專利名稱：醋酸亮丙瑞林在預(yù)防和治療老年性骨質(zhì)疏松中的新用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種藥物的新用途，特別涉及醋酸亮丙瑞林(Leuprorelin Acetate)的制藥新用途。 胃爾狡不
在臨床上，骨質(zhì)疏松是一種常見且容易被忽視的代謝性骨病，多發(fā)生于 絕經(jīng)后的婦女、老年人火并發(fā)于其它疾病(例如糖尿病、腎病、胃腸道及環(huán)、 骨腫瘤以及嚴(yán)重創(chuàng)傷等)。大量研究證明，性激素對骨組織的合成與腎上腺 素皮質(zhì)酮對骨組織的抗合成活動動態(tài)平衡狀態(tài)起這重要的作用。隨著年齡的 增長，性腺功能的降低和性激素水平的下降是形成骨質(zhì)疏松的一個十分重要 的原因。因此，在臨床上，常用補(bǔ)充性激素的方法(激素替代療法)預(yù)防 和治療骨質(zhì)疏松。但是，已有大量的研究證明，補(bǔ)充性激素不僅存在有致癌 的風(fēng)險和其它多方面的副作用，而且其替代療效是否最好也還需要今后大量 的臨床研究以進(jìn)一步作出評價(Greenblatt BB， et al: J Am Greiat Soc 27(11) :481， 1979)。所以，在以往激素替代療法的基礎(chǔ)上，繼續(xù)尋找具有新 的作用靶點(diǎn)和機(jī)制的用于預(yù)防和治療骨質(zhì)疏松的藥物仍具有重大的生物學(xué) 意義和臨床需要。
大量研究證明，大劑量應(yīng)用時，首次給藥后能立即產(chǎn)生一過性的垂體-性腺系統(tǒng)興奮作用，然后抑制垂體生成和釋放促性腺激素，它還進(jìn)一步抑制 卵巢和睪丸對促性腺激素的反應(yīng)，從而降低雌二醇和睪丸酮的生成。因此， 在臨床上常用于性激素依賴性疾病(如前列腺癌、子宮內(nèi)膜異位癥、乳腺癌、 子宮肌瘤、性早熟等)的治療，有肯定的療效。
在本發(fā)明之前沒有還沒有關(guān)于醋酸亮丙瑞林防治老年性骨質(zhì)疏松作用 的報道。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于公開醋酸亮丙瑞林在防治老年性骨質(zhì)疏松中的制藥 新用途。
本發(fā)明目的是通過如下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)的
本發(fā)明所使用的醋酸亮丙瑞林可以用于治療老年性骨質(zhì)疏松，醋酸亮丙 瑞林可以添加高分子化合物或表面活性劑等輔料，按照特定工藝，制成注射 用微乳或微球凍干粉針注射劑。
本發(fā)明所述醋酸亮丙瑞林是指經(jīng)化學(xué)合成的原料藥物。
本發(fā)明所述的醋酸亮丙瑞林注射劑，其中按常規(guī)劑量的每單位制劑含醋
酸亮丙瑞林20-150微克醋酸亮丙瑞林。
上述醋酸亮丙瑞林注射劑，其中按常規(guī)劑量的每單位制劑含醋酸亮丙瑞
林4-30微克。
本發(fā)明醋酸亮丙瑞林經(jīng)藥效學(xué)實(shí)驗證實(shí)，在一定劑量范圍內(nèi)(20u g/kg、 4iig/kg)能顯著增高動物血清堿性磷酸酶、血清骨鈣素、尿羥脯氨酸和骨 密度。表明醋酸亮丙瑞林20ug/kg、 4ixg/kg明顯改善皮質(zhì)激素致老年大鼠 骨質(zhì)疏松血清、尿骨代謝生化標(biāo)志物，顯著增加骨密度，調(diào)節(jié)實(shí)驗性老年大 鼠骨質(zhì)疏松骨大鼠骨代謝作用，對實(shí)驗性老年大鼠骨質(zhì)疏松骨有防治作用。 因此，應(yīng)用小劑量醋酸亮丙瑞林治療OP，可激動下丘腦釋放促性腺激素釋放 激素，促進(jìn)腺垂體分泌促性腺激素，誘發(fā)雌二醇或睪酮，以防治性腺功能衰 退、從而恢復(fù)下丘腦-垂體-卵巢軸(性腺軸)平衡，可有效的防治骨質(zhì)疏松。
下述實(shí)驗例和實(shí)施例用于進(jìn)一步說明但不限于本發(fā)明。 實(shí)驗例1 醋酸亮丙瑞林對地塞米松致骨質(zhì)疏松大鼠骨代謝生化標(biāo)志物 的影響
取大鼠隨機(jī)分為正常對照、骨質(zhì)疏松模型對照、醋酸亮丙瑞林高 (20ug/kg)、中(4ug/kg)、低(0力g/kg)劑量共5組，每組10只。 除正常對照組外，其余各組肌注地塞米松2.5mg/kg體重，每周2次，連續(xù)6 周。各給藥組分別皮下注射不同劑量醋酸亮丙瑞林，每4周1次，連續(xù)12 周。末次給藥后2周，代謝籠收集12小時尿液，比色法測定尿鈣、尿羥脯 氨酸；烏拉坦麻醉下，下腔靜脈取血，分離血清，比色法測定堿性磷酸酶、 放射免疫法測定血清骨鈣素。
模型對照組血清AKP、 BGP和尿HOP均顯著低于正常對照組；各組尿Ca 與模型對照組比較無顯著差異；醋酸亮丙瑞林高、中劑量組血清AKP、尿HOP
顯著高于模型對照組;醋酸亮丙瑞林高劑量組血清BGP顯著高于模型對照組， 見表l。
表l醋酸殼丙瑞林對骨質(zhì)疏松大鼠骨代謝生化標(biāo)志物的影響(x±s)
組 另IJ劑量AKPBGPU-CaU-HOP
(y g/kg)(金氏單位/L)(ng/ml )(mmol/L)(g/ml)
正常對照—42. 5 ±10. 3**4. 43 ±1.22**0. 55±0. 1715.60±3. 13**
模型對照一1+2. 96±0. 850. 48±0. 1211. 34±2. 15
醋酸亮丙瑞林2040.4±12. 3 *3. 62 ±0. 82*0. 52 ±0. 2014. 98 ±3. 06**
438. 5 ±10. 7*3. 22 ±0. 890. 50±0.2114. 21±2. .85*
0.836. 8±9. 63. 24±0. 730. 51±0. 1910. 62±1.97
注與模型對照組比較*P<0. 05，林P〈0. 01
醋酸亮丙瑞林20y g/kg、 4ii g/kg明顯改善腎上腺皮質(zhì)激素致大鼠骨質(zhì) 疏松血清、尿骨代謝生化標(biāo)志物，表明醋酸亮丙瑞林具有調(diào)節(jié)實(shí)驗性大鼠骨 質(zhì)疏松大鼠骨代謝作用。
實(shí)驗例2 醋酸亮丙瑞林對地塞米松致骨質(zhì)疏松大鼠骨密度的影響
取血后各組大鼠均斷離右后肢，參考文獻(xiàn)方法用排開丙酮法測股骨皮質(zhì) 骨密度。用骨鋸截取右股骨近端1/3，用撥髓針出去骨髓，然后置丙酮中脫 水72小時，每24小時換丙酮1次，脫水后的標(biāo)本，105匸干燥至恒重，精 密稱定，用排開丙酮法測定各標(biāo)本的骨體積(精確到0.01cm3)，計算標(biāo)本的 骨密度(BMD)。
模型對照組BMD明顯低于正常對照組；醋酸亮丙瑞林高、中、低劑量組 BMD顯著高于模型對照組，結(jié)果見表2。
表2醋酸亮丙瑞林對地塞米松致骨質(zhì)疏松大鼠骨密度的影響Od:s)
組 別 劑量 BMD
("g/kg) (g/cffl3)
正常對照 - 2. 310±0.272*林
模型對照 - 1.465 ±0.139
醋酸亮丙瑞林 20 1.954±0. 124林*
4 1.605 ±0.136*
0.8 1.582±0. 151*
注與模型對照組比較*P〈0. 05，林樸<0.001
醋酸亮丙瑞林20yg/kg、 g/kg顯著增加骨密度，表明醋酸亮丙瑞林
對腎上腺皮質(zhì)激素致大鼠骨質(zhì)疏松有防治作用。
下述實(shí)施例均能實(shí)現(xiàn)上述實(shí)驗例的效果。
具體實(shí)施方式
實(shí)施例1:
醋酸亮丙瑞林經(jīng)常規(guī)工藝按常規(guī)劑量制成微乳注射劑， 一支1毫升，每
毫升含醋酸亮丙瑞林4微克，用于防治老年性骨質(zhì)疏松。本注射劑成人注射 量月計1次， 一次1支， 一支1毫升。
實(shí)施例2:
醋酸亮丙瑞林經(jīng)常規(guī)工藝按常規(guī)劑量制成微乳注射劑， 一支1毫升，每
毫升含醋酸亮丙瑞林30微克用于防治老年性骨質(zhì)疏松。本注射劑成人注射 量月計1次， 一次1支， 一支1毫升。
實(shí)施例3:
醋酸亮丙瑞林經(jīng)常規(guī)工藝按常規(guī)劑量制成微乳注射劑， 一支1毫升，每
毫升含醋酸亮丙瑞林120微克用于防治老年性骨質(zhì)疏松。本注射劑成人注 射量月計1次， 一次1支， 一支1毫升。
實(shí)施例4:
醋酸亮丙瑞林經(jīng)常規(guī)工藝按常規(guī)劑量制成微球凍干粉針劑，每支含醋酸
亮丙瑞林4微克，用于防治老年性骨質(zhì)疏松。成人注射量月計l次， 一次一支。
實(shí)施例5:
醋酸亮丙瑞林經(jīng)常規(guī)工藝按常規(guī)劑量制成微球凍干粉針劑，每支含醋酸
亮丙瑞林20微克，用于防治老年性骨質(zhì)疏松。成人注射量月計l次， 一次一支。
實(shí)施例6:
醋酸亮丙瑞林經(jīng)常規(guī)工藝按常規(guī)劑量制成微球凍干粉針劑，每支含醋酸
亮丙瑞林30微克，用于防治老年性骨質(zhì)疏松。成人注射量月計l次， 一次一支。
實(shí)施例7:
醋酸亮丙瑞林經(jīng)常規(guī)工藝按常規(guī)劑量制成微球凍干粉針劑，每支含醋酸 亮丙瑞林120微克，用于防治老年性骨質(zhì)疏松。成人注射量月計1次，一
次一支。
實(shí)施例8:
醋酸亮丙瑞林經(jīng)常規(guī)工藝按常規(guī)劑量制成微球凍干粉針劑，每支含醋酸 亮丙瑞林150微克，用于防治老年性骨質(zhì)疏松。成人注射量月計l次， 一次一支。
權(quán)利要求
1、醋酸亮丙瑞林在制備治療老年骨質(zhì)疏松藥物中的應(yīng)用。
2、 醋酸亮丙瑞林在制備具有預(yù)防老年性骨質(zhì)疏松作用的藥物中的應(yīng)用。
3、 如權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其特征在于所述治療老年骨質(zhì)疏松是指 激動下丘腦釋放或替代下丘腦的促性腺激素釋放激素，促進(jìn)和保持垂體促性 腺激素的合成和分泌功能。
4、 如權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其特征在于所述治療老年骨質(zhì)疏松是指 通過下丘腦-垂體-卵巢性腺軸的上位激素替代，以防止卵巢或睪丸性腺功能 的衰退。
5、 如權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其特征在于所述治療老年骨質(zhì)疏松是指 恢復(fù)下丘腦-垂體-卵巢性腺軸的內(nèi)分泌平衡。
6、 如權(quán)利要求1-5任一所述的應(yīng)用，其特征在于所述醋酸亮丙瑞林是 指經(jīng)化學(xué)合成的原料藥物。
7、 如權(quán)利要求1-5任一所述的應(yīng)用，其特征在于使用醋酸亮丙瑞林可 以制成微乳或微球注射劑。
8、 如權(quán)利要求7所述的應(yīng)用，其特征在于注射劑中每單位制劑中含亮 丙瑞林20-150微克醋酸亮丙瑞林。
9、 如權(quán)利要求8所述的應(yīng)用，其特征在于注射劑每單位制劑中含醋酸 亮丙瑞林4-30微克。
全文摘要
本發(fā)明公開了醋酸亮丙瑞林(Leuprorelin Acetate)在防治老年性骨質(zhì)疏松中的制藥新用途。醋酸亮丙瑞林(Leuprorelin Acetate)是一種下丘腦促性腺激素釋放激素(GnRH)的高活性衍生物，應(yīng)用微量醋酸亮丙瑞林(Leuprorelin Acetate)替代隨年齡增長日益衰老的下丘腦的促性腺功能，可激活和恢復(fù)垂體-卵巢或睪丸性腺軸的內(nèi)分泌功能，減緩卵巢或睪丸功能隨年齡的衰退，恢復(fù)下丘腦-垂體-性腺軸的內(nèi)分泌平衡，從而有效地預(yù)防和治療老年性骨質(zhì)疏松。
文檔編號A61P19/00GK101095941SQ20061009016
公開日2008年1月2日 申請日期2006年6月29日 優(yōu)先權(quán)日2006年6月29日
發(fā)明者馮前進(jìn), 馮瑪麗, 周曉慶, 崔曉星, 衛(wèi) 梁, 郭光明 申請人:北京博恩特藥業(yè)有限公司