專利名稱：：取代的噁唑烷酮和其在血液凝固領(lǐng)域中的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及血液凝固領(lǐng)域。具體地說本發(fā)明涉及新的唑烷酮衍生物、其制備方法及其作為藥物中生物活性物質(zhì)的用途。
背景技術(shù)：
：血液凝固是生物體的一種保護機制，借此可很快并且可靠地“密封”血管壁的缺損，因此可避免失血或?qū)⑵浣档偷阶钚∠薅取Ｑ軗p傷后的止血基本上通過凝固系統(tǒng)進行，其中引發(fā)血漿蛋白的酶促級聯(lián)復(fù)雜反應(yīng)。這一過程涉及很多血液凝固因子，這些中的每一個因子在激活后都將相應(yīng)的下一個無活性的前體轉(zhuǎn)變成其活化形式。在這一級聯(lián)的最后是可溶性的纖維蛋白原轉(zhuǎn)化為不溶性的纖維蛋白，導致形成血塊。在血液凝固中，傳統(tǒng)上分為內(nèi)源性和外源性系統(tǒng)，二者最后匯入一條反應(yīng)途徑。由于與兩種凝固途徑相關(guān)，這里由酶原因子X形成的因子Xa起關(guān)鍵作用?；罨慕z氨酸蛋白酶Xa將凝血酶原裂解為凝血酶，生成的凝血酶接著將纖維蛋白原轉(zhuǎn)化為纖維蛋白，一種纖維性-膠狀凝固物質(zhì)。此外，凝血酶是血小板聚集的高效效應(yīng)器，其同樣對止血起重要作用。保持正常的處于血流和血栓之間的止血受一個復(fù)雜的調(diào)節(jié)機制的控制。凝固系統(tǒng)的失控活化或有缺陷的抑制活化過程可導致在脈管(動脈、靜脈、淋巴管)或心腔形成局部血栓或栓塞。這可導致嚴重的疾病，如心肌梗塞、心絞痛(包括不穩(wěn)定的絞痛)、再阻塞和血管成形術(shù)或主動脈冠狀動脈分流術(shù)后的再狹窄、中風、短暫的局部缺血發(fā)作、周圍動脈閉塞性疾病、肺栓塞或深部靜脈血栓形成；這些疾病在下文中也被概括為血栓栓塞性疾病。此外，在消耗性血液凝固病中凝固性過高可能導致全身性分散的脈管內(nèi)的凝固。這些血栓栓塞性疾病是大多數(shù)工業(yè)化國家中高發(fā)病率和高死亡率的最常見原因(Pschyrembel，KlinischesWrterbuch，第257版，1994，WalterdeGruyter出版社，199頁起，關(guān)鍵詞“血液凝固”；RmppLexikonChemie，Version1.5，1998，GeorgThiemeVerlagStuttgart，關(guān)鍵詞“血液凝固”；LubertStryer，Biochemie，SpektrumderWissenschaftVerlagsgesellschaftmbHHeidelberg，1990，259頁起)?，F(xiàn)有技術(shù)中已知的抗凝藥，即抑制或阻止血液凝固的物質(zhì)具有各種且常常嚴重的缺點。因此，在實際中血栓栓塞性疾病的有效治療方法或預(yù)防是很困難的并且不能令人滿意。在血栓栓塞性疾病的治療和預(yù)防中首先胃腸外或皮下施用肝素。由于其更有益的藥動性能，目前越來越優(yōu)選低分子量肝素；但是即使用低分子量肝素，也不可能避免肝素治療中的下述已知缺點。因此，肝素口服無效并且只具有相對低的半衰期。由于肝素同時抑制血凝級聯(lián)的多個因素，其作用是非選擇性的。此外，存在高的出血危險性，特別是可發(fā)生腦出血和胃腸道出血，其可導致血小板減少、藥物引起的脫發(fā)或骨質(zhì)疏松(Pschyrembel，KlinischesWrterbuch，第257版，1994，WalterdeGruyterVerlag，610頁，關(guān)鍵詞“肝素”；RmppLexikonChemie，Version1.5，1998，GeorgThiemeVerlagStuttgart，關(guān)鍵詞“肝素”)。第二類抗凝藥是維生素K-拮抗劑，包括例如1，3-茚滿二酮，尤其是化合物如華法林、苯丙香豆素、雙香豆素和其他香豆素衍生物，其在肝中非選擇性地抑制某些維生素K-依賴性凝固因子的各種產(chǎn)物的合成。然而，由于這一作用機制其起效很慢(至起效的潛伏時間為36-48小時)。雖然這些化合物可以口服，但由于其高的出血危險性和窄的治療指數(shù)，需要耗時地進行個體調(diào)節(jié)及監(jiān)控病人。此外已經(jīng)報道了其他的副作用，如胃腸道紊亂、脫發(fā)和皮膚壞死(Pschyrembel，KlinischesWrterbuch，第257版，1994，WalterdeGruyterVerlag，292頁起，關(guān)鍵詞“香豆素衍生物”；Ullmann′sEncyclopediaofIndustrialChemistry，第5版，VCH出版社，Weinheim，1985-1996，關(guān)鍵詞“維生素K”)。最近報道了一種新的血栓栓塞性疾病的治療和預(yù)防方法。這種新治療方法的目的是抑制因子Xa(參見WO-A-99/37304；WO-A-99/06371；J.Hauptmann，J.Stürzebecher，ThrombosisResearch1999，93，203；F.A1-Obeidi，J.A.Ostrem，由傳統(tǒng)和組合化學得到的因子Xa抑制劑，DDT1998，3，223；F.A1-Obeidi，J.A.Ostrem，因子Xa抑制劑，Exp.Opin.Ther.Patents1999，9，931；B.Kaiser，凝血酶和因子Xa抑制劑，DrugsoftheFuture1998，23，423；A.Uzan，抗血栓藥物，EmergingDrugs1998，3，189；B.-Y.Zhu，R.M.Scarborough，Curr.Opin.Card.Pulm.Ren.Inv.Drugs1999，1(1)，63)。已經(jīng)表明，在動物模型中各種肽類和非肽類化合物作為因子Xa抑制劑起作用。因此，本發(fā)明的目的是提供廣譜的控制疾病的新的物質(zhì)。特別是這些物質(zhì)應(yīng)適合于有效預(yù)防和/或治療血栓栓塞性疾病并且至少在一定程度上避免上述現(xiàn)有技術(shù)中的缺點，其中屬于“血栓栓塞性疾病”在本發(fā)明中特別應(yīng)理解為嚴重疾病，如心肌梗塞、心絞痛(包括不穩(wěn)定絞痛)、再阻塞和血管成形術(shù)或主動脈冠狀動脈分流術(shù)后的再狹窄、中風、短暫的局部缺血發(fā)作、周圍動脈閉塞性疾病、肺栓塞或深部靜脈血栓形成。本發(fā)明的另一個目的是提供新的抗凝藥，其對抑制血液凝固因子Xa具有提高的選擇性并且至少在一定程度上避免了現(xiàn)有技術(shù)中已知的治療血栓栓塞性疾病的方法的問題。
發(fā)明內(nèi)容因此，本發(fā)明提供通式(I)取代的唑烷酮及其可藥用鹽、水合物和前藥其中R1為任選苯并稠合的噻吩基，其可任選被一或多取代；R2為任意一個有機基團；R3、R4、R5、R6、R7和R8相同或不同并且各為氫或為(C1-C6)-烷基，但除外下列通式(I)的化合物，其中基團R1為未取代的2-噻吩基和同時基團R2為一或多取代的苯基且同時基團R3、R4、R5、R6、R7和R8各為氫。對此，優(yōu)選通式(I)化合物及其可藥用鹽、水合物和前藥，其中R1為任選苯并稠合的噻吩基，其任選被選自下列的基團單取代或多取代鹵素；氰基；硝基；氨基；氨基甲基；(C1-C8)-烷基，其本身可任選被鹵素一或多取代；(C3-C7)-環(huán)烷基；(C1-C8)-烷氧基；咪唑啉基；-C(＝NH)NH2；氨基甲?；?；和單-和二-(C1-C4)-烷基-氨基羰基，R2為下列基團之一A-，A-M-，D-M-A-，B-M-A-，B-，B-M-，B-M-B-，D-M-B-，其中基團“A”為(C6-C14)-芳基，優(yōu)選(C6-C10)-芳基，特別是苯基或萘基，特別優(yōu)選苯基；基團“B”為5-或6-元芳雜環(huán)，其含有至多3個選自S、N、NO(N-氧化物)和O的雜原子和/或雜鏈單元，特別是至多2個雜原子和/或雜鏈單元；基團“D”為飽和的或部分不飽和的單-或雙環(huán)，任選苯并稠合的4-9元雜環(huán)，其含有至多3個選自S、SO、SO2、N、NO(N-氧化物)和O的雜原子和/或雜鏈單元；基團“M”為-NH-、-CH2-、-CH2-CH2-、-O-、-NH-CH2-、-CH2-NH-、-OCH2-、-CH2O-、-CONH-、-NHCO-、-COO-、-OOC-、-S-、-SO2-或為一共價鍵；其中前面定義的基團“A”、“B”和“D”各自任選可被下列基團一或多取代鹵素、三氟甲基、氧代、氰基、硝基、氨基甲?；?、吡啶基、(C1-C6)-烷?；?C3-C7)-環(huán)烷?；?、(C6-C14)-芳基羰基、(C5-C10)-雜芳基羰基、(C1-C6)-烷?；趸籽趸?、(C1-C4)-羥基烷基羰基、-COOR27、-SO2R27、-C(NR27R28)＝NR29、-CONR28R29、-SO2NR28R29、-OR30、-NR30R31、(C1-C6)-烷基和(C3-C7)-環(huán)烷基，其中(C1-C6)-烷基和(C3-C7)-環(huán)烷基本身可任選被選自氰基、-OR27、-NR28R29、-CO(NH)v(NR27R28)和-C(NR27R28)＝NR29的基團取代，其中v是0或1，以及R27、R28和R29相同或不同并且各自獨立為氫、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-環(huán)烷基、(C1-C4)-烷?；?、氨基甲?；⑷谆?、苯基或吡啶基，和/或R27和R28或R27和R29可與和其相連接的氮原子一起形成飽和的或部分不飽和的、具有至多3個，優(yōu)選至多2個選自N、O和S的相同的或不同的雜原子的5-至7-元雜環(huán)，和R30和R31相同或不同并且各自獨立為氫、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-環(huán)烷基、(C1-C4)-烷基磺酰基、(C1-C4)-羥基烷基、(C1-C4)-氨基烷基、二-(C1-C4)-烷基氨基-(C1-C4)-烷基、-CH2C(NR27R28)＝NR29或-COR33，其中，R33為(C1-C6)-烷氧基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基羰基-(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-氨基烷基、(C1-C4)-烷氧基羰基、(C1-C4)-烷?；?(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-環(huán)烷基、(C2-C6)-鏈烯基、(C1-C8)-烷基，其可任選被苯基或乙?；〈?、(C6-C14)-芳基、(C5-C10)-雜芳基、三氟甲基、四氫呋喃基或丁內(nèi)酯，R3、R4、R5、R6、R7和R8相同或不同并且為氫或為(C1-C6)-烷基。但除外下列通式(I)的化合物，其中基團R1為未取代的2-噻吩基和同時基團R2為一或多取代的苯基且同時基團R3、R4、R5、R6、R7和R8各為氫。在此，同樣優(yōu)選這樣的通式(I)化合物及其可藥用鹽、水合物和前藥，其中R1為噻吩基，特別是2-噻吩基，其任選被選自下列的基團單取代或多取代鹵素，優(yōu)選氯或溴、氨基、氨基甲基或(C1-C8)-烷基，優(yōu)選甲基，其中(C1-C8)-烷基本身可任選被鹵素，優(yōu)選被氟一或多取代，R2為下列基團之一A-，A-M-，D-M-A-，B-M-A-，B-，B-M-，B-M-B-，D-M-B-，其中基團“A”為(C6-C14)-芳基，優(yōu)選(C6-C10)-芳基，特別是苯基或萘基，特別優(yōu)選苯基；基團“B”為5-或6-元芳雜環(huán)，其含有至多3個選自S、N、NO(N-氧化物)和O的雜原子和/或雜鏈單元，特別是至多2個雜原子和/或雜鏈單元；基團“D”為飽和的或部分不飽和的4-7元雜環(huán)，其含有至多3個選自S、SO、SO2、N、NO(N-氧化物)和O的雜原子和/或雜鏈單元；基團“M”為-NH-、-CH2-、-CH2-CH2-、-O-、-NH-CH2-、-CH2-NH-、-OCH2-、-CH2O-、-CONH-、-NHCO-、-COO-、-OOC-、-S-或為一共價鍵；其中前面定義的基團“A”、“B”和“D”在各種情況下任選可被下列基團一或多取代鹵素、三氟甲基、氧代、氰基、硝基、氨基甲酰基、吡啶基、(C1-C6)-烷酰基、(C3-C7)-環(huán)烷酰基、(C6-C14)-芳基羰基、(C5-C10)-雜芳基羰基、(C1-C6)-烷?；趸籽趸?、-COOR27、-SO2R27、-C(NR27R28)＝NR29、-CONR28R29、-SO2NR28R29、-OR30、-NR30R31、(C1-C6)-烷基和(C3-C7)-環(huán)烷基，其中(C1-C6)-烷基和(C3-C7)-環(huán)烷基本身可任選被選自氰基、-OR27、-NR28R29、-CO(NH)v(NR27R28)和-C(NR27R28)＝NR29的基團取代，其中v是0或1，以及R27、R28和R29相同或不同并且各自獨立為氫、(C1-C4)-烷基或(C3-C7)-環(huán)烷基，和/或R27和R28或R27和R29可與和其相連接的氮原子一起形成飽和的或部分不飽和的、具有至多3個，優(yōu)選至多2個選自N、O和S的相同的或不同的雜原子的5-至7-元雜環(huán)，和R30和R31相同或不同并且各自獨立為氫、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-環(huán)烷基、(C1-C4)-烷基磺?；?C1-C4)-羥基烷基、(C1-C4)-氨基烷基、二-(C1-C4)-烷基氨基-(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷?；?、(C6-C14)-芳基羰基、(C5-C10)-雜芳基羰基、(C1-C4)-烷基氨基羰基或-CH2C(NR27R28)＝NR29，R3、R4、R5、R6、R7和R8相同或不同并且為氫或為(C1-C6)-烷基，但除外下列通式(I)的化合物，其中基團R1為未取代的2-噻吩基和同時基團R2為一或多取代的苯基且同時基團R3、R4、R5、R6、R7和R8各為氫。在此，特別優(yōu)選這樣的通式(I)化合物及其可藥用鹽、水合物和前藥，其中R1為噻吩基，特別是2-噻吩基，其任選被選自下列的基團單取代或多取代鹵素，優(yōu)選氯或溴、或(C1-C8)-烷基，優(yōu)選甲基，其中(C1-C8)-烷基本身可任選被鹵素，優(yōu)選被氟一或多取代，R2為下列基團之一A-，A-M-，D-M-A-，B-M-A，B-，B-M-，B-M-B-，D-M-B-，其中基團“A”為苯基或萘基，特別是苯基；基團“B”為5-或6-元芳雜環(huán)，其含有至多2個選自S、N、NO(N-氧化物)和O的雜原子；基團“D”為飽和的或部分不飽和的5-或6-元雜環(huán)，其含有至多2個選自S、SO、SO2、N、NO(N-氧化物)和O的雜原子和/或雜鏈單元；基團“M”為-NH-、-O-、-NH-CH2-、-CH2-NH-、-OCH2-、-CH2O-、-CONH-、-NHCO-或為一共價鍵；其中前面定義的基團“A”、“B”和“D”在各種情況下任選可被下列基團一或多取代鹵素、三氟甲基、氧代、氰基、吡啶基、(C1-C3)-烷酰基、(C6-C10)-芳基羰基、(C5-C6)-雜芳基羰基、(C1-C3)-烷?；趸籽趸?C(NR27R28)＝NR29、-CONR28R29、-SO2NR28R29、-OH、-NR30R31、(C1-C4)-烷基和環(huán)丙基、環(huán)戊基或環(huán)己基，其中(C1-C4)-烷基和環(huán)丙基、環(huán)戊基或環(huán)己基本身可任選被選自氰基、-OH、-OCH3、-NR28R29、-CO(NH)v(NR27R28)和-C(NR27R28)＝NR29的基團取代，其中v是0或1，優(yōu)選為0，以及R27、R28和R29相同或不同并且各自獨立為氫、(C1-C4)-烷基或環(huán)丙基、環(huán)戊基或環(huán)己基，和/或R27和R28或R27和R29可與和其相連接的氮原子一起形成飽和的或部分不飽和的、具有至多2個選自N、O和S的相同的或不同的雜原子的5-至7-元雜環(huán)，和R30和R31相同或不同并且各自獨立為氫、(C1-C4)-烷基、環(huán)丙基、環(huán)戊基、環(huán)己基、(C1-C4)-烷基磺?；?、(C1-C4)-羥基烷基、(C1-C4)-氨基烷基、二-(C1-C4)-烷基氨基-(C1-C4)-烷基、(C1-C3)-烷?；虮交驶?，R3、R4、R5、R6、R7和R8相同或不同并且為氫或為(C1-C6)-烷基，但除外下列通式(I)的化合物，其中基團R1為未取代的2-噻吩基和同時基團R2為一或多取代的苯基且同時基團R3、R4、R5、R6、R7和R8各為氫。在此，尤其優(yōu)選這樣的通式(I)化合物及其可藥用鹽、水合物和前藥，其中R1為2-噻吩基，其任選可在其5-位被選自氯、溴、甲基或三氟甲基的基團取代，R2為下列基團之一A-，A-M-，D-M-A-，B-M-A-，B-，B-M-，B-M-B-，D-M-B-，其中基團“A”為苯基或萘基，特別是苯基；基團“B”為5-或6-元芳雜環(huán)，其含有至多2個選自S、N、NO(N-氧化物)和O的雜原子；基團“D”為飽和的或部分不飽和的5-或6-元雜環(huán)，其含有一個氮原子并任選含有另外一個選自S、SO、SO2和O的雜原子和/或雜鏈單元；或含有至多兩個選自S、SO、SO2和O的雜原子和/或雜鏈單元；基團“M”為-NH-、-O-、-NH-CH2-、-CH2-NH-、-OCH2-、-CH2O-、-CONH-、-NHCO-或為一共價鍵；其中前面定義的基團“A”、“B”和“D”在各種情況下任選可被選自下列的基團一或多取代鹵素、三氟甲基、氧代、氰基、吡啶基、(C1-C3)-烷酰基、(C6-C10)-芳基羰基、(C5-C6)-雜芳基羰基、(C1-C3)-烷?；趸籽趸?CONR28R29、-SO2NR28R29、-OH、-NR30R31、(C1-C4)-烷基和環(huán)丙基、環(huán)戊基或環(huán)己基，其中(C1-C4)-烷基和環(huán)丙基、環(huán)戊基或環(huán)己基本身可任選被選自氰基、-OH、-OCH3、-NR28R29、-CO(NH)v(NR27R28)和-C(NR27R28)＝NR29的基團取代，其中v是0或1，優(yōu)選為0，以及R27、R28和R29相同或不同并且各自獨立為氫、(C1-C4)-烷基或環(huán)丙基、環(huán)戊基或環(huán)己基，和/或R27和R28或R27和R29可與和其相連接的氮原子一起形成飽和的或部分不飽和的、具有至多2個選自N、O和S的相同的或不同的雜原子的5-至7-元雜環(huán)，和R30和R31相同或不同并且各自獨立為氫、(C1-C4)-烷基、環(huán)丙基、環(huán)戊基、環(huán)己基、(C1-C4)-烷基磺?；?C1-C4)-羥基烷基、(C1-C4)-氨基烷基、二-(C1-C4)-烷基氨基-(C1-C4)-烷基、(C1-C3)-烷?；虮交驶琑3、R4、R5、R6、R7和R8相同或不同并且為氫或為(C1-C4)-烷基，但除外下列通式(I)的化合物，其中基團R1為未取代的2-噻吩基和同時基團R2為一或多取代的苯基且同時基團R3、R4、R5、R6、R7和R8各為氫。在此，尤其特別優(yōu)選這樣的通式(I)化合物及其可藥用鹽、水合物和前藥，其中R1為2-噻吩基，在其5-位上被選自氯、溴、甲基或三氟甲基的基團取代，R2為D-A-其中基團“A”為亞苯基；基團“D”為飽和的5-或6-元雜環(huán)，其經(jīng)過一個氮原子與“A”連接，其在連接的氮原子的鄰位上有一羰基并且其中一個環(huán)碳單元可被選自S、N和O的雜原子替代；其中前面定義的基團“A”在所述與唑烷酮的連接的間位上可任選被選自下列的基團一或二取代氟、氯、硝基、氨基、三氟甲基、甲基和氰基，R3、R4、R5、R6、R7和R8各為氫。在此同樣尤其特別優(yōu)選下式化合物和其可藥用鹽、水合物和前藥。特別是在上述通式(I)的這些化合物中，基團R1可為任選苯并稠合的噻吩基，其可任選被選自下列的基團單取代或多取代鹵素；氰基；硝基；(C1-C8)-烷基，其本身可任選被鹵素一或多取代；(C3-C7)-環(huán)烷基；(C1-C8)-烷氧基；咪唑啉基；-C(＝NH)NH2；氨基甲?；缓鸵?和二-(C1-C4)-烷基氨基羰基。在這些通式(I)的化合物中，基團R1可優(yōu)選為噻吩基，特別是2-噻吩基，其可任選被選自下列的基團單取代或多取代鹵素，優(yōu)選氯或溴；或(C1-C8)-烷基，優(yōu)選甲基，其中(C1-C8)-烷基，優(yōu)選甲基，本身可任選被鹵素，優(yōu)選被氟一或多取代。在這些通式(I)的化合物中，基團R3、R4、R5、R6、R7和R8可相同或不同并且特別為氫或為(C1-C6)-烷基，優(yōu)選為氫或(C1-C4)-烷基，特別優(yōu)選為氫?；鶊FR2，即有機基團，尤其可選自下列取代基在這些通式(I)的化合物中，基團R2尤其可以是下式基團Y-X’-(CH2)p-X-(CO)n-(CH2)o1-(CR9R10)m-(CH2)o2-其中m為0-6，優(yōu)選1-3的整數(shù)，n為0或1，p為0-3的整數(shù)，優(yōu)選0或1，o1為整數(shù)0或1，o2為整數(shù)0或1，R9和R10相同或不同并且為氫；(C1-C4)-烷基，優(yōu)選甲基；(C1-C4)-烷氧基，優(yōu)選甲氧基；(C3-C7)-環(huán)烷基；羥基或氟，X和X’相同或不同并且為O；N-R11或一共價鍵，其中R11為氫；(C1-C4)-烷基，優(yōu)選甲基；或(C3-C7)-環(huán)烷基，Y為3-至7-元飽和的或部分不飽和的環(huán)烴基，其任選含有1-3個選自N、O、S、SO和SO2的相同的或不同的雜原子和/或雜鏈單元，其中這一基團Y可任選被一個5-或6-元芳烴基或被一個3-至7-元飽和的或部分不飽和的環(huán)烴基取代，所述基團任選包含至多3個選自N、O和S的相同或不同的雜原子，并且該基團本身可任選被選自氰基；羥基；鹵素；(C1-C4)-烷基；-C(＝NR12)NR13R13’；和-NR14R15的一個基團取代，其中R12為氫、(C1-C4)-烷基或(C3-C7)-環(huán)烷基；R13和R13’相同或不同并且各自獨立為氫、(C1-C4)-烷基或(C3-C7)-環(huán)烷基，和/或R13和R13’與和其相連的N原子一起形成可任選另外含有至多兩個選自N、O和/或S的雜原子的5-至7-元雜環(huán)；R14和R15相同或不同并且各自獨立為氫、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-環(huán)烷基或(C1-C5)-烷?；?；和/或這一基團Y此外可任選被一個選自下列的基團取代氧代；氰基；硫羰；鹵素；-OR16；＝NR16；-NR16R17；-C(＝NR18)NR19R19’和(C1-C4)-烷基，其中(C1-C4)-烷基本身可任選被選自羥基、氰基、-NR16R17和-C(＝NR18)NR19R19’的基團取代，其中R16和R17相同或不同并且各自獨立為氫、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-環(huán)烷基或(C1-C3)-烷?；?；R18為氫、(C1-C4)-烷基或(C3-C7)-環(huán)烷基；R19和R19’相同或不同并且各自獨立為氫、(C1-C4)-烷基或(C3-C7)-環(huán)烷基和/或R19和R19’與和其相連的N原子一起形成可任選另外含有至多兩個選自N、O和/或S的雜原子5-至7-元雜環(huán)。特別優(yōu)選這樣的通式(I)的化合物，其中基團R2是下式基團Y-X’-(CH2)p-X-(CO)n-(CH2)o1-(CR9R10)m-(CH2)o2-其中m為0-3的整數(shù)，n為整數(shù)0或1，p為整數(shù)0或1，o1為整數(shù)0或1，o2為整數(shù)0或1，R9和R10相同或不同并且為氫；甲基；甲氧基；羥基或氟，X和X’相同或不同并且為O、N-R11或一共價鍵，其中R11為氫或甲基，Y為5-至7-元飽和的環(huán)烴基，其任選含有1或2個選自N、O、S、SO和SO2的相同的或不同的雜原子和/或雜鏈單元，特別是環(huán)己基、哌嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉基、二氮雜?；?、吡咯烷基或哌啶基，其中這一基團Y可任選被一個5-或6-元芳烴基或被一個5-至7-元飽和的或部分不飽和的環(huán)烴基取代，所述基團任選包含至多2個選自N、O和S的相同或不同的雜原子，并且該基團本身可任選被選自氰基；羥基；氟；氯；(C1-C4)-烷基；-C(＝NR12)NR13R13’；和-NR14R15的一個基團取代，其中R12為氫、甲基、乙基、環(huán)丙基、環(huán)戊基或環(huán)己基；R13和R13’相同或不同并且各自獨立為氫、甲基、乙基、環(huán)丙基、環(huán)戊基或環(huán)己基，和/或R13和R13’與和其相連的N原子一起形成可任選另外含有至多兩個選自N、O和/或S的雜原子的5-至7-元雜環(huán)；特別是哌啶基、哌嗪基、嗎啉基和硫代嗎啉基；R14和R15相同或不同并且各自獨立為氫、甲基、乙基、環(huán)丙基、環(huán)戊基或環(huán)己基或乙?；缓?或這一基團Y此外可任選被一個選自下列的基團取代氧代；氰基；硫羰；氟；氯；-OH；-OCH3；＝NR16；-NH2；-N(CH3)2；-C(＝NR18)NR19R19’和甲基，其中甲基本身可任選被一個選自羥基；氰基；-NR16R17和-C(＝NR18)NR19R19’取代，其中R16和R17相同或不同并且各自獨立為氫、甲基、(C3-C7)-環(huán)烷基或乙?；?；R18為氫、甲基或(C3-C7)-環(huán)烷基；R19和R19’相同或不同并且各自獨立為氫、甲基或(C3-C7)-環(huán)烷基和/或R19和R19’與和其相連的N原子一起形成可任選另外含有至多兩個選自N、O和/或S的雜原子的5-至7-元雜環(huán)，特別是哌啶基、哌嗪基、嗎啉基和硫代嗎啉基。同樣在通式(I)的化合物中，基團R2為下式的基團Z-(CO)t-(CR20R21)s-其中s表示1-6的整數(shù)，t表示0或1，R20和R21相同或不同并且為氫、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基、(C3-C7)-環(huán)烷基、羥基或氟，Z為一個選自氰基；-C(NR22R23)＝NR24；-CO(NH)uNR22R23；和-NR25R26的基團，其中u為0或1，優(yōu)選0，以及R22、R23和R24相同或不同并且各自獨立為氫、(C1-C4)-烷基或(C3-C7)-環(huán)烷基，優(yōu)選氫或甲基，和/或R22和R23與和其相連的氮原子一起形成5-至7-元雜環(huán)，其可任選含有另外至多2個選自N、O、S、SO和/或SO2的雜原子和/或雜鏈單元；R25和R26相同或不同并且各自獨立為氫、(C1-C4)-烷基或(C3-C7)-環(huán)烷基，優(yōu)選氫、甲基或乙基，其中(C1-C4)-烷基和(C3-C7)-環(huán)烷基本身可任選被羥基或(C1-C6)-烷氧基取代。此外在通式(I)的化合物中，基團R2為一個下式的基團A-，A-M-，D-M-A-，B-M-A-，B-，B-M-，B-M-B-，D-M-B-，其中基團“A”為(C6-C14)-芳基，優(yōu)選為(C6-C10)-芳基，特別是苯基或萘基，特別優(yōu)選苯基；基團“B”為5-或6-元芳雜環(huán)，其含有至多3個選自S、N、NO(N-氧化物)和O的雜原子和/或雜鏈單元，特別是至多2個雜原子和/或雜鏈單元；基團“D”為飽和的或部分不飽和的4-7元雜環(huán)，其含有至多3個選自S、SO、SO2、N、NO(N-氧化物)和O的雜原子和/或雜鏈單元；基團“M”為-NH-、-CH2-、-CH2CH2-、-O-、-NH-CH2-、-CH2-NH-、-OCH2-、-CH2O-、-CONH-、-NHCO-、-COO-、-OOC-、-S-或為一共價鍵；其中前面定義的基團“A”、“B”和“D”在每種情況下任選可被下列基團一或多取代鹵素、三氟甲基、氧代、氰基、硝基、氨基甲?；⑦拎せ?、(C1-C6)-烷酰基、(C3-C7)-環(huán)烷?；?C6-C14)-芳基羰基、(C5-C10)-雜芳基羰基、(C1-C6)-烷?；趸籽趸?COOR27、-SO2R27、-C(NR27R28)＝NR29、-CONR28R29、-SO2NR28R29、-OR30、-NR30R31、(C1-C6)-烷基和(C3-C7)-環(huán)烷基，其中(C1-C6)-烷基和(C3-C7)-環(huán)烷基本身可任選被選自氰基、-OR27、-NR28R29、-CO(NH)v(NR27R28)和-C(NR27R28)＝NR29的基團取代，其中v是0或1，以及R27、R28和R29相同或不同并且各自獨立為氫、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-環(huán)烷基，和/或R27和R28或R27和R29可與和其相連接的氮原子一起形成飽和的或部分不飽和的、具有至多3個，優(yōu)選至多2個選自N、O和S的相同的或不同的雜原子的5-至7-元雜環(huán)，和R30和R31相同或不同并且各自獨立為氫、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-環(huán)烷基、(C1-C4)-烷基磺酰基、(C1-C4)-羥基烷基、(C1-C4)-氨基烷基、二-(C1-C4)-烷基氨基-(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷?；?、(C6-C14)-芳基羰基、(C5-C10)-雜芳基羰基、(C1-C4)-烷基氨基羰基或-CH2C(NR27R28)＝NR29。同樣優(yōu)選這樣的通式(I)的化合物，其中基團R2為一個下式的基團A-，A-M-，D-M-A-，B-M-A-，B-，B-M-，B-M-B-，D-M-B-，其中基團“A”為苯基或萘基，特別為苯基；基團“B”為5-或6-元芳雜環(huán)，其含有至多2個選自S、N、NO(N-氧化物)和O的雜原子；基團“D”為飽和的或部分不飽和的5-或6-元雜環(huán)，其含有至多2個選自S、SO、SO2、N、NO(N-氧化物)和O的雜原子和/或雜鏈單元；基團“M”為-NH-、-O-、-NH-CH2-、-CH2-NH-、-OCH2-、-CH2O-、-CONH-、-NHCO-或為一共價鍵；其中前面定義的基團“A”、“B”和“D”在每種情況下任選可被下列基團一或多取代鹵素、三氟甲基、氧代、氰基、吡啶基、(C1-C3)-烷?；?C6-C10)-芳基羰基、(C5-C6)-雜芳基羰基、(C1-C3)-烷?；趸籽趸?、-C(NR27R28)＝NR29、-CONR28R29、-SO2NR28R29、-OH、-NR30R31、(C1-C4)-烷基和環(huán)丙基、環(huán)戊基或環(huán)己基，其中(C1-C4)-烷基和環(huán)丙基、環(huán)戊基或環(huán)己基本身可任選被選自氰基、-OH、-OCH3、-NR28R29、-CO(NH)v(NR27R28)和-C(NR27R28)＝NR29的基團取代，其中v是0或1，優(yōu)選為0，以及R27、R28和R29相同或不同并且各自獨立為氫、(C1-C4)-烷基或環(huán)丙基、環(huán)戊基或環(huán)己基，和/或R27和R28或R27和R29可與和其相連接的氮原子一起形成飽和的或部分不飽和的、具有至多2個選自N、O和S的相同的或不同的雜原子的5-至7-元雜環(huán)，和R30和R31相同或不同并且各自獨立為氫、(C1-C4)-烷基、環(huán)丙基、環(huán)戊基、環(huán)己基、(C1-C4)-烷基磺酰基、(C1-C4)-羥基烷基、(C1-C4)-氨基烷基、二-(C1-C4)-烷基氨基-(C1-C4)-烷基、(C1-C3)-烷?；虮交驶Ｍ瑯釉谕ㄊ?I)的化合物中，基團R2可為下式的基團其中R32為氫或(C1-C4)-烷基，優(yōu)選為氫或甲基，和W為S、NH或O，優(yōu)選為S。此外，在通式(I)的化合物中，基團R2可以是下式的基團最后，在通式(I)的化合物中，基團R2可以是下式的基團具體實施方式至今唑烷酮基本上僅被描述作抗生素和MAO抑制劑和纖維蛋白原拮抗劑(綜述Riedl，B.，Endermann，R.，Exp.Opin.Ther.Patents1999，9(5)，625)，其中小的5-[酰基-氨基甲基]-基團(優(yōu)選5-[乙?；?氨基甲基])對于其抗菌活性似乎起主要作用。取代的芳基-和雜芳基苯基唑烷酮類，其中在唑烷酮環(huán)的N-原子上可連有一或多取代的苯基和在唑烷酮環(huán)的5-位上可具有未取代的N-甲基-2-噻吩基甲酰胺基，以及其作為抗菌活性物質(zhì)的用途是下列美國專利中已知的US-A-5929248、US-A-5801246、US-A-5756732、US-A-5654435、US-A-5654428和US-A-5565571。此外，含苯甲酰胺的唑烷酮類在因子Xa抑制劑和/或纖維蛋白原拮抗劑的合成中作為合成中間體是已知的(WO-A-99/31092，EP-A-623615)。取決于取代基的類型，本發(fā)明的通式(I)的化合物可以立體異構(gòu)的形式存在，其為像和鏡像關(guān)系(對映異構(gòu)體)或非像和非鏡像關(guān)系(非對映異構(gòu)體)。本發(fā)明既涉及這些對映異構(gòu)體或非對映異構(gòu)體，又涉及其各自的混合物。外消旋形式，如非對映異構(gòu)體，同樣可按已知方式被分離成單一的立體異構(gòu)體組分。此外，某些通式(I)的化合物以互變形式存在。這對本領(lǐng)域?qū)I(yè)人員是已知的并且這類化合物同樣包含在本發(fā)明范圍內(nèi)。生理上可接受的，即可藥用鹽可以是本發(fā)明化合物與無機或有機酸的鹽。優(yōu)選為與無機酸，如鹽酸、氫溴酸、磷酸或硫酸的鹽或與有機羧酸或磺酸，如乙酸、三氟乙酸、丙酸、馬來酸、富馬酸、蘋果酸、檸檬酸、酒石酸、乳酸、苯甲酸、或甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸或萘二磺酸的鹽?？商峒暗钠渌伤幱名}是與常用堿所成的鹽，如堿金屬鹽(例如鈉鹽或鉀鹽)，堿土金屬鹽(例如鈣鹽或鎂鹽)或由氨或有機胺如二乙基胺、三乙基胺、乙基二異丙基胺、普魯卡因、二芐基胺、N-甲基嗎啉、二松香胺或甲基哌啶衍生的銨鹽?！八铩笔侵副景l(fā)明的這樣形式的上述通式(I)的化合物，其通過與水水合形成固態(tài)或液態(tài)的分子化合物(溶劑化物)。在這些水化物中，水分子通過分子間力，尤其是氫鍵經(jīng)次價鍵連接。固態(tài)水化物含有化學計量比的水作為所謂的結(jié)晶水，其中水分子不必與其結(jié)合狀態(tài)等價。例如水化物為倍半水化物、單水化物、二水化物或三水化物。同樣適合本發(fā)明化合物的鹽的水化物?！扒八帯笔侵副景l(fā)明的這樣形式的上述通式(I)的化合物，其本身可以是生物活性的或無活性的，但可以被轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的生物活性形式(例如代謝、溶劑解或以其他方式)。鹵素是指氟、氯、溴和碘，優(yōu)選氯或氟。(C1-C8)-烷基是指具有1-8個碳原子的直鏈或支鏈烷基，例如可提及的有甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、正戊基和正己基。由此定義可類似地導出具有較少碳原子的相應(yīng)的烷基，例如(C1-C6)-烷基和(C1-C4)-烷基。一般(C1-C4)-烷基是優(yōu)選的。由此定義也可導出其他更復(fù)雜取代基的相應(yīng)的部分的含義，例如烷基磺?；⒘u基烷基、羥基烷基羰基、烷氧基烷基、烷氧基羰基烷基、烷?；榛被榛蛲榛被榛?。(C3-C7)-環(huán)烷基是指具有3-7個碳原子的環(huán)烷基，可提及的實例有環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基或環(huán)庚基。由此定義可類似地導出具有較少碳原子的相應(yīng)的環(huán)烷基，例如(C3-C5)-環(huán)烷基。優(yōu)選環(huán)丙基、環(huán)戊基和環(huán)己基。由此定義也可導出其他更復(fù)雜取代基的相應(yīng)的部分的含義，例如環(huán)烷酰基。(C2-C6)-鏈烯基在本發(fā)明中是指具有2-6個碳原子的直鏈或支鏈鏈烯基。優(yōu)選具有2-4個碳原子的直鏈或支鏈鏈烯基?？商峒暗膶嵗幸蚁┗?、烯丙基、異丙烯基和正丁-2-烯-1-基。(C1-C8)-烷氧基是指具有1-8個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基，可提及的實例有甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、正己氧基、正庚氧基和正辛氧基。由此定義可類似地導出具有較少碳原子的相應(yīng)的烷氧基，例如(C1-C6)-烷氧基和(C1-C4)-烷氧基。一般情況下，優(yōu)選(C1-C4)-烷氧基。由此定義也可導出其他更復(fù)雜取代基的相應(yīng)的部分的含義。例如烷氧基烷基、烷氧基羰基烷基和烷氧基羰基。單-或二-(C1-C4)-烷基氨基羰基是指經(jīng)羰基連接的并具有一個直鏈或支鏈或兩個相同或不同的直鏈或支鏈的各具有1-4個碳原子的烷基的氨基?？商峒暗膶嵗屑谆被⒁一被?、正丙基氨基、異丙基氨基、叔丁基氨基、N，N-二甲基氨基、N，N-二乙基氨基、N-乙基-N-甲基氨基、N-甲基-N-正丙基氨基、N-異丙基-N-正丙基氨基和N-叔丁基-N-甲基氨基。(C1-C6)-烷?；侵妇哂?-6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，其在1-位上帶有一個雙鍵氧原子并通過1-位相連?？商峒暗膶嵗屑柞；?、乙?；?、丙?；?、正丁?；惗□；⑿挛祯；⒄乎；?。由此定義可類似地導出具有較少碳原子的相應(yīng)的烷?；?，例如(C1-C5)-烷酰基、(C1-C4)-烷?；?C1-C3)-烷?；?。一般情況下，優(yōu)選(C1-C3)-烷?；?。由此定義也可導出其他更復(fù)雜取代基的相應(yīng)的部分的含義。例如環(huán)烷?；屯轷；榛?。(C3-C7)-環(huán)烷?；侵附?jīng)羰基連接的前述具有3-7個碳原子的環(huán)烷基。(C1-C6)-烷?；趸谆趸侵妇哂?-6碳原子的直鏈或支鏈烷?；趸谆趸??？商峒暗膶嵗幸阴Ｑ趸谆趸?、丙酰氧基甲基氧基、正丁酰氧基甲基氧基、異丁酰氧基甲基氧基、新戊酰氧基甲基氧基、正己酰氧基甲基氧基。由此定義可類似地導出具有較少碳原子的相應(yīng)的烷?；趸谆趸?，例如(C1-C3)-烷?；趸谆趸?。一般情況下，優(yōu)選(C1-C3)-烷?；趸谆趸?。(C6-C14)-芳基是指具有6-14個碳原子的芳基，可提及的實例有苯基、萘基、菲基和蒽基。由此定義可類似地導出具有較少碳原子的相應(yīng)的芳基，例如(C6-C10)-芳基。一般情況下，優(yōu)選(C6-C10)-芳基。由此定義也可導出其他更復(fù)雜取代基的相應(yīng)的部分的含義。例如芳基羰基。(C5-C10)-雜芳基或5-至10-元具有至多3個選自S、O、N和/或NO(N-氧化物)雜原子和/或雜鏈單元的芳雜環(huán)是指單-或二環(huán)雜芳基，其經(jīng)過該雜芳基的一個環(huán)碳原子、任選也經(jīng)該雜芳基的一個環(huán)氮原子相連，可提及的實例有吡啶基、吡啶基-N-氧化物、嘧啶基、噠嗪基、吡嗪基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、唑基或異唑基、中氮茚基、吲哚基、苯并[b]噻吩基、苯并[b]呋喃基、吲唑基、喹啉基、異喹啉基、1，5-二氮雜萘基、喹唑啉基。由此定義可類似地導出具有較小環(huán)的雜環(huán)，例如5-或6-元芳雜環(huán)。一般情況下，優(yōu)選5-或6-元芳雜環(huán)，例如吡啶基、吡啶基-N-氧化物、嘧啶基、噠嗪基、呋喃基和噻吩基。由此定義也可導出其他更復(fù)雜取代基的相應(yīng)的部分的含義。例如(C5-C10)-雜芳基羰基。具有至多3個選自S、SO、SO2、N、NO(N-氧化物)和/或O雜原子和/或雜鏈單元的3-至9-元飽和或部分不飽和的、單或雙環(huán)、任選苯并稠合的雜環(huán)是指雜環(huán)，其可含有一個或多個雙鍵，可以為單環(huán)或雙環(huán)，其中在兩個相鄰的環(huán)碳原子上可稠合一個苯環(huán)并且經(jīng)環(huán)碳原子或環(huán)氮原子連接?？商峒暗膶嵗兴臍溥秽?、吡咯烷基、吡咯啉基、哌啶基、1，2-二氫吡啶基、1，4-二氫吡啶基、哌嗪基、嗎啉基、嗎啉基-N-氧化物、硫代嗎啉基、氮雜?；?Azepinyl)、1，4-二氮雜?；铜h(huán)己基。優(yōu)選哌啶基、嗎啉基和吡咯烷基。由此定義可類似地導出具有較小環(huán)的相應(yīng)的環(huán)，例如5-至7-元環(huán)。本發(fā)明還提供制備本發(fā)明的通式(I)的化合物方法，其中或按照一種可選擇的方法[A]通式(II)的化合物其中基團R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8具有上述含義，與通式(III)的羧酸反應(yīng)其中基團R1具有上述含義，或與前述定義的通式(III)的羧酸相應(yīng)的酰鹵，優(yōu)選酰氯或與相應(yīng)的對稱或混合酸酐在惰性溶劑中，任選在活化劑或偶聯(lián)劑和/或堿存在下反應(yīng)，生成通式(I)的化合物其中基團R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8具有上述含義，或按照一種可選擇的方法[B]通式(IV)的化合物其中基團R1、R3、R4、R5、R6、R7和R8具有上述含義，與合適的選擇性氧化劑在惰性溶劑中反應(yīng)轉(zhuǎn)化成通式(V)的相應(yīng)的環(huán)氧化物其中基團R1、R3、R4、R5、R6、R7和R8具有上述含義，和在惰性溶劑中，任選在催化劑存在下通過與通式(VI)的胺反應(yīng)R2-NH2(VI)，其中基團R2具有上述含義，首先制得通式(VII)的化合物其中基團R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8具有上述含義，并且隨后在惰性溶劑中在光氣或光氣等價物例如羰基二咪唑(CDI)存在下環(huán)合成通式(I)的化合物其中基團R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8具有上述含義，其中可選擇的方法[A]和可選擇的方法[B]對于R2包含具有一個或多個相同或不同的選自N和S的雜原子的3-至7-元飽和的或部分不飽和的環(huán)烴基的情況，可以接著用選擇性氧化劑氧化成相應(yīng)的砜、亞砜或N-氧化物和/或其中可選擇的方法[A]和可選擇的方法[B]對于由這種方式制備的化合物分子中具有氰基的情況，可以接著用常規(guī)方法將該氰基的脒化(Amidinerung)和/或其中可選擇的方法[A]和可選擇的方法[B]對于由這種方式制備的化合物分子中具有BOC-氨基保護基的情況，可以接著用常規(guī)方法將該BOC-氨基保護基脫保護和/或其中可選擇的方法[A]和可選擇的方法[B]對于由這種方式制備的化合物分子中具有苯氨基或芐基氨基的情況，可以接著用不同試劑，如羧酸、羧酸酐、酰氯、異氰酸酯、磺酰氯或烷基鹵化物將該氨基變成相應(yīng)的衍生物和/或其中可選擇的方法[A]和可選擇的方法[B]對于由這種方式制備的化合物分子中具有苯環(huán)的情況，可以接著與氯磺酸的反應(yīng)和隨后與胺反應(yīng)生成相應(yīng)的磺酰胺。本發(fā)明方法可以通過下列反應(yīng)路線舉例說明前述任選的氧化步驟可以通過下列反應(yīng)路線舉例說明對此，作為前述方法的合適的溶劑是在反應(yīng)條件下惰性的有機溶劑。合適的有鹵代烴如二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、1，2-二氯乙烷、三氯乙烷、四氯乙烷、1，2-二氯乙烯或三氯乙烯；醚如乙醚、二烷、四氫呋喃、乙二醇二甲醚或二乙二醇二甲醚；醇，如甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇或叔丁醇；烴，如苯、二甲苯、甲苯、己烷或環(huán)己烷、二甲基甲酰胺、二甲亞砜、乙腈、吡啶或六甲基磷酸三酰胺或水。同樣可使用前述溶劑的混合物。作為前述方法的合適的活化劑或偶合劑是對此常用的試劑，例如N′-(3-二甲基氨基丙基)-N-乙基碳化二亞胺的鹽酸鹽、N，N′-二環(huán)己基碳化二亞胺、1-羥基-1H-苯并三唑的一水合物等。合適的堿是常規(guī)的無機或有機堿，優(yōu)選的是堿金屬氫氧化物，例如氫氧化鈉或氫氧化鉀，或堿金屬碳酸鹽，如碳酸鈉或碳酸鉀，或甲醇鈉或甲醇鉀或乙醇鈉或乙醇鉀或叔丁基鉀，或氨化物，如氨化鈉、二-(三甲基甲硅烷基)氨化鋰或二異丙基氨化鋰，或胺，如三乙基胺、二異丙基乙基胺、二異丙基胺、4-N，N-二甲基氨基吡啶或吡啶。這里，堿的用量基于1摩爾通式(II)的化合物為1-5摩爾，優(yōu)選1-2摩爾。該反應(yīng)一般在-78℃至回流溫度的溫度下進行，優(yōu)選0℃至回流溫度的范圍。該反應(yīng)可以在常壓、加壓或減壓下進行(例如在0.5-5巴下)，一般在常壓下進行。制備環(huán)氧化物和任選進行的氧化生成砜、亞砜或N-氧化物的合適的選擇性氧化劑可用的有間氯過苯甲酸(MCPBA)、偏高碘酸鈉、N-甲基嗎啉-N-氧化物(NMO)、一過氧鄰苯二甲酸或四氧化鋨。關(guān)于環(huán)氧化物的制備，應(yīng)用對此常用的制備條件。關(guān)于任選進行的氧化生成砜、亞砜或N-氧化物的更詳細的反應(yīng)條件可參見下列文獻M.R.Barbachyn等，J.Med.Chem.1996，39，680以及WO-A-97/10223。此外，參見實驗部分的實施例14-16。任選進行的酰胺化在常規(guī)條件下進行。具體參見實施例31-35和140-147。通式(II)、(III)、(IV)和(VI)化合物對本領(lǐng)域?qū)I(yè)人員而言是本身已知的或可按常規(guī)方法制備。對于唑烷酮類，特別是所需要的5-(氨基甲基)-2-氧代唑烷類，參見WO-A-98/01446；WO-A-93/23384；WO-A-97/03072；J.A.Tucker等，J.Med.Chem.1998，41，3727；S.J.Brickner等，J.Med.Chem.1996，39，673；W.A.Gregory等，J.Med.Chem.1989，32，1673。本發(fā)明的通式(I)的化合物表現(xiàn)出不能預(yù)見的有益的藥理活性譜并且因此特別適合預(yù)防和/或治療疾病。本發(fā)明的通式(I)的化合物-也包括化學產(chǎn)品保護排除的化合物-尤其起抗凝作用并且因此可優(yōu)選用于預(yù)防和/或治療血栓栓塞性疾病的藥物。關(guān)于“血栓栓塞性疾病”在本發(fā)明范圍內(nèi)特別是指嚴重的疾病，如心肌梗塞、心絞痛(包括不穩(wěn)定的絞痛)、再阻塞和血管成形術(shù)或主動脈冠狀動脈分流術(shù)后的再狹窄、中風、短暫的局部缺血發(fā)作、周圍動脈閉塞性疾病、肺栓塞或深部靜脈血栓形成。此外，本發(fā)明的通式(I)的化合物-也包括化學產(chǎn)品保護排除的化合物-也適合用于治療彌散性血管內(nèi)凝血(DIC)。最后，本發(fā)明的通式(I)的化合物-也包括化學產(chǎn)品保護排除的化合物-還適合用于預(yù)防和/或治療動脈粥樣硬化和關(guān)節(jié)炎，此外，還用于預(yù)防和/或治療阿爾茨海默病和癌癥。本發(fā)明的通式(I)的化合物-也包括化學產(chǎn)品保護排除的化合物-尤其起血液凝固因子Xa選擇性抑制劑作用并且不抑制或只在明顯較高的濃度下也抑制其他絲氨酸蛋白酶如凝血酶、纖維蛋白溶酶或胰蛋白酶。在本發(fā)明范圍內(nèi)血液凝固因子Xa的這種抑制劑指的是有“選擇性的”，其中對因子Xa抑制作用的IC50值比對其他絲氨酸蛋白酶(特別是凝血酶、纖維蛋白溶酶和胰蛋白酶)抑制作用的IC50值小100倍，優(yōu)選小500倍，尤其是小1000倍，其中關(guān)于選擇性的測試方法，參照下述實施例A-1)a.1)和a.2)的測試方法。此外，本發(fā)明的通式(I)的化合物-也包括化學產(chǎn)品保護排除的化合物-還可用于阻止體外凝固，例如用于保存含有因子Xa的血液或生物樣品的凝固。因此，本發(fā)明提供尤其對因子Xa起預(yù)想不到的、強的和選擇性抑制作用的式(I)的唑烷酮類化合物，其中也適用于化學產(chǎn)品保護排除的化合物。此外，本發(fā)明還提供藥物和藥物組合物，其含有至少一種本發(fā)明的通式(I)化合物與一種或多種可藥用助劑或載體，并且可用于前述適應(yīng)癥。此外，本發(fā)明涉及應(yīng)用本發(fā)明通式(I)的化合物-也包括化學產(chǎn)品保護排除的化合物-預(yù)防和/或治療人類或動物疾病方法，特別是預(yù)防和/或治療前述疾病。此外，本發(fā)明還包括阻止體外血液凝固、特別是保存含有因子Xa的血液或生物樣品凝固的方法，該方法的特征在于加入通式(I)化合物，包括化學產(chǎn)品保護排除的化合物。所有常用的給藥形式都適合本發(fā)明化合物的給藥，優(yōu)選口服、舌、舌下、頰、直腸或胃腸外(即繞過胃腸道，也就是說靜脈內(nèi)、動脈內(nèi)、心內(nèi)、皮內(nèi)、皮下、透皮、腹膜內(nèi)或肌內(nèi))給藥。尤其適合口服和靜脈內(nèi)給藥，特別優(yōu)選口服給藥，這是與現(xiàn)有技術(shù)已知的治療血栓栓塞疾病的另一個優(yōu)點。使用惰性、無毒的可藥用載體或溶劑，通過已知的方式可將通式(I)新的活性化合物轉(zhuǎn)變成常規(guī)制劑，例如片劑、糖衣片劑、丸劑、顆粒劑、氣霧劑、糖漿劑、乳劑、懸浮劑和溶液劑。對此，在總混合物中該治療有效活性化合物各以約0.1-95重量％，優(yōu)選以0.5-90重量％，特別是1-85重量％存在，即以足夠達到所述劑量范圍的量存在。盡管如此，如果需要可以偏離上述量進行給藥，即根據(jù)體重或給藥方式、個體對藥物的反應(yīng)、制劑類型和給藥時間或間隔。因此，可能在一些情況下低于上述最低量已經(jīng)足夠，而在其他情況下必須超過上述最高量。在較高給藥劑量的情況下，可有價值地建議在一天時間內(nèi)將其分成幾次給藥。例如通過將活性物質(zhì)添加到溶劑和/或載體物質(zhì)中，任選使用乳化劑和/或分散劑制備制劑，若可能，例如在使用水作為稀釋劑的情況下，可任選使用有機溶劑作為溶解助劑。已有利地證明，在一般情況下靜脈用藥量為約0.001-10mg/kg，優(yōu)選約0.01-10mg/kg，特別是約0.1-8mg/kg體重以獲得有效的結(jié)果。已有利地證明，在一般情況下口服用藥量為約0.01-50mg/kg，優(yōu)選約0.1-10mg/kg，特別是約0.5-8mg/kg體重以獲得有效的結(jié)果。盡管如此，在靜脈或口服給藥的情況下，如果需要可以偏離上述量進行給藥，即根據(jù)體重或給藥方式、個體對藥物的反應(yīng)、制劑類型和給藥時間或間隔。因此，可能在一些情況下低于上述最低量已經(jīng)足夠，而在其他情況下必須超過上述最高量。在較高給藥劑量的情況下，可有價值地建議在一天時間內(nèi)將其分成幾次，即多次給藥或持續(xù)滴注。與傳統(tǒng)的治療血栓栓塞性疾病的制劑相比，本發(fā)明的通式(I)的化合物-也包括化學產(chǎn)品保護排除的化合物-由于其對因子Xa的選擇性抑制而達到較大的治療范圍而與眾不同。對病人而言，這意味著較低的出血危險，而對治療醫(yī)師，這意味著更容易調(diào)節(jié)病人。而且，由于其機制，發(fā)生作用更快。但是主要的是本發(fā)明化合物容許口服給藥，這是用本發(fā)明化合物治療的另一個優(yōu)點。通過下列實施例對本發(fā)明進行說明，但這些實施例決不意味著對本發(fā)明的限制。實施例A生理學活性評價1.一般測試方法本發(fā)明化合物特別有利的生物性質(zhì)可以通過下列方法測定。a)試驗描述(體外)a.1)因子Xa-抑制作用的測定人類因子Xa(FXa)的酶活性通過對于FXa特異性的生色底物的轉(zhuǎn)化測定。對此因子Xa從生色底物中裂解掉對-硝基苯胺。該測定如下述在微孔滴定板上進行。將測試物質(zhì)按不同濃度溶于DMSO中并且與人類FXa(0.5mmol/l溶于50mmol/lTris-緩沖液[C，C，C-三(羥基甲基)-氨基甲烷]、150mmol/lNaCl、0.1％BSA(牛血清白蛋白)，pH＝8.3)在25℃溫育10分鐘。用純的DMSO作為對照。然后加入生色底物(150μmol/lPentapharm公司的PefachromeFXa)。在25℃下溫育20分鐘后于405nm激發(fā)測定。將含有測試物質(zhì)的測試混合物的激發(fā)與不含測試物質(zhì)的對照混合物比較并由這些數(shù)據(jù)計算得到IC50值。a.2)選擇性的測定為了說明選擇性FXa抑制作用，測定測試物質(zhì)對其他人類絲氨酸蛋白酶，如凝血酶、胰蛋白酶和纖維蛋白溶酶的抑制作用。為測定凝血酶(75mU/ml)、胰蛋白酶(500mU/ml)和纖維蛋白溶酶(3.2mmol/l)的酶活性，將這些酶溶于Tris緩沖液(100mmol/l，20mmol/lCaCl2，pH8.0)中并與測試物質(zhì)或溶劑溫育10分鐘。然后通過加入相應(yīng)的特異性生色底物(BoehringerMannheim公司的ChromozymThrombin、BoehringerMannheim公司的ChromozymTrypsin、BoehringerMannheim公司的ChromozymPlasmin)啟動酶反應(yīng)并在20分鐘后于405nm下激發(fā)測定。所有測定均在37℃下進行。將含有測試物質(zhì)的測試混合物的激發(fā)與不含測試物質(zhì)的對照樣品進行比較并由這些數(shù)據(jù)計算出IC50值。a.3)抗凝作用的測定測試物質(zhì)的抗凝作用在體外用人血漿測定。對此用0.11M的檸檬酸鈉溶液作為接受體在檸檬酸鈉/血混合比1/9下采人血。在采血后立即充分混合并在約2000g下離心10分鐘。吸出上清液，在不同濃度的測試物質(zhì)或在相應(yīng)溶劑存在下用商購試劑盒(BoehringerMannheim公司的Neoplastin)測定凝血酶原時間(PT，同義詞凝血激酶時間，快速測試)。將測試化合物與血漿在37℃下溫育10分鐘，然后加入凝血激酶開始凝聚并測定凝聚發(fā)生的時間。由此測定出使凝血激酶時間加倍的測試物質(zhì)的濃度。b)抗血栓活性的測定(體內(nèi))b.1)動靜脈分流模型(大鼠)用Rompun/Ketavet溶液(12mg/kg/50mg/kg)將體重200-250g的空腹的雄性大鼠(種HSDCPBWU)麻醉。按照ChristopherN.Berry等，Br.J.Pharmacol.(1994)，113，1209-1214描述的方法引起血栓形成。對此，將左頸靜脈和右頸動脈打開，將一體外分流器經(jīng)一10cm長的聚乙烯管(PE60)連接兩血管。在該聚乙烯管中間連有另一根3cm長的聚乙烯管(PE160)，其中含有用于產(chǎn)生血栓表面的已成環(huán)狀的粗糙的尼龍線。維持該體外循環(huán)15分鐘。然后去掉所述分流并盡快稱量含有血栓的尼龍線。尼龍線本身的重量在試驗開始前已測定。在建立體外分流前將測試物質(zhì)給清醒的動物經(jīng)尾靜脈或經(jīng)咽管口服給藥。結(jié)果如表1所示表1在動靜脈分流模型(大鼠)中口服或靜脈給藥后的抗血栓活性b.2)動脈的血栓形成模型(大鼠)將雄性空腹的大鼠(種HSDCPBWU)按上述麻醉，大鼠平均重約200g。打開左頸動脈(約2cm)，動脈血栓的形成按照K.Meng等，Naunyn-Schmiedeberg′sArch.Pharmacol.(1977)，301，115-119描述的方法通過機械損傷血管引起。對此將打開的動脈鉗壓阻斷血流，用一金屬槽2分鐘冷卻至-12℃以使將血栓的大小標準化，同時用200g的重量壓迫。然后通過在血管損傷部分的遠側(cè)該動脈周圍安放一夾鉗以進一步降低血流。除去近端的夾鉗，閉合傷口并在4小時后再打開，以取下?lián)p傷的血管部分。將該血管部分縱向打開，取出損傷血管部分的血栓。盡快測定血栓的濕重。在試驗開始將測試物質(zhì)給清醒的動物經(jīng)尾靜脈或經(jīng)咽管口服給藥。b.3)靜脈的血栓形成模型(大鼠)雄性空腹的大鼠(種HSDCPBWU)按上述麻醉。大鼠平均重約200g。打開左頸靜脈(約2cm)，靜脈血栓的形成按照K.Meng等，Naunyn-Schmiedeberg′sArch.Pharmacol.(1977)，301，115-119描述的方法通過機械損傷血管引起。對此，將打開的靜脈鉗壓阻斷血流，用一金屬槽2分鐘冷卻至-12℃并以使血栓的大小標準化，同時用200g的重量壓迫。重新打開血流并閉合傷口。在4小時后再打開傷口，以取下?lián)p傷的血管部分。盡快測定血栓的濕重。在試驗開始將測試物質(zhì)給清醒的動物經(jīng)尾靜脈靜脈內(nèi)或經(jīng)咽管口服給藥。B制備實施例原料3-嗎啉酮的制備在US-5349045中描述。N-(2，3-環(huán)氧丙基)鄰苯二甲酰亞胺的制備在J.-W.Chern等TetrahedronLett.1998，39，8483中描述。取代的苯胺可通過例如4-氟硝基苯、2，4-二氟硝基苯或4-氯硝基苯與合適的胺或酰胺在堿存在下反應(yīng)得到。該反應(yīng)也可以在Pd催化劑，如Pd(OAc)2/DPPF/NaOt-Bu(TetrahedronLett.1999，40，2035)或銅(Renger，Synthesis1985，856；Aebischer等，Heterocycles1998，48，2225)存在下進行。同樣，首先將無硝基的鹵代芳烴轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的酰胺，然后在其4-位硝化(US3279880)。I.4-(4-嗎啉-3-酮基)硝基苯將2mol(202g)嗎啉-3-酮(E.Pfeil，U.Harder，Angew.Chem.79，1967，188)溶于2升N-甲基吡咯烷酮(NMP)中。在2小時時間分批加入88g(2.2mol)氫化鈉(60％分散于石蠟中)。在產(chǎn)生氫氣結(jié)束后，在室溫、于1小時內(nèi)冷卻下滴加282g(2mol)4-氟硝基苯并攪拌反應(yīng)混合物過夜，最后，在12mbar和76℃下蒸出1.7升液體，殘余物用2升水處理并用乙酸乙酯萃取兩次，每次用1升。將合并的有機相用水洗滌，然后用硫酸鈉干燥并在減壓下蒸出溶劑，用硅膠色譜純化，用己烷/乙酸乙酯(1∶1)洗脫，然后從乙酸乙酯中結(jié)晶，得到78g無色到淺棕色固體，收率為理論量的17.6％。1H-NMR(300MHz，CDCl3)3,86(m，2H，CH2CH2)，4,08(m，2H，CH2CH2)，4,49(s，2H，CH2CO)，7,61(d，2H，3J＝8,95Hz，CHCH)，8,28(d，2H，3J＝8,5Hz，CHCH)MS(r.I.％)＝222(74，M+.)，193(100)，164(28)，150(21)，136(61)，117(22)，106(24)，90(37)，76(38)，63(32)，50(25)類似地，合成下列化合物3-氟-4-(4-嗎啉-3-酮基)硝基苯4-(N-哌啶酮基)硝基苯3-氟-4-(N-哌啶酮基)硝基苯4-(N-吡咯烷酮基)硝基苯3-氟-4-(N-吡咯烷酮基)硝基苯II.4-(4-嗎啉-3-酮基)苯胺在一高壓釜中，將63g(0.275mol)4-(4-嗎啉-3-酮基)硝基苯溶于200ml四氫呋喃中，與3.1gPd/C(5％)混合并在70℃和50bar的氫氣壓力下氫化8h。濾出催化劑后在減壓下蒸出溶劑并從乙酸乙酯中結(jié)晶純化產(chǎn)物得到20g無色到帶藍色的固體，收率為理論量的37.6％。也可以通過硅膠色譜進行純化，用己烷/乙酸乙酯洗脫。1H-NMR(300MHz，CDCl3)3,67(m，2H，CH2CH2)，3,99(m，2H，CH2CH2)，4,27(s，2H，CH2CO)，6,68(d，2H，3J＝8,71HzCHCH)，7,03(d，2H，3J＝8,71Hz，CHCH)MS(r.I.％)＝192(100，M+)，163(48)，133(26)，119(76)，106(49)，92(38)，67(27)，65(45)，52(22)，28(22)類似地，合成下列化合物3-氟-4-(4-嗎啉-3-酮基)苯胺4-(N-哌啶酮基)苯胺3-氟-4-(N-哌啶酮基)苯胺4-(N-吡咯烷酮基)苯胺3-氟-4-(N-吡咯烷酮基)苯胺通過1-氟-4-硝基苯和1-氯-4-硝基苯與伯胺或仲胺經(jīng)下列反應(yīng)制備4-取代的苯胺的一般方法將等量的氟硝基苯或氯硝基苯和所述胺溶于二甲亞砜或乙腈中(0.1M-1M溶液)并在100℃下攪拌混合物過夜。冷卻至室溫后將反應(yīng)混合物用乙醚稀釋并用水洗滌。有機相經(jīng)硫酸鎂干燥、過濾并濃縮，若反應(yīng)混合物中出現(xiàn)沉淀，將其濾出并用乙醚或乙腈洗滌。如果發(fā)現(xiàn)母液中含有產(chǎn)物，如上所述用乙醚和水進行處理，粗產(chǎn)物可以通過硅膠色譜純化(用二氯甲烷/環(huán)己烷和二氯甲烷/乙醇混合物洗脫)。對于接下來的反應(yīng)，將該硝基化合物溶于甲醇、乙醇或乙醇/二氯甲烷混合物中(0.01M-0.5M溶液)，與10％鈀/炭混合并常壓氫氣下攪拌過夜，然后過濾并濃縮，粗產(chǎn)物可以通過硅膠色譜(用二氯甲烷/乙醇混合物洗脫)或制備反相HPLC(用乙腈/水混合物洗脫)純化?；蛘撸捎描F粉作還原劑。對此，將該硝基化合物溶于乙酸中(0.1M-0.5M溶液)，并在90℃下、在10-15分鐘內(nèi)分批加入6當量的鐵粉和水(乙酸體積的0.3-0.5倍)。在90℃下繼續(xù)攪拌30分鐘后過濾，濃縮濾液，殘余物用乙酸乙酯和2N的氫氧化鈉水溶液萃取進行后處理。有機相經(jīng)硫酸鎂干燥、過濾并濃縮，粗產(chǎn)物可以通過硅膠色譜(用二氯甲烷/乙醇混合物洗脫)或制備反相HPLC(用乙腈/水混合物洗脫)純化。用類似的方法制備下列原料III-1.叔丁基-1-(4-氨基苯基)-L-脯氨酸酯MS(ESI)m/z(％)＝304(M+H+MeCN，100)，263(M+H，20)；HPLC(方法4)rt＝2.79min。III-2.1-(4-氨基苯基)-3-哌啶甲酰胺MS(ESI)m/z(％)＝220(M+H，100)；HPLC(方法4)rt＝0.59min。III-3.1-(4-氨基苯基)-4-哌啶甲酰胺MS(ESI)m/z(％)＝220(M+H，100)；HPLC(方法4)rt＝0.57min。III-4.1-(4-氨基苯基)-4-哌啶酮MS(ESI)m/z(％)＝191(M+H，100)；HPLC(方法4)rt＝0.64min。III-5.1-(4-氨基苯基)-L-脯氨酰胺MS(ESI)m/z(％)＝206(M+H，100)；HPLC(方法4)rt＝0.72min。III-6.[1-(4-氨基苯基)-3-哌啶基]甲醇MS(ESI)m/z(％)＝207(M+H，100)；HPLC(方法4)rt＝0.60min。III-7.[1-(4-氨基苯基)-2-哌啶基]甲醇MS(ESI)m/z(％)＝207(M+H，100)；HPLC(方法4)rt＝0.59min。III-8.1-(4-氨基苯基)-2-哌啶基甲酸乙酯MS(ESI)m/z(％)＝249(M+H，35)，175(100)；HPLC(方法4)rt＝2.43min。III-9.[1-(4-氨基苯基)-2-吡咯烷基]甲醇MS(ESI)m/z(％)＝193(M+H，45)；HPLC(方法4)rt＝0.79min。III-10.4-(2-甲基六氫-5H-吡咯并[3，4-d]異唑-5-基)苯基胺由2-甲基六氫-2H-吡咯并[3，4-d]異唑合成(Ziegler，CarlB.等；J.Hrterocycl.Chem.；25；2；1988；719-723)MS(ESI)m/z(％)＝220(M+H，50)，171(100)；HPLC(方法4)rt＝0.54min。III-11.4-(1-吡咯烷基)-3-(三氟甲基)苯胺MS(ESI)m/z(％)＝231(M+H，100)；HPLC(方法7)rt＝3.40min。III-12.3-氯-4-(1-吡咯烷基)-苯胺MS(ESI)m/z(％)＝197(M+H，100)；HPLC(方法4)rt＝0.78min。III-13.5-氨基-2-(4-嗎啉基)苯甲酰胺MS(ESI)m/z(％)＝222(M+H，100)；HPLC(方法4)rt＝0.77min。III-14.3-甲氧基-4-(4-嗎啉基)苯胺MS(ESI)m/z(％)＝209(M+H，100)；HPLC(方法4)rt＝0.67min。III-15.1-[5-氨基-2-(4-嗎啉基)苯基]乙酮MS(ESI)m/z(％)＝221(M+H，100)；HPLC(方法4)rt＝0.77min。通過1-氟-4-硝基苯與酰胺經(jīng)下列反應(yīng)制備4-取代的苯胺的一般方法將該酰胺溶于DMF中并與1.5當量叔丁醇鉀(kalium-tert.-butylat)混合。在室溫下攪拌該混合物1小時，然后分批加入1.2當量的1-氟-4-硝基苯，在室溫下攪拌該混合物過夜，用乙醚或乙酸乙酯稀釋并用飽和的碳酸氫鈉水溶液洗滌，有機相用硫酸鎂干燥、過濾并濃縮，粗產(chǎn)物通過硅膠色譜純化(二氯甲烷/乙醇混合物洗脫)。隨后將該硝基化合物溶于乙醇中(0.01M-0.5M溶液)，與鈀/炭(10％)混合并在常壓氫氣下攪拌過夜，然后過濾混合物和濃縮，粗產(chǎn)物可以通過硅膠色譜純化(二氯甲烷/乙醇混合物洗脫)或制備反相HPLC純化(乙腈/水混合物洗脫)?；蛘?，可用鐵粉作還原劑。對此，將該硝基化合物溶于乙酸中(0.1M-0.5M溶液)，并在90℃下、在10-15分鐘內(nèi)分批加入6當量的鐵粉和水(乙酸體積的0.3-0.5倍)。在90℃下繼續(xù)攪拌30分鐘后過濾并濃縮濾液，殘余物用乙酸乙酯和2N的氫氧化鈉水溶液萃取進行后處理。有機相經(jīng)硫酸鎂干燥、過濾并濃縮，粗產(chǎn)物可以通過硅膠色譜(用二氯甲烷/乙醇混合物洗脫)或制備反相HPLC(用乙腈/水混合物洗脫)純化。用類似的方法制備下列原料IV-1.1-[4-氨基-2-(三氟甲基)苯基]-2-吡咯烷酮MS(ESI)m/z(％)＝245(M+H，100)；HPLC(方法4)rt＝2.98min。IV-2.4-[4-氨基-2-(三氟甲基)苯基]-3-嗎啉酮MS(ESI)m/z(％)＝261(M+H，100)；HPLC(方法4)rt＝2.54min。IV-3.4-(4-氨基-2-氯苯基)-3-嗎啉酮MS(ESI)m/z(％)＝227(M+H，100)；HPLC(方法4)rt＝1.96min。IV-4.4-(4-氨基-2-甲基苯基)-3-嗎啉酮MS(ESI)m/z(％)＝207(M+H，100)；HPLC(方法4)rt＝0.71min。IV-5.5-氨基-2-(3-氫代-4-嗎啉基)芐腈MS(ESI)m/z(％)＝218(M+H，100)；HPLC(方法4)rt＝1.85min。IV-6.1-(4-氨基-2-氯苯基)-2-吡咯烷酮MS(ESI)m/z(％)＝211(M+H，100)；HPLC(方法4)rt＝2.27min。IV-7.4-(4-氨基-2，6-二甲基苯基)-3-嗎啉酮由2-氟-1，3-二甲基-5-硝基苯(Bartoil等，J.Org.Chem.1975，40，872)制備MS(ESI)m/z(％)＝221(M+H，100)；HPLC(方法4)rt＝0.77min。IV-8.4-(2，4-二氨基苯基)-3-嗎啉酮由1-氟-2，4-二硝基苯制備MS(ESI)m/z(％)＝208(M+H，100)；HPLC(方法4)rt＝0.60min。IV-9.4-(4-氨基-2-氯苯基)-2-甲基-3-嗎啉酮由2-甲基-3-嗎啉酮(Pfeil，E.；Harder，U.；Angew.Chem.1967，79，188)制備MS(ESI)m/z(％)＝241(M+H，100)；HPLC(方法4)rt＝2.27min。IV-10.4-(4-氨基-2-氯苯基)-6-甲基-3-嗎啉酮由6-甲基-3-嗎啉酮(EP350002)制備MS(ESI)m/z(％)＝241(M+H，100)；HPLC(方法4)rt＝2.43min。合成實施例下列實施例1-13、17-19和36-57基于方法變體[A]。實施例15-氯-N-{[(5S)-3-(3-氟-4-嗎啉代苯基)-2-氧代-1，3-唑烷-5-基]甲基}-2-噻吩甲酰胺的制備將(5S)-5-(氨基甲基)-3-(3-氟-4-嗎啉代苯基)-1，3-唑烷-2-酮(制備參見S.J.Brickner等，J.Med.Chem.1996，39，673)(0.45g，1.52mmol)、5-氯噻吩-2-甲酸(0.25g，1.52mmol)和1-羥基-1H-苯并三唑水合物(HOBT)(0.3g，1.3當量)溶于9.9mlDMF中，加入0.31g(1.98mmol，1.3當量)N′-(3-二甲基氨基丙基)-N-乙基碳化二亞胺(EDCI)，并在室溫下滴加0.39g(0.53ml，3.05mmol，2當量)二異丙基乙基胺(DIEA)。在室溫下攪拌混合物過夜，加入2g硅膠并在減壓下蒸發(fā)混合物至干，將殘余物加到硅膠上，用甲苯-乙酸乙酯梯度洗脫色譜純化，得到0.412g(理論量的61.5％)目標化合物，熔點為197℃。Rf(SiO2，甲苯/乙酸乙酯1∶1)＝0.29(原料＝0.0)；MS(DCI)440.2(M+H)，C1-類型；1H-NMR(d6-DMSO，300MHz)2.95(m，4H)，3.6(t，2H)，3.72(m，4H)，3.8(dd，1H)，4.12(t，1H)，4.75-4.85(m，1H)，7.05(t，1H)，7.15-7.2(m，3H)，7.45(dd，1H)，7.68(d，1H)，8.95(t，1H)。實施例25-氯-N-{[(5S)-3-(4-嗎啉代苯基)-2-氧代-1，3-唑烷-5-基]甲基}-2-噻吩甲酰胺該標題化合物是用類似方法由4-嗎啉代苯基氨基甲酸芐基酯經(jīng)過中間體(5S)-5-(氨基甲基)-3-(3-氟-4-嗎啉代苯基)-1，3-唑烷-2-酮(參見實施例1)得到的。熔點198℃；IC50值＝43nM；Rf(SiO2，甲苯/乙酸乙酯1∶1)＝0.24。實施例35-氯-N-({(5S)-3-[3-氟-4-(1，4-噻嗪烷-4-基)苯基]-2-氧代-1，3-唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺該標題化合物是用類似方法由(5S)-5-(氨基甲基)-3-[3-氟-4-(1，4-噻嗪烷-4-基)苯基]-1，3-唑烷-2-酮(制備參見M.R.Barbachyn等，J.Med.Chem.1996，39，680)得到的。熔點193℃；收率82％；Rf(SiO2，甲苯/乙酸乙酯1∶1)＝0.47(原料＝0.0).實施例45-溴-N-({(5S)-3-[3-氟-4-(1，4-噻嗪烷-4-基)苯基]-2-氧代-1，3-唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺該標題化合物是用類似方法由5-溴噻吩-2-甲酸合成的。熔點200℃。實施例5N-({(5S)-3-[3-氟-4-(1，4-噻嗪烷-4-基)苯基]-2-氧代-1，3-唑烷-5-基}甲基)-5-甲基-2-噻吩甲酰胺該標題化合物是用類似方法由5-甲基噻吩-2-甲酸合成的。熔點167℃。實施例65-氯-N-{[(5S)-3-(6-甲基噻吩并[2，3-b]吡啶-2-基)-2-氧代-1，3-唑烷-5-基]甲基}-2-噻吩甲酰胺該標題化合物是用類似方法由(5S)-5-(氨基甲基)-3-(6-甲基噻吩并[2，3-b]吡啶-2-基)-1，3-唑烷-2-酮(制備參見EP-A-785200)合成的。熔點247℃。實施例75-氯-N-{[(5S)-3-(3-甲基-2-氧代-2，3-二氫-1，3-苯并噻唑-6-基)-2-氧代-1，3-唑烷-5-基]甲基}-2-噻吩甲酰胺該標題化合物是用類似方法由6-[(5S)-5-(氨基甲基)-2-氧代-1，3-唑烷-3-基]-3-甲基-1，3-苯并噻唑-2(3H)-酮(制備參見EP-A-738726)合成得到的。熔點217℃。實施例85-氯-N-[((5S)-3-{3-氟-4-[4-(4-吡啶基)哌嗪基]苯基}-2-氧代-1，3-唑烷-5-基)甲基]-2-噻吩甲酰胺該標題化合物是用類似方法由(5S)-5-(氨基甲基)-3-{3-氟-4-[4-(4-吡啶基)哌嗪基]苯基}-1，3-唑烷-2-酮(制備方法類似于J.A.Tucker等，J.Med.Chem.1998，41，3727)合成得到的。MS(ESI)516(M+H)，C1-類型。實施例95-氯-N-({(5S)-3-[3-氟-4-(4-甲基哌嗪基)苯基]-2-氧代-1，3-唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺該標題化合物是用類似方法由(5S)-5-(氨基甲基)-3-[3-氟-4-(4-甲基哌嗪基)苯基]-1，3-唑烷-2-酮合成得到的。實施例105-氯-N-({(5S)-3-[3-氟-4-(4-叔丁氧基羰基哌嗪-1-基)苯基]-2-氧代-1，3-唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺該標題化合物是用類似方法由(5S)-5-(氨基甲基)-3-[3-氟-4-(4-叔丁氧基羰基哌嗪-1-基)苯基]-1，3-唑烷-2-酮(制備參見已提到的WO-A-93/23384)合成得到的。熔點184℃；Rf(SiO2，甲苯/乙酸乙酯1∶1)＝0.42。實施例115-氯-N-({(5S)-3-[3-氟-4-(哌嗪-1-基)苯基]-2-氧代-1，3-唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺該標題化合物是通過實施例12與三氟乙酸在二氯甲烷中反應(yīng)得到的。IC50值＝140nM；1H-NMR[d6-DMSO]3.01-3.25(m，8H)，3.5-3.65(m，2H)，3.7-3.9(m，1H)，4.05-4.2(m，1H)，4.75-4.9(m，1H)，7.05-7.25(m，3H)，7.5(dd，1H)，7.7(d，1H)，8.4(寬峰s，1H)，9.0(t，1H)。實施例125-氯-N-[((5S)-3-(2，4′-聯(lián)吡啶基-5-基)-2-氧代-1，3-唑烷-5-基)甲基]-2-噻吩甲酰胺該標題化合物是用類似方法由(5S)-5-氨基甲基-3-(2，4′-聯(lián)吡啶基-5-基)-2-氧代-1，3-唑烷-2-酮(制備參見EP-A-789026)合成得到的。Rf(SiO2，乙酸乙酯/乙醇1∶2)＝0.6；MS(ESI)515(M+H)，C1-類型。實施例135-氯-N-{[(5S)-2-氧代-3-(4-哌啶子基苯基)-1，3-唑烷-5-基]甲基}-2-噻吩甲酰胺該標題化合物是由5-(羥基甲基)-3-(4-哌啶子基苯基)-1，3-唑烷-2-酮(制備參見DE2708236)在甲磺?；笈c鄰苯二甲酰亞氨化鉀反應(yīng)、肼解并與5-氯噻吩-2-甲酸反應(yīng)得到的。Rf(SiO2，乙酸乙酯/甲苯1∶1)＝0.31；熔點205℃。實施例175-氯-N-({(5S)-2-氧代-3-[4-(2-氧代-1-吡咯烷基)苯基]-1，3-唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺由1-(4-氨基苯基)吡咯烷-2-酮(制備參見Reppe等，JustusLiebigsAnn.Chem.；596；1955；209)用類似于已知的合成路線(參見S.J.Brickner等，J.Med.Chem.1996，39，673)通過與芐基氧基羰基氯反應(yīng)、然后與丁酸R-縮水甘油基酯反應(yīng)、甲磺?；?、與鄰苯二甲酰亞氨化鉀反應(yīng)、在甲醇中肼解并最后與5-氯噻吩-2-甲酸反應(yīng)得到5-氯-N-({(5S)-2-氧代-3-[4-(2-氧代-1-吡咯烷基)苯基]-1，3-唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺。由這種方式得到的5-氯-N-({(5S)-2-氧代-3-[4-(2-氧代-1-吡咯烷基)苯基]-1，3-唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺的IC50＝4nM(IC50值的測定方法按照前述實施例A-1.a.1)“因子Xa抑制作用的測定”)。熔點229℃；Rf-值(SiO2，甲苯/乙酸乙酯1∶1)＝0.05(原料＝0.0)；MS(ESI)442.0(21％，M+Na，C1-類型)，420.0(72％，M+H，C1-類型)，302.3(12％)，215(52％)，145(100％)；1H-NMR(d6-DMSO，300MHz)2.05(m，2H)，2.45(m，2H)，3.6(t，2H)，3.77-3.85(m，3H)，4.15(t，1H)，4.75-4.85(m，1H)，7.2(d，1H)，7.5(d，2H)，7.65(d，2H)，7.69(d，1H)，8.96(t，1H)。上述實施例17的合成的單獨步驟與各自的前體如下述在-20℃下，將4g(22.7mmol)1-(4-氨基苯基)吡咯烷-2-酮和3.6ml(28.4mmol)N，N-二甲基苯胺在107ml四氫呋喃中與4.27g(25.03mmol)氯甲酸芐酯慢慢混合，在-20℃下攪拌混合物30分鐘并使其溫熱至室溫。加入0.51乙酸乙酯，有機相用0.51飽和的NaCl溶液洗滌，用MgSO4干燥分離出的有機相并在減壓下蒸發(fā)溶劑，殘余物用乙醚研制并抽濾得到5.2g(理論量的73.8％)4-(2-氧代-1-吡咯烷基)苯基氨基甲酸芐基酯，為亮米黃色結(jié)晶，熔點為174℃。在-10℃、氬氣氛下，向1.47g(16.66mmol)異戊醇的200ml四氫呋喃中滴加7.27ml2.5M的正丁基鋰(BuLi)己烷溶液，其中需要另外加入8mlBuLi溶液至N-亞芐基芐胺指示劑變色。在-10℃下攪拌混合物10分鐘，冷至-78℃并慢慢加入4.7g(15.14mmol)4-(2-氧代-1-吡咯烷基)苯基氨基甲酸芐基酯溶液，然后再加入4mln-BuLi溶液至指示劑變成粉色，在-78℃下攪拌混合物10分鐘并加入2.62g(18.17mmol)丁酸R-縮水甘油基酯并在-78℃下繼續(xù)攪拌30分鐘。過夜使反應(yīng)混合物溫熱至室溫，加入200ml水并減壓蒸出THF，用乙酸乙酯萃取水性殘余物，有機相用MgSO4干燥并減壓蒸發(fā)，用500ml乙醚研制殘余物并減壓抽濾出沉淀的結(jié)晶，得到3.76g(理論量的90％)(5R)-5-(羥基甲基)-3-[4-(2-氧代-1-吡咯烷基)苯基]-1，3-唑烷-2-酮，熔點為148℃和Rf值(SiO2，甲苯/乙酸乙酯1∶1)＝0.04(原料＝0.3)。在0℃、攪拌下，將3.6g(13.03mmol)(5R)-5-(羥基甲基)-3-[4-(2-氧代-1-吡咯烷基)苯基]-1，3-唑烷-2-酮和2.9g(28.67mmol)三乙基胺加到160ml二氯甲烷中，攪拌下加入1.79g(15.64mmol)甲烷磺酰氯并在0℃下攪拌混合物1.5小時，在室溫下攪拌3h。將該反應(yīng)混合物用水洗滌，并將水相再用二氯甲烷萃取，合并的有機萃取液用MgSO4干燥并濃縮，然后將殘余物(1.67g)溶于70ml乙腈中，與2.62g(14.16mmol)鄰苯二甲酰亞胺化鉀混合并在一密閉容器中在微波爐中于180℃攪拌45分鐘。從該混合物中濾出不溶性殘余物，減壓濃縮濾液，將殘余物(1.9g)溶于甲醇中并與0.47g(9.37mmol)水合肼混合，將混合物煮2小時，冷卻，與飽和碳酸氫鈉溶液混合，并總共用2升二氯甲烷萃取6次，用MgSO4干燥合并的含有粗產(chǎn)物(5S)-5-(氨基甲基)-3-[4-(2-氧代-1-吡咯烷基)苯基]-1，3-唑烷-2-酮的有機萃取液并減壓濃縮。最終產(chǎn)物5-氯-N-({(5S)-2-氧代-3-[4-(2-氧代-1-吡咯烷基)苯基]-1，3-唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺的制備，是將0.32g(1.16mmol)上述制備的(5S)-5-(氨基甲基)-3-[4-(2-氧代-1-吡咯烷基)苯基]-1，3-唑烷-2-酮、5-氯噻吩-2-甲酸(0.19g；1.16mmol)和1-羥基-1H-苯并三唑水合物(HOBT)(0.23g，1.51mmol)溶于7.6mlDMF中，加入0.29g(1.51mmol)N′-(3-二甲基氨基丙基)-N-乙基碳化二亞胺(EDCI)并在室溫下滴加0.3g(0.4ml；2.32mmol，2當量)二異丙基乙基胺(DIEA)，在室溫下攪拌混合物過夜。在減壓下蒸發(fā)該混合物至干，將殘余物溶于3mlDMSO中并用RP-MPLC色譜純化，用乙腈/水/0.5％TFA-梯度洗脫。從合適的級分中蒸出乙腈并抽濾出沉淀的化合物，得到0.19g(理論量的39％)目標化合物。通過類似方式制備下列化合物實施例185-氯-N-({(5S)-2-氧代-3-[4-(1-吡咯烷基)苯基]-1，3-唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺類似于實施例17由4-吡咯烷-1-基-苯胺(Reppe等，JustusLiebigsAnn.Chem.；596；1955；151)得到化合物5-氯-N-({(5S)-2-氧代-3-[4-(1-吡咯烷基)苯基]-1，3-唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺。IC50＝40nM；熔點216℃；Rf-值(SiO2，甲苯/乙酸乙酯1∶1)＝0.31[原料＝0.0]。實施例195-氯-N-({(5S)-2-氧代-3-[4-(二乙基氨基)苯基]-1，3-唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺類似地，由N，N-二乙基苯基-1，4-二胺(US-A-2811555；1955)得到化合物5-氯-N-({(5S)-2-氧代-3-[4-(二乙基氨基)苯基]-1，3-唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺。IC50＝270nM；熔點181℃；Rf-值(SiO2，甲苯/乙酸乙酯1∶1)＝0.25[原料＝0.0]。實施例365-氯-N-({(5S)-3-[2-甲基-4-(4-嗎啉基)苯基]-2-氧代-1，3-唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺由2-甲基-4-(4-嗎啉基)苯基]-苯胺(J.E.LuValle等，J.Am.Chem.Soc.1948，70，2223)得到標題化合物。MS(ESI)m/z(％)＝436([M+H]+，100)，C1-類型；HPLC(方法1)rt(％)＝3.77(98)。IC501.26μM實施例375-氯-N-{[(5S)-3-(3-氯-4-嗎啉代苯基)-2-氧代-1，3-唑烷-5-基]甲基}-2-噻吩甲酰胺由3-氯-4-(4-嗎啉基)苯胺(H.R.Snyder等，J.Pharm.Sci.1977，66，1204)得到標題化合物。MS(ESI)m/z(％)＝456([M+H]+，100)，Cl2-類型；HPLC(方法2)rt(％)＝4.31(100)。IC5033nM實施例385-氯-N-({(5S)-3-[4-(4-嗎啉基磺?；?苯基]-2-氧代-1，3-唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺由4-(4-嗎啉基磺?；?苯胺(Adams等，J.Am.Chem.Soc.1939，61，2342)得到標題化合物。MS(ESI)m/z(％)＝486([M+H]+，100)，C1-類型；HPLC(方法3)rt(％)＝4.07(100)。IC502μM實施例395-氯-N-({(5S)-3-[4-(1-氮雜環(huán)丁烷基磺酰基)苯基]-2-氧代-1，3-唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺由4-(1-氮雜環(huán)丁烷基磺酰基)苯胺制得MS(DCI，NH3)m/z(％)＝473([M+NH4]+，100)，C1-類型；HPLC(方法3)rt(％)＝4.10(100)。IC500.84μM實施例405-氯-N-[((5S)-3-{4-[(二甲基氨基)磺?；鵠苯基}-2-氧代-1，3-唑烷-5-基)甲基]-2-噻吩甲酰胺由4-氨基-N，N-二甲基苯磺酰胺(I.K.Khanna等，J.Med.Chem.1997，40，1619)制得MS(ESI)m/z(％)＝444([M+H]+，100)，C1-類型；HPLC(方法3)rt(％)＝4.22(100)。IC5090nM用于5-(氨基甲基)-3-[4-(2-氧代-1-吡咯烷基)苯基]-1，3-唑烷-2-酮與酰氯?；囊话惴椒ㄔ跉鍤夥铡⑹覝叵?，向相應(yīng)的酰氯(2.5當量)中滴加約0.1摩爾5-(氨基甲基)-3-[4-(2-氧代-1-吡咯烷基)苯基]-1，3-唑烷-2-酮(來自實施例45)(1.0當量)和無水吡啶(約6當量)的無水二氯甲烷溶液。在室溫下攪拌該混合物約4小時，然后加入約5.5當量PS-trisamine(ArgonautTechnologies)，溫和地攪拌該混合物2小時，然后用二氯甲烷/DMF(3∶1)稀釋，過濾(用二氯甲烷/DMF洗滌樹脂)并濃縮濾液，得到的產(chǎn)物任選通過制備RP-HPLC純化。用類似的方法制備下列化合物實施例41N-({2-氧代-3-[4-(2-氧代-1-吡咯烷基)苯基]-1，3-唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺LC-MS(方法6)m/z(％)＝386(M+H，100)；LC-MSrt(％)＝3.04(100)。IC501.3μM用于由5-(氨基甲基)-3-[4-(2-氧代-1-吡咯烷基)苯基]-1，3-唑烷-2-酮與羧酸制備酰基衍生物的一般方法向2.9當量樹脂結(jié)合的碳化二亞胺(PS-碳化二亞胺，ArgonautTechnologies)中加入合適的羧酸(約2當量)和無水二氯甲烷/DMF(約9∶1)的混合物，在室溫下輕輕振搖15分鐘后，加入5-(氨基甲基)-3-[4-(2-氧代-1-吡咯烷基)苯基]-1，3-唑烷-2-酮(來自實施例45)(1.0當量)并過夜振搖，然后濾出樹脂(用二氯甲烷洗滌)并濃縮濾液，得到的產(chǎn)物任選通過制備RP-HPLC純化。用類似的方法制備下列化合物實施例425-甲基-N-({2-氧代-3-[4-(2-氧代-1-吡咯烷基)苯基]-1，3-唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺LC-MSm/z(％)＝400(M+H，100)；LC-MS(方法6)rt(％)＝3.23(100)。IC500.16μM實施例435-溴-N-({2-氧代-3-[4-(2-氧代-1-吡咯烷基)苯基]-1，3-唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺LC-MSm/z(％)＝466(M+H，100)；LC-MS(方法5)rt(％)＝3.48(78)。IC500.014μM實施例445-氯-N-({(5S)-2-氧代-3-[4-(3-氧代-4-嗎啉基)苯基]-1，3-唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺a)2-((2R)-2-羥基-3-{[4-(3-氧代-4-嗎啉基)苯基]氨基}丙基)-1H-異吲哚-1，3(2H)-二酮將2-[(2S)-2-環(huán)氧乙烷基甲基]-1H-異吲哚-1，3(2H)-二酮(A.Gutcait等，TetrahedronAsym.1996，7，1641)(5.68g，27.9mmol)和4-(4-氨基苯基)-3-嗎啉酮(5.37g，27.9mmol)的乙醇-水(9∶1，140ml)懸浮液回流14小時(沉淀溶解，一段時間后又形成沉淀)。過濾出該沉淀(目的產(chǎn)物)，用乙醚洗滌3次并干燥，減壓濃縮合并的母液并加入第二份2-[(2S)-2-環(huán)氧乙烷基甲基]-1H-異吲哚-1，3(2H)-二酮(2.84g，14.0mmol)的乙醇-水(9∶1，70ml)懸浮液并回流13小時(沉淀溶解，一段時間后又形成沉淀)。過濾出該沉淀(目的產(chǎn)物)，用乙醚洗滌3次并干燥，總產(chǎn)量10.14g，理論量的92％。MS(ESI)m/z(％)＝418([M+Na]+，84)，396([M+H]+，93)；HPLC(方法3)rt(％)＝3.34(100)。b)2-({(5S)-2-氧代-3-[4-(3-氧代-4-嗎啉基)苯基]-1，3-唑烷-5-基}甲基)-1H-異吲哚-1，3(2H)-二酮在室溫、氬氣氛下，向該氨基醇(3.58g，9.05mmol)的四氫呋喃(90ml)懸浮液中加入N，N’-羰基二咪唑(2.94g，18.1mmol)和二甲基氨基吡啶(催化量)，在60℃攪拌該懸浮液12小時(沉淀溶解，一段時間后又形成沉淀)，與第二份N，N’-羰基二咪唑(2.94g，18.1mmol)混合并繼續(xù)在60℃攪拌12小時，過濾出該沉淀(目的產(chǎn)物)，用四氫呋喃洗滌并干燥，在減壓下濃縮濾液并通過閃式色譜(用二氯甲烷-甲醇混合物洗脫)純化得到另外的產(chǎn)物?？偖a(chǎn)量3.32g，理論量的87％。MS(ESI)m/z(％)＝422([M+H]+，100)；HPLC(方法4)rt(％)＝3.37(100)。c)5-氯-N-({(5S)-2-氧代-3-[4-(3-氧代-4-嗎啉基)苯基]-1，3-唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺在室溫下，向該唑烷酮(4.45g，10.6mmol)的乙醇(102ml)懸浮液中滴加甲胺(40％的水溶液，10.2ml，0.142mol)，回流該反應(yīng)混合物1小時并減壓濃縮，粗產(chǎn)品不經(jīng)進一步純化用于下一反應(yīng)。在0℃、氬氣氛下，向該胺的吡啶(90ml)溶液中滴加5-氯-噻吩-2-甲酰氯(2.29g，12.7mmol)，撤去冰浴并在室溫下攪拌反應(yīng)混合物1小時后與水混合，加入二氯甲烷并分相后，用二氯甲烷萃取水相，合并的有機相經(jīng)硫酸鈉干燥、過濾并減壓濃縮，經(jīng)閃式色譜(用二氯甲烷-甲醇混合物洗脫)純化得到目的產(chǎn)物，總產(chǎn)量3.92g，理論量的86％。熔點232-233℃；1HNMR(DMSO-d6，200MHz)9.05-8.90(t，J＝5.8Hz，1H)，7.70(d，J＝4.1Hz，1H)，7.56(d，J＝9.0Hz，2H)，7.41(d，J＝9.0Hz，2H)，7.20(d，J＝4.1Hz，1H)，4.93-4.75(m，1H)，4.27-4.12(m，3H)，4.02-3.91(m，2H)，3.91-3.79(dd，J＝6.1Hz，9.2Hz，1H)，3.76-3.66(m，2H)，3.66-3.54(m，2H)；MS(ESI)m/z(％)＝436([M+H]+，100，C1-類型)；HPLC(方法2)rt(％)＝3.60(100)；[α]21D＝-38°(c0.2985，DMSO)；ee99％.IC500.7nM用類似的方法制得下列化合物實施例455-甲基-N-({(5S)-2-氧代-3-[4-(3-氧代-4-嗎啉基)苯基]-1，3-唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺MS(ESI)m/z(％)＝831([2M+H]+，100)，416([M+H]+，66)；HPLC(方法3)rt(％)＝3.65(100)。IC504.2nM實施例465-溴-N-({(5S)-2-氧代-3-[4-(3-氧代-4-嗎啉基)苯基]-1，3-唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺MS(ESI)m/z(％)＝480([M+H]+，100，Br-類型)；HPLC(方法3)rt(％)＝3.87(100)。IC500.3nM實施例475-氯-N-{[(5S)-3-(3-異丙基-2-氧代-2，3-二氫-1，3-苯并唑-6-基)-2-氧代-1，3-唑烷-5-基]甲基}-2-噻吩甲酰胺將200mg(0.61mmol)6-[(5S)-5-(氨基甲基)-2-氧代-1，3-唑烷-3-基]-3-異丙基-1，3-苯并唑-2(3H)-酮鹽酸鹽(EP738726)懸浮于5ml四氫呋喃中并與0.26ml(1.83mmol)三乙胺和132mg(0.73mmol)5-氯噻吩-2-甲酰氯混合，在室溫下攪拌反應(yīng)混合物過夜并隨后濃縮，通過柱色譜純化(硅膠，二氯甲烷/乙醇＝50/1-20/1)得到115mg(理論量的43％)目的產(chǎn)物。MS(ESI)m/z(％)＝436(M+H，100)；HPLC(方法4)rt(％)＝3.78min。用類似的方法制得下列化合物下列實施例20-30和58-139基于方法變體[B]，其中實施例20和21描述前體的制備。實施例20N-烯丙基-5-氯-2-噻吩甲酰胺的制備向冰冷卻的2.63ml(35mmol)烯丙基胺的14.2ml無水吡啶和14.2mlTHF溶液中滴加5-氯-噻吩-2-甲酰氯(7.61g，42mmol)。除去冰浴并在室溫下攪拌該混合物3h，然后在減壓下濃縮，殘余物與水混合并過濾出固體，粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠閃式色譜(二氯甲烷)純化。收率7.20g(理論量的99％)；MS(DCI，NH4)m/z(％)＝219(M+NH4，100)，202(M+H，32)；HPLC(方法1)rt(％)＝3.96min(98.9)。實施例215-氯-N-(2-環(huán)氧乙烷基甲基)-2-噻吩甲酰胺的制備將冰冷卻的2.0g(9.92mmol)N-烯丙基-5-氯-2-噻吩甲酰胺的10ml二氯甲烷溶液與間氯過苯甲酸(3.83g，約60％濃度)混合，攪拌該混合物過夜并溫熱至室溫，然后用10％硫酸氫鈉溶液洗滌(三次)，有機相用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌(兩次)并用飽和氯化鈉溶液洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥并濃縮，該產(chǎn)物用硅膠色譜純化(環(huán)己烷/乙酸乙酯1∶1)。收率837mg(理論量的39％)；MS(DCI，NH4)m/z(％)＝253(M+NH4，100)，218(M+H，80)；HPLC(方法1)rt(％)＝3.69min(約80)。由5-氯-N-(2-環(huán)氧乙烷基甲基)-2-噻吩甲酰胺制備取代的N-(3-氨基-2-羥基丙基)-5-氯-2-噻吩甲酰胺衍生物的一般方法在室溫下或在至多80℃下，向伯胺或苯胺衍生物(1.5-2.5當量)的1，4-二烷、1，4-二烷-水混合物或乙醇、乙醇-水混合物(約0.3-1.0mol/l)的溶液中分批加入5-氯-N-(2-環(huán)氧乙烷基甲基)-2-噻吩甲酰胺(1.0當量)，攪拌該混合物2-6小時，然后濃縮，通過硅膠色譜(環(huán)己烷-乙酸乙酯混合物、二氯甲烷-甲醇混合物或二氯甲烷-甲醇-三乙胺混合物)可從該反應(yīng)混合物中分離出產(chǎn)物。通過類似的方式制得下列化合物實施例22N-[3-(芐基氨基)-2-羥基丙基]-5-氯-2-噻吩甲酰胺MS(ESI)m/z(％)＝325(M+H，100)；HPLC(方法1)rt(％)＝3.87min(97.9).實施例235-氯-N-[3-(3-氰基苯氨基)-2-羥基丙基]-2-噻吩甲酰胺MS(ESI)m/z(％)＝336(M+H，100)；HPLC(方法2)rt(％)＝4.04min(100)。實施例245-氯-N-[3-(4-氰基苯氨基)-2-羥基丙基]-2-噻吩甲酰胺MS(ESI)m/z(％)＝336(M+H，100)；HPLC(方法1)rt(％)＝4.12min(100).實施例255-氯-N-{3-[4-(氰基甲基)苯氨基]-2-羥基丙基}-2-噻吩甲酰胺MS(ESI)m/z(％)＝350(M+H，100)；HPLC(方法4)rt(％)＝3.60min(95.4)。實施例265-氯-N-{3-[3-(氰基甲基)苯氨基]-2-羥基丙基}-2-噻吩甲酰胺MS(ESI)m/z(％)＝350(M+H，100)；HPLC(方法4)rt(％)＝3.76min(94.2)。實施例584-[(3-{[(5-氯-2-噻吩基)羰基]氨基}-2-羥基丙基)氨基]-芐基氨基甲酸叔丁基酯由4-氨基芐基氨基甲酸叔丁基酯(Bioorg.Med.Chem.Lett，；1997；1921-1926)制備MS(ES-pos)m/z(％)＝440(M+H，100)，(ES-neg)m/z(％)＝438(M-H，100)；HPLC(方法1)rt(％)＝4.08(100)。實施例594-[(3-{[(5-氯-2-噻吩基)羰基]氨基}-2-羥基丙基)氨基]-苯基氨基甲酸叔丁基酯由叔丁基氧基羰基-1，4-亞苯基二胺制備MS(ESI)m/z(％)＝426(M+H，45)，370(100)；HPLC(方法1)rt(％)＝4.06(100)。實施例602-羥基-3-{[(4-(2-氧代-1-吡咯烷基)苯基]氨基}丙基氨基甲酸叔丁基酯由1-(4-氨基苯基)-2-吡咯烷酮(JustusLiebigsAnn.Chem.；1955；596，204)制備MS(DCI，NH3)m/z(％)＝350(M+H，100)；HPLC(方法1)rt(％)＝3.57(97)。實施例615-氯-N-(3-{[3-氟-4-(3-氧代-4-嗎啉基)苯基]氨基}-2-羥基丙基)-2-噻吩甲酰胺將800mg(3.8mmol)4-(4-氨基-2-氟苯基)-3-嗎啉酮和700mg(3.22mmol)5-氯-N-(2-環(huán)氧乙烷基甲基)-2-噻吩甲酰胺在15ml乙醇和1ml水中回流加熱6小時，減壓濃縮混合物，用乙酸乙酯處理后抽濾出沉淀的結(jié)晶，母液通過色譜純化得到276mg(理論量的17％)目的化合物。Rf(乙酸乙酯)0.25。實施例62(N-(3-苯氨基-2-羥基丙基)-5-氯-2-噻吩甲酰胺由苯胺制備MS(DCI，NH3)m/z(％)＝311([M+H]+，100)，C1-類型；HPLC(方法3)rt(％)＝3.79(100)。實施例635-氯-N-(2-羥基-3-{[4-(3-氧代-4-嗎啉基)苯基]氨基}丙基)-2-噻吩甲酰胺由4-(4-氨基苯基)-3-嗎啉酮制備MS(ESI)m/z(％)＝410([M+H]+，50)，C1-類型；HPLC(方法3)rt(％)＝3.58(100)。實施例64N-[3-({4-[乙?；?環(huán)丙基)氨基]苯基}氨基)-2-羥基丙基]-5-氯-2-噻吩甲酰胺由N-(4-氨基苯基)-N-環(huán)丙基乙酰胺制備MS(ESI)m/z(％)＝408([M+H]+，100)，C1-類型；HPLC(方法3)rt(％)＝3.77(100)。實施例65N-[3-({4-[乙?；?甲基)氨基]苯基}氨基)-2-羥基丙基]-5-氯-2-噻吩甲酰胺由N-(4-氨基苯基)-N-甲基乙酰胺制備MS(ESI)m/z(％)＝382(M+H，100)；HPLC(方法4)rt＝3.31min。實施例665-氯-N-(2-羥基-3-{[4-(1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基]氨基}丙基)-2-噻吩甲酰胺由4-(1H-1，2，3-三唑-1-基)苯胺(Bouchet等；J.ChemSoc.PerkinTrans.2；1974；449)制備MS(ESI)m/z(％)＝378(M+H，100)；HPLC(方法4)rt＝3.55min。實施例671-{4-[(3-{[5-氯-2-噻吩基)羰基]氨基}-2-羥基丙基)-氨基]苯基}-L-脯氨酸叔丁基酯MS(ESI)m/z(％)＝480(M+H，100)；HPLC(方法4)rt＝3.40min。實施例681-{4-[(3-{[(5-氯-2-噻吩基)羰基]氨基}-2-羥基丙基)-氨基]苯基}-4-哌啶甲酰胺MS(ESI)m/z(％)＝437(M+H，100)；HPLC(方法4)rt＝2.39min。實施例691-{4-[(3-{[(5-氯-2-噻吩基)羰基]氨基}-2-羥基丙基)-氨基]苯基}-3-哌啶甲酰胺MS(ESI)m/z(％)＝437(M+H，100)；HPLC(方法4)rt＝2.43min。實施例705-氯-N-(2-羥基-3-{[4-(4-氧代-1-哌啶基)苯基]氨基}丙基)-2-噻吩甲酰胺MS(ESI)m/z(％)＝408(M+H，100)；HPLC(方法4)rt＝2.43min。實施例711-{4-[(3-{[(5-氯-2-噻吩基)羰基]氨基}-2-羥基丙基)氨基]苯基}-L-脯氨酰胺MS(ESI)m/z(％)＝423(M+H，100)；HPLC(方法4)rt＝2.51min。實施例725-氯-N-[2-羥基-3-({4-[3-(羥基甲基)-1-哌啶基]苯基}氨基)丙基]-2-噻吩甲酰胺MS(ESI)m/z(％)＝424(M+H，100)；HPLC(方法4)rt＝2.43min。實施例735-氯-N-[2-羥基-3-({4-[2-(羥基甲基)-1-哌啶基]苯基}氨基)丙基]-2-噻吩甲酰胺MS(ESI)m/z(％)＝424(M+H，100)；HPLC(方法4)rt＝2.49min。實施例741-{4-[(3-{[(5-氯-2-噻吩基)羰基]氨基}-2-羥基丙基)氨基]苯基}-2-哌啶甲酸乙基酯MS(ESI)m/z(％)＝466(M+H，100)；HPLC(方法4)rt＝3.02min。實施例755-氯-N-[2-羥基-3-({4-[2-(羥基甲基)-1-吡咯烷基]苯基}氨基)丙基]-2-噻吩甲酰胺MS(ESI)m/z(％)＝410(M+H，100)；HPLC(方法4)rt＝2.48min。實施例765-氯-N-(2-羥基-3-{[4-(2-甲基六氫-5H-吡咯并[3，4-d]異唑-5-基)苯基]氨基}丙基)-2-噻吩甲酰胺MS(ESI)m/z(％)＝437(M+H，100)；HPLC(方法5)rt＝1.74min。實施例775-氯-N-(2-羥基-3-{[4-(1-吡咯烷基)-3-(三氟甲基)苯基]氨基}丙基)-2-噻吩甲酰胺MS(ESI)m/z(％)＝448(M+H，100)；HPLC(方法4)rt＝3.30min。實施例785-氯-N-(2-羥基-3-{[4-(2-氧代-1-吡咯烷基)-3-(三氟甲基)苯基]氨基}丙基)-2-噻吩甲酰胺MS(ESI)m/z(％)＝462(M+H，100)；HPLC(方法4)rt＝3.50min。實施例795-氯-N-(3-{[3-氯-4-(3-氧代-4-嗎啉基)苯基]氨基}-2-羥基丙基)-2-噻吩甲酰胺MS(ESI)m/z(％)＝444(M+H，100)；HPLC(方法4)rt＝3.36min。實施例805-氯-N-(2-羥基-3-{[4-(3-氧代-4-嗎啉基)-3-(三氟甲基)苯基]氨基}丙基)-2-噻吩甲酰胺MS(ESI)m/z(％)＝478(M+H，100)；HPLC(方法4)rt＝3.37min。實施例815-氯-N-(2-羥基-3-{[3-甲基-4-(3-氧代-4-嗎啉基)苯基]氨基}丙基)-2-噻吩甲酰胺MS(ESI)m/z(％)＝424(M+H，100)；HPLC(方法4)rt＝2.86min。實施例825-氯-N-(3-{[3-氰基-4-(3-氧代-4-嗎啉基)苯基]氨基}-2-羥基丙基)-2-噻吩甲酰胺MS(ESI)m/z(％)＝435(M+H，100)；HPLC(方法4)rt＝3.10min。實施例835-氯-N-(3-{[3-氯-4-(1-吡咯烷基)苯基]氨基}-2-羥基丙基)-2-噻吩甲酰胺MS(ESI)m/z(％)＝414(M+H，100)；HPLC(方法4)rt＝2.49min。實施例845-氯-N-(3-{[3-氯-4-(2-氧代-1-吡咯烷基)苯基]氨基}-2-羥基丙基)-2-噻吩甲酰胺MS(ESI)m/z(％)＝428(M+H，100)；HPLC(方法4)rt＝3.39min。實施例855-氯-N-(3-{[3，5-二甲基-4-(3-氧代-4-嗎啉基)苯基]氨基}-2-羥基丙基)-2-噻吩甲酰胺MS(ESI)m/z(％)＝438(M+H，100)；HPLC(方法4)rt＝2.84min。實施例86N-(3-{[3-(氨基羰基)-4-(4-嗎啉基)苯基]氨基}-2-羥基丙基)-5-氯-2-噻吩甲酰胺MS(ESI)m/z(％)＝439(M+H，100)；HPLC(方法4)rt＝2.32min。實施例875-氯-N-(2-羥基-3-{[3-甲氧基-4-(4-嗎啉基)苯基]氨基}丙基)-2-噻吩甲酰胺MS(ESI)m/z(％)＝426(M+H，100)；HPLC(方法4)rt＝2.32min。實施例88N-(3-{[3-乙?；?4-(4-嗎啉基)苯基]氨基}-2-羥基丙基)-5-氯-2-噻吩甲酰胺MS(ESI)m/z(％)＝438(M+H，100)；HPLC(方法4)rt＝2.46min。實施例89N-(3-{[3-氨基-4-(3-氧代-4-嗎啉基)苯基]氨基}-2-羥基丙基)-5-氯-2-噻吩甲酰胺MS(ESI)m/z(％)＝425(M+H，100)；HPLC(方法4)rt＝2.45min。實施例905-氯-N-(3-{[3-氯-4-(2-甲基-3-氧代-4-嗎啉基)苯基]氨基}-2-羥基丙基)-2-噻吩甲酰胺MS(ESI)m/z(％)＝458(M+H，100)；HPLC(方法4)rt＝3.44min。實施例915-氯-N-(3-{[3-氯-4-(2-甲基-5-氧代-4-嗎啉基)苯基]氨基}-2-羥基丙基)-2-噻吩甲酰胺MS(ESI)m/z(％)＝458(M+H，100)；HPLC(方法4)rt＝3.48min。實施例91a5-氯-N-[2-羥基-3-({4-[(3-氧代-4-嗎啉基)甲基]苯基}氨基)丙基]-2-噻吩甲酰胺由4-(4-氨基-芐基)-3-嗎啉酮(Surrey等，J.Amer.Chem.Soc.；77；1955；633)制備MS(ESI)m/z(％)＝424(M+H，100)；HPLC(方法4)rt＝2.66min。由取代的N-(3-氨基-2-羥基丙基)-5-氯-2-噻吩甲酰胺衍生物制備3-取代的5-氯-N-[(2-氧代-1，3-唑烷-5-基)甲基]-2-噻吩甲酰胺衍生物的一般方法在室溫下，向取代的N-(3-氨基-2-羥基丙基)-5-氯-2-噻吩甲酰胺衍生物(1.0當量)的無水THF溶液(約0.1mol/l)中加入羰基二咪唑(1.2-1.8當量)或相當量的光氣等同物。在室溫下或任選在升高的溫度下(至多70℃)攪拌該混合物2-18h，然后在減壓下濃縮，該產(chǎn)物可以通過硅膠色譜(二氯甲烷-甲醇混合物或環(huán)己烷-乙酸乙酯混合物)純化。用類似的方式制備下列化合物實施例27N-[(3-芐基-2-氧代-1，3-唑烷-5-基)甲基]-5-氯-2-噻吩甲酰胺MS(DCI，NH4)m/z(％)＝372(M+Na，100)，351(M+H，45)；HPLC(方法1)rt(％)＝4.33min(100)。實施例285-氯-N-{[3-(3-氰基苯基)-2-氧代-1，3-唑烷-5-基]甲基}-2-噻吩甲酰胺MS(DCI，NH4)m/z(％)＝362(M+H，42)，145(100)；HPLC(方法2)rt(％)＝4.13min(100)。實施例295-氯-N-({3-[4-(氰基甲基)苯基]-2-氧代-1，3-唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺MS(ESI)m/z(％)＝376(M+H，100)；HPLC(方法4)rt＝4.12min。實施例305-氯-N-({3-[3-(氰基甲基)苯基]-2-氧代-1，3-唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺MS(ESI)m/z(％)＝376(M+H，100)；HPLC(方法4)rt＝4.17min。實施例924-[5-({[(5-氯-2-噻吩基)羰基]氨基}甲基)-2-氧代-1，3-唑烷-3-基]芐基氨基甲酸叔丁基酯由實施例58制備MS(ESI)m/z(％)＝488(M+Na，23)，349(100)；HPLC(方法1)rt(％)＝4.51(98.5)。實施例934-[5-({[(5-氯-2-噻吩基)羰基]氨基}甲基)-2-氧代-1，3-唑烷-3-基]苯基氨基甲酸叔丁基酯由實施例59制備MS(ESI)m/z(％)＝493(M+Na，70)，452(M+H，10)，395(100)；HPLC(方法1)rt(％)＝4.41(100)。實施例942-氧代-3-[4-(2-氧代-1-吡咯烷基)苯基]-1，3-唑烷-5-基}甲基氨基甲酸叔丁基酯由實施例60制備MS(DCI，NH3)m/z(％)＝393(M+NH4，100)；HPLC(方法3)rt(％)＝3.97(100)。實施例955-氯-N-((3-[3-氟-4-(3-氧代-4-嗎啉基)苯基]-2-氧代-1，3-唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺將260mg(0.608mmol)5-氯-N-(3-{[3-氟-4-(3-氧代-4-嗎啉基)苯基]氨基}-2-羥基丙基)-2-噻吩甲酰胺(來自實施例61)、197mg(1.22mmol)羰基二咪唑和7mg二甲基氨基吡啶在20ml二烷中回流加熱5小時。然后加入20ml乙腈并在微波爐中于密封容器中、180℃下攪拌30分鐘，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器濃縮該溶液并用RP-HPLC柱色譜純化，得到53mg(理論量的19％)的目的化合物。NMR(300MHz，d6-DMSO)δ＝3.6-3.7(m，4H)，3.85(dd，1H)，3.95(m，2H)，4.2(m，1H)，4.21(s，2H)，4.85(m，1H)，4.18(s，2H)，7.19(d，1H，噻吩)，7.35(dd，1H)，7.45(t，1H)，7.55(dd，1H)，7.67(d，1H，噻吩)，8.95(t，1H，CONH).實施例965-氯-N-[(2-氧代-3-苯基-1，3-唑烷-5-基)甲基]-2-噻吩甲酰胺由實施例62制備MS(ESI)m/z(％)＝359([M+Na]+，71)，337([M+H]+，100)，C1-類型；HPLC(方法3)rt(％)＝4.39(100)。IC502μM實施例975-氯-N-({2-氧代-3-[4-(3-氧代-4-嗎啉基)苯基]-1，3-唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺由實施例63制備MS(ESI)m/z(％)＝458([M+Na]+，66)，436([M+H]+，100)，C1-類型；HPLC(方法3)rt(％)＝3.89(100)。IC501.4nM實施例98N-[(3-{4-[乙?；?環(huán)丙基)氨基]苯基}-2-氧代-1，3-唑烷-5-基)甲基]-5-氯-2-噻吩甲酰胺由實施例64制備MS(ESI)m/z(％)＝456([M+Na]+，55)，434([M+H]+，100)，C1-類型；HPLC(方法3)rt(％)＝4.05(100)。IC5050nM實施例99N-[(3-{4-[乙酰基(甲基)氨基]苯基}-2-氧代-1，3-唑烷-5-基)甲基]-5-氯-2-噻吩甲酰胺MS(ESI)m/z(％)＝408(M+H，30)，449(M+H+MeCN，100)；HPLC(方法4)rt＝3.66min。實施例1005-氯-N-({2-氧代-3-[4-(1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基]-1，3-唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺MS(ESI)m/z(％)＝404(M+H，45)，445(M+H+MeCN，100)；HPLC(方法4)rt＝3.77min。實施例1011-{4-[5-({[(5-氯-2-噻吩基)羰基]氨基}甲基)-2-氧代-1，3-唑烷-3-基]苯基}-L-脯氨酸叔丁酯MS(ESI)m/z(％)＝450(M+H-56，25)，506(M+H，100)；HPLC(方法4)rt＝5.13min。實施例1021-{4-[5-({[(5-氯-2-噻吩基)羰基]氨基}甲基)-2-氧代-1，3-唑烷-3-基]苯基}-4-哌啶甲酰胺MS(ESI)m/z(％)＝463(M+H，100)；HPLC(方法4)rt＝2.51min。實施例1031-{4-[5-({[(5-氯-2-噻吩基)羰基]氨基}甲基)-2-氧代-1，3-唑烷-3-基]苯基}-3-哌啶甲酰胺MS(ESI)m/z(％)＝463(M+H，100)；HPLC(方法4)rt＝2.67min。實施例1045-氯-N-({2-氧代-3-[4-(4-氧代-1-哌啶基)苯基]-1，3-唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺MS(ESI)m/z(％)＝434(M+H，40)，452(M+H+H2O，100)，475(M+H+MeCN，60)；HPLC(方法4)rt＝3.44min。實施例1051-{4-[5-({[(5-氯-2-噻吩基)羰基]氨基}甲基)-2-氧代-1，3-唑烷-3-基]苯基}-L-脯氨酰胺MS(ESI)m/z(％)＝449(M+H，100)；HPLC(方法4)rt＝3.54min。實施例1065-氯-N-[(3-{4-[3-(羥基甲基)-1-哌啶基]苯基}-2-氧代-1，3-唑烷-5-基)甲基]-2-噻吩甲酰胺MS(ESI)m/z(％)＝450(M+H，100)；HPLC(方法5)rt＝2.53min。實施例1075-氯-N-[(3-{4-[2-(羥基甲基)-1-哌啶基]苯基}-2-氧代-1，3-唑烷-5-基)甲基]-2-噻吩甲酰胺MS(ESI)m/z(％)＝450(M+H，100)；HPLC(方法5)rt＝2.32min。實施例1081-{4-[5-({[(5-氯-2-噻吩基)羰基]氨基}甲基)-2-氧代-1，3-唑烷-3-基]苯基}-2-哌啶甲酸乙酯MS(ESI)m/z(％)＝492(M+H，100)；HPLC(方法5)rt＝4.35min。實施例1095-氯-N-[(3-{4-[2-(羥基甲基)-1-吡咯烷基]苯基}-2-氧代-1，3-唑烷-5-基)甲基]-2-噻吩甲酰胺MS(ESI)m/z(％)＝436(M+H，100)；HPLC(方法4)rt＝2.98min。實施例1105-氯-N-({2-氧代-3-[4-(1-吡咯烷基)-3-(三氟甲基)苯基]-1，3-唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺MS(ESI)m/z(％)＝474(M+H，100)；HPLC(方法4)rt＝4.63min。實施例1115-氯-N-({3-[4-(2-甲基六氫-5H-吡咯并[3，4-d]異唑-5-基)苯基]-2-氧代-1，3-唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺MS(ESI)m/z(％)＝463(M+H，100)；HPLC(方法4)rt＝2.56min。實施例1125-氯-N-({2-氧代-3-[4-(2-氧代-1-吡咯烷基)-3-(三氟甲基)苯基]-1，3-唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺MS(ESI)m/z(％)＝488(M+H，100)；HPLC(方法4)rt＝3.64min。實施例1135-氯-N-({3-[3-氯-4-(3-氧代-4-嗎啉基)苯基]-2-氧代-1，3-唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺MS(ESI)m/z(％)＝470(M+H，100)；HPLC(方法4)rt＝3.41min。實施例1145-氯-N-({2-氧代-3-[4-(3-氧代-4-嗎啉基)-3-(三氟甲基)苯基]-1，3-唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺MS(ES)m/z(％)＝504(M+H，100)；HPLC(方法4)rt＝3.55min。實施例1155-氯-N-({3-[3-甲基-4-(3-氧代-4-嗎啉基)苯基]-2-氧代-1，3-唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺MS(ESI)m/z(％)＝450(M+H，100)；HPLC(方法4)rt＝3.23min。實施例1165-氯-N-({3-[3-氰基-4-(3-氧代-4-嗎啉基)苯基]-2-氧代-1，3-唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺MS(ESI)m/z(％)＝461(M+H，100)；HPLC(方法4)rt＝3.27min。實施例1175-氯-N-({3-[3-氯-4-(1-吡咯烷基)苯基]-2-氧代-1，3-唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺MS(ESI)m/z(％)＝440(M+H，100)；HPLC(方法4)rt＝3.72min。實施例1185-氯-N-({3-[3-氯-4-(2-氧代-1-吡咯烷基)苯基]-2-氧代-1，3-唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺MS(ESI)m/z(％)＝454(M+H，100)；HPLC(方法4)rt＝3.49min。實施例1195-氯-N-({3-[3，5-二甲基-4-(3-氧代-4-嗎啉基)苯基]-2-氧代-1，3-唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺MS(ESI)m/z(％)＝464(M+H，100)；HPLC(方法4)rt＝3.39min。實施例120N-({3-[3-(氨基羰基)-4-(4-嗎啉基)苯基]-2-氧代-1，3-唑烷-5-基}甲基)-5-氯-2-噻吩甲酰胺MS(ESI)m/z(％)＝465(M+H，100)；HPLC(方法4)rt＝3.07min。實施例1215-氯-N-({3-[3-甲氧基-4-(4-嗎啉基)苯基]-2-氧代-1，3-唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺MS(ESI)m/z(％)＝452(M+H，100)；HPLC(方法4)rt＝2.86min。實施例122N-({3-[3-乙?；?4-(4-嗎啉基)苯基]-2-氧代-1，3-唑烷-5-基}甲基)-5-氯-2-噻吩甲酰胺MS(ESI)m/z(％)＝464(M+H，100)；HPLC(方法4)rt＝3.52min。實施例123N-({3-[3-氨基-4-(3-氧代-4-嗎啉基)苯基]-2-氧代-1，3-唑烷-5-基}甲基)-5-氯-2-噻吩甲酰胺MS(ESI)m/z(％)＝451(M+H，100)；HPLC(方法6)rt＝3.16min。實施例1245-氯-N-({3-[3-氯-4-(2-甲基-3-氧代-4-嗎啉基)苯基]-2-氧代-1，3-唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺MS(ESI)m/z(％)＝484(M+H，100)；HPLC(方法4)rt＝3.59min。實施例1255-氯-N-({3-[3-氯-4-(2-甲基-5-氧代-4-嗎啉基)苯基]-2-氧代-1，3-唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺MS(ESI)m/z(％)＝484(M+H，100)；HPLC(方法4)rt＝3.63min。實施例125a5-氯-N-[(2-氧代-3-{4-[(3-氧代-4-嗎啉基)甲基]苯基}-1，3-唑烷-5-基)甲基]-2-噻吩甲酰胺MS(ESI)m/z(％)＝450(M+H，100)；HPLC(方法4)rt＝3.25min。此外，用胺將環(huán)氧化物開環(huán)并隨后環(huán)合得到相應(yīng)的唑烷酮，也可制備下列化合物下述實施例14-16是任選進行氧化步驟的實施例實施例145-氯-N-({(5S)-3-[3-氟-4-(1-氧代-1[λ]4，4-噻嗪烷-4-基)苯基]-2-氧代-1，3-唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺在0℃下，將在甲醇(0.77ml)中的得自實施例3的5-氯-N-({(5S)-3-[3-氟-4-(1，4-噻嗪烷-4-基)苯基]-2-氧代-1，3-唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺(0.1g，0.22mmol)加到高碘酸鈉(0.05g，0.23mmol)的水(0.54ml)溶液中并在0℃下攪拌混合物3h，然后加入1mlDMF并在室溫下攪拌混合物8h。加入另外50mg高碘酸鈉后在室溫下再攪拌過夜，然后與50ml水混合并抽濾出不溶性產(chǎn)物，水洗并干燥后得到60mg(理論量的58％)結(jié)晶。熔點257℃；Rf(硅膠，甲苯/乙酸乙酯1∶1)＝0.54(原料＝0.46)；IC50值＝1.1μM；MS(DCI)489(M+NH4)，C1-類型。實施例155-氯-N-({(5S)-3-[4-(1，1-二氧代-1[λ]6，4-噻嗪烷-4-基)-3-氟苯基]-2-氧代-1，3-唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺將在3.32ml1份水和3份丙酮的混合物中的得自實施例3的5-氯-N-({(5S)-3-[3-氟-4-(1，4-噻嗪烷-4-基)苯基]-2-氧代-1，3-唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺(0.1g，0.22mmol)與80mg(0.66mmol)N-甲基嗎啉N-氧化物(NMO)和0.1ml2.5％四氧化鋨的2-甲基-2-丙醇溶液混合，在室溫下攪拌混合物過夜并再加入40mgNMO，然后繼續(xù)攪拌過夜，然后倒入50ml水并用乙酸乙酯萃取三次，有機相經(jīng)干燥和濃縮后得到23mg目標化合物和水相通過抽濾除去不溶性固體后得到19mg(總共為理論量的39％)目標化合物。熔點238℃；Rf(甲苯/乙酸乙酯1∶1)＝0.14(原料＝0.46)；IC50值＝210nM；MS(DCI)505(M+NH4)，C1-類型。實施例165-氯-N-{[(5S)-3-(3-氟-4-嗎啉代苯基)-2-氧代-1，3-唑烷-5-基]甲基}-2-噻吩甲酰胺N-氧化物通過用一過氧鄰苯二甲酸鎂鹽處理得自實施例1的5-氯-N-{[(5S)-3-(3-氟-4-嗎啉代苯基)-2-氧代-1，3-唑烷-5-基]甲基}-2-噻吩甲酰胺得到標題化合物。MS(ESI)456(M+H，21％，C1-類型)，439(100％)。下述實施例31-35和140-147涉及任選進行的脒化步驟。由氰基甲基苯基取代的5-氯-N-[(2-氧代-1，3-唑烷-5-基)甲基]-2-噻吩甲酰胺衍生物制備脒和脒衍生物的一般方法。在室溫下，在硫化氫飽和的吡啶溶液(約0.05-0.1mol/l)中攪拌氰基甲基苯基取代的5-氯-N-[(2-氧代-1，3-唑烷-5-基)甲基]-2-噻吩甲酰胺衍生物(1.0當量)與三乙胺(8.0當量)1-2天，將該反應(yīng)混合物用乙酸乙酯(EtOAc)稀釋并用2N鹽酸洗滌，有機相用MgSO4干燥、過濾并減壓濃縮，將粗產(chǎn)物溶于丙酮中(0.01-0.1mol/l)并與碘甲烷(40當量)混合，在室溫下(RT)攪拌該反應(yīng)混合物2-5h，然后在減壓下濃縮。將殘余物溶于甲醇(0.01-0.1mol/l)并與乙酸銨(3當量)和氯化銨(2當量)混合以制備未取代的脒，向所述甲醇溶液中加入伯或仲胺(1.5當量)和乙酸(2當量)以制備取代的脒衍生物，5-30h后減壓下除去溶劑并通過RP8硅膠柱色譜純化殘余物(用水/乙腈9/1-1/1+0.1％三氟乙酸洗脫)。按類似的方式制得下列化合物實施例31N-({3-[4-(2-氨基-2-亞氨基乙基)苯基]-2-氧代-1，3-唑烷-5-基}甲基)-5-氯-2-噻吩甲酰胺MS(ESI)m/z(％)＝393(M+H，100)；HPLC(方法4)rt＝2.63min。實施例325-氯-N-({3-[3-(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基甲基)苯基]-2-氧代-1，3-唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺MS(ESI)m/z(％)＝419(M+H，100)；HPLC(方法4)rt＝2.61min。實施例335-氯-N-[(3-{3-[2-亞氨基-2-(4-嗎啉基)乙基]苯基}-2-氧代-1，3-唑烷-5-基)甲基]-2-噻吩甲酰胺MS(ESI)m/z(％)＝463(M+H，100)；HPLC(方法4)rt＝2.70min。實施例345-氯-N-[(3-{3-[2-亞氨基-2-(1-吡咯烷基)乙基]苯基}-2-氧代-1，3-唑烷-5-基)甲基]-2-噻吩甲酰胺MS(ESI)m/z(％)＝447(M+H，100)；HPLC(方法4)rt＝2.82min。實施例35N-({3-[3-(2-氨基-2-亞氨基乙基)苯基]-2-氧代-1，3-唑烷-5-基}甲基)-5-氯-2-噻吩甲酰胺M5(ESI)m/z(％)＝393(M+H，100)；HPLC(方法4)rt＝2.60min。實施例1405-氯-N-({3-[4-(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基甲基)苯基]-2-氧代-1，3-唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺MS(ESI)m/z(％)＝419(M+H，100)；HPLC(方法4)rt＝2.65min。實施例1415-氯-N-[(3-{4-[2-亞氨基-2-(4-嗎啉基)乙基]苯基}-2-氧代-1，3-唑烷-5-基)甲基]-2-噻吩甲酰胺MS(ESI)m/z(％)＝463(M+H，100)；HPLC(方法4)rt＝2.65min。實施例1425-氯-N-[(3-{4-[2-亞氨基-2-(1-哌啶基)乙基]苯基}-2-氧代-1，3-唑烷-5-基)甲基]-2-噻吩甲酰胺MS(ESI)m/z(％)＝461(M+H，100)；HPLC(方法4)rt＝2.83min。實施例1435-氯-N-[(3-{4-[2-亞氨基-2-(4-吡咯烷基)乙基]苯基}-2-氧代-1，3-唑烷-5-基)甲基]-2-噻吩甲酰胺MS(ESI)m/z(％)＝447(M+H，100)；HPLC(方法4)rt＝2.76min。實施例1445-氯-N-[(3-{4-[2-(環(huán)戊基氨基)-2-亞氨基乙基]苯基}-2-氧代-1，3-唑烷-5-基)甲基]-2-噻吩甲酰胺MS(ESI)m/z(％)＝461(M+H，100)；HPLC(方法4)rt＝2.89min。實施例1455-氯-N-{[3-(4-{2-亞氨基-2-[(2，2，2-三氟乙基)氨基]乙基}苯基)-2-氧代-1，3-唑烷-5-基]甲基}-2-噻吩甲酰胺MS(ESI)m/z(％)＝475(M+H，100)；HPLC(方法4)rt＝2.79min。實施例146N-({3-[4-(2-苯氨基-2-亞氨基乙基)苯基]-2-氧代-1，3-唑烷-5-基}甲基)-5-氯-2-噻吩甲酰胺MS(ESI)m/z(％)＝469(M+H，100)；HPLC(方法4)rt＝2.83min。實施例1475-氯-N-[(3-{4-[2-亞氨基-2-(2-吡啶基氨基)乙基]苯基}-2-氧代-1，3-唑烷-5-基)甲基]-2-噻吩甲酰胺MS(ESI)m/z(％)＝470(M+H，100)；HPLC(方法4)rt＝2.84min。下述實施例148-151涉及BOC-氨基保護基的脫保護BOC-保護基(叔丁氧基羰基)脫保護的一般方法向冰冷卻的叔丁氧基羰基-(BOC)保護的化合物的氯仿或二氯甲烷溶液(約0.1-0.3mol/l)中滴加三氟乙酸(TFA，約90％)水溶液，約15min后撤去冰浴并在室溫攪拌混合物約2-3小時，然后將溶液濃縮并在高真空下干燥，用二氯甲烷或二氯甲烷/甲醇處理殘余物并用飽和的碳酸氫鈉或1N的氫氧化鈉溶液洗滌，有機相用飽和的氯化鈉溶液洗滌，用少量硫酸鎂干燥并濃縮，任選通過用乙醚或乙醚/二氯甲烷混合物結(jié)晶純化。用類似方法由相應(yīng)的BOC-保護的前體制備下列化合物實施例148N-({3-[4-(氨基甲基)苯基]-2-氧代-1，3-唑烷-5-基}甲基)-5-氯-2-噻吩甲酰胺由實施例92的化合物開始制備MS(ESI)m/z(％)＝349(M-NH2，25)，305(100)；HPLC(方法1)rt＝3.68(98)。IC502.2μM實施例149N-{[3-(4-氨基苯基)-2-氧代-1，3-唑烷-5-基]甲基}-5-氯-2-噻吩甲酰胺由實施例93的化合物開始制備MS(ESI)m/z(％)＝352(M+H，25)；HPLC(方法1)rt(％)＝3.50(100)。IC502μM該化合物的可選擇的對映體純的合成用下列反應(yīng)路線表示(也可參見DelalandeS.A.，DE2836305，1979；Chem.Abstr.90，186926)實施例1505-氯-N-({3-[4-(甘氨?；被?苯基]-2-氧代-1，3-唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺由實施例152的化合物開始制備MS(ES-pos)m/z(％)＝408(100)；HPLC(方法3)rt(％)＝3.56(97)。IC502μM實施例1515-(氨基甲基)-3-[4-(2-氧代-1-吡咯烷基)苯基]-1，3-唑烷-2-酮由實施例60的化合物開始制備MS(ESI)m/z(％)＝276(M+H，100)；HPLC(方法3)rt(％)＝2.99(100)。IC502μM下列實施例152-166涉及用不同試劑進行苯胺或芐胺取代的唑烷酮的氨基衍生化實施例1525-氯-N-({3-[4-(N-叔丁氧基羰基甘氨?；被?苯基]-2-氧代-1，3-唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺在0℃下，向751mg(4.3mmol)Boc-甘氨酸、870mg(6.4mmol)HOBT(1-羥基-1H-苯并三唑xH2O)、1790mg(4.7mmol)HBTU[O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸鹽]和1.41ml(12.9mmol)N-甲基嗎啉的15mlDMF/CH2Cl2(1∶1)溶液中加入754mg(2.1mmol)N-{[3-(4-氨基苯基)-2-氧代-1，3-唑烷-5-基]甲基}-5-氯-2-噻吩甲酰胺(得自實施例149)，在室溫下攪拌該混合物過夜，然后用水稀釋，過濾出沉出的固體并干燥，產(chǎn)量894mg(理論量的79.7％)；MS(DCI，NH3)m/z(％)＝526(M+NH4，100)；HPLC(方法3)rt(％)＝4.17(97)。實施例153N-[(3-{4-[(乙?；被?甲基]苯基}-2-氧代-1，3-唑烷-5-基)甲基]-5-氯-2-噻吩甲酰胺在0℃下，將30mg(0.082mmol)N-({3-[4-(氨基甲基)苯基]-2-氧代-1，3-唑烷-5-基}甲基)-5-氯-2-噻吩甲酰胺(得自實施例148)的1.5ml無水THF和1.0ml無水二氯甲烷和0.02ml無水吡啶的混合物與乙酐(0.015ml，0.164mmol)混合，在室溫下攪拌該混合物過夜。加入乙醚并結(jié)晶后得到產(chǎn)物。產(chǎn)量30mg(理論量的87％)，MS(ESI)m/z(％)＝408(M+H，18)，305(85)；HPLC(方法1)rt(％)＝3.78(97)。IC500.6μM實施例154N-{[3-(4-{[(氨基羰基)氨基]甲基}苯基)-2-氧代-1，3-唑烷-5-基]甲基}-5-氯-2-噻吩甲酰胺在室溫下，向30mg(0.082mmol)N-({3-[4-(氨基甲基)苯基]-2-氧代-1，3-唑烷-5-基}甲基)-5-氯-2-噻吩甲酰胺(得自實施例148)的1.0ml二氯甲烷混合物中滴加0.19ml(0.082mmol)異氰酸三甲基甲硅烷基酯，過夜攪拌混合物，加入乙醚后通過過濾得到產(chǎn)物。產(chǎn)量21.1mg(理論量的52％)，MS(ESI)m/z(％)＝409(M+H，5)，305(72)；HPLC(方法1)rt(％)＝3.67(83)。IC501.3μMN-{[3-(4-氨基苯基)-2-氧代-1，3-唑烷-5-基]甲基}-5-氯-2-噻吩甲酰胺與酰氯酰化的一般方法在氬氣氛下，向相應(yīng)的的酰氯(2.5當量)中滴加N-{[3-(4-氨基苯基)-2-氧代-1，3-唑烷-5-基]甲基}-5-氯-2-噻吩甲酰胺(得自實施例149)(1.0當量)的無水二氯甲烷/吡啶(19∶1)的約0.1摩爾溶液。攪拌該混合物過夜，然后與約5當量PS-Trisamine(ArgonautTechnologies)和2ml無水二氯甲烷混合，溫和攪拌1h后過濾并濃縮濾液，任選通過制備RP-HPLC純化產(chǎn)物。通過類似方法制得下列化合物實施例155N-({3-[4-(乙酰基氨基)苯基]-2-氧代-1，3-唑烷-5-基}甲基)-5-氯-2-噻吩甲酰胺LC-MSm/z(％)＝394(M+H，100)；LC-MS(方法6)rt(％)＝3.25(100)。IC501.2μM實施例1565-氯-N-[(2-氧代-3-{4-[(2-噻吩基羰基)氨基]苯基}-1，3-唑烷-5-基)甲基]-2-噻吩甲酰胺LC-MSm/z(％)＝462(M+H，100)；LC-MS(方法6)rt(％)＝3.87(100)。IC501.3μM實施例1575-氯-N-[(3-{4-[(甲氧基乙酰基)氨基]苯基}-2-氧代-1，3-唑烷-5-基)甲基]-2-噻吩甲酰胺LC-MSm/z(％)＝424(M+H，100)；LC-MS(方法6)rt(％)＝3.39(100)。IC500.73μM實施例158N-{4-[5-({[(5-氯-2-噻吩基)羰基]氨基}甲基)-2-氧代-1，3-唑烷-3-基]苯基}-3，5-二甲基-4-異唑甲酰胺LC-MSm/z(％)＝475(M+H，100)。IC500.46μM實施例1595-氯-N-{[3-(4-{[(3-氯丙基)磺?；鵠氨基}苯基)-2-氧代-1，3-唑烷-5-基]甲基}-2-噻吩甲酰胺將冰冷卻的26.4mg(0.15mmol)3-氯-1-丙磺酰氯和0.03ml(0.2mmol)三乙胺的3.5ml無水二氯甲烷溶液與35mg(0.1mmol)N-{[3-(4-氨基苯基)-2-氧代-1，3-唑烷-5-基]甲基}-5-氯-2-噻吩甲酰胺(得自實施例149)混合，30min后撤去冰浴并在室溫下攪拌混合物過夜，然后加入150mg(約5.5當量)PS-Trisamine(ArgonautTechnologies)和0.5ml二氯甲烷，溫和地攪拌該懸浮液2小時，過濾(用二氯甲烷/甲醇洗滌樹脂)并濃縮濾液，產(chǎn)物用制備RP-HPLC純化。產(chǎn)量19.6mg(理論量的40％)，LC-MSm/z(％)＝492(M+H，100)；LC-MS(方法5)rt(％)＝3.82(91)。IC501.7μM實施例1605-氯-N-({3-[4-(1，1-二氧代-2-異噻唑烷基)苯基]-2-氧代-1，3-唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺在0.2mlDMF中加熱13.5mg(0.027mmol)5-氯-N-{[3-(4-{[(3-氯丙基)磺酰基]氨基}苯基)-2-氧代-1，3-唑烷-5-基]甲基}-2-噻吩甲酰胺(得自實施例159)和7.6mg(0.055mmol)碳酸鉀的混合物至100℃2小時，冷卻后用二氯甲烷稀釋并用水洗滌，干燥有機相并濃縮，殘余物通過制備薄層色譜純化(硅膠，二氯甲烷/甲醇，95∶5)。產(chǎn)量1.8mg(理論量的14.4％)，MS(ESI)m/z(％)＝456(M+H，15)，412(100)；LC-MS(方法4)rt(％)＝3.81(90)。IC500.14μM實施例1615-氯-N-[((5S)-3-{4-[(5-氯戊?；?氨基]苯基}-2-氧代-1，3-唑烷-5-基)甲基]-2-噻吩甲酰胺將0.5g(1.29mmol)N-{[(5S)-3-(4-氨基苯基)-2-氧代-1，3-唑烷-5-基]甲基}-5-氯-2-噻吩甲酰胺(得自實施例149)溶于27ml四氫呋喃中并與0.2g(1.29mmol)5-氯戊酰氯以及0.395ml(2.83mmol)三乙胺混合。在減壓下濃縮該混合物，用硅膠色譜純化，用甲苯/乙酸乙酯＝1∶1->乙酸乙酯梯度洗脫，得到315mg(理論量的52％)固體，熔點211℃實施例1625-氯-N-({(5S)-2-氧代-3-[4-(2-氧代-1-哌啶基)苯基]-1，3-唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺在惰性條件下，將5mlDMSO與30mgNaH(60％在石蠟油中)混合，并在75℃加熱30min直至不再產(chǎn)生氣體，然后滴加290mg(0.617mmol)5-氯-N-[((5S)-3-{4-[(5-氯戊酰基)氨基]苯基}-2-氧代-1，3-唑烷-5-基)甲基]-2-噻吩甲酰胺(得自實施例161)的5ml二氯甲烷溶液并在室溫下攪拌過夜。終止反應(yīng)并將該混合物加到100ml水中，用乙酸乙酯萃取，有機相濃縮后用RP-8柱色譜純化，用乙腈/水洗脫，得到20mg(理論量的7.5％)目的化合物。熔點205℃；NMR(300MHz，d6-DMSO)δ＝1.85(m，4H)，2.35(m，2H)，3.58(m，4H)，3.85(m，1H)，4.2(t，1H)，4.82(m，1H)，7.18(d，1H，噻吩)，7.26(d，2H)，7.5(d，2H)，2.68(d，1H)噻吩)，9.0(t，1H，CONH).IC502.8nM實施例1635-氯-N-[((5S)-3-{4-[(3-溴丙?；?氨基]苯基}-2-氧代-1，3-唑烷-5-基)甲基]-2-噻吩甲酰胺按類似方法由實施例149制備得到。實施例1645-氯-N-({(5S)-2-氧代-3-[4-(2-氧代-1-氮雜環(huán)丁烷基)苯基]-1，3-唑烷-5-基}-甲基)-2-噻吩甲酰胺按類似的方式用NaH/DMS將實施例163的化合物通過開鏈溴丙酰基化合物的環(huán)合得到。MS(ESI)m/z(％)＝406([M+H]+，100)，C1-類型；IC50380nM實施例1654-{4-[5-({[(5-氯-2-噻吩基)羰基]氨基}甲基)-2-氧代-1，3-唑烷-3-基]苯基}-3，5-二氧代-1-哌嗪甲酸叔丁酯將199mg(0.85mmol)Boc-亞氨基二乙酸、300mg(2.2mmol)HOBT、0.66ml(6mmol)N-甲基嗎啉和647mg(1.7mmol)HBTU的溶液與在6mlDMF和二氯甲烷(1∶1)的混合物中的300mg(0.85mmol)N-{[3-(4-氨基苯基)-2-氧代-1，3-唑烷-5-基]-甲基}-5-氯-2-噻吩甲酰胺混合，攪拌該混合物過夜，然后在用二氯甲烷稀釋后用水、飽和氯化銨溶液、飽和碳酸氫鈉溶液、水和飽和氯化鈉溶液洗滌。有機相用硫酸鎂干燥并濃縮，粗產(chǎn)物用硅膠色譜純化(用二氯甲烷/甲醇982洗脫)。產(chǎn)量134mg(理論量的29％)；MS(ESI)m/z(％)＝571(M+Na，82)，493(100)；HPLC(方法3)rt(％)＝4.39(90)。IC502μM實施例166N-[((5S)-3-{4-[(3R)-3-氨基-2-氧代-1-吡咯烷基]苯基}-2-氧代-1，3-唑烷-5-基)甲基]-5-氯-2-噻吩甲酰胺三氟乙酸鹽N2-(叔丁氧基羰基)-N1-{4-[(5S)-5-({[(5-氯-2-噻吩基)羰基]氨基}甲基)-2-氧代-1，3-唑烷-3-基]苯基}-D-甲硫氨酸酰胺將429mg(1.72mmol)N-BOC-D-甲硫氨酸、605mg(1.72mmol)N-{[(5S)-3-(4-氨基苯基)-2-氧代-1，3-唑烷-5-基]甲基}-5-氯-2-噻吩甲酰胺和527mg(3.44mmol)HOBT-水合物溶于35mlDMF中，與660mg(3.441mmol)EDCI鹽酸鹽混合，然后滴加689mg(5.334mmol)N-乙基二異丙基胺。在室溫下攪拌該混合物2天，抽濾所得懸浮液，用DMF洗滌殘余物，將合并的濾液與少量硅膠混合，減壓濃縮并用硅膠色譜純化，用甲苯->T10EE7梯度洗脫，得到170mg(理論量的17％)目標化合物，熔點183℃。Rf(SiO2，甲苯/乙酸乙酯＝1∶1)0.21H-NMR(300MHz，d6-DMSO))δ＝1.4(s，1H，BOC)，1.88-1.95(m，2H)，2.08(s，3H，SMe)，2.4-2.5(m，2H，部分被DMSO遮蓋)，3.6(m，2H)，3.8(m，1H)，4.15(m，2H)，4.8(m，1H)，7.2(1H，噻吩)，7.42(d，AB體系的一部分，2H)，7.6(d，AB體系的一部分，2H)，7.7(d，1H，噻吩)，8.95(t，1H，CH2NHCO)，9.93(bs，1H，NH).(3R)-1-{4-[(5S)-5-({[(5-氯-2-噻吩基)羰基]氨基}甲基)-2-氧代-1，3-唑烷-3-基]苯基}-2-氧代-3-吡咯烷基氨基甲酸叔丁基酯將170mg(0.292mmol)N2-(叔丁氧基羰基)-N1-{4-[(5S)-5-({[(5-氯-2-噻吩基)羰基]氨基}甲基)-2-氧代-1，3-唑烷-3-基]苯基}-D-甲硫氨酸酰胺溶于2mlDMSO中并與178.5mg(0.875mmol)碘化三甲基锍以及60.4mg(0.437mmol)碳酸鉀混合，并在80℃攪拌混合物3.5小時，然后在高真空下濃縮混合物并用乙醇洗滌殘余物得到99mg目的化合物。1H-NMR(300MHz，d6-DMSO)δ＝1.4(s，1H，BOC)，1.88-2.05(m，1H)，2.3-2.4(m，1H)，3.7-3.8(m，3H)，3.8-3.9(m，1H)，4.1-4.25(m，1H)，4.25-4.45(m，1H)，4.75-4.95(m，1H)，7.15(1H，噻吩)，7.25(d，1H)，7.52(d，AB體系的一部分，2H)，7.65(d，AB體系的一部分，2H)，7.65(d，1H，噻吩)，9.0(寬峰s，1H).N-[((5S)-3-{4-[(3R)-3-氨基-2-氧代-1-吡咯烷基]苯基}-2-氧代-1，3-唑烷-5-基)甲基]-5-氯-2-噻吩甲酰胺三氟乙酸鹽將97mg(0.181mmol)(3R)-1-{4-[(5S)-5-({[(5-氯-2-噻吩基)羰基]氨基}甲基)-2-氧代-1，3-唑烷-3-基]苯基}-2-氧代-3-吡咯烷基氨基甲酸叔丁基酯懸浮于4ml二氯甲烷中，加入1.5ml三氟乙酸并在室溫下攪拌混合物1小時，然后在減壓下濃縮混合物并經(jīng)RP-HPLC純化(乙腈/水/0.1％TFA-梯度洗脫)，濃縮相關(guān)級分后得到29mg(理論量的37％)的目的化合物，熔點為241℃(分解)。Rf(SiO2，EtOH/TEA＝17∶1)0.19.1H-NMR(300MHz，d6-DMSO)δ＝1.92-2.2(m，1H)，2.4-2.55(m，1H，部分被DMSO遮蓋)，3.55-3.65(m，2H)，3.75-3.95(m，3H)，4.1-4.3(m，2H)，4.75-4.9(m，1H)，7.2(1H，噻吩)，7.58(d，AB體系的一部分，2H)，7.7(d，AB體系的一部分，2H)，7.68(d，1H，噻吩)，8.4(寬峰s，3H，NH3)，8.9(t，1H，NHCO).下列實施例167-170涉及在苯取代的唑烷酮中引入磺酰氨基由5-氯-N-[(2-氧代-3-苯基-1，3-唑烷-5-基)甲基]-2-噻吩甲酰胺制備取代的磺酰胺的一般方法在氬氣氛、5℃下，向氯磺酸(12當量)中加入5-氯-N-[(2-氧代-3-苯基-1，3-唑烷-5-基)甲基]-2-噻吩甲酰胺(得自實施例96)，在室溫下攪拌該混合物2小時，然后倒入冰水中，過濾得到的沉淀，用水洗滌并干燥。然后在氬氣氛、室溫下，將沉淀溶解在四氫呋喃中(0.1mol/l)并與相應(yīng)的胺(3當量)、三乙胺(1.1當量)和二甲基氨基吡啶(0.1當量)混合，攪拌該混合物1-2小時，然后在減壓下濃縮并經(jīng)閃式色譜純化(用二氯甲烷/甲醇混合物洗脫)目的產(chǎn)物。用類似的方法制得下列化合物實施例1675-氯-N-({2-氧代-3-[4-(1-吡咯烷基磺?；?苯基]-1，3-唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺MS(ESI)m/z(％)＝492([M+Na]+，100)，470([M+H]+，68)，C1-類型；HPLC(方法3)rt(％)＝4.34(100)。IC500.5μM實施例1685-氯-N-[(3-{4-[(4-甲基-1-哌嗪基)磺?；鵠苯基}-2-氧代-1，3-唑烷-5-基)甲基}-2-噻吩甲酰胺MS(ESI)m/z(％)＝499([M+H]+，100)，C1-類型；HPLC(方法2)rt(％)＝3.3(100)。實施例1695-氯-N-({2-氧代-3-[4-(1-哌啶基磺酰基)苯基]-1，3-唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺MS(ESI)m/z(％)＝484([M+H]+，100)，C1-類型；HPLC(方法2)rt(％)＝4.4(100)。實施例1705-氯-N-[(3-{4-[(4-羥基-1-哌啶基)磺?；鵠苯基}-2-氧代-1，3-唑烷-5-基)甲基]-2-噻吩甲酰胺MS(ESI)m/z(％)＝500([M+H]+，100)，C1-類型；HPLC(方法3)rt(％)＝3.9(100)。實施例1715-氯-N-({2-氧代-3-[4-(1-吡咯烷基)苯基]-1，3-唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺將780mg(1.54mmol)1-{4-[5-({[(5-氯-2-噻吩基)羰基]氨基}甲基)-2-氧代-1，3-唑烷-3-基]苯基}脯氨酸叔丁基酯溶于6ml二氯甲烷和9ml三氟乙酸中并在40℃攪拌該混合物2天，然后濃縮該反應(yīng)混合物并與乙醚和2N的氫氧化鈉水溶液一起攪拌，濃縮水相并與乙醚和2N的鹽酸一起攪拌。有機相萃取液用硫酸鎂干燥、過濾并濃縮，粗產(chǎn)品用硅膠色譜純化(用CH2Cl2/EtOH/濃氨水＝100/1/0.1-20/1/0.1洗脫)，得到280mg產(chǎn)物(理論量的40％)。MS(ESI)m/z(％)＝406(M+H，100)；HPLC(方法4)rt＝3.81min。在上述實施例中給出的HPLC和LC-MS數(shù)據(jù)中(保留時間(rt)的單位是分鐘)的HPLC參數(shù)和LC-MS參數(shù)[1]柱KromasilC18，L-R溫度30℃，流速＝0.75mlmin-1，洗脫劑A＝0.01MHClO4，B＝CH3CN，梯度->0.5min98％A->4.5min10％A->6.5min10％A[2]柱KromasilC1860*2，L-R溫度30℃，流速＝0.75mlmin-1，洗脫劑A＝0.01MH3PO4，B＝CH3CN，梯度->0.5min90％A->4.5min10％A->6.5min10％A[3]柱KromasilC1860*2，L-R溫度30℃，流速＝0.75mlmin-1，洗脫劑A＝0.005MHClO4，B＝CH3CN，梯度->0.5min98％A->4.5min10％A->6.5min10％A[4]柱SymmetryC182.1×150mm，柱恒溫箱50℃，流速＝0.6mlmin-1，洗脫劑A＝每升水中0.6g濃度30％的HCl，B＝CH3CN，梯度0.0min90％A->4min10％A->9min10％A[5]MHZ-2Q，InstrumentMicromassQuattroLCZ柱SymmetryC18，50mmx2.1mm，3.5μm，溫度40℃，流速＝0.5mlmin-1，洗脫劑A＝CH3CN+0.1％的甲酸，洗脫劑B＝水+0.1％的甲酸，梯度0.0min10％A->4min90％A->6min90％A[6]MHZ-2P，InstrumentMicromassPlatformLCZ柱SymmetryC18，50mm×2.1mm，3.5μm，溫度40℃，流速＝0.5mlmin-1，洗脫劑A＝CH3CN+0.1％的甲酸，洗脫劑B＝水+0.1％的甲酸，梯度0.0min10％A->4min90％A->6min90％A[7]MHZ-7Q，InstrumentMicromassQuattroLCZ柱SymmetryC18，50mm×2.1mm，3.5μm，溫度40℃，流速＝0.5mlmin-1，洗脫劑A＝CH3CN+0.1％的甲酸，洗脫劑B＝水+0.1％的甲酸，梯度0.0min5％A->1min5％A->5min90％A->6min90％A通過固相支撐合成制備通式B的唑烷酮的一般方法與不同的樹脂固定的產(chǎn)品在一組分離的反應(yīng)器中進行反應(yīng)。將5-(溴甲基)-3-(4-氟-3-硝基苯基)-1，3-唑烷-2-酮A(由表溴醇和4-氟-3-硝基苯基異氰酸酯、用在二甲苯中的LiBr/Bu3PO類似US4128654，實施例2制備)(1.20g，3.75mmol)和乙基二異丙基胺(DIEA，1.91ml，4.13mmol)溶于DMSO(70ml)中，與仲胺(1.1當量，胺成分1)混合并在55℃下反應(yīng)5小時。向該溶液中加入TentaGelSAM樹脂(5.00g，0.25mmol/g)并在75℃下反應(yīng)48小時。過濾樹脂并反復(fù)用甲醇(MeOH)、二甲基甲酰胺(DMF)、MeOH、二氯甲烷(DCM)和乙醚洗滌并干燥。將該樹脂(5.00g)懸浮于二氯甲烷(80ml)中，與DIEA(10當量)和5-氯噻吩-2-甲酰氯[通過5-氯噻吩-2-甲酸(5當量)與1-氯-1-二甲基氨基-2-甲基丙烯(5當量)在DCM(20ml)中在室溫下反應(yīng)15分鐘制備]混合并在室溫下反應(yīng)5小時，過濾所得樹脂并用MeOH、DCM和乙醚反復(fù)洗滌并干燥，然后將該樹脂懸浮于DMF/水(v/v9∶2，80ml)中，與SnCl2*2H2O(5當量)混合并在室溫下反應(yīng)18小時。該樹脂再反復(fù)用MeOH、DMF、水、MeOH、DCM和乙醚洗滌并干燥。將該樹脂懸浮于DCM中，與DIEA(10當量)混合并在0℃下與酰氯(5當量酸的衍生物1)混合并在室溫下反應(yīng)過夜。在反應(yīng)之前通過與1-二甲基氨基-1-氯-2-甲基丙烯(基于該羧酸為1當量)在DCM中于室溫下反應(yīng)15分鐘將羧酸轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的酰氯。將該樹脂反復(fù)用DMF、水、DMF、MeOH、DCM和乙醚洗滌并干燥。若所用的酸衍生物1為Fmoc-保護的氨基酸，則在最后一步通過在室溫下與哌啶/DMF(v/v，1/4)反應(yīng)15分鐘脫去Fmoc保護基，并用DMF、MeOH、DCM和乙醚洗滌樹脂并干燥，然后用三氟乙酸(TFA)/DCM(v/v，1/1)從固相上裂解下產(chǎn)物，過濾樹脂并濃縮反應(yīng)液。粗產(chǎn)物通過硅膠過濾(DCM/MeOH，9∶1)并濃縮以得到一組產(chǎn)物B。通過固相支撐合成得到的化合物實施例172N-({3-[3-氨基-4-(1-吡咯烷基)苯基]-2-氧代-1，3-唑烷-5-基}甲基)-5-氯-2-噻吩甲酰胺類似于制備衍生物B的一般操作規(guī)程，使5g(1.25mmol)TentaGelSAM樹脂與吡咯烷作為胺衍生物1反應(yīng)，SnCl2*2H2O還原得到的苯胺不經(jīng)進一步的?；襟E從固相裂解并濃縮，將粗產(chǎn)物在乙酸乙酯和NaHCO3溶液之間分配，有機相用NaCl鹽析、傾析并濃縮至干。粗產(chǎn)物通過減壓硅膠閃式色譜純化(用二氯甲烷/乙酸乙酯，3∶1-1∶2洗脫)。1H-NMR(300MHz，CDCl3)1.95-2.08，br，4H；3.15-3.30，br，4H；3.65-3.81，m，2H；3.89，ddd，1H；4.05，dd，1H；4.81，dddd，1H；6.46，dd，1H；6.72，dd，1H；6.90，dd，1H；6.99，dd，1H；7.03，dd，1H；7.29，d，1H.實施例173N-[(3-{3-[β-丙氨酰氨基)-4-[(3-羥基丙基)氨基]苯基}-2-氧代-1，3-唑烷-5-基)甲基]-5-氯-2-噻吩甲酰胺類似于制備衍生物B一般操作規(guī)程，使5g(1.25mmol)TentaGelSAM樹脂與氮雜環(huán)丁烷作為胺衍生物1和Fmoc-β-丙氨酸作為酸衍生物1反應(yīng)。將裂解后得到的粗產(chǎn)物在甲醇中于室溫下攪拌48小時并濃縮至干，粗產(chǎn)物通過反相HPLC純化，用水/TFA/乙腈梯度洗脫。1H-NMR(400MHz，CD3OD)2.31，tt，2H；3.36，t，2H；3.54，t，2H；3.62，t，2H；3.72，dd，1H；3.79，dd，1H；4.01，dd，1H；4.29，dd，2H；4.43，t，2H；4.85-4.95，m，1H；7.01，d，1H；4.48-7.55，m，2H；7.61，d，1H；7.84，d，1H.實施例174N-({3-[4-[3-氨基-1-吡咯烷基)-3-硝基苯基]-2-氧代-1，3-唑烷-5-基}甲基]-5-氯-2-噻吩甲酰胺類似于制備衍生物B一般操作規(guī)程，使130mg(32.5μmol)TentaGelSAM樹脂與3-吡咯烷基氨基甲酸叔丁基酯作為胺衍生物1反應(yīng)。將與5-氯噻吩甲酸酰化后得到的硝基苯衍生物從固相上裂解并濃縮，粗產(chǎn)物通過反相HPLC純化，用水/TFA/乙腈梯度洗脫。1H-NMR(400MHz，CD3OH)2.07-2.17，m，1H；2.39-2.49，m，1H；3.21-3.40，m，2H；3.45，dd，1H；3.50-3.60，m，1H；3.67，dd，1H；3.76，dd，1H；3.88-4.00，m，2H；4.14-4.21，t，1H；4.85-4.95，m，1H；7.01，d，1H；7.11，d，1H；7.52，d，1H；7.66，dd，1H；7.93，d，1H.實施例175N-({3-[3-氨基-4-(1-哌啶基)苯基]-2-氧代-1，3-唑烷-5-基}甲基)-5-氯-2-噻吩甲酰胺類似于制備衍生物B一般操作規(guī)程，使130mg(32.5μmol)TentaGelSAM樹脂與哌啶作為胺衍生物1反應(yīng)，將還原后得到的苯胺不經(jīng)進一步的?；襟E從固相上裂解并濃縮，粗產(chǎn)物通過反相HPLC純化，用水/TFA/乙腈梯度洗脫。1H-NMR(400MHz，CD3OH)1.65-1.75，m，2H；1.84-1.95，m，4H；3.20-3.28，m，4H；3.68，dd，1H；3.73，dd，1H；3.90，dd，1H；4.17，dd，1H；4.80-4.90，m，1H；7.00，d，1H；7.05，dd，1H；7.30-7.38，m，2H；7.50，d，1H.實施例176N-({3-[3-(乙?；被?-4-(1-吡咯烷基)苯基]-2-氧代-1，3-唑烷-5-基}甲基)-5-氯-2-噻吩甲酰胺類似于制備衍生物B一般操作規(guī)程，使130mg(32.5μmol)TentaGelSAM樹脂與吡咯烷作為胺衍生物1和乙酰氯作為酸衍生物1反應(yīng)，將粗產(chǎn)物在乙酸乙酯和NaHCO3溶液之間分配，有機相用NaCl鹽析、傾析并濃縮至干，該粗產(chǎn)物通過減壓閃式硅膠色譜純化(用二氯甲烷/乙酸乙酯，1∶1-0∶1洗脫)。1H-NMR(400MHz，CD3OH)1.93-2.03，br，4H；2.16，s，3H；3.20-3.30，br，4H；3.70，d，2H；3.86，dd，1H；4.10，dd，1H；4.14，dd，1H；4.80-4.90，m，1H；7.00，d，1H；7.07，d，1H；7.31，dd，1H；7.51，d，1H；7.60，d，1H.類似于該一般操作規(guī)程制備下列化合物所有固相支撐合成的產(chǎn)物都用LC-MS表征。對此使用下列標準的分離系統(tǒng)帶有UV-檢測器(208nm-400nm)的HP1100，40℃爐溫，Waters-SymmetryC18柱(50mm×2.1mm，3.5μm)，流動相A99.9％乙腈/0.1％甲酸，流動相B99.9％水/0.1％甲酸；梯度<tablesid="table2"num="002"><tablewidth="403">時間A:％B:％流速0,0010,090,00,504,0090,010,00,506,0090,010,00,506,1010,090,01,007,5010,090,00,50</table></tables>化合物的驗證用MicromassQuattroLCZMS，離子化ESI正/負。在上述給出的結(jié)構(gòu)中包含基團或-O在各種情況下表示或OH。權(quán)利要求1.通式(I)的化合物或其可藥用鹽、水合物、鹽的水合物或前藥其中R1為任選苯并稠合的噻吩基，其可任選被一或多取代；R2為任意一個有機基團；R3、R4、R5、R6、R7和R8相同或不同并且各自為氫或為(C1-C6)-烷基，但除外下列通式(I)的化合物，其中基團R1為未取代的2-噻吩基和同時基團R2為一或多取代的苯基和同時基團R3、R4、R5、R6、R7和R8各為氫；并且除外下列通式(I)的化合物和其可藥用鹽、水合物和鹽的水合物，其中通式(I)中的各個基團代表下列基團其中R1為2-噻吩基，該基團在其5-位上被選自氯、溴、甲基和三氟甲基的基團取代，R2為D-A-其中基團“A”為亞苯基；基團“D”為飽和的5-或6-元雜環(huán)，其經(jīng)過氮原子與“A”連接，其在連接的氮原子的鄰位上具有羰基并且其中一個環(huán)碳單元可被選自S、N和O的雜原子替代；其中前面定義的基團“A”在所述與唑烷酮的連接點的間位上可任選被選自下列的基團一或二取代氟、氯、硝基、氨基、三氟甲基、甲基和氰基，R3、R4、R5、R6、R7和R8為氫。2.按照權(quán)利要求1的通式(I)化合物或其可藥用鹽、水合物、鹽的水合物或前藥，其中R1為任選苯并稠合的噻吩基，其任選被選自下列的基團單取代或多取代鹵素；氰基；硝基；氨基；氨基甲基；(C1-C8)-烷基，其本身可任選被鹵素一或多取代；(C3-C7)-環(huán)烷基；(C1-C8)-烷氧基；咪唑啉基；-C(＝NH)NH2；氨基甲?；?；和單-和二-(C1-C4)-烷基-氨基羰基，R2為下列基團之一A-，A-M-，D-M-A-，B-M-A-，B-，B-M-，B-M-B-，D-M-B-，其中基團“A”為(C6-C14)-芳基；基團“B”為5-或6-元芳雜環(huán)，其含有至多3個選自S、N、NO(N-氧化物)和O的雜原子和/或雜鏈單元；基團“D”為飽和的或部分不飽和的單-或雙環(huán)的、任選苯并稠合的4-9元雜環(huán)，其含有至多3個選自S、SO、SO2、N、NO(N-氧化物)和O的雜原子和/或雜鏈單元；基團“M”為-NH-、-CH2-、-CH2-CH2-、-O-、-NH-CH2-、-CH2-NH-、-OCH2-、-CH2O-、-CONH-、-NHCO-、-COO-、-OOC-、-S-、-SO2-或為一共價鍵；其中前面定義的基團“A”、“B”和“D”各自任選可被下列基團一或多取代鹵素、三氟甲基、氧代、氰基、硝基、氨基甲?；?、吡啶基、(C1-C6)-烷酰基、(C3-C7)-環(huán)烷酰基、(C6-C14)-芳基羰基、(C5-C10)-雜芳基羰基、(C1-C6)-烷?；趸籽趸?C1-C4)-羥基烷基羰基、-COOR27、-SO2R27、-C(NR27R28)＝NR29、-CONR28R29、-SO2NR28R29、-OR30、-NR30R31、(C1-C6)-烷基和(C3-C7)-環(huán)烷基，其中(C1-C6)-烷基和(C3-C7)-環(huán)烷基本身可任選被選自氰基、-OR27、-NR28R29、-CO(NH)v(NR27R28)和-C(NR27R28)＝NR29的基團取代，其中v是0或1，以及R27、R28和R29相同或不同并且各自獨立為氫、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-環(huán)烷基、(C1-C4)-烷?；被柞；⑷谆?、苯基或吡啶基，和/或R27和R28或R27和R29可與和其相連接的氮原子一起形成飽和的或部分不飽和的、具有至多3個選自N、O和S的相同的或不同的雜原子的5-至7-元雜環(huán)，和R30和R31相同或不同并且各自獨立為氫、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-環(huán)烷基、(C1-C4)-烷基磺酰基、(C1-C4)-羥基烷基、(C1-C4)-氨基烷基、二-(C1-C4)-烷基氨基-(C1-C4)-烷基、-CH2C(NR27R28)＝NR29或-COR33，其中，R33為(C1-C6)-烷氧基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基羰基-(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-氨基烷基、(C1-C4)-烷氧基羰基、(C1-C4)-烷?；?(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-環(huán)烷基、(C1-C6)-鏈烯基、(C1-C8)-烷基，其可任選被苯基或乙?；〈?C6-C14)-芳基、(C5-C10)-雜芳基、三氟甲基、四氫呋喃基或丁內(nèi)酯，R3、R4、R5、R6、R7和R8相同或不同并且為氫或為(C1-C6)-烷基，但除外下列通式(I)的化合物，其中基團R1為未取代的2-噻吩基和同時基團R2為一或多取代的苯基和同時基團R3、R4、R5、R6、R7和R8各為氫；并且除外下列通式(I)的化合物和其可藥用鹽、水合物和鹽的水合物，其中通式(I)中的各個基團代表下列基團其中R1為2-噻吩基，該基團在其5-位上被選自氯、溴、甲基和三氟甲基的基團取代，R2為D-A-其中基團“A”為亞苯基；基團“D”為飽和的5-或6-元雜環(huán)，其經(jīng)過氮原子與“A”連接，其在連接的氮原子的鄰位上具有羰基并且其中一個環(huán)碳單元可被選自S、N和O的雜原子替代；其中前面定義的基團“A”在所述與唑烷酮的連接點的間位上可任選被選自下列的基團一或二取代氟、氯、硝基、氨基、三氟甲基、甲基和氰基，R3、R4、R5、R6、R7和R8為氫。3.按照權(quán)利要求1的通式(I)化合物或其可藥用鹽、水合物、鹽的水合物或前藥，其中R1為噻吩基，其任選被選自下列的基團單取代或多取代鹵素、氨基、氨基甲基或(C1-C8)-烷基，其中(C1-C8)-烷基本身可任選被鹵素一或多取代，R2為下列基團之一A-，A-M-，D-M-A-，B-M-A-，B-，B-M-，B-M-B-，D-M-B-，其中基團“A”為(C6-C14)-芳基；基團“B”為5-或6-元芳雜環(huán)，其含有至多3個選自S、N、NO(N-氧化物)和O的雜原子和/或雜鏈單元；基團“D”為飽和的或部分不飽和的4-7元雜環(huán)，其含有至多3個選自S、SO、SO2、N、NO(N-氧化物)和O的雜原子和/或雜鏈單元；基團“M”為-NH-、-CH2-、-CH2-CH2-、-O-、-NH-CH2-、-CH2-NH-、-OCH2-、-CH2O-、-CONH-、-NHCO-、-COO-、-OOC-、-S-或為一共價鍵；其中前面定義的基團“A”、“B”和“D”各自任選可被下列基團一或多取代鹵素、三氟甲基、氧代、氰基、硝基、氨基甲?；⑦拎せ?、(C1-C6)-烷酰基、(C3-C7)-環(huán)烷酰基、(C6-C14)-芳基羰基、(C5-C10)-雜芳基羰基、(C1-C6)-烷?；趸籽趸?COOR27、-SO2R27、-C(NR27R28)＝NR29、-CONR28R29、-SO2NR28R29、-OR30、-NR30R31、(C1-C6)-烷基和(C3-C7)-環(huán)烷基，其中(C1-C6)-烷基和(C3-C7)-環(huán)烷基本身可任選被選自氰基、-OR27、-NR28R29、-CO(NH)v(NR27R28)和-C(NR27R28)＝NR29的基團取代，其中v是0或1，以及R27、R28和R29相同或不同并且各自獨立為氫、(C1-C4)-烷基或(C3-C7)-環(huán)烷基，和/或R27和R28或R27和R29可與和其相連接的氮原子一起形成飽和的或部分不飽和的、具有至多3個選自N、O和S的相同的或不同的雜原子的5-至7-元雜環(huán)，和R30和R31相同或不同并且各自獨立為氫、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-環(huán)烷基、(C1-C4)-烷基磺?；?、(C1-C4)-羥基烷基、(C1-C4)-氨基烷基、二-(C1-C4)-烷基氨基-(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷酰基、(C6-C14)-芳基羰基、(C5-C10)-雜芳基羰基、(C1-C4)-烷基氨基羰基或-CH2C(NR27R28)＝NR29，R3、R4、R5、R6、R7和R8相同或不同并且為氫或為(C1-C6)-烷基，但除外下列通式(I)的化合物，其中基團R1為未取代的2-噻吩基和同時基團R2為一或多取代的苯基和同時基團R3、R4、R5、R6、R7和R8各為氫；并且除外下列通式(I)的化合物和其可藥用鹽、水合物和鹽的水合物，其中通式(I)中的各個基團代表下列基團其中R1為2-噻吩基，該基團在其5-位上被選自氯、溴、甲基和三氟甲基的基團取代，R2為D-A-其中基團“A”為亞苯基；基團“D”為飽和的5-或6-元雜環(huán)，其經(jīng)過氮原子與“A”連接，其在連接的氮原子的鄰位上具有羰基并且其中一個環(huán)碳單元可被選自S、N和O的雜原子替代；其中前面定義的基團“A”在所述與唑烷酮的連接點的間位上可任選被選自下列的基團一或二取代氟、氯、硝基、氨基、三氟甲基、甲基和氰基，R3、R4、R5、R6、R7和R8為氫。4.按照權(quán)利要求1的通式(I)化合物或其可藥用鹽、水合物、鹽的水合物或前藥，其中R1為噻吩基，其任選被選自下列的基團單取代或多取代鹵素或(C1-C8)-烷基，其中(C1-C8)-烷基本身可任選被鹵素一或多取代，R2為下列基團之一A-，A-M-，D-M-A-，B-M-A-，B-，B-M-，B-M-B-，D-M-B-，其中基團“A”為苯基或萘基；基團“B”為5-或6-元芳雜環(huán)，其含有至多2個選自S、N、NO(N-氧化物)和O的雜原子；基團“D”為飽和的或部分不飽和的5-或6-元雜環(huán)，其含有至多2個選自S、SO、SO2、N、NO(N-氧化物)和O的雜原子和/或雜鏈單元；基團“M”為-NH-、-O-、-NH-CH2-、-CH2-NH-、-OCH2-、-CH2O-、-CONH-、-NHCO-或為一共價鍵；其中前面定義的基團“A”、“B”和“D”各自任選可被下列基團一或多取代鹵素、三氟甲基、氧代、氰基、吡啶基、(C1-C3)-烷?；?、(C6-C10)-芳基羰基、(C5-C6)-雜芳基羰基、(C1-C3)-烷酰基氧基甲氧基、-C(NR27R28)＝NR29、-CONR28R29、-SO2NR28R29、-OH、-NR30R31、(C1-C4)-烷基和環(huán)丙基、環(huán)戊基或環(huán)己基，其中(C1-C4)-烷基和環(huán)丙基、環(huán)戊基或環(huán)己基本身可任選被選自氰基、-OH、-OCH3、-NR28R29、-CO(NH)v(NR27R28)和-C(NR27R28)＝NR29的基團取代，其中v是0或1，以及R27、R28和R29相同或不同并且各自獨立為氫、(C1-C4)-烷基或環(huán)丙基、環(huán)戊基或環(huán)己基，和/或R27和R28或R27和R29可與和其相連接的氮原子一起形成飽和的或部分不飽和的、具有至多2個選自N、O和S的相同的或不同的雜原子的5-至7-元雜環(huán)，和R30和R31相同或不同并且各自獨立為氫、(C1-C4)-烷基、環(huán)丙基、環(huán)戊基、環(huán)己基、(C1-C4)-烷基磺?；?、(C1-C4)-羥基烷基、(C1-C4)-氨基烷基、二-(C1-C4)-烷基氨基-(C1-C4)-烷基、(C1-C3)-烷酰基或苯基羰基，R3、R4、R5、R6、R7和R8相同或不同并且為氫或為(C1-C6)-烷基，但除外下列通式(I)的化合物，其中基團R1為未取代的2-噻吩基和同時基團R2為一或多取代的苯基和同時基團R3、R4、R5、R6、R7和R8各為氫；并且除外下列通式(I)的化合物和其可藥用鹽、水合物和鹽的水合物，其中通式(I)中的各個基團代表下列基團其中R1為2-噻吩基，該基團在其5-位上被選自氯、溴、甲基和三氟甲基的基團取代，R2為D-A-其中基團“A”為亞苯基；基團“D”為飽和的5-或6-元雜環(huán)，其經(jīng)過氮原子與“A”連接，其在連接的氮原子的鄰位上具有羰基并且其中一個環(huán)碳單元可被選自S、N和O的雜原子替代；其中前面定義的基團“A”在所述與唑烷酮的連接點的間位上可任選被選自下列的基團一或二取代氟、氯、硝基、氨基、三氟甲基、甲基和氰基，R3、R4、R5、R6、R7和R8為氫。5.按照權(quán)利要求1的通式(I)化合物或其可藥用鹽、水合物、鹽的水合物或前藥，其中R1為2-噻吩基，其任選可在其5-位被選自氯、溴、甲基或三氟甲基的基團取代，R2為下列基團之一A-，A-M-，D-M-A-，B-M-A-，B-，B-M-，B-M-B-，D-M-B-，其中基團“A”為苯基或萘基；基團“B”為5-或6-元芳雜環(huán)，其含有至多2個選自S、N、NO(N-氧化物)和O的雜原子；基團“D”為飽和的或部分不飽和的5-或6-元雜環(huán)，其含有一個氮原子并任選含有另外一個選自S、SO、SO2和O的雜原子和/或雜鏈單元；或含有至多兩個選自S、SO、SO2和O的雜原子和/或雜鏈單元；基團“M”為-NH-、-O-、-NH-CH2-、-CH2-NH-、-OCH2-、-CH2O-、-CONH-、-NHCO-或為一共價鍵；其中前面定義的基團“A”、“B”和“D”各自任選可被選自下列的基團一或多取代鹵素、三氟甲基、氧代、氰基、吡啶基、(C1-C3)-烷酰基、(C6-C10)-芳基羰基、(C5-C6)-雜芳基羰基、(C1-C3)-烷?；趸籽趸?、-CONR28R29、-SO2NR28R29、-OH、-NR30R31、(C1-C4)-烷基和環(huán)丙基、環(huán)戊基或環(huán)己基，其中(C1-C4)-烷基和環(huán)丙基、環(huán)戊基或環(huán)己基本身可任選被選自氰基、-OH、-OCH3、-NR28R29、-CO(NH)v(NR27R28)和-C(NR27R28)＝NR29的基團取代，其中v是0或1，以及R27、R28和R29相同或不同并且各自獨立為氫、(C1-C4)-烷基或環(huán)丙基、環(huán)戊基或環(huán)己基，和/或R27和R28或R27和R29可與和其相連接的氮原子一起形成飽和的或部分不飽和的、具有至多2個選自N、O和S的相同的或不同的雜原子的5-至7-元雜環(huán)，和R30和R31相同或不同并且各自獨立為氫、(C1-C4)-烷基、環(huán)丙基、環(huán)戊基、環(huán)己基、(C1-C4)-烷基磺酰基、(C1-C4)-羥基烷基、(C1-C4)-氨基烷基、二-(C1-C4)-烷基氨基-(C1-C4)-烷基、(C1-C3)-烷酰基或苯基羰基，R3、R4、R5、R6、R7和R8相同或不同并且為氫或為(C1-C4)-烷基，但除外下列通式(I)的化合物，其中基團R1為未取代的2-噻吩基和同時基團R2為一或多取代的苯基和同時基團R3、R4、R5、R6、R7和R8各為氫；并且除外下列通式(I)的化合物和其可藥用鹽、水合物和鹽的水合物，其中通式(I)中的各個基團代表下列基團其中R1為2-噻吩基，該基團在其5-位上被選自氯、溴、甲基和三氟甲基的基團取代，R2為D-A-其中基團“A”為亞苯基；基團“D”為飽和的5-或6-元雜環(huán)，其經(jīng)過氮原子與“A”連接，其在連接的氮原子的鄰位上具有羰基并且其中一個環(huán)碳單元可被選自S、N和O的雜原子替代；其中前面定義的基團“A”在所述與唑烷酮的連接點的間位上可任選被選自下列的基團一或二取代氟、氯、硝基、氨基、三氟甲基、甲基和氰基，R3、R4、R5、R6、R7和R8為氫。6.制備按照權(quán)利要求1-5中任一項的取代的唑烷酮方法，其中或按照一種可選擇的方法[A]通式(II)的化合物其中基團R2、R3、R4、R5、R6和R7具有權(quán)利要求1中給出的含義，與通式(III)的羧酸反應(yīng)其中基團R1具有權(quán)利要求1中給出的含義，或與前述定義的通式(III)的羧酸相應(yīng)的酰鹵或與相應(yīng)的對稱或混合酸酐在惰性溶劑中，任選在活化劑或偶聯(lián)劑和/或堿存在下反應(yīng)，生成通式(I)的化合物其中基團R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8具有權(quán)利要求1中給出的含義，或按照一種可選擇的方法[B]通式(IV)的化合物其中基團R1、R3、R4、R5、R6、R7和R8具有權(quán)利要求1中給出的含義，與合適的選擇性氧化劑在惰性溶劑中反應(yīng)轉(zhuǎn)化成通式(V)的相應(yīng)的環(huán)氧化物其中基團R1、R3、R4、R5、R6、R7和R8具有權(quán)利要求1中給出的含義，和在惰性溶劑中，任選在催化劑存在下通過與通式(VI)的胺反應(yīng)R2-NH2(VI)，其中基團R2具有權(quán)利要求1中給出的含義，首先制得通式(VII)的化合物其中基團R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8具有權(quán)利要求1中給出的含義，并且隨后在惰性溶劑中在光氣或光氣等價物存在下環(huán)合成通式(I)的化合物其中基團R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8具有權(quán)利要求1中給出的含義，其中可選擇的方法[A]和可選擇的方法[B]對于R2包含具有一個或多個相同或不同的、選自N和S的雜原子3-至7-元飽和的或部分不飽和的環(huán)烴基的情況，可以隨后用選擇性氧化劑氧化成相應(yīng)的砜、亞砜或N-氧化物和/或其中可選擇的方法[A]和可選擇的方法[B]對于由這種方式制備的化合物分子中具有氰基的情況，可以接著用常規(guī)方法將該氰基的脒化和/或其中可選擇的方法[A]和可選擇的方法[B]對于由這種方式制備的化合物分子中具有BOC-氨基保護基的情況，可以接著用常規(guī)方法將該BOC-氨基保護基脫保護和/或其中可選擇的方法[A]和可選擇的方法[B]對于由這種方式制備的化合物分子中具有苯氨基或芐基氨基的情況，可以接著用選自羧酸、羧酸酐、酰氯、異氰酸酯、磺酰氯和烷基鹵化物的不同試劑將該氨基轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的衍生物和/或其中可選擇的方法[A]和可選擇的方法[B]對于由這種方式制備的化合物分子中具有苯環(huán)的情況，可以接著與氯磺酸的反應(yīng)并隨后與胺反應(yīng)生成相應(yīng)的磺酰胺。7.含有至少一種按照權(quán)利要求1-5中任一項的通式(I)的化合物與一種或多種可藥用助劑或載體的藥物組合物。8.通式(I)的化合物或其可藥用鹽、水合物、鹽的水合物或前藥其中R1為任選苯并稠合的噻吩基，其可任選被一或多取代；R2為任意一個有機基團；R3、R4、R5、R6、R7和R8相同或不同并且為氫或為(C1-C6)-烷基，用于制備預(yù)防和/或治療血栓栓塞性疾病的藥物或藥物組合物的用途。9.按照權(quán)利要求8的用途，其中所述血栓栓塞性疾病選自心肌梗塞、心絞痛、再阻塞和血管成形術(shù)或主動脈冠狀動脈分流術(shù)后的再狹窄、中風、短暫的局部缺血發(fā)作、周圍動脈閉塞性疾病、肺栓塞或深部靜脈血栓形成。10.按照權(quán)利要求8的通式(I)的化合物用于制備通過正性抑制因子Xa預(yù)防和/或治療疾病的藥物或藥物組合物的用途。11.按照權(quán)利要求8的通式(I)的化合物用于制備治療彌散性血管內(nèi)凝血的藥物或藥物組合物的用途。12.按照權(quán)利要求8的通式(I)的化合物用于制備預(yù)防和/或治療動脈粥樣硬化、關(guān)節(jié)炎、阿爾茨海默病或腫瘤的藥物或藥物組合物的用途。13.按照權(quán)利要求8的通式(I)的化合物用于制備抑制因子Xa的藥物或藥物組合物的用途。14.體外阻止血液凝固的方法，其特征在于加入按照權(quán)利要求8的通式(I)的化合物。15.在血液儲存或含有因子Xa的生物制品中阻止血液凝固的方法，其特征在于加入按照權(quán)利要求8的通式(I)的化合物。16.按照權(quán)利要求1-5中任一項的化合物用于阻止血液體外凝固的用途。17.按照權(quán)利要求1-5中任一項的化合物用于阻止含有因子Xa的生物制品體外凝固的用途。全文摘要本發(fā)明涉及血液凝固領(lǐng)域。具體地說本發(fā)明涉及通式(I)新的噁唑烷酮衍生物、其制備方法及其作為生物活性物質(zhì)用于制備預(yù)防和/或治療疾病的藥物的用途。文檔編號A61P7/00GK1900074SQ200610081919公開日2007年1月24日申請日期2000年12月11日優(yōu)先權(quán)日1999年12月24日發(fā)明者A·斯特勞布,T·拉姆佩,J·波爾曼,S·雷里,E·佩爾茨博恩,K·-H·施勒黙,J·佩尼爾斯托菲爾申請人:拜耳醫(yī)藥保健股份公司