專利名稱：一種丹參酮ⅱa磺酸鈉注射劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及丹參酮II A磺酸鈉藥物制劑，特別是涉及一種丹參酮II A磺酸鈉注射劑及其制備方法。
背景技術(shù)：
在本發(fā)明作出之前，已經(jīng)有丹參酮II A磺酸鈉注射液小針劑上市銷售，由巴里莫爾制藥(通化)有限公司生產(chǎn)，商品名“欣諾邦盛”，用于心腦血管疾病的治療和預(yù)防，其規(guī)格為每2ml含主藥丹參酮II A磺酸鈉10mg，使用時將40mg～80mg加入5％葡萄糖注射液500ml中稀釋后靜脈滴注。注射液推向市場后，其確切的療效得到廣大醫(yī)患者的歡迎。但其長時間放置后會發(fā)生氧化而引起變色，從而影響該針劑的穩(wěn)定性，使其含量下降、雜質(zhì)增加，在臨床應(yīng)用上就難以掌握確定劑量并引起臨床用藥的安全擔(dān)憂。為了減少這種氧化的產(chǎn)生，有不少研究者加入抗氧劑(如“丹參酮II A磺酸鈉粉針注射劑及其制備方法”，申請?zhí)?00310121026.3，公開號CN1555791A)，來增加制劑的穩(wěn)定性。但是注射劑加入有些抗氧劑，會使主要活性成分丹參酮II A磺酸鈉與抗氧劑發(fā)生化學(xué)反應(yīng)，導(dǎo)致注射劑中主藥含量下降，雜質(zhì)增加。丹參酮II A磺酸鈉注射液小針劑、粉針劑在生產(chǎn)配液時，溶解不順利、溶解時間過長也一直困擾著相關(guān)研究者。

發(fā)明內(nèi)容
技術(shù)問題本發(fā)明提供了一種丹參酮II A磺酸鈉注射劑及其制備方法，大大的提高了藥物制劑的穩(wěn)定性，抑制了主藥的降解，降低了雜質(zhì)的量。
技術(shù)方案丹參酮II A磺酸鈉注射劑的藥用輔料中用羥丙基β-環(huán)糊精，丹參酮II A磺酸鈉與羥丙基β-環(huán)糊精的重量比例為1∶1-150。
該注射劑藥用輔料中還可以含有金屬離子絡(luò)合劑，丹參酮II A磺酸鈉與金屬離子絡(luò)合劑的重量比例為1∶0.001-500。
該注射劑藥用輔料的金屬離子絡(luò)合劑可以為依地酸鈣鈉、依地酸鈉。
該注射劑為小水針注射液、凍干粉針、無菌分裝粉針或大容量注射液。
丹參酮II A磺酸鈉注射劑的制備方法包含步驟A混合液的制備將丹參酮II A磺酸鈉加入適量10℃-80℃注射用水中攪拌使其溶解，使丹參酮II A磺酸鈉在溶液中的濃度為0.001％-10％，然后加入1-150倍量的羥丙基β-環(huán)糊精使其完全溶解，即得；或?qū)⒌⑼狪I A磺酸鈉加入適量10℃-80℃注射用水中攪拌使其溶解，使丹參酮II A磺酸鈉在溶液中的濃度為0.001％-10％，然后加入1-150倍量的羥丙基β-環(huán)糊精和0.001-500倍量的金屬離子絡(luò)合劑使其完全溶解，即得；B制劑的制備往混合液中加入枸櫞酸鈉或枸櫞酸調(diào)節(jié)pH值至3-7，針用活性碳吸附10分鐘-60分鐘，粗濾，0.22um微孔濾膜過濾，分裝，充氮?dú)?，熔封滅菌，即得小水針注射液；或往混合液中加?.5％-20％或可以不加入賦形劑，然后加入枸櫞酸鈉或枸櫞酸調(diào)節(jié)pH值至3-7，針用活性碳吸附10分鐘-60分鐘，粗濾，0.22um微孔濾膜過濾，灌裝，凍干，即得凍干粉針；或往混合液中加入0.1％-25％或可以不加入賦形劑，然后加入枸櫞酸鈉或枸櫞酸調(diào)節(jié)pH值至3-7，針用活性碳吸附10分鐘-60分鐘，粗濾，0.22um微孔濾膜過濾，凍干或噴霧干燥或真空干燥，無菌分裝，充氮?dú)?，壓塞，軋蓋，即得無菌分裝粉針；或往混合液中加入0.5％-10％的滲透壓調(diào)節(jié)劑，然后加入枸櫞酸鈉或枸櫞酸調(diào)節(jié)至3-7，針用活性碳吸附10分鐘-60分鐘，粗濾，0.22um微孔濾膜過濾，灌裝，充氮?dú)猓瑴缇?，即得大容量注射液?
或無菌的丹參酮II A磺酸鈉與1-150倍量的無菌羥丙基β-環(huán)糊精混和均勻，然后無菌分裝至抗生素玻璃瓶中，充氮?dú)猓瑝喝?，軋蓋，即得無菌分裝粉針。
丹參酮II A磺酸鈉注射劑的制備方法中用到的賦形劑為葡萄糖、甘露醇、蔗糖、山梨醇、甘氨酸、氯化鈉、磷酸二氫鈣、右旋糖酐或果糖中的一種或幾種。
丹參酮II A磺酸鈉注射劑的制備方法中用到的滲透壓調(diào)節(jié)劑為葡萄糖、甘露醇、木糖醇、山梨醇、甘氨酸、氯化鈉、右旋糖酐或果糖中的一種或幾種。
有益效果本發(fā)明提供的一種丹參酮II A磺酸鈉注射劑及其制備方法，在注射劑的輔料中使用了羥丙基β-環(huán)糊精，羥丙基-β-環(huán)糊精本身是一種增加藥物溶解性的藥用輔料，本制劑加入這種輔料以后，不僅解決了配液時溶解困難問題，還發(fā)生了意想不到的效果，大大的提高了本制劑的藥物穩(wěn)定性。本發(fā)明的提出對丹參酮II A磺酸鈉注射劑在臨床上安全有效的發(fā)揮作用起到重要作用。
通過加速試驗(yàn)(30℃±2℃，RH60％±5％)及長期試驗(yàn)(25℃±2℃，RH60％±5％)進(jìn)行分析對比加入了羥丙基β-環(huán)糊精的自制品和不加羥丙基β-環(huán)糊精的樣品，數(shù)據(jù)如下表1 丹參酮II A磺酸鈉注射液加速試驗(yàn)數(shù)據(jù)

表2 丹參酮II A磺酸鈉注射液長期試驗(yàn)數(shù)據(jù)

注上市的丹參酮II A磺酸鈉注射液，批號20051002；規(guī)格2ml10mg；巴里莫爾制藥(通化)有限公司生產(chǎn)自制的添加羥丙基β-環(huán)糊精的丹參酮II A磺酸鈉注射液，批號050513；規(guī)格2ml10mg；表3 注射用丹參酮II A磺酸鈉加速試驗(yàn)數(shù)據(jù)

表4 注射用丹參酮II A磺酸鈉長期試驗(yàn)數(shù)據(jù)

注未加羥丙基β-環(huán)糊精的注射用丹參酮II A磺酸鈉，批號050408；規(guī)格20mg；添加羥丙基β-環(huán)糊精的注射用丹參酮II A磺酸鈉，批號050413；規(guī)格20mg。
表5 丹參酮II A磺酸鈉葡萄糖注射液加速試驗(yàn)數(shù)據(jù)

表6 丹參酮II A磺酸鈉葡萄糖注射液長期試驗(yàn)數(shù)據(jù)

注未加羥丙基-β-環(huán)糊精的丹參酮IIA磺酸鈉葡萄糖注射液，批號050403；規(guī)格250ml40mg；添加羥丙基-β-環(huán)糊精的丹參酮II A磺酸鈉葡萄糖注射液，批號050402；規(guī)格250ml40mg。
通過以上實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)表明藥物中加入了羥丙基β-環(huán)糊精，穩(wěn)定性比上市品及未加入羥丙基β-環(huán)糊精的樣品好，儲存時雜質(zhì)增加比較少。且能有效阻止丹參酮IIA磺酸鈉注射劑與5％葡萄糖注射液、10％葡萄糖注射液或0.9％氯化鈉注射液等臨床輸注液配伍時發(fā)生絮凝現(xiàn)象。
本發(fā)明還提出了，注射劑輔料中加入依地酸鈣鈉或依地酸鈉作為抗氧劑及金屬離子絡(luò)合劑，能起到抗氧化的作用，以及絡(luò)合藥物中的重金屬離子。
本發(fā)明還提供了這種丹參酮II A磺酸鈉注射劑的制備方法，本方法科學(xué)合理，適用于大多數(shù)注射劑生產(chǎn)線，易于工業(yè)化生產(chǎn)。
具體實(shí)施例方式
下面列舉8個實(shí)施例，對本發(fā)明加以進(jìn)一步說明，但本發(fā)明不只限于這些實(shí)施例。以下實(shí)例均為1000瓶用量。
實(shí)施例1取羥丙基β-環(huán)糊精80g，加注射用水1500ml攪拌使溶解，然后加入丹參酮IIA磺酸鈉10g，攪拌后迅速即能溶解。補(bǔ)足注射用水至2000ml，然后加入枸櫞酸或枸櫞酸鈉調(diào)節(jié)pH值至4.5左右，加入針劑用活性碳10g，在40℃溫度下保溫30分鐘，過濾脫炭，測定中間體含量。0.22um微孔濾膜過濾，濾液2ml灌裝入安瓿中，充氮?dú)猓鄯狻?00℃流通蒸汽滅菌即得成品。臨床使用時將40mg～80mg(即本品4-8支)加入5％葡萄糖注射液500ml中稀釋后靜脈滴注。
實(shí)施例2取依地酸鈣鈉3.0g、羥丙基β-環(huán)糊精60g，加注射用水1600ml攪拌使溶解，然后加入丹參酮II A磺酸鈉10g，60℃攪拌溶解。補(bǔ)足注射用水至2000ml，然后加入枸櫞酸或枸櫞酸鈉調(diào)節(jié)pH值至4.5左右，加入針劑用活性碳10g，在40℃溫度下保溫30分鐘，過濾脫炭，測定中間體含量。0.22um微孔濾膜過濾，濾液2ml灌裝入安瓿中，充氮，熔封。100℃流通蒸汽滅菌即得成品。臨床使用時將40mg～80mg(即本品4-8支)加入5％葡萄糖注射液500ml中稀釋后靜脈滴注。
實(shí)施例3取依地酸鈣鈉1.0g、羥丙基β-環(huán)糊精600g，加注射用水9000ml攪拌使溶解，然后加入丹參酮IIA磺酸鈉40g，60℃攪拌溶解，補(bǔ)足注射用水至10000ml。然后加入枸櫞酸或枸櫞酸鈉調(diào)節(jié)pH值至4.5左右，加入針劑用活性碳50g，在50℃溫度下保溫30分鐘，過濾脫炭，測定中間體含量。0.22um微孔濾膜過濾，濾液10ml灌裝入安瓿中，充氮?dú)?，熔封?00℃流通蒸汽滅菌即得成品。臨床使用時將40mg～80mg(即本品1-2支)加入5％葡萄糖注射液500ml中稀釋后靜脈滴注。
實(shí)施例4取依地酸鈣鈉2.4g、羥丙基β-環(huán)糊精40g，加注射用水1900ml攪拌使溶解，然后加入丹參酮II A磺酸鈉20g，60℃攪拌溶解，再加入甘露醇100g，攪拌使溶解，補(bǔ)足注射用水至2000ml。然后加入枸櫞酸或枸櫞酸鈉調(diào)節(jié)pH值至5.0左右，加入針劑用活性碳10g，在40℃溫度下保溫30分鐘，過濾脫炭，測定中間體含量。0.22um微孔濾膜過濾，濾液2ml灌裝入管制抗生素玻璃瓶中，半壓塞，放入冷凍干燥箱中依照設(shè)好的凍干曲線冷凍干燥。壓塞，出箱，軋蓋即得。臨床使用時將40mg～80mg(即本品2-4支)加入0.9％氯化鈉注射液250ml中稀釋后靜脈滴注。
實(shí)施例5取無菌羥丙基β-環(huán)糊精1000g和無菌丹參酮II A磺酸鈉40g，混和均勻。測定中間體含量，確定裝量，然后無菌分裝至抗生素玻璃瓶中，制得1000瓶，充氮?dú)?，壓塞，軋蓋，即得。臨床使用時將40mg～80mg(即本品1-2支)加入500ml 5％葡萄糖注射液中稀釋后靜脈滴注。
實(shí)施例6取無菌羥丙基β-環(huán)糊精1000g和無菌丹參酮II A磺酸鈉10g，混和均勻。測定中間體含量，確定裝量，然后無菌分裝至抗生素玻璃瓶中，制得1000瓶，充氮?dú)猓瑝喝?，軋蓋，即得。臨床使用時將40mg～80mg(即本品4-8支)加入500ml 10％木糖醇注射液中稀釋后靜脈滴注。
實(shí)施例7取依地酸鈉25g、羥丙基-β-環(huán)糊精5000g，加注射用水240L攪拌使溶解，然后加入丹參酮II A磺酸鈉40g，60℃攪拌溶解，再加入葡萄糖12.5Kg，補(bǔ)足注射用水至250L。然后加入枸櫞酸或枸櫞酸鈉調(diào)節(jié)pH值至4.0左右，加入針劑用活性碳500g，在40℃溫度下保溫30分鐘，過濾脫炭，測定中間體含量。0.22um微孔濾膜過濾，濾液250ml灌裝入玻璃瓶中，充氮?dú)?，壓塞，軋蓋，100℃流通蒸汽滅菌即得。臨床使用時取本品1-2瓶靜脈滴注。
實(shí)施例8取依地酸鈣鈉1000g、羥丙基-β-環(huán)糊精7500g，加注射用水450L攪拌使溶解，然后加入丹參酮II A磺酸鈉80g，60℃攪拌溶解，再加入氯化鈉4500g，補(bǔ)足注射用水至500L。然后加入枸櫞酸或枸櫞酸鈉調(diào)節(jié)pH值至4.5左右，加入針劑用活性碳500g，在40℃溫度下保溫30分鐘，過濾脫炭，測定中間體含量。0.22um微孔濾膜過濾，濾液灌裝入玻璃瓶中，充氮?dú)?，壓塞，軋蓋，100℃流通蒸汽滅菌即得。臨床使用時取本品1瓶靜脈滴注。
權(quán)利要求
1.一種丹參酮IIA磺酸鈉注射劑，特征是該注射劑藥用輔料中含有羥丙基β-環(huán)糊精，丹參酮IIA磺酸鈉與羥丙基β-環(huán)糊精的重量比例為1∶1-150。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種丹參酮II A磺酸鈉注射劑，其特征在于該注射劑藥用輔料中還含有金屬離子絡(luò)合劑，參酮II A磺酸鈉與金屬離子絡(luò)合劑的重量比例為1∶0.001-500。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種丹參酮IIA磺酸鈉注射劑，其特征在于該注射劑藥用輔料的金屬離子絡(luò)合劑為依地酸鈣鈉、依地酸鈉。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種丹參酮II A磺酸鈉注射劑，其特征在于該注射劑為小水針注射液、凍干粉針、無菌分裝粉針或大容量注射液。
5.一種如權(quán)利要求1、2、3或4所述的丹參酮IIA磺酸鈉注射劑的制備方法，其特征是該制備方法包含步驟A混合液的制備將丹參酮IIA磺酸鈉加入適量10℃-80℃注射用水中攪拌使其溶解，使丹參酮II A磺酸鈉在溶液中的濃度為0.001％-10％，然后加入1-150倍量的羥丙基β-環(huán)糊精使其完全溶解，即得；或?qū)⒌⑼狪IA磺酸鈉加入適量10℃-80℃注射用水中攪拌使其溶解，使丹參酮IIA磺酸鈉在溶液中的濃度為0.001％-10％，然后加入1-150倍量的羥丙基β-環(huán)糊精和0.001-500倍量的金屬離子絡(luò)合劑使其完全溶解，即得；B制劑的制備往混合液中加入枸櫞酸鈉或枸櫞酸調(diào)節(jié)pH值至3-7，針用活性碳吸附10分鐘-60分鐘，粗濾，0.22um微孔濾膜過濾，分裝，充氮?dú)?，熔封滅菌，即得小水針注射液；或往混合液中加?.5％-20％或可以不加入賦形劑，然后加入枸櫞酸鈉或枸櫞酸調(diào)節(jié)pH值至3-7，針用活性碳吸附10分鐘-60分鐘，粗濾，0.22um微孔濾膜過濾，灌裝，凍干，即得凍干粉針；或往混合液中加入0.1％-25％或可以不加入賦形劑，然后加入枸櫞酸鈉或枸櫞酸調(diào)節(jié)pH值至3-7，針用活性碳吸附10分鐘-60分鐘，粗濾，0.22um微孔濾膜過濾，凍干或噴霧干燥或真空干燥，無菌分裝，充氮?dú)猓瑝喝?，軋蓋，即得無菌分裝粉針；或無菌的丹參酮IIA磺酸鈉與1-150倍量的無菌羥丙基β-環(huán)糊精混和均勻，然后無菌分裝至抗生素玻璃瓶中，充氮?dú)?，壓塞，軋蓋，即得無菌分裝粉針。或往混合液中加入0.5％-10％的滲透壓調(diào)節(jié)劑，然后加入枸櫞酸鈉或枸櫞酸調(diào)節(jié)pH值至3-7，針用活性碳吸附10分鐘-60分鐘，粗濾，0.22um微孔濾膜過濾，灌裝，充氮?dú)?，滅菌，即得大容量注射液?br> 6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的一種丹參酮IIA磺酸鈉注射劑的制備方法，其特征是賦形劑為葡萄糖、甘露醇、蔗糖、山梨醇、甘氨酸、氯化鈉、磷酸二氫鈣、右旋糖酐或果糖中的一種或幾種。
7.根據(jù)權(quán)利要求5所述的一種丹參酮IIA磺酸鈉注射劑的制備方法，其特征是滲透壓調(diào)節(jié)劑為葡萄糖、甘露醇、木糖醇、山梨醇、甘氨酸、氯化鈉、右旋糖酐或果糖中的一種或幾種。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種丹參酮ⅡA磺酸鈉注射劑，即用羥丙基β－環(huán)糊精作為丹參酮ⅡA磺酸鈉注射劑的藥用輔料，參酮IIA磺酸鈉與羥丙基β－環(huán)糊精的重量比例為1∶1－150。羥丙基β－環(huán)糊精本身是一種增加藥物溶解性的藥用輔料，本制劑加入這種輔料以后，不僅解決了配液時溶解困難問題，還發(fā)生了意想不到的效果，大大的提高了本制劑的藥物穩(wěn)定性。注射劑輔料中還可以加入依地酸鈣鈉或依地酸鈉作為抗氧劑及金屬離子絡(luò)合劑。本發(fā)明還提供了這種丹參酮IIA磺酸鈉注射劑的科學(xué)易行的制備方法，本發(fā)明對丹參酮IIA磺酸鈉注射劑在臨床上安全有效的發(fā)揮作用起到重要作用。
文檔編號A61K31/58GK1915218SQ20061008618
公開日2007年2月21日 申請日期2006年9月8日 優(yōu)先權(quán)日2006年9月8日
發(fā)明者秦引林 申請人:秦引林