的崩解時(shí)間短，效果好。
常用堿源有碳酸鈉和碳酸氫鈉，其中的碳酸氫鈉用量小，而且產(chǎn)氣量大，故選擇碳酸氫鈉為堿源。常用的酸源為檸檬酸、酒石酸、琥珀酸中的一種。本發(fā)明研究人員發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明泡騰片劑中的酸源和堿源的用量對(duì)于泡騰片的崩解時(shí)間有著明顯的影響。故以崩解時(shí)間為指標(biāo)對(duì)酸源和堿源的用量進(jìn)行了優(yōu)選。
實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)將酸源和堿源按下表的設(shè)計(jì)進(jìn)行配比，處方中其他組分的量保持不變，用相同的壓力壓制成泡騰片。實(shí)驗(yàn)結(jié)果見(jiàn)表2。
表2 酸堿比例的選擇

由上述試驗(yàn)結(jié)果可以看出，當(dāng)酸源與堿源的用量為1∶1.5-1.6時(shí)，泡騰片的崩解時(shí)間最佳。
聚乙二醇4000和聚乙二醇6000均為常用的泡騰片中堿源的包裹劑，本發(fā)明研究人員以崩解時(shí)間為指標(biāo)，對(duì)包裹劑聚乙二醇4000和聚乙二醇6000進(jìn)行了選擇。
實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)將堿源和不同包裹劑按相同的量進(jìn)行配比，處方中其他組分的量保持不變，用相同的壓力壓制成泡騰片，進(jìn)行崩解時(shí)間的測(cè)定。實(shí)驗(yàn)結(jié)果見(jiàn)表3。
表3 包裹劑的選擇

由上述實(shí)驗(yàn)結(jié)果可以看出，當(dāng)包裹劑使用聚乙二醇4000時(shí)，本發(fā)明泡騰片的崩解時(shí)間短，效果好。
用聚乙二醇4000對(duì)堿源碳酸氫鈉進(jìn)行包裹，可以增加泡騰片劑的穩(wěn)定性，但量大又會(huì)對(duì)崩解時(shí)限造成影響。故以穩(wěn)定性和對(duì)崩解時(shí)間的影響為指標(biāo)，對(duì)聚乙二醇4000的合理用量進(jìn)行了優(yōu)選。實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)及結(jié)果見(jiàn)表4和表5。
表4 聚乙二醇4000用量的選擇

由上述實(shí)驗(yàn)結(jié)果可以看出，當(dāng)碳酸氫鈉∶聚乙二醇4000的用量大于1∶0.45時(shí)，本發(fā)明泡騰片劑的穩(wěn)定性好。
表5 聚乙二醇4000用量的選擇

由上述實(shí)驗(yàn)結(jié)果可以看出，當(dāng)碳酸氫鈉∶聚乙二醇4000的用量為1∶0.45-0.50時(shí)，對(duì)泡騰片劑的崩解時(shí)間幾乎無(wú)影響。
本發(fā)明泡騰片中的潤(rùn)滑劑選自十二烷基硫酸鈉或十二烷基硫酸鎂。
本發(fā)明泡騰片中的甜味劑選自甜蜜素、甜菊糖苷、阿斯巴甜、蛋白糖或蔗糖中的一種或數(shù)種的混合物。
本發(fā)明泡騰片中的矯味劑選自鮮橙香精、桔子香精、薄荷香精或檸檬香精中的一種。
具體實(shí)施例以下具體實(shí)施例旨在進(jìn)一步說(shuō)明本發(fā)明，而不是限制本發(fā)明。
實(shí)施例1(1)主藥甘草酸單銨60g，L-鹽酸半胱氨酸30g(2)制劑處方為主藥 90g檸檬酸20g碳酸氫鈉 30g
甘露醇140g十二烷基硫酸鎂5g甜蜜素10g鮮橙香精 5g(3)取酸源干燥備用；取堿源干燥，將堿源∶包裹劑重量份比為1∶0.45的包裹劑熔融，加堿源干粉，充分混合均勻，包裹后，冷卻，粉碎過(guò)80目篩；將上述各組分混合，用常規(guī)制藥工藝技術(shù)制粒、干燥、整粒、壓片、檢驗(yàn)、包裝，得到本發(fā)明泡騰片。
實(shí)施例2(1)主藥甘草酸二銨50g(2)制劑處方為主藥 50g酒石酸40g碳酸氫鈉 65g甘露醇110g十二烷基硫酸鈉10g甜菊糖苷 15g桔子香精 10g(3)取酸源干燥備用；取堿源干燥，將堿源∶包裹劑重量份比為1∶0.50的包裹劑熔融，加堿源干粉，充分混合均勻，包裹后，冷卻，粉碎過(guò)80目篩；將上述各組分混合，用常規(guī)制藥工藝技術(shù)制粒、干燥、整粒、壓片、檢驗(yàn)、包裝，得到本發(fā)明泡騰片。
實(shí)施例3(1)主藥甘草酸單銨6g、鹽酸半胱氨酸4.5g、甘氨酸60g(2)制劑處方為主藥 70.5g琥珀酸35g碳酸氫鈉 50g甘露醇120g十二烷基硫酸鎂5g阿斯巴甜 14.5g薄荷香精 5g(3)取酸源干燥備用；取堿源干燥，將堿源∶包裹劑重量份比為1∶0.48的包裹劑熔融，加堿源干粉，充分混合均勻，包裹后，冷卻，粉碎過(guò)80目篩；將上述各組分混合，用常規(guī)制藥工藝技術(shù)制粒、干燥、整粒、壓片、檢驗(yàn)、包裝，得到本發(fā)明泡騰片。
實(shí)施例4(1)主藥甘草酸單銨35g、甘氨酸25g、蛋氨酸25g(2)制劑處方為主藥 85g檸檬酸30g碳酸氫鈉 45g甘露醇115g十二烷基硫酸鈉8g蛋白糖10g檸檬香精 7g(3)取酸源干燥備用；取堿源干燥，將堿源∶包裹劑重量份比為1∶0.46的包裹劑熔融，加堿源干粉，充分混合均勻，包裹后，冷卻，粉碎過(guò)80目篩；將上述各組分混合，用常規(guī)制藥工藝技術(shù)制粒、干燥、整粒、壓片、檢驗(yàn)、包裝，得到本發(fā)明泡騰片。
本發(fā)明泡騰片表面光潔、細(xì)膩。將一片泡騰片投入盛有200ml 20℃飲用水的250ml燒杯中，其很快沉于杯底，并立即放出大量氣泡，片劑隨之迅速溶解，在2分鐘內(nèi)形成透明溶液。
本發(fā)明研究人員以實(shí)施例2中的本發(fā)明泡騰片為治療藥，以市售的甘草酸二銨膠囊為對(duì)照藥，進(jìn)行了以下的臨床實(shí)驗(yàn)。
病例選擇入選標(biāo)準(zhǔn)慢性乙型肝炎患者。慢性乙型肝炎的診斷符合2000年西安會(huì)議制定的病毒性肝炎診斷標(biāo)準(zhǔn)。ALT大于1.5倍正常值上限；育齡婦女患者用藥前3天內(nèi)尿妊免試驗(yàn)陰性。
排除標(biāo)準(zhǔn)急性肝炎，慢性肝炎重度或慢性重型肝炎，失代償肝硬化，伴有肝癌及其他惡性腫瘤者，妊娠或準(zhǔn)備妊娠婦女、哺乳期婦女，治療前1個(gè)月內(nèi)使用過(guò)降酶的藥物及抗病毒藥物及免疫調(diào)節(jié)藥物等影響療效觀測(cè)的藥物，嚴(yán)重的心、肺、腦、腎功能不全及全身免疫系統(tǒng)疾病，不能遵守試驗(yàn)要求者。
選擇符合人組條件的80例患者，其中男性58例，女性22例。年齡在20-60歲，20-50歲占78％。隨機(jī)分為試驗(yàn)組(本發(fā)明甘草酸二銨泡騰片組)40例和對(duì)照組(甘草酸二銨膠囊組)40例，每組男女例數(shù)對(duì)等。
治療方法采用隨機(jī)、盲法、平行對(duì)照的方法，試驗(yàn)組口服本發(fā)明甘草酸二銨泡騰片(50mg/粒，自制)，對(duì)照組口服甘草酸二銨膠囊(50mg/粒，江蘇正大天晴藥業(yè)股份有限公司)。兩組劑量均為第1-10周150mg/d，一日3次；第11周300mg/d，一日3次；第12周150mg/d，一日3次；療程均為12周，停藥后隨訪4周。治療過(guò)程中不使用其它保肝降酶藥、抗病毒藥及免疫調(diào)節(jié)藥物。
觀察指標(biāo)治療前、治療4、8、12周和停藥后4周分別觀察臨床癥狀(乏力、惡心、納差、腹脹、肝區(qū)疼痛)；血生化指標(biāo)。
療效判斷乏力、惡心、納差、腹脹、肝區(qū)疼痛等臨床癥狀嚴(yán)重程度均以0-3分記。乏力0分為無(wú)癥狀；1分為輕度，活動(dòng)后出現(xiàn)；2分中度，臥床可緩解；3分為重度，臥床不緩解。惡心無(wú)為0分；有但無(wú)嘔吐為1分；偶有嘔吐為2分；嘔吐頻繁為3分。納差無(wú)減少為0分；小于原食量為1分；小于1/2原食量為2分；小于1/3原食量為3分；腹脹無(wú)為0分；有感覺(jué)為1分；影響進(jìn)食為2分；有鼓音為3分。肝區(qū)疼痛無(wú)為0分；偶有(每周1-3次)為1分；經(jīng)常(每周3次以上)為2分；影響睡眠為3分。
臨床療效以顯效、有效和無(wú)效評(píng)估顯效為治療后癥狀總分下降≥75％；有效為治療后癥狀總分下降≥50％，但≤75％；無(wú)效為治療后癥狀總分下降≤50％。
生化療效以顯效、有效和無(wú)效評(píng)估顯效為治療后ALT恢復(fù)正常；有效為治療后ALT下降≥50％，但未恢復(fù)正常；無(wú)效為治療后未達(dá)到上述標(biāo)準(zhǔn)。
總體療效以顯效、有效和無(wú)效評(píng)估顯效未治療后ALT恢復(fù)正常，且臨床癥狀總分下降≥75％；有效為治療后ALT恢復(fù)正常，臨床癥狀總分下降≥50％，但≤75％，或治療后ALT下降≥50％，但未恢復(fù)正常，且臨床癥狀總分下降≥75％；無(wú)效為未達(dá)到上述標(biāo)準(zhǔn)?？傆行室燥@效+有效計(jì)算。
結(jié)果臨床療效評(píng)價(jià)試驗(yàn)組顯效18例，有效11例，無(wú)效11例，總有效率為72.5％；對(duì)照組顯效12例，有效9例，無(wú)效19例，總有效率為52.5％；兩組比較有顯著差異(P＜0.05)。
生化療效比較試驗(yàn)組顯效15例，有效11例，無(wú)效14例，總有效率為65.0％；對(duì)照組顯效11例，有效7例，無(wú)效22例，總有效率為45.0％；兩組比較有顯著差異(P＜0.05)。
總體療效評(píng)價(jià)試驗(yàn)組總體治療顯效14例，有效8例，無(wú)效1 8例，總有效率55.0％；對(duì)照組顯效10例，有效6例，無(wú)效24例，總有效率40.0％；兩組總有效率有顯著差異(P＜0.05)。
由上述臨床實(shí)驗(yàn)結(jié)果可以看出本發(fā)明甘草酸二銨泡騰片比現(xiàn)有制劑甘草酸二銨膠囊具有更好的治療效果。
權(quán)利要求
1.治療肝病藥物的泡騰片，它是主藥和藥用輔料制備而成的，其特征在于，各組分重量份組成為主藥6-10重量份、酸源2-4重量份、堿源3-6.5重量份、填充劑11-14重量份、潤(rùn)滑劑0.5-1重量份、甜味劑1-1.5重量份、矯味劑0.5-1重量份。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的泡騰片，其特征在于，所述的主藥包括甘草酸、甘草酸單銨或甘草酸二銨。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的泡騰片，其特征在于，所述的主藥還包括鹽酸半胱氨酸、半胱氨酸、蛋氨酸、甘氨酸中的一種或幾種。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的泡騰片，其特征在于，所述的酸源為檸檬酸、酒石酸、琥珀酸中的一種。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的泡騰片，其特征在于，所述的堿源為包裹劑包裹的碳酸氫鈉。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的泡騰片，其特征在于，所述的包裹劑為聚乙二醇4000。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的泡騰片，其特征在于，所述的酸源與堿源的重量份用量為1∶1.5-1.6。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的泡騰片，其特征在于，所述的堿源包裹劑的重量份比為1∶0.45-0.50。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的泡騰片，其特征在于，所述的填充劑為甘露醇。
10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的泡騰片，其特征在于，所述的潤(rùn)滑劑選自十二烷基硫酸鈉或十二烷基硫酸鎂；所述的甜味劑選自甜蜜素、甜菊糖苷、阿斯巴甜、蛋白糖或蔗糖中的一種或數(shù)種的混合物；所述的矯味劑選自鮮橙香精、桔子香精、薄荷香精或檸檬香精中的一種。
全文摘要
本發(fā)明屬于制藥技術(shù)領(lǐng)域，公開了一種治療肝病藥物的泡騰片。它是由主藥和藥用輔料制備而成的，其特征在于，各組分重量份組成為主藥6－10重量份、酸源2－4重量份、堿源3－6.5重量份、填充劑11－14重量份、潤(rùn)滑劑0.5－1重量份、甜味劑1－1.5重量份、矯味劑0.5－1重量份。臨床實(shí)驗(yàn)表明，本發(fā)明泡騰片比現(xiàn)有口服制劑具有更好的治療效果。
文檔編號(hào)A61K9/46GK1903184SQ20061010928
公開日2007年1月31日 申請(qǐng)日期2006年8月8日 優(yōu)先權(quán)日2006年8月8日
發(fā)明者張玉梅 申請(qǐng)人:阿爾貝拉醫(yī)藥(中國(guó))有限公司