專利名稱：谷紅控釋片及其制備方法
技術領域：
本發(fā)明涉及谷紅制劑，具體是一種谷紅控釋片，更具體地說涉及一種由中藥材紅花經提取得到紅花提取物后與乙酰谷酰胺和蔗糖脂肪酸酯、硬脂酸和乳糖組配而成的控釋片。
背景技術：
乙酰谷酰胺為N2-乙酰-L-谷氨酰胺(C7H12N2O4)，為白色結晶性粉末，臨床常用作腦功能改善藥。該藥能夠通過血-腦脊液屏障，通過血-腦脊液屏障后分解為谷氨酸、γ-氨基丁酸(GABA)發(fā)揮作用。谷氨酸參與中樞神經系統(tǒng)的信息傳遞，γ-氨基丁酸能拮抗谷氨酸興奮性毒理作用，可改善神經細胞代謝，維持神經應激能力及降低血氨的作用，改善腦功能。該藥物臨床常用于肝昏迷、偏癱、神經外科手術等引起的昏迷、癱瘓及智力減退、記憶力障礙等。
紅花為菊科植物紅花(Carthamus tinctorins L)的干燥花，含有紅花醌苷、新紅花苷、紅花苷等苷類和紅花黃素等有效成份，具有顯著的活血化瘀功效，具有抗凝血、抗血栓形成，擴張血管、改善微循環(huán)，抗缺血乏氧腦病等作用。紅花提取液能抑制血小板聚集，增強纖維蛋白溶解，明顯降低外纖維蛋白血栓的長度和重量，能防止血栓的形成和發(fā)展或促進血栓的溶解；紅花提取液能顯著提高小鼠耐缺氧能力、抗應激能力，對急性缺血乏氧腦病動物可明顯提高存活率，減輕腦組織病理性損害，使腦組織內核糖核酸、三磷酸腺苷、琥珀酸脫氫酶等均接近正常，并可迅速恢復異常腦電圖和肌電圖，表明紅花對缺血乏氧腦病有較好的保護作用；此外紅花提取液具有擴張血管、改善微循環(huán)作用。
與谷紅制劑及其注射液相關的專利有CN200410086213.7、CN200510109599.3、CN200510109598.9、CN200510109597.4。其中依據(jù)CN20040086213專利技術生產的谷紅注射液，是阿爾貝拉醫(yī)藥(中國)有限公司產品。谷紅注射液為乙酰谷酰胺和紅花提取物制成的滅菌水溶液。谷紅注射液用法用量為靜脈滴注，一次5-20ml.用5％或者10％葡萄糖注射液或0.9％氯化鈉注射液250-500ml稀釋后應用，一日一次.10-15天為一療程。谷紅注射液的功能主治為用于治療腦血管疾病和腦供血不足，腦血栓，腦栓塞及腦出血恢復期肝病，神經外科手術等引起的意識功能低下，智力減退，記憶力障礙等.還可以用于治療冠心病，脈管炎等。
基于谷紅注射液的穩(wěn)定療效和較少的不良反應，谷紅注射液成為心腦血管系統(tǒng)疾病的常用藥物，但是相對于非急性期發(fā)作或非住院的患者，限于注射劑這種藥劑形式，不利于患者方便地使用。擴展谷紅制劑的口服劑型成為一種治療需要。而且對于靜脈滴注而言，谷紅注射液的生物利用度為100％，相對于口服制劑，如何使谷紅注射液中的有效成分通過消化道吸收，并且以比較穩(wěn)定的方式釋放，谷紅的口服制劑的生產本身并不困難，但是要保證谷紅口服制劑較高的生物利用度和穩(wěn)定的釋放速度則非常困難。
發(fā)明人在谷紅控釋片的研發(fā)過程中發(fā)現(xiàn)，如不能摸索得到特定的制劑輔料的種類和配比，則無法保證谷紅控釋片中乙酰谷酰胺的溶出度，采用常規(guī)輔料時，乙酰谷酰胺的溶出度無法保證，這可能與谷紅制劑中紅花提取物的組成和性質有關，而解決乙酰谷酰胺的溶出問題成為谷紅制劑響應口服的臨床需求所面臨的最大難題。

發(fā)明內容
本發(fā)明的目的在于提供一種谷紅控釋片。
本發(fā)明的另一目的在于提供一種谷紅控釋片的制備方法。
本發(fā)明所述的一種谷紅控釋片由下列原料按重量份額配比制成紅花 500份 乙酰谷酰胺30份蔗糖脂肪酸酯10-40份硬脂酸10-30份乳糖 6-20份。
更優(yōu)選的各原料的重量配比是紅花 500份乙酰谷酰胺30份 蔗糖脂肪酸酯20份硬脂酸15份 乳糖 10份。
本發(fā)明所述的蔗糖脂肪酸酯選自蔗糖單辛酸酯，蔗糖單月桂酸酯，蔗糖單棕桐酸酯和蔗糖單硬脂酸酯中的一種或多種。
本發(fā)明提供的谷紅控釋片的制備方法為配方量的紅花經過提取得到紅花提取物與配方量的乙酰谷酰胺、蔗糖脂肪酸酯、硬脂酸和乳糖粉碎過篩，混合均勻后制軟材，制粒，干燥后整粒，然后壓制，包衣，即得。
本發(fā)明所述的中藥原料紅花先經提取制成紅花提取物，其過程為將上述配比的紅花通過用水煎煮提取，提取液過濾，濃縮后醇沉，醇沉液過濾濃縮，然后再經水沉過濾后，濃縮而成。
本發(fā)明所述的重量份可以是μg、mg、g、kg等醫(yī)藥領域公知的含量單位。
本發(fā)明所述的乙酰谷酰胺可采用符合藥用標準的原料。
通過普通的口服片的工藝摸索，我們發(fā)現(xiàn)如果使用一般配比的輔料和工藝，將不能保證藥物中乙酰谷酰胺的溶出度的快速和穩(wěn)定，經過大量的實驗摸索發(fā)現(xiàn)，采用本發(fā)明的處方配比能夠保證藥物中乙酰谷酰胺的快速和穩(wěn)定的溶出，從而保證藥物發(fā)揮藥效，為非注射途徑給藥的病人口服服用谷紅制劑提供了藥效的保證。
具體實施例方式
下面用實施例進一步描述本發(fā)明，有利于對本發(fā)明及其優(yōu)點、效果更好的了解，但所述實施例僅用于說明本發(fā)明而不是限制本發(fā)明。
實施例1處方紅花 5000g乙酰谷酰胺300g蔗糖單辛酸酯200g硬脂酸150g 乳糖 100g
制備方法(1)取紅花，加6-10倍量水煎煮3次，第一次加10倍量水煎煮1小時，第二次加8倍量水煎煮50分鐘，第三次加6倍量水煎煮30分鐘，合并煎液，過濾，濾液濃縮至相對密度為1.16-1.26，加乙醇使含醇量達70％，冷藏，靜置48小時，過濾，濾液回收乙醇并濃縮至相對密度為1.10-1.14，再加乙醇使含醇量達80％，冷藏，靜置48小時，過濾，濾液回收乙醇并濃縮至相對密度為1.16-1.20，加10倍量水，冷藏，靜置16-24小時，過濾，濾液濃縮至相對密度為1.02-1.04，即得紅花提取物備用。
(2)將紅花提取物與蔗糖單辛酸酯、硬脂酸、乳糖分別粉碎后過篩，混合均勻，制軟材，用20目篩制粒，濕顆粒干燥后整粒，然后壓制成型。
實施例2處方紅花 5000g乙酰谷酰胺300g蔗糖單月桂酸酯 200g硬脂酸150g 乳糖 100g制備方法(1)取紅花，加6-10倍量水煎煮3次，第一次加10倍量水煎煮1小時，第二次加8倍量水煎煮50分鐘，第三次加6倍量水煎煮30分鐘，合并煎液，過濾，濾液濃縮至相對密度為1.16-1.26，加乙醇使含醇量達70％，冷藏，靜置48小時，過濾，濾液回收乙醇并濃縮至相對密度為1.10-1.14，再加乙醇使含醇量達80％，冷藏，靜置48小時，過濾，濾液回收乙醇并濃縮至相對密度為1.16-1.20，加10倍量水，冷藏，靜置16-24小時，過濾，濾液濃縮至相對密度為1.02-1.04，即得紅花提取物備用。
(2)將紅花提取物與蔗糖單月桂酸酯、硬脂酸、乳糖分別粉碎后過篩，混合均勻，制軟材，用20目篩制粒，濕顆粒干燥后整粒，然后壓制成型。
實施例3處方紅花 5000g乙酰谷酰胺300g蔗糖單棕桐酸酯100g硬脂酸100g 乳糖 60g制備方法(1)取紅花，加6-10倍量水煎煮3次，第一次加10倍量水煎煮1小時，第二次加8倍量水煎煮50分鐘，第三次加6倍量水煎煮30分鐘，合并煎液，過濾，濾液濃縮至相對密度為1.16-1.26，加乙醇使含醇量達70％，冷藏，靜置48小時，過濾，濾液回收乙醇并濃縮至相對密度為1.10-1.14，再加乙醇使含醇量達80％，冷藏，靜置48小時，過濾，濾液回收乙醇并濃縮至相對密度為1.16-1.20，加10倍量水，冷藏，靜置16-24小時，過濾，濾液濃縮至相對密度為1.02-1.04，即得紅花提取物備用。
(2)將紅花提取物與蔗糖單棕桐酸酯、硬脂酸、乳糖分別粉碎后過篩，混合均勻，制軟材，用20目篩制粒，濕顆粒干燥后整粒，然后壓制成型。
實施例4按下列配比稱取原料(克)處方
紅花 5000g乙酰谷酰胺300g蔗糖單硬脂酸酯400g硬脂酸300g 乳糖 200g制備方法(1)取紅花，加6-10倍量水煎煮3次，第一次加10倍量水煎煮1小時，第二次加8倍量水煎煮50分鐘，第三次加6倍量水煎煮30分鐘，合并煎液，過濾，濾液濃縮至相對密度為1.16-1.26，加乙醇使含醇量達70％，冷藏，靜置48小時，過濾，濾液回收乙醇并濃縮至相對密度為1.10-1.14，再加乙醇使含醇量達80％，冷藏，靜置48小時，過濾，濾液回收乙醇并濃縮至相對密度為1.16-1.20，加10倍量水，冷藏，靜置16-24小時，過濾，濾液濃縮至相對密度為1.02-1.04，即得紅花提取物備用。
(2)將紅花提取物與蔗糖單硬脂酸酯、硬脂酸、乳糖分別粉碎后過篩，混合均勻，制軟材，用20目篩制粒，濕顆粒干燥后整粒，然后壓制成型。
對比例1處方紅花 5000g乙酰谷酰胺300g蔗糖單辛酸酯80g硬脂酸80g 乳糖 50g制備方法(1)取紅花，加6-10倍量水煎煮3次，第一次加10倍量水煎煮1小時，第二次加8倍量水煎煮50分鐘，第三次加6倍量水煎煮30分鐘，合并煎液，過濾，濾液濃縮至相對密度為1.16-1.26，加乙醇使含醇量達70％，冷藏，靜置48小時，過濾，濾液回收乙醇并濃縮至相對密度為1.10-1.14，再加乙醇使含醇量達80％，冷藏，靜置48小時，過濾，濾液回收乙醇并濃縮至相對密度為1.16-1.20，加10倍量水，冷藏，靜置16-24小時，過濾，濾液濃縮至相對密度為1.02-1.04，即得紅花提取物備用。
(2)將紅花提取物與蔗糖單辛酸酯、硬脂酸、乳糖分別粉碎后過篩，混合均勻，制軟材，用20目篩制粒，濕顆粒干燥后整粒，然后壓制成型。
對比例2處方紅花 5000g酰谷酰胺300g蔗糖單月桂酸酯450g硬脂酸400g 乳糖250g制備方法(1)取紅花，加6-10倍量水煎煮3次，第一次加10倍量水煎煮1小時，第二次加8倍量水煎煮50分鐘，第三次加6倍量水煎煮30分鐘，合并煎液，過濾，濾液濃縮至相對密度為1.16-1.26，加乙醇使含醇量達70％，冷藏，靜置48小時，過濾，濾液回收乙醇并濃縮至相對密度為1.10-1.14，再加乙醇使含醇量達80％，冷藏，靜置48小時，過濾，濾液回收乙醇并濃縮至相對密度為1.16-1.20，加10倍量水，冷藏，靜置16-24小時，過濾，濾液濃縮至相對密度為1.02-1.04，即得紅花提取物備用。
(2)將紅花提取物與蔗糖單月桂酸酯、硬脂酸、乳糖分別粉碎后過篩，混合均勻，制軟材，用20目篩制粒，濕顆粒干燥后整粒，然后壓制成型。
對比例3處方紅花 5000g酰谷酰胺300g聚維酮150g
β-環(huán)糊精200g乳糖50g制備方法(1)取紅花，加6-10倍量水煎煮3次，第一次加10倍量水煎煮1小時，第二次加8倍量水煎煮50分鐘，第三次加6倍量水煎煮30分鐘，合并煎液，過濾，濾液濃縮至相對密度為1.16-1.26，加乙醇使含醇量達70％，冷藏，靜置48小時，過濾，濾液回收乙醇并濃縮至相對密度為1.10-1.14，再加乙醇使含醇量達80％，冷藏，靜置48小時，過濾，濾液回收乙醇并濃縮至相對密度為1.16-1.20，加10倍量水，冷藏，靜置16-24小時，過濾，濾液濃縮至相對密度為1.02-1.04，即得紅花提取物備用。
(2)將紅花提取物與聚維酮、β-環(huán)糊精、乳糖分別粉碎后過篩，混合均勻，制軟材，用20目篩制粒，濕顆粒干燥后整粒，然后壓制成型。
對比例4處方紅花 5000g乙酰谷酰胺300g交聯(lián)聚維酮500g預膠化淀粉100g 乳糖 40g制備方法(1)取紅花，加6-10倍量水煎煮3次，第一次加10倍量水煎煮1小時，第二次加8倍量水煎煮50分鐘，第三次加6倍量水煎煮30分鐘，合并煎液，過濾，濾液濃縮至相對密度為1.16-1.26，加乙醇使含醇量達70％，冷藏，靜置48小時，過濾，濾液回收乙醇并濃縮至相對密度為1.10-1.14，再加乙醇使含醇量達80％，冷藏，靜置48小時，過濾，濾液回收乙醇并濃縮至相對密度為1.16-1.20，加10倍量水，冷藏，靜置16-24小時，過濾，濾液濃縮至相對密度為1.02-1.04，即得紅花提取物備用。
(2)將紅花提取物與交聯(lián)聚維酮、預膠化淀粉、乳糖分別粉碎后過篩，混合均勻，制軟材，用20目篩制粒，濕顆粒干燥后整粒，然后壓制成型。
對比例5處方紅花 5000g酰谷酰胺300g淀粉150g微晶纖維素200g 羧甲基淀粉鈉50g制備方法(1)取紅花，加6-10倍量水煎煮3次，第一次加10倍量水煎煮1小時，第二次加8倍量水煎煮50分鐘，第三次加6倍量水煎煮30分鐘，合并煎液，過濾，濾液濃縮至相對密度為1.16-1.26，加乙醇使含醇量達70％，冷藏，靜置48小時，過濾，濾液回收乙醇并濃縮至相對密度為1.10-1.14，再加乙醇使含醇量達80％，冷藏，靜置48小時，過濾，濾液回收乙醇并濃縮至相對密度為1.16-1.20，加10倍量水，冷藏，靜置16-24小時，過濾，濾液濃縮至相對密度為1.02-1.04，即得紅花提取物備用。
(2)將紅花提取物與淀粉、微晶纖維素、羧甲基淀粉鈉分別粉碎后過篩，混合均勻，制軟材，用20目篩制粒，濕顆粒干燥后整粒，然后壓制成型。
對比例6處方紅花 5000g酰谷酰胺300g基纖維素500g預膠化淀粉100g 磷酸鈣 40g
制備方法(1)取紅花，加6-10倍量水煎煮3次，第一次加10倍量水煎煮1小時，第二次加8倍量水煎煮50分鐘，第三次加6倍量水煎煮30分鐘，合并煎液，過濾，濾液濃縮至相對密度為1.16-1.26，加乙醇使含醇量達70％，冷藏，靜置48小時，過濾，濾液回收乙醇并濃縮至相對密度為1.10-1.14，再加乙醇使含醇量達80％，冷藏，靜置48小時，過濾，濾液回收乙醇并濃縮至相對密度為1.16-1.20，加10倍量水，冷藏，靜置16-24小時，過濾，濾液濃縮至相對密度為1.02-1.04，即得紅花提取物備用。
(2)將紅花提取物與乙基纖維素、預膠化淀粉、磷酸鈣分別粉碎后過篩，混合均勻，制軟材，用20目篩制粒，濕顆粒干燥后整粒，然后壓制成型。
對比例7處方紅花 5000g乙酰谷酰胺 300g微粉硅膠150g微晶纖維素200g 羧甲基淀粉鈉50g制備方法(1)取紅花，加6-10倍量水煎煮3次，第一次加10倍量水煎煮1小時，第二次加8倍量水煎煮50分鐘，第三次加6倍量水煎煮30分鐘，合并煎液，過濾，濾液濃縮至相對密度為1.16-1.26，加乙醇使含醇量達70％，冷藏，靜置48小時，過濾，濾液回收乙醇并濃縮至相對密度為1.10-1.14，再加乙醇使含醇量達80％，冷藏，靜置48小時，過濾，濾液回收乙醇并濃縮至相對密度為1.16-1.20，加10倍量水，冷藏，靜置16-24小時，過濾，濾液濃縮至相對密度為1.02-1.04，即得紅花提取物備用。
(2)將紅花提取物與微粉硅膠、微晶纖維素、羧甲基淀粉鈉分別粉碎后過篩，混合均勻，制軟材，用20目篩制粒，濕顆粒干燥后整粒，然后壓制成型。
對比例8處方紅花 5000g乙酰谷酰胺300g乙基纖維素500g羥丙甲基纖維素100g 磷酸鈣40g制備方法(1)取紅花，加6-10倍量水煎煮3次，第一次加10倍量水煎煮1小時，第二次加8倍量水煎煮50分鐘，第三次加6倍量水煎煮30分鐘，合并煎液，過濾，濾液濃縮至相對密度為1.16-1.26，加乙醇使含醇量達70％，冷藏，靜置48小時，過濾，濾液回收乙醇并濃縮至相對密度為1.10-1.14，再加乙醇使含醇量達80％，冷藏，靜置48小時，過濾，濾液回收乙醇并濃縮至相對密度為1.16-1.20，加10倍量水，冷藏，靜置16-24小時，過濾，濾液濃縮至相對密度為1.02-1.04，即得紅花提取物備用。
(2)將紅花提取物與羥丙甲基纖維素、預膠化淀粉、磷酸鈣分別粉碎后過篩，混合均勻，制軟材，用20目篩制粒，濕顆粒干燥后整粒，然后壓制成型。
實驗例1-谷紅制劑溶速度測定一、目的測定實施例1-4和對比例1-4的溶出度。
二、測定方法(1)溶出介質的配制按中國藥典2005版二部附錄XA人工胃液方法配制。
(2)測定按中國藥典2005年版附錄XC溶出度測定方法第二法。轉速75r/min，溶出介質為人工胃液900ml，溫度37±0.5℃。
(3)當介質溫度恒定為37±0.5℃，加入精密稱取的樣品，分別在0、3、5、15、30、45、60、90、120min取樣，每次取樣5ml(同時補入溶出介質5ml)，過濾，棄去初濾液，取續(xù)濾液3ml，置10ml量瓶中，加溶出介質定容，搖勻，(4)溶出度測定a.色譜條件采用用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；以0.2％磷酸溶液(用三乙胺調節(jié)pH值3.5)-甲醇(95∶5)為流動相；檢測波長為210nm。理論板數(shù)按乙酰谷酰胺峰計算應不低于2500。
b.另精密稱取乙酰谷酰胺對照品適量，用流動相溶解并稀釋制成每1ml中約含有0.1mg的溶液，作為對照品溶液。
c.取各時間點的溶出樣品溶液，作為供試品溶液，取20μl注入液相色譜儀，記錄色譜圖；同法測定，按外標法以峰面積計算。
d.計算不同時間累積溶出百分量。數(shù)據(jù)見表1。
表1

三、結論從表1可以看出，本發(fā)明的控釋片可以快速穩(wěn)定地釋放，而對比例不能解決這一問題。
權利要求
1.一種谷紅控釋片，其特征在于它由下列原料按重量份額配比制成紅花 500份乙酰谷酰胺30份蔗糖脂肪酸酯10-40份硬脂酸10-30份 乳糖 6-20份。
2.根據(jù)權利要求1所述的谷紅控釋片，其特征在于所述的各原料的重量配比是紅花 500份乙酰谷酰胺30份蔗糖脂肪酸酯20份硬脂酸15份 乳糖 10份。
3.根據(jù)權利要求1或2所述的谷紅控釋片，其特征在于所述的蔗糖脂肪酸酯選自蔗糖單辛酸酯，蔗糖單月桂酸酯，蔗糖單棕桐酸酯和蔗糖單硬脂酸酯中的一種或多種。
4.權利要求1-3所述的谷紅控釋片的制備方法，其特征在于配方量的紅花經過提取與配方量的乙酰谷酰胺、蔗糖脂肪酸酯、硬脂酸和乳糖粉碎過篩，混合均勻后制軟材，制粒，干燥后整粒，然后壓制，包衣，即得。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種谷紅控釋片及其制備方法，谷紅控釋片的原料為乙酰谷酰胺和中藥材紅花。本發(fā)明通過實驗摸索添加蔗糖、脂肪酸酯、硬脂酸和乳糖組配而成的控釋片，通過本發(fā)明的實施，顯著提高了口服制劑乙酰谷酰胺的生物利用度，有效保證了血藥濃度的穩(wěn)定。
文檔編號A61K31/185GK1903243SQ200610109288
公開日2007年1月31日 申請日期2006年8月8日 優(yōu)先權日2006年8月8日
發(fā)明者張玉梅 申請人:阿爾貝拉醫(yī)藥(中國)有限公司