專利名稱：作為糖原磷酸化酶抑制劑的雙環(huán)吡咯基酰胺類化合物的制作方法
本申請是PCT申請?zhí)枮镻CT/SE01/01880(其進(jìn)入國家階段的申請?zhí)枮?1818322.0)、申請日為2001年8月31日、發(fā)明名稱為“作為糖原磷酸化酶抑制劑的雙環(huán)吡咯基酰胺類化合物”的發(fā)明專利申請的分案申請。
本發(fā)明涉及雜環(huán)酰胺衍生物、其藥學(xué)上可接受的鹽和體內(nèi)可水解的酯。這些雜環(huán)酰胺類化合物具有糖原磷酸化酶抑制活性，因此，可以用于治療糖原磷酸化酶活性升高引起的疾病，所以，可以用于溫血動物如人的治療中。本發(fā)明還涉及生產(chǎn)所述雜環(huán)酰胺衍生物的方法、涉及含有這些衍生物的藥物組合物以及這些衍生物在用于抑制溫血動物如人的糖原磷酸化酶活性的藥物生產(chǎn)中的用途。
肝臟為調(diào)節(jié)吸收后血糖的主要器官。此外，盡管肝臟對外源性血漿葡萄糖的響應(yīng)對餐后血液葡萄糖水平的影響很小，但是它對維持血糖正常水平卻起著關(guān)鍵作用。人們認(rèn)為，肝臟葡萄糖輸出(HGO)增加對于維持在2型糖尿病患者中觀察到的高空腹血漿葡萄糖(FPG)水平中也有重要作用；特別是當(dāng)FPG＞140mg/dl(7.8mM)(Weyer等，(1999)，J Clin Invest 104787-794；Clore & Blackgard(1994)，Diabetes 43256-262；De Fronzo，R.A.等，(1992)Diabetes Care 15；318-355；Reaven，G.M.(1995)Diabetologia 38；3-13)。
由于目前采用的口服抗糖尿病治療藥物不能使FPG水平維持在正常的非糖尿病范圍內(nèi)，并且還由于FPG(和glycHbAlc)水平升高是大血管疾病的風(fēng)險因素(Charles，M.A.等，(1996)Lancet 348，1657-1658；Coutinho，M.等，(1999)Diabetes Care 22；233-240；Shaw，J.E.等，(2000)Diabetes Care 23，34-39)以及微血管疾病的風(fēng)險因素(DCCT ResearchGroup(1993)New.Eng.J.Med.329；977-986)；因此，降低并使升高的FPG水平恢復(fù)正常是2型糖尿病治療的一個目標(biāo)。
據(jù)人們估測，在禁食過夜后，74％的HGO是來自糖原分解，而其余的則是來自糖原異生前體(Hellerstein等，(1997)Am J Physiol，272E163).糖原磷酸化酶為糖原分解產(chǎn)生葡萄糖-1-磷酸酯的關(guān)鍵酶，因此，也是肝臟以及其他組織如肌肉和神經(jīng)元組織中產(chǎn)生葡萄糖的關(guān)鍵酶。
在糖尿病動物模型(包括db/db小鼠和fa/fa大鼠)中，肝臟糖原磷酸化酶活性升高(Aiston S等，(2000)，Diabetalogia 43，589-597)。
研究表明，采用氯代吲哚類抑制劑(CP91149和CP320626)來抑制肝臟糖原磷酸化酶可以降低胰高血糖素刺激的糖原分解和肝細(xì)胞對葡萄糖的輸出(Hoover等，(1998)J Med Chem 41，2934-8；Martin等，(1998)PNAS 95，1776-81，WO 96/39384和WO 96/39385)。此外，采用這些化合物進(jìn)行治療時，db/db和ob/ob小鼠的血漿葡萄糖濃度也以劑量依賴性方式降低。
對意識的狗進(jìn)行胰高血糖素免疫性試驗(yàn)的研究表明，在給予或者不給予另一種糖原磷酸化酶抑制劑Bay K3401的情況下，此類化合物在胰高血糖素循環(huán)水平升高的1型糖尿病和2型糖尿病患者中均為有效的藥物。在給予Bay K3401的情況下，采用此類化合物治療，胰高血糖素刺激后肝臟葡萄糖輸出和動脈血漿葡萄糖水平顯著降低(Shiota等，(1997)，Am J Physiol，273E868)。
在ES 2,081,747中述及，某些4H-噻吩并[3，2-b]吡咯和4H-噻吩并[2，3-b]吡咯的酰胺衍生物為CCK拮抗劑，并且可以用于治療胃分泌性疾病和調(diào)節(jié)食欲。在本發(fā)明要求保護(hù)的化合物中排除了在該文獻(xiàn)中公開的化合物。
US 3,706,810公開了某些用作鎮(zhèn)痛劑和抗抑郁劑的噻吩并[3，2-b]吡咯-5-甲酰胺的N-(氨基烷基)衍生物。在本發(fā)明要求保護(hù)的化合物中排除了在該文獻(xiàn)中公開的化合物。
US 4,751,231公開了某些用于治療眼內(nèi)壓升高和青光眼的噻吩并[2，3-b]吡咯-5-磺酰胺類化合物。并且還公開了某些酰胺中間體。在本發(fā)明要求保護(hù)的化合物中排除了在該文獻(xiàn)中公開的化合物。
US 4,794,120公開了在相應(yīng)的(5-硝基-2-呋喃基)亞甲基酰肼(這些化合物可以用作抗菌劑、殺真菌劑和殺原生動物劑)制備中用作中間體的4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-5-羧酸酰肼和6H-噻吩并[2，3-b]吡咯-5-羧酸酰肼。在本發(fā)明要求保護(hù)的化合物中排除了在該文獻(xiàn)中公開的化合物。
在共同待審的EP 1088824中，公開了下式A的化合物、其立體異構(gòu)體、藥學(xué)上可接受的鹽或前體藥物、或前體藥物的藥學(xué)上可接受的鹽 其中Q為芳基、取代的芳基、雜芳基或取代的雜芳基；z和X分別獨(dú)立為(C、CH或CH2)、N、O或S；X1為NRa、-CH2-、O或S；每個----獨(dú)立為鍵或不存在，前提是----不同時為鍵；R1為氫、鹵原子、-OC1-C8烷基、-SC1-C8烷基、-C1-C8烷基、-CF3、-NH2-、-NHC1-C8烷基、-N(C1-C8烷基)2、-NO2、-CN、-CO2H、-CO2C1-C8烷基、-C2-C8鏈烯基或-C2-C8炔基；Ra和Rb分別獨(dú)立為氫或-C1-C8烷基；Y為 或不存在；R2和R3獨(dú)立為氫、鹵原子、-C1-C8烷基、-CN、-C≡C-Si(CH3)3、-OC1-C8烷基、-SC1-C8烷基、-CF3、-NH2、-NHC1-C8烷基、-N(C1-C8烷基)2、-NO2、-CO2H、-CO2C1-C8烷基、-C2-C8鏈烯基或-C2-C8炔基，或者R2和R3與它們所連接的環(huán)上的原子一起形成含有0-3個雜原子和0-2個雙鍵的5元或6元環(huán)；
R4為-C(＝O)-A；A為-NRdRd、-NRaCH2CH2ORa、 每個Rd獨(dú)立為氫、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、芳基、取代的芳基、雜芳基或取代的雜芳基；每個Rc獨(dú)立為氫、-C(＝O)ORa、-ORa、-SRa或-NRaRa；且每個n獨(dú)立為1-3。這些化合物可以用于治療糖尿病、胰島素抗性、糖尿病性神經(jīng)病、糖尿病性腎病、糖尿病性視網(wǎng)膜病、白內(nèi)障、高血糖、高膽固醇血、高血壓、高胰島素血、高脂血、動脈粥樣硬化或組織缺血。在本申請中排除了這些化合物。
本發(fā)明的雜環(huán)酰胺類化合物具有糖原磷酸化酶抑制活性，因此，可以用于治療2型糖尿病、胰島素抗性、X綜合征、高胰島素血、高胰高增血糖素血、心肌缺血和肥胖，特別是2型糖尿病。
本發(fā)明提供式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或體內(nèi)可水解的酯 其中-X-Y-Z-選自-S-CR4＝CR5-、-CR4＝CR5-S-、-O-CR4＝CR5、-CR4＝CR5-O-、-N＝CR4-S-、-S-CR4＝N-、-NR6-CR4＝CR5-和-CR4＝CR5-NR6-；其中R4和R5獨(dú)立選自氫、鹵代、硝基、氰基、羥基、氟代甲基、二氟甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基甲?；€基、氨磺?；?、脲基、C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷酰基、C1-6烷酰氧基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷?；被-(C1-6烷基)氨基甲?；?、N，N-(C1-6烷基)2氨基甲?；?、C1-6烷基S(O)a，在該式中a為0-2，C1-6烷氧基羰基、C1-6烷氧基羰基氨基、N-(C1-6烷基)氨磺?；?、N，N-(C1-6烷基)2氨磺?；?、C1-6烷基磺酰氨基和C1-6烷基磺酰基-N-(C1-6烷基)氨基；R6為氫或C1-6烷基；R1選自氫、鹵代、硝基、氰基、羥基、氨基，羧基、氨基甲?；?、巰基、氨磺?；?、脲基、C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷?；?、C1-6烷酰氧基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷?；被?、N-(C1-6烷基)氨基甲?；?、N，N-(C1-4烷基)2氨基甲?；?、C1-6烷基S(O)a，在該式中a為0-2，C1-6烷氧基羰基、C1-6烷氧基羰基氨基、N-(C1-6烷基)氨磺?；?、N，N-(C1-6烷基)2氨磺?；1-6烷基磺酰基氨基、C1-6烷基磺酰基-N-(C1-6烷基)氨基、C3-8環(huán)烷基、C3-8環(huán)烷基C1-6烷基、芳基、芳基C1-6烷基、雜環(huán)基和(雜環(huán)基)C1-6烷基；其中R1可任選在碳上被一個或多個選自P的基團(tuán)取代，且其中如果所述雜環(huán)基含有-NH-部分，那么氮原子可任選被選自R的基團(tuán)取代；R2選自氫、鹵代、硝基、氰基、羥基、氟代甲基、二氟甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基甲?；?、巰基、氨磺?；?、脲基、C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷?；1-6烷酰氧基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷酰基氨基、N-(C1-6烷基)氨基甲?；?、N，N-(C1-4烷基)2氨基甲酰基、N-(C1-6烷基)-N-(C1-6烷氧基)氨基甲酰基、C1-6烷基S(O)a，在該式中a為0-2，C1-6烷氧基羰基、C1-6烷氧基羰基氨基、N-(C1-6烷基)氨磺?；，N-(C1-6烷基)2氨磺?；?、氨磺酰基氨基、N-(C1-6烷基)氨磺?；被?、N，N-(C1-6烷基)2氨磺酰基氨基、C1-6烷基磺酰基氨基、C1-6烷基磺?；被驶1-6烷基磺?；?N-(C1-6烷基)氨基和基團(tuán)-E-F-G-H；其中E和G獨(dú)立選自直接的鍵、-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-OC(O)-、-C(O)O-、-C(O)-、-NRa-、-NRaC(O)-、-C(O)NRa-、-SO2NRa-、-NRaSO2-、-NRaC(O)NRb-、-OC(O)NRa-、-NRaC(O)O-、-NRaSO2NRb-、-SO2NRaC(O)-和-C(O)NRaSO2-；其中Ra和Rb獨(dú)立選自氫和C1-6烷基，該烷基任選被基團(tuán)V取代；F為C1-6亞烷基，任選被一個或多個Q取代，或者直接為鍵；H選自芳基、C3-8環(huán)烷基和雜環(huán)基；其中H可任選在碳上被一個或多個選自S的基團(tuán)取代，且如果所述雜環(huán)基含有-NH-部分，那么氮原子可任選被選自T的基團(tuán)取代；R3為氫或C1-6烷基；n選自0-4；其中R1的值可以相同，也可以不同且其中R3的值可以相同，也可以不同；P、S和Q獨(dú)立選自鹵代、硝基、氰基、羥基、三氟甲基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基甲?；?、巰基、氨磺?；?、脲基、C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷?；?、C1-6烷酰基氧基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷?；被?、N-(C1-6烷基)氨基甲?；，N-(C1-6烷基)2氨基甲?；-(C1-6烷基)-N-(C1-6烷氧基)氨基甲?；?、C1-6烷基S(O)a，在該式中a為0-2，C1-6烷氧基羰基、C1-6烷氧基羰基氨基、N-(C1-6烷基)氨磺酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨磺?；?、C1-6烷基磺?；被1-6烷基磺?；?N-(C1-6烷基)氨基、C3-8環(huán)烷基、芳基和雜環(huán)基；其中P、S和Q可任選并獨(dú)立地在碳上被一個或多個選自V的基團(tuán)取代，且如果所述雜環(huán)基含有-NH-部分，那么氮原子可任選被選自U的基團(tuán)取代；V選自鹵代、硝基、氰基、羥基、三氟甲氧基、三氟甲基、氨基、羧基、氨基甲?；€基、氨磺?；?、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、乙?；?、乙酰氧基、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、N-甲基-N-乙基氨基、乙?；被?、N-甲基氨基甲酰基、N-乙基氨基甲?；?、N，N-二甲基氨基甲?；，N-二乙基氨基甲?；?、N-甲基-N-乙基氨基甲?；?、甲硫基、乙硫基、甲基亞磺?；?、乙基亞磺?；⒓谆酋；?、乙基磺?；?、甲氧基羰基、乙氧基羰基、N-甲基氨磺?；?、N-乙基氨磺?；?、N，N-二甲基氨磺酰基、N，N-二乙基氨磺酰基、N-甲基-N-乙基氨磺酰基、嗎啉基、嗎啉基羰基、N-芐基氨基甲?；?-羥基哌啶基羰基；R、T和U獨(dú)立選自C1-4烷基、C1-4烷?；1-4烷基磺?；?、C1-4烷氧基羰基、氨基甲?；-(C1-4烷基)氨基甲?；?、N，N-(C1-4烷基)氨基甲?；?、苯基、芐基、芐氧基羰基、苯甲酰基和苯基磺?；?，其中R、T和U可任選且獨(dú)立地在碳上被一個或多個選自V的基團(tuán)取代；前提是i)當(dāng)-X-Y-Z-為-S-CH＝CH-時，R2-(CR1R3)n-不能為氨基、1-苯基-5-甲基-1H-1，5-苯并二氮雜-2，4(3H，5H)二酮-3-基(dion-3-基)、1-甲基-5-苯基-2-氧代-2，3-二氫-1H-苯并(E)(1，4)二氮雜-3-基、2-(4-苯基-1，2，5，6-四氫吡啶-1-基)乙基、3-(4-苯基-1，2，5，6-四氫吡啶-1-基)丙基、2-(4-苯基哌嗪-1-基)乙基、2-(N-甲基氨基)乙基、2-嗎啉基乙基或2-(N-甲基-N-芐基氨基)乙基；ii)當(dāng)-X-Y-Z-為-CH＝CH-S-時，R2-(CR1R3)n-不能為氨基或1-甲基-5-苯基-2-氧代-2，3-二氫-1H-苯并(E)(1，4)二氮雜-3-基；iii)當(dāng)-X-Y-Z-為-CH＝C(SO2NH2)-S-時，R2-(CR1R3)n-不能為甲基或異丁基；和iv)當(dāng)-X-Y-Z-與最初定義相同，n為1，R1為芳基甲基、取代的芳基甲基、(雜環(huán)基)甲基和取代的(雜環(huán)基)甲基且R3為氫時，那么R2不為基團(tuán)-C(＝O)-A或基團(tuán)-CH(OH)-C(＝O)-A，在該式中A為NRdRd、-NRaCH2CH2ORa或
Ra和Rb分別獨(dú)立為氫或-C1-C8烷基；每個Rd獨(dú)立為氫、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、芳基、取代的芳基、雜芳基或取代的雜芳基；每個Rc獨(dú)立為氫、-C(＝O)ORa、-ORa、-SRa或-NRaRa；并且每個n獨(dú)立為1-3，且X1為NRa、-CH2-、O或S。
在另一個方面，本發(fā)明提供式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或體內(nèi)可水解的酯 其中-X-Y-Z-選自-S-CR4＝CR5-、-CR4＝CR5-S-、-O-CR4＝CR5、-CR4＝CR5-O-、-N＝CR4-S-、-S-CR4＝N-、-NR6-CR4＝CR5-和-CR4＝CR5-NR6-；其中R4和R5獨(dú)立選自氫、鹵代、硝基、氰基、羥基、氟代甲基、二氟甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基甲?；€基、氨磺酰基、脲基、C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷?；?、C1-6烷?；趸?、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷?；被?、N-(C1-6烷基)氨基甲?；?、N，N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基、C1-6烷基S(O)a，在該式中a為0-2，C1-6烷氧基羰基、C1-6烷氧基羰基氨基、N-(C1-6烷基)氨磺酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨磺?；?、C1-6烷基磺酰氨基和C1-6烷基磺酰基-N-(C1-6烷基)氨基；R6為氫或C1-6烷基；
R1選自氫、鹵代、硝基、氰基、羥基、氨基，羧基、氨基甲酰基、巰基、氨磺?；?、脲基、C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷?；1-6烷酰氧基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷?；被?、N-(C1-6烷基)氨基甲?；?、N，N-(C1-4烷基)2氨基甲?；?、C1-6烷基S(O)a，在該式中a為0-2，C1-6烷氧基羰基、C1-6烷氧基羰基氨基、N-(C1-6烷基)氨磺酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨磺?；?、C1-6烷基磺?；被?、C1-6烷基磺酰基-N-(C1-6烷基)氨基、C3-8環(huán)烷基、C3-8環(huán)烷基C1-6烷基、芳基、芳基C1-6烷基、雜環(huán)基和(雜環(huán)基)C1-6烷基；其中R1可任選在碳上被一個或多個選自P的基團(tuán)取代，且如果所述雜環(huán)基含有-NH-部分，那么氮原子可任選被選自R的基團(tuán)取代；R2選自氫、鹵代、硝基、氰基、羥基、氟代甲基、二氟甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巰基、氨磺酰基、脲基、C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷?；?、C1-6烷?；趸?、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷酰基氨基、N-(C1-6烷基)氨基甲?；?、N，N-(C1-4烷基)2氨基甲?；-(C1-6烷基)-N-(C1-6烷氧基)氨基甲?；1-6烷基S(O)a，在該式中a為0-2，C1-6烷氧基羰基、C1-6烷氧基羰基氨基、N-(C1-6烷基)氨磺?；?、N，N-(C1-6烷基)2氨磺酰基、氨磺?；被-(C1-6烷基)氨磺酰基氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨磺?；被?、C1-6烷基磺?；被?、C1-6烷基磺?；被驶?、C1-6烷基磺?；?N-(C1-6烷基)氨基和基團(tuán)-E-F-G-H；其中E和G獨(dú)立選自鍵、-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-OC(O)-、-C(O)O-、-C(O)-、-NRa、-NRaC(O)-、-C(O)NRa、-SO2NRa-、-NRaSO2-、-NRaC(O)NRb、-OC(O)NRa、-NRaC(O)O-、-NRaSO2NRb、-SO2NRaC(O)-和-C(O)NRaSO2-；其中Ra和Rb獨(dú)立選自氫和C1-6烷基；F為C1-6亞烷基，任選被一個或多個Q取代，或者直接為鍵；H選自芳基、C3-8環(huán)烷基和雜環(huán)基；其中H可任選在碳上被一個或多個選自S的基團(tuán)取代，且如果所述雜環(huán)基含有-NH-部分，那么氮原子可任選被選自T的基團(tuán)取代；R3為氫或C1-6烷基；n選自0-4；其中R1的值可以相同，也可以不同且其中R3的值可以相同，也可以不同；P、S和Q獨(dú)立選自鹵代、硝基、氰基、羥基、三氟甲基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基甲?；?、巰基、氨磺?；㈦寤?、C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷酰基、C1-6烷?；趸?、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷?；被-(C1-6烷基)氨基甲?；?、N，N-(C1-6烷基)2氨基甲?；-(C1-6烷基)-N-(C1-6烷氧基)氨基甲?；1-6烷基S(O)a，在該式中a為0-2，C1-6烷氧基羰基、C1-6烷氧基羰基氨基、N-(C1-6烷基)氨磺?；，N-(C1-6烷基)2氨磺酰基、C1-6烷基磺酰基氨基、C1-6烷基磺酰基-N-(C1-6烷基)氨基、C3-8環(huán)烷基、芳基和雜環(huán)基；其中P、S和Q可任選且獨(dú)立地在碳上被一個或多個選自V的基團(tuán)取代，且如果所述雜環(huán)基含有-NH-部分，那么氮原子可任選被選自U的基團(tuán)取代；V選自鹵代、硝基、氰基、羥基、三氟甲氧基、三氟甲基、氨基、羧基、氨基甲?；€基、氨磺?；⒓谆?、乙基、甲氧基、乙氧基、乙?；?、乙酰氧基、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、N-甲基-N-乙基氨基、乙?；被-甲基氨基甲?；?、N-乙基氨基甲酰基、N，N-二甲基氨基甲酰基、N，N-二乙基氨基甲?；-甲基-N-乙基氨基甲酰基、甲硫基、乙硫基、甲基亞磺?；?、乙基亞磺酰基、甲磺?；?、乙基磺?；?、甲氧基羰基、乙氧基羰基、N-甲基氨磺?；?、N-乙基氨磺?；?、N，N-二甲基氨磺?；?、N，N-二乙基氨磺?；騈-甲基-N-乙基氨磺酰基；R、T和U獨(dú)立選自C1-4烷基、C1-4烷?；?、C1-4烷基磺?；?、C1-4烷氧基羰基，氨基甲?；?、N-(C1-4烷基)氨基甲?；?、N，N-(C1-4烷基)氨基甲?；?、苯基、芐基、芐氧基羰基、苯甲酰基和苯基磺?；磺疤崾莍)當(dāng)-X-Y-Z-為-S-CH＝CH-時，R2-(CR1R3)n-不能為氨基、1-苯基-5-甲基-1H-1，5-苯并二氮雜-2，4(3H，5H)二酮-3-基、1-甲基-5-苯基-2-氧代-2，3-二氫-1H-苯并(E)(1，4)二氮雜-3-基、2-(4-苯基-1，2，5，6-四氫吡啶-1-基)乙基、3-(4-苯基-1，2，5，6-四氫吡啶-1-基)丙基、2-(4-苯基哌嗪-1-基)乙基、2-(N-甲基氨基)乙基、2-嗎啉基乙基或2-(N-甲基-N-芐基氨基)乙基；ii)當(dāng)-X-Y-Z-為-CH＝CH-S-時，R2-(CR1R3)n-不能為氨基或1-甲基-5-苯基-2-氧代-2，3-二氫-1H-苯并(E)(1，4)二氮雜-3-基；iii)當(dāng)-X-Y-Z-為-CH＝C(SO2NH2)-S-時，R2-(CR1R3)n-不能為甲基或異丁基；和iv)當(dāng)-X-Y-Z-與前述定義相同，n為1，R1為芳基甲基、取代的芳基甲基、(雜環(huán)基)甲基和取代的(雜環(huán)基)甲基且R3為氫時，那么R2不能為基團(tuán)-C(＝O)-A或基團(tuán)CH(OH)-C(＝O)-A，其中A為NRdRd、-NRaCH2CH2ORa、或 Ra和Rb分別獨(dú)立為氫或-C1-C8烷基；每個Rd獨(dú)立為氫、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、芳基、取代的芳基、雜芳基或取代的雜芳基；每個Rc獨(dú)立為氫、-C(＝O)ORa、-ORa、-SRa或-NRaRa；每個n獨(dú)立為1-3，且X1為NRa、-CH2-、O或S。
在本文中，術(shù)語“烷基”包括直鏈和支鏈烷基，但是當(dāng)涉及當(dāng)具體的烷基如“丙基”時，則僅指直鏈丙基。例如，“C1-6烷基”包括“C1-4烷基”、丙基、異丙基和t-丁基。但是，當(dāng)涉及到具體烷基如“丙基”時，則僅指直鏈丙基，而涉及到具體的支鏈烷基如“異丙基”時，則僅指支鏈丙基。類似的慣例也適用于其他基團(tuán)，例如“芳基C1-6烷基”包括“芳基C1-4烷基、芐基、1-苯基乙基和2-苯基乙基。術(shù)語“鹵代”指氟、氯、溴和碘。
如果說任選的取代基選自“一個或多個”基團(tuán)，那么則理解為該定義包括選自指定的基團(tuán)中的一個的所有取代基或者選自指定的基團(tuán)中的兩個或多個的取代基。
“雜環(huán)基”為飽和、部分飽和或不飽和的含有4-12個原子的單環(huán)或雙環(huán)，所述原子中至少有一個為選自氮、硫和氧的原子，除另外指明外，該原子可以通過碳或氮連接，其中-CH2-基團(tuán)可任選被-C(O)-基團(tuán)置換，并且環(huán)硫原子可任選被氧化成S-氧化物。術(shù)語“雜環(huán)基”的示例適合為嗎啉基、哌啶基、吡啶基、吡喃基、吡咯基、咪唑基、噻唑基、吲哚基、喹啉基、噻吩基、1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯基、1，3-二氧戊環(huán)基、噻二唑基、哌嗪基、異噻唑烷基、1，3，4-三唑基、四唑基、吡咯烷基、2-唑烷酮基(oxazolidinonyl)、5-異唑酮基(isoxazolonyl)、苯基-3-氮雜基(benz-3-azepinyl)、1，4-苯并二氧雜環(huán)己烷基、硫代嗎啉基、吡咯啉基、高哌嗪基(homopiperazinyl)、3，5-二氧雜哌啶基、3-吡唑啉-5-酮基(3-吡唑啉-5-onyl)、四氫吡喃基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基，、異唑基、4-吡啶酮、1-異喹啉酮、2-吡咯啉酮(pyrrolidone)、4-噻唑烷酮、2，3-二氫-1，5-硫氮雜(thiazepine)-4(5H)-酮。優(yōu)選“雜環(huán)基”為吡啶基、咪唑基、噻唑基、喹啉基、噻吩基、1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯基、1，3-二氧戊環(huán)基、異噻唑烷基、1，3，4-三唑基、四唑基、2-唑烷酮基、5-異唑酮基、苯基-3-氮雜基、己內(nèi)酰脲基(hydantoinyl)、1，4-苯并二氧雜環(huán)己烷基、硫代嗎啉基、3-吡唑啉-5-酮基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、嘧啶基、吡嗪基和2，3-二氫-1，5-苯并硫氮雜4(5H)-酮。
“芳基”為部分飽和或不飽和的含有4-12個碳原子的單環(huán)或雙環(huán)，其中-CH2-基團(tuán)可任選被-C(O)-基團(tuán)置換。優(yōu)選芳基為苯基、萘基、1，2，3，4-四氫萘基或茚滿基。更優(yōu)選芳基為苯基、萘基或1，2，3，4-四氫萘基。最優(yōu)選芳基為苯基或萘基。
“C1-6烷酰基氧基”的示例為乙酰氧基。“C1-6烷氧基羰基”的示例包括C1-4烷氧基羰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、n-和t-丁氧基羰基?！癈1-6烷氧基羰基氨基”的示例包括甲氧基羰基氨基、乙氧基羰基氨基、n-和t-丁氧基羰基氨基?！癈1-6烷氧基”的示例包括甲氧基、乙氧基和丙氧基?！癈1-6烷酰基氨基”的示例包括甲酰氨基、乙酰氨基和丙?；被?。“C1-6烷基S(O)a，在該式中a為0-2”的示例包括C1 -4烷基磺?；?、甲硫基、乙硫基、甲基亞磺酰基、乙基亞磺?；?、甲磺?；鸵一酋；??！癈1-6烷基磺酰基氨基”的示例包括甲基磺?；被⒁一酋０被捅酋；被??！癈1-6烷基磺?；?N-(C1-6烷基)氨基”的示例包括甲基磺酰基-N-甲基氨基、乙基磺?；?N-甲基氨基和丙基磺?；?N-乙基氨基?！癈1-6烷酰基”的示例包括C1-4烷?；?、丙?；鸵阴；?。“N-(C1-6烷基)氨基”的示例包括甲基氨基和乙基氨基。“N，N-(C1-6烷基)2氨基”的示例包括二-N-甲基氨基、二-(N-乙基)氨基和N-乙基-N-甲基氨基?！癈2-6鏈烯基”的示例為乙烯基、烯丙基和1-丙烯基。的示例“C2-6炔基”為乙炔基、1-丙炔基和2-丙炔基。“N-(C1-6烷基)氨磺酰基”的示例為N-(甲基)氨磺?；蚇-(乙基)氨磺酰基?！癗-(C1-6烷基)2氨磺酰基”的示例為N，N-(二甲基)氨磺?；蚇-(甲基)-N-(乙基)氨磺?；！癗-(C1-6烷基)氨基甲酰基”的示例為N-(C1- 4烷基)氨基甲?；⒓谆被驶鸵一被驶??！癗，N-(C1-6烷基)2氨基甲?；钡氖纠秊镹，N-(C1-4烷基)氨基甲?；?、二甲基氨基羰基和甲基乙基氨基羰基?！癈3-8環(huán)烷基環(huán)”的示例為環(huán)丙基化環(huán)己基?！?雜環(huán)基)C1-6烷基”的示例包括吡啶基甲基、3-嗎啉基丙基和2-吡啶-2-基乙基?！癈3-8環(huán)烷基C1-6環(huán)烷基”的示例包括環(huán)丙基甲基和2-環(huán)己基丙基?！癗-(C1-6烷基)氨磺?；被睘镹-(甲基)氨磺酰基氨基和N-(乙基)氨磺?；被！癗-(C1-6烷基)2氨磺?；被钡氖纠秊镹，N-(二甲基)氨磺?；被蚇-(甲基)-N-(乙基)氨磺?；被??！癈1-6烷基磺?；被驶钡氖纠谆酋；被驶⒁一酋；被驶捅酋；被驶?。
本發(fā)明的化合物的適當(dāng)?shù)乃帉W(xué)上可接受的鹽為，如具有足夠的堿性的本發(fā)明的化合物的酸加成鹽，諸如與如無機(jī)酸或有機(jī)酸形成的酸加成鹽，所述酸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、三氟乙酸、檸檬酸或馬來酸。此外，具有足夠的酸性的本發(fā)明的化合物的適當(dāng)?shù)乃帉W(xué)上可接受的鹽為堿金屬鹽(如鈉鹽或鉀鹽)、堿土金屬鹽(如鈣鹽或鎂鹽)、銨鹽或者與能夠提供生理上可接受的陽離子的有機(jī)堿形成的鹽，例如與甲胺、二甲胺、三甲胺、哌啶、嗎啉或三-(2-羥乙基)胺形成的鹽。
含有羧基或羥基的式(I)化合物的體內(nèi)可水解的酯為如藥學(xué)上可接受的酯，這些酯在人或動物體內(nèi)可以產(chǎn)生母體酸或醇。對于羧基而言，適當(dāng)?shù)乃帉W(xué)上可接受的酯包括C1-6烷氧基甲基酯(如甲氧基甲基酯)、C1-6烷酰基氧基甲基酯(如新戊?；趸谆ァ?-苯并[c]呋喃酮基酯)、C3-8環(huán)烷氧基羰基氧基C1-6烷基酯(如1-環(huán)己基羰基氧基乙基酯)；1，3-二間二氧雜環(huán)戊烯-2-酮基(dioxolen-2-onyl)甲基酯(如5-甲基-1，3-二間二氧雜環(huán)戊烯-2-酮基甲基酯)；和C1-6烷氧基羰基氧基乙基酯(如1-甲氧基羰氧基乙基酯)，所述酯可以在本發(fā)明化合物中的任一羧基上形成。
含有羥基的式(I)化合物的體內(nèi)可水解的酯包括無機(jī)酸酯(如磷酸酯)和α-酰氧基烷基醚以及相關(guān)的化合物，由于酯在體內(nèi)水解，因此可以產(chǎn)生母體羥基化合物。α-酰氧基烷基醚的示例包括乙酰氧基甲氧基和2，2-二甲基丙酰氧基-甲氧基?？梢耘c羥基形成體內(nèi)可水解的酯的基團(tuán)包括烷?；?、苯甲酰基、苯乙酰基和取代的苯甲?；捅揭阴；?、烷氧基羰基(形成烷基碳酸酯)、二烷基氨基甲?；蚇-(二烷氨基乙基)-N-烷基氨基甲?；?形成氨基甲酸酯)、二烷氨基乙?；汪然阴；?。苯甲酰基上的取代基的示例包括通過亞甲基將環(huán)氮原子與苯甲?；h(huán)的3位或4位相連接的嗎啉基(morpholino)和哌嗪基(piperazino)。
部分式(I)化合物可能具有手性中心和/或幾何異構(gòu)中心(E-和Z-異構(gòu)體)，可以理解，本發(fā)明包括所有此類具有糖原磷酸化酶抑制活性的旋光異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體(optical，diastereoisomer)和幾何異構(gòu)體。
本發(fā)明涉及具有糖原磷酸化酶抑制活性的式(I)化合物的任意的和所有的互變異構(gòu)形式。
還可以理解，某些式(I)化合物可以以溶劑合物形式存在，也可以以非溶劑合物形式存在，例如可以以水合物形式存在。同樣，還可以理解，本發(fā)明包括所有具有糖原磷酸化酶抑制活性的此類溶劑合物。
優(yōu)選的R1、R2、R3、-X-Y-Z-和n值如下。如果適當(dāng)?shù)脑?，可以在前面以及此后所述的定義、權(quán)利要求或?qū)嵤┓桨钢胁捎眠@些值。
優(yōu)選，-X-Y-Z-選自-S-CR4＝CR5-、-CR4＝CR5-S-、-O-CR4＝CR5-和-N＝CR4-S-。
更優(yōu)選，-X-Y-Z-選自-S-CR4＝CR5-和-CR4＝CR5-S-。
在一個方面，本發(fā)明優(yōu)選-X-Y-Z-選自-S-CR4＝CR5-。
在另一個方面，本發(fā)明優(yōu)選-X-Y-Z-選自-CR4＝CR5-S-。
優(yōu)選R4和R5獨(dú)立選自氫、鹵代或C1-6烷基。
更優(yōu)選R4和R5獨(dú)立選自氫、氯、溴和甲基。
特別是R4和R5獨(dú)立選自氫和氯。
更特別是R4和R5均為氯。
優(yōu)選-X-Y-Z-選自-S-C(Cl)＝C(Cl)-、-S-C(Cl)＝CH-、-S-CH＝C(Cl)-、-S-C(Br)＝CH-、-S-CH＝CH-、-CH＝CH-S-、-O-CH＝CH-、-N＝C(Me)-S-和-S-CH＝CCl-。更優(yōu)選-X-Y-Z-選自-S-C(Cl)＝C(Cl)-、-S-C(Cl)＝CH-、-S-CH＝C(Cl)-、-S-C(Br)＝CH-、-S-CH＝CH-、-CH＝CH-S-、-O-CH＝CH-和-N＝C(Me)-S-。
最優(yōu)選-X-Y-Z-選自-S-C(Cl)＝C(Cl)-、-S-C(Cl)＝CH-和-S-CH＝C(Cl)-。
特別是-X-Y-Z-選自-S-C(Cl)＝C(Cl)-。
在一個方面，本發(fā)明優(yōu)選R6為氫。
在另一個方面本發(fā)明優(yōu)選R6為C1-6烷基。
優(yōu)選R1選自氫、羥基、C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基、芳基C1-6烷基和(雜環(huán)基)C1-6烷基；其中R1可任選在碳上被一個或多個選自P的基團(tuán)取代；且P選自羥基和C1-6烷基磺?；?N-(C1-6烷基)氨基。
更優(yōu)選R1選自氫、羥基、甲基、甲氧基羰基，芐基和咪唑-4-基甲基；其中R1可任選在碳上被一個或多個選自P的基團(tuán)取代；且P選自羥基和甲磺?；?N-(甲基)氨基。
特別是R1選自氫、羥基、甲基、甲氧基羰基、甲磺?；?N-(甲基)氨基甲基、芐基、羥基甲基和咪唑-4-基甲基。
更特別是R1選自氫、甲磺酰基-N-(甲基)氨基甲基或芐基。
優(yōu)選R2選自N，N-(C1-4烷基)2氨基甲?；?、N，N-(C1-6烷基)2氨磺酰基氨基、C1-6烷基磺酰基氨基羰基和基團(tuán)-E-F-G-H；其中E和G獨(dú)立選自鍵、-O-、-S-、-C(O)-、-NRa-、-C(O)NRa-、-NRaSO2-和-NRaC(O)O-；其中Ra為氫；F為C1-6亞烷基，任選被一個或多個Q取代，或者直接為鍵；H選自芳基、C3-8環(huán)烷基和雜環(huán)基；其中H可任選在碳上被一個或多個選自S的基團(tuán)取代，且如果所述雜環(huán)基含有-NH-部分，那么氮原子可任選被選自T的基團(tuán)取代；S選自鹵代，羥基，三氟甲基，氨磺酰基、脲基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷酰基氨基和芳基；其中S可任選在碳上被一個或多個選自V的基團(tuán)取代；Q為羥基；V為氨基甲酰基；且T獨(dú)立選自C1-4烷基或苯基。
更優(yōu)選R2選自N，N-二甲基氨基甲?；?、N，N-二甲基氨磺?；被?、甲磺?；被驶突鶊F(tuán)-E-F-G-H；其中E和G獨(dú)立選自鍵、-O-、-S-、-C(O)-、-NRa、-C(O)NRa-、-NRaSO2-和-NRaC(O)O-；其中Ra為氫；
F為亞甲基，任選被一個或多個Q取代，或者直接為鍵；H選自苯基、萘基、環(huán)丙基、硫代嗎啉基、吡啶基、噻唑基、異噻唑基、嗎啉基、2，3-二氫-1，5-苯并硫氮雜-4(5H)-酮基、5-氧代-3-吡唑啉基、2-唑烷酮基、5-羥基-1，3，4，5-四氫-苯并[b]氮雜-2-酮基、5-氧代-2-異唑啉基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、苯并噻唑基、2，5-二氧代咪唑烷基、吡嗪基、噠嗪基、咪唑基、苯并咪唑基、四唑基、喹啉基、1，3-二氧戊環(huán)基和噻吩基；其中H可任選在碳上被一個或多個選自S的基團(tuán)取代，且其中如果雜環(huán)基含有-NH-部分，那么氮原子可任選被選自T的基團(tuán)取代；S選自氟、氯、羥基、三氟甲基、氨磺?；?、脲基、甲基、乙基、甲氧基、N，N-二甲基氨基、乙酰氨基和苯基；其中S可任選在碳上被一個或多個選自V的基團(tuán)取代；Q為羥基；V為氨基甲?；磺襎獨(dú)立選自甲基或苯基。
特別是R2可選自N，N-二甲基氨基甲?；?、N，N-二甲基氨磺?；?氨基、甲磺?；被驶?-甲氧基苯基，苯氧基、2-苯基環(huán)丙基、噻吩-2-基、4-氟苯基、苯甲酰基、硫代嗎啉基、苯胺基羰基、吡啶-2-基氨基、噻唑-2-基、芐基磺酰基氨基、2，3-二氫-1，5-苯并硫氮雜-4(5H)-酮-3-基、1-苯基-2，3-二甲基-5-氧代-3-吡唑啉-4-基、3-苯基-2-唑烷酮-5-基、5-羥基-1，3，4，5-四氫苯并[b]氮雜2-酮基、3-苯基-5-氧代-2-異唑啉-4-基、咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基、苯并噻唑-2-基、2，5-二氧代咪唑烷-3-基、萘-2-基氨基羰基、苯基、4-氨磺?；揭一?、4-(N，N-二甲基氨基)苯基、4-氨磺酰基苯基、苯胺基、4-羥基苯基、喹啉-3-基、4-氯苯基、2-甲氧基吡啶-5-基、3-甲基異噻唑-5-基、3-三氟甲基吡啶-2-基、四唑-5-基、芐氧基羰基氨基、苯并咪唑-2-基、2-三氟甲基吡啶-5-基、噠嗪-2-基、噠嗪-3-基氧基、吡啶-2-基、咪唑-5-基、4-乙酰氨基苯氧基、2-脲基噻唑-4-基、芐硫基、2-苯基-1，3-二氧戊環(huán)-2-基、4-氨基甲?；谆窖趸?、(N-芐基氨基甲?；谆?、苯乙基、3-苯基丙基、[2-(2-羥基苯基)乙基]、-(α，α-二甲基苯乙基)、(1-苯基環(huán)丁基)甲基)、(β-甲基苯乙基)、(1，2，3，4-四氫萘-2-基)、芐基、(N-芐基-N-甲基氨基甲?；谆?、(N-甲基-N-苯基氨基甲?；谆?、[N-(2-氰基乙基)-N-苯基氨基甲酰基甲基]、[N-(4-甲氧基苯基)氨基甲?；谆鵠、[N-(4-氟苯基)氨基甲?；谆鵠、[N-(4-硝基苯基)氨基甲?；谆鵠、[N-(2，6-二甲基苯基)氨基甲?；谆鵠、[N-甲基-N-(4-甲基苯基)氨基甲?；谆鵠、[N-甲基-N-(3-甲基苯基)氨基甲?；谆鵠、[N-(3-氯苯基)N-甲基氨基甲?；?甲基]、[N-(2-羥基乙基)-N-苯基氨基甲?；谆鵠、[N-(1，1-二甲基-2-羥基乙基)氨基甲?；谆鵠、[N-(2-羥基乙基)-N-甲基氨基甲?；?甲基]、[N-(2-羥基乙基)氨基甲?；谆鵠、[N-(3-羥基丙基)氨基甲?；谆鵠、[N-(4-羥基丁基)氨基甲?；谆鵠、{N-[雙(羥基甲基)甲基]氨基甲?；谆鶀、[N-(2，3-二羥基丙基)氨基甲酰基甲基]、[N-(4-羥基甲基苯基)-氨基甲酰基甲基]、[N-(5-異喹啉基)氨基甲酰基甲基]、[N-(3-羥基甲基)苯基]-氨基甲?；谆鵠、{N-[4-(2-羥基乙基)苯基]氨基甲?；?甲基}、[N-(2，4-二氟苯基)-N-甲基-氨基甲?；谆鵠、[(1，2，3，4-四氫-1-喹啉基)羰基-甲基]、[N-(2-氰基乙基)-N-甲基氨基甲?；谆鵠、[N-(4-羥基哌啶基)-氨基甲?；谆鵠、(N-環(huán)戊基氨基甲?；谆?、(N-異丙基-氨基甲?；谆?、(N-異丙基-N-甲基氨基甲?；谆?、(硫代嗎啉-羰基甲基)、(嗎啉基-羰基甲基)，[(1，1-二氧代硫代嗎啉基)羰基-甲基]、[(1-氧代硫代嗎啉基)-羰基甲基]、(2-茚滿基)、(苯并[1，2]唑-3-基甲基)、{2-[2-(羥基甲基)苯基]-乙基}、(4-苯基異唑-3-基甲基)、{2-[2-(2-嗎啉基-乙氧基)苯基]乙基}、{2-[2-(甲氧基羰基-甲氧基)苯基]乙基}、{2-[2-(羧基-甲氧基)苯基]乙基}、[2-(3-甲氧基苯基)乙基]、(2-氧代-1，2，3，4-四氫喹啉-3-基)、{2-[2-(2-甲氧基乙氧基)苯基]乙基}、{2-[2-(氨基甲酰基甲氧基)苯基]乙基}、{2-[2-(N-甲基氨基甲?；籽趸?苯基]乙基}、{2-[2-(N，N-二甲基氨基甲酰基甲氧基)苯基]乙基}、2-[2-(嗎啉基羰基甲氧基)-苯基]乙基、2-[2-(N-芐基氨基甲?；籽趸?苯基]乙基、2-[2-(4-羥基哌啶基羰基甲氧基)-苯基]乙基、[1-(5-乙氧基羰基-1，3，4-二唑-2-基)-2-苯基乙基]、[1-(4-甲氧基羰基-唑-5-基)-2-苯基乙基]、[2-苯基乙基-1-(吡啶-3-基)]、[2-苯基乙基-1-(3-苯基-1，2，4-二唑-5-基)]、(1-羥基茚滿-2-基)、[(1S，2S)-2-茚滿-1-醇]、[(1R，2R)-2-茚滿-1-醇]、(3-茚滿基)、(1-羥基-1，2，3，4-四氫萘-2-基)、(6-氟-1-羥基茚滿-2-基)、(7-甲氧基-1-氧代-1，2，3，4-四氫萘-2-基)、-(3-甲基異唑-5-基)甲基]、(4-羥基-1，1-二氧代四氫噻吩-3-基)、{N-甲基-N-[(1-氧代-1，2，3，4-四氫萘-2-基)甲基]氨基甲?；谆鶀、(3-甲基異唑-5-基)甲基]、(4-羥基-1，1-二氧代四氫噻吩-3-基)、-{N-甲基-N-[(1-氧代-1，2，3，4-四氫萘-2-基)甲基]氨基甲酰基甲基}、(2-氧代-1，2，3，4-四氫喹啉-3-基)、(1，2，3，4-四氫喹啉-3-基)、(1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氫喹啉-3-基)、(3-氧代-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[2]氮雜-4-基)、(1-甲氧基茚滿-2-基)、{1-[N-(1，1-二甲基乙氧基)羰基氨基]茚滿-2-基}、(1-氨基茚滿-2-基)]、(1-乙酰氨基茚滿-2-基)、[1-(甲磺酰氨基)茚滿-2-基]、[1-(甲基氨基)茚滿-2-基]或[1-(N-甲基乙酰氨基)茚滿-2-基]。
更特別是R2可選自N，N-二甲基氨基甲?；?、N，N-二甲基氨磺?；被⒓谆酋；被驶?、2-甲氧基苯基、苯氧基、2-苯基環(huán)丙基，噻吩-2-基、4-氟苯基、苯甲?；?、硫代嗎啉基、苯胺基羰基、吡啶-2-基氨基、噻唑-2-基、芐基磺?；被?、2，3-二氫-1，5-苯并硫氮雜-4(5H)-酮-3-基、1-苯基-2，3-二甲基-5-氧代-3-吡唑啉-4-基、3-苯基-2-唑烷酮-5-基、5-羥基-1，3，4，5-四氫-苯并[b]氮雜-2-酮基、3-苯基-5-氧代-2-異唑啉-4-基、咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基、苯并噻唑-2-基、2，5-二氧代咪唑烷-3-基、萘-2-基氨基羰基、苯基、4-氨磺?；揭一?、4-(N，N-二甲基氨基)苯基、4-氨磺酰基苯基、苯胺基、4-羥基苯基、喹啉-3-基、4-氯苯基、2-甲氧基吡啶-5-基、3-甲基異噻唑-5-基、3-三氟甲基吡啶-2-基、四唑-5-基、芐氧基羰基氨基、苯并咪唑-2-基、2-三氟甲基吡啶-5-基、噠嗪-2-基、噠嗪-3-基氧基、吡啶-2-基、咪唑-5-基、4-乙酰氨基苯氧基、2-脲基噻唑-4-基、芐硫基、2-苯基-1，3-二氧戊環(huán)-2-基和4-氨基甲酰基甲基苯氧基。
更特別是R2可選自N，N-二甲基氨基甲酰基、苯氧基、2-苯基環(huán)丙基、噻吩-2-基、4-氟苯基、苯甲?；?、硫代嗎啉基、苯胺基羰基、吡啶-2-基氨基或噻唑-2-基。
優(yōu)選R3為氫。
優(yōu)選n選自0-3；其中R1的值可以相同，也可以不同，其中R3的值可以相同，也可以不同。
更優(yōu)選n選自0-2；其中R1的值可以相同，也可以不同，其中R3的值可以相同，也可以不同。
在一個方面，本發(fā)明優(yōu)選n為2；其中R1的值可以相同也可以不同，其中R3的值可以相同也可以不同。
在一個方面，本發(fā)明優(yōu)選n為1。
在一個方面，本發(fā)明優(yōu)選n為0。
在本發(fā)明的另一個方面，本發(fā)明優(yōu)選的化合物為實(shí)施例中任意一個化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或體內(nèi)可水解的酯。
在另一方面，本發(fā)明提供式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或體內(nèi)可水解的酯(如上所述)，其中-X-Y-Z-選自-S-CR4＝CR5-、-CR4＝CR5-S-、-O-CR4＝CR5-和-N＝CR4-S-；R4和R5獨(dú)立選自氫、鹵代或C1-6烷基；R1選自氫、羥基、C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基、芳基C1-6烷基和(雜環(huán)基)C1-6烷基；其中R1可任選在碳上被一個或多個選自P的基團(tuán)取代；且P選自羥基和C1-6烷基磺?；?N-(C1-6烷基)氨基；R2選自N，N-(C1-4烷基)2氨基甲?；?、N，N-(C1-6烷基)2氨磺?；被1-6烷基磺?；被驶突鶊F(tuán)-E-F-G-H；其中E和G獨(dú)立選自鍵、-O-、-S-、-C(O)-、-NRa-、-C(O)NRa-、-NRaSO2-和-NRaC(O)O-；其中Ra為氫；F為C1-6亞烷基，任選被一個或多個Q取代，或者直接為鍵；H選自芳基、C3-8環(huán)烷基和雜環(huán)基；其中H可任選在碳上被一個或多個選自S的基團(tuán)取代，且如果所述雜環(huán)基含有-NH-部分，那么氮原子可任選被選自T的基團(tuán)取代；S選自鹵代，羥基，三氟甲基，氨磺?；㈦寤?、C1-6烷基、C1-6烷氧基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷?；被头蓟黄渲蠸可任選在碳上被一個或多個選自V的基團(tuán)取代；Q為羥基；V為氨基甲酰基；且T獨(dú)立選自C1-4烷基或苯基；R3為氫；n選自0-3；其中的值R1可以相同，也可以不同；前提是i)當(dāng)-X-Y-Z-為-S-CH＝CH-時，R2-(CR1R3)n-不能為1-苯基-5-甲基-1H-1，5-苯并二氮雜-2，4(3H，5H)二酮-3-基、1-甲基-5-苯基-2-氧代-2，3-二氫-1H-苯并(E)(1，4)二氮雜-3-基、2-(4-苯基-1，2，5，6-四氫吡啶-1-基)乙基、3-(4-苯基-1，2，5，6-四氫吡啶-1-基)丙基、2-(4-苯基哌嗪-1-基)乙基或2-嗎啉基乙基；ii)當(dāng)-X-Y-Z-為-CH＝CH-S-時，R2-(CR1R3)n-不能為1-甲基-5-苯基-2-氧代-2，3-二氫-1H-苯并(E)(1，4)二氮雜-3-基；和iii)當(dāng)-X-Y-Z-與上述定義相同，n為1，R1為芳基甲基、取代的芳基甲基、(雜環(huán)基)甲基和取代的(雜環(huán)基)甲基且R3為氫時，那么R2不能為基團(tuán)-C(＝O)-A或基團(tuán)-CH(OH)-C(＝O)-A，其中A為NRdRd、-NRaCH2CH2ORa、
Ra和Rb分別獨(dú)立為氫或-C1-C8烷基；每個Rd獨(dú)立為氫、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、芳基、取代的芳基、雜芳基或取代的雜芳基；每個Rc獨(dú)立為氫、-C(＝O)ORa、-ORa、-SRa或-NRaRa；每個n獨(dú)立為1-3，且X1為NRa、-CH2-、O或S。
在另一方面本發(fā)明提供式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或體內(nèi)可水解的酯(如上所述)，其中-X-Y-Z-選自-S-C(Cl)＝C(Cl)-、-S-C(Cl)＝CH-、-S-CH＝C(Cl)-、-S-C(Br)＝CH-、-S-CH＝CH-、-CH＝CH-S-、-O-CH＝CH-和-N＝C(Me)-S-；R1選自氫、羥基、甲基、甲氧基羰基、甲磺?；?N-(甲基)氨基甲基和羥基甲基；R2選自N，N-二甲基氨基甲?；?、N，N-二甲基氨磺?；被?、甲磺?；被驶?、2-甲氧基苯基、苯氧基、2-苯基環(huán)丙基、噻吩-2-基、4-氟苯基、苯甲?；⒘虼鷨徇?、苯胺基羰基、吡啶-2-基氨基、噻唑-2-基、芐基磺?；被?、2，3-二氫-1，5-苯并硫氮雜-4(5H)-酮-3-基、1-苯基-2，3-二甲基-5-氧代-3-吡唑啉-4-基、3-苯基-2-唑烷酮-5-基、5-羥基-1，3，4，5-四氫苯并[B]氮雜-2-酮基、3-苯基-5-氧代-2-異唑啉-4-基、咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基、苯并噻唑-2-基、2，5-二氧代咪唑烷-3-基、萘-2-基氨基羰基、苯基、4-氨磺?；揭一?、4-(N，N-二甲基氨基)苯基、4-氨磺?；交⒈桨坊?、4-羥基苯基、喹啉-3-基、4-氯苯基、2-甲氧基吡啶-5-基、3-甲基異噻唑-5-基、3-三氟甲基吡啶-2-基、四唑-5-基、芐氧基羰基氨基、苯并咪唑-2-基、2-三氟甲基吡啶-5-基、噠嗪-2-基、噠嗪-3-基氧基、吡啶-2-基、咪唑-5-基、4-乙酰氨基苯氧基、2-脲基噻唑-4-基、芐硫基、2-苯基-1，3-二氧戊環(huán)-2-基和4-氨基甲酰基甲基苯氧基；R3為氫；且n選自0-3；其中R1的值可以相同，也可以不同。
在第一個優(yōu)選的方面，本發(fā)明提供式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽(如上所述)，其中-X-Y-Z-選自-S-CR4＝CR5-或-CR4＝CR5-S-；其中R4和R5獨(dú)立選自氫、鹵代、硝基、氰基、羥基、氟代甲基、二氟甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巰基、氨磺?；㈦寤?、C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷?；?、C1-6烷酰氧基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷?；被?、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨基甲?；?、C1-6烷基S(O)a，在該式中a為0-2，C1-6烷氧基羰基、C1-6烷氧基羰基氨基、N-(C1-6烷基)氨磺?；?、N，N-(C1-6烷基)2氨磺酰基、C1-6烷基磺酰基氨基和C1-6烷基磺?；?N-(C1-6烷基)氨基；n為0；R2為基團(tuán)-E-F-G-H；其中E、F和G分別直接為鍵；H為任選與苯環(huán)稠合的C3-12環(huán)烷基，其中H可任選在碳上被一個或多個獨(dú)立選自下列的S基團(tuán)取代鹵代、硝基、氰基、羥基、三氟甲基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基甲?；?、巰基、氨磺?；㈦寤?、C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷?；?、C1-6烷酰氧基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷?；被?、N-(C1-6烷基)氨基甲?；?、N，N-(C1-6烷基)2氨基甲?；-(C1-6烷基)-N-(C1-6烷氧基)氨基甲?；?、C1-6烷基S(O)a，在該式中a為0-2，C1-6烷氧基羰基、C1-6烷氧基羰基氨基、N-(C1-6烷基)氨磺?；?、N，N-(C1-6烷基)2氨磺酰基、C1-6烷基磺?；被?、C1-6烷基磺?；?N-(C1-6烷基)氨基、C3-8環(huán)烷基、芳基和雜環(huán)基；其中S可任選在碳上被一個或多個選自V的基團(tuán)取代；V選自鹵代、硝基、氰基、羥基、三氟甲氧基，三氟甲基，氨基、羧基、氨基甲酰基、巰基、氨磺?；?、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、乙?；⒁阴Ｑ趸?、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、N-甲基-N-乙基氨基、乙?；被-甲基氨基甲?；-乙基氨基甲?；?、N，N-二甲基氨基甲?；?、N，N-二乙基氨基甲?；-甲基-N-乙基氨基甲?；?、甲硫基、乙硫基、甲基亞磺?；?、乙基亞磺?；⒓谆酋；⒁一酋；⒓籽趸驶?、乙氧基羰基、N-甲基氨磺?；?、N-乙基氨磺酰基、N，N-二甲基氨磺酰基、N，N-二乙基氨磺酰基、N-甲基-N-乙基氨磺?；?、嗎啉基、嗎啉基羰基、N-芐基氨基甲酰基和4-羥基哌啶基羰基。
優(yōu)選的R2、R4和R5的值如下。如果適當(dāng)?shù)脑?，可以在前面以及此后所述的定義、權(quán)利要求或?qū)嵤┓桨钢胁捎眠@些值。
在該第一個優(yōu)選的方面，優(yōu)選R4和R5獨(dú)立選自氫、鹵代或C1-6烷基。
在該第一個優(yōu)選的方面，優(yōu)選H為茚滿基、1，2，3，4-四氫萘基或環(huán)丙基。更優(yōu)選H為茚滿基或1，2，3，4-四氫萘基。最優(yōu)選H為茚滿基。
在該第一個優(yōu)選的方面，優(yōu)選S獨(dú)立選自鹵代、硝基、氰基、羥基、氨基、羧基、氨基甲?；?、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷?；?、C1-6烷酰氧基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷?；被?、N-(C1-6烷基)氨基甲?；?、N，N-(C1-6烷基)2氨基甲?；?、N-(C1- 6烷基)-N-(C1-6烷氧基)氨基甲酰基、C1-6烷基S(O)a，在該式中a為0-2，C1-6烷氧基羰基、C1-6烷氧基羰基氨基、C3-8環(huán)烷基和芳基。更優(yōu)選S選自羥基，氨基、C1-6烷氧基和C1-6烷氧基羰基氨基。
在第二個方面，本發(fā)明提供式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或體內(nèi)可水解的酯(如上所述)，其中-X-Y-Z-選自-S-CR4＝CR5-或-CR4＝CR5-S-；其中R4和R5獨(dú)立選自氫、鹵代、硝基、氰基、羥基、氟代甲基、二氟甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基甲?；?、巰基、氨磺酰基、脲基、C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷酰基、C1-6烷酰氧基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷?；被-(C1-6烷基)氨基甲?；，N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基、C1-6烷基S(O)a，在該式中a為0-2，C1-6烷氧基羰基、C1-6烷氧基羰基氨基、N-(C1-6烷基)氨磺?；?、N，N-(C1-6烷基)2氨磺酰基、C1-6烷基磺酰氨基和C1-6烷基磺?；?N-(C1-6烷基)氨基；n為0；R2為基團(tuán)-E-F-G-H；其中E、F和G分別直接為鍵；H為下式的環(huán)狀酰胺 其中k為0、1、2或3，l為0、1、2或3，如此使得k和l之和為2或3，其中由k或l控制的一個碳原子可被硫代替，其中H任選在碳上被一個或多個選自S的基團(tuán)取代，并且在氮上可獨(dú)立任選被選自T的基團(tuán)取代；S選自鹵代、硝基、氰基、羥基、三氟甲基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基甲?；?、巰基、氨磺?；?、脲基、C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷酰基、C1-6烷?；趸?、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷?；被-(C1-6烷基)氨基甲?；?、N，N-(C1-6烷基)2氨基甲?；-(C1-6烷基)-N-(C1-6烷氧基)氨基甲?；?、C1-6烷基S(O)a，在該式中a為0-2，C1-6烷氧基羰基、C1-6烷氧基羰基氨基、N-(C1-6烷基)氨磺酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨磺?；1-6烷基磺?；被1-6烷基磺酰基-N-(C1-6烷基)氨基、C3-8環(huán)烷基、芳基和雜環(huán)基；其中S可任選且獨(dú)立地在碳上被一個或多個選自V的基團(tuán)取代，且如果所述雜環(huán)基含有-NH-部分，那么氮原子可任選被選自U的基團(tuán)取代；T和U獨(dú)立選自C1-4烷基、C1-4烷酰基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷氧基羰基，氨基甲?；?、N-(C1-4烷基)氨基甲?；，N-(C1-4烷基)氨基甲酰基、苯基、芐基、芐氧基羰基、苯甲酰基和苯基磺?；?，其中T和U可任選且獨(dú)立地在碳上被一個或多個選自V的基團(tuán)取代；V選自鹵代、硝基、氰基、羥基、三氟甲氧基，三氟甲基，氨基、羧基、氨基甲?；?、巰基、氨磺?；⒓谆?、乙基、甲氧基、乙氧基、乙酰基、乙酰氧基、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、N-甲基-N-乙基氨基、乙?；被?、N-甲基氨基甲?；?、N-乙基氨基甲?；?、N，N-二甲基氨基甲?；?、N，N-二乙基氨基甲?；?、N-甲基-N-乙基氨基甲?；?、甲硫基、乙硫基、甲基亞磺酰基、乙基亞磺?；?、甲磺酰基、乙基磺酰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、N-甲基氨磺?；-乙基氨磺?；?、N，N-二甲基氨磺?；，N-二乙基氨磺酰基、N-甲基-N-乙基氨磺?；?、嗎啉基、嗎啉基羰基、N-芐基氨基甲酰基和4-羥基哌啶基羰基。
優(yōu)選的R4、R5和H的值如下。如果適當(dāng)?shù)脑挘梢栽谇懊嬉约按撕笏龅亩x、權(quán)利要求或?qū)嵤┓桨钢胁捎眠@些值。
在該第二個優(yōu)選的方面，優(yōu)選R4和R5獨(dú)立選自氫、鹵代或C1-6烷基。
在該第二個優(yōu)選的方面，優(yōu)選H為1，2，3，4-四氫喹啉基、2-氧代-1，2，3，4-四氫喹啉基、4-氧代-2，3，4，5-四氫苯并[1，5]硫氮雜-3-基、2-氧代-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[b]氮雜?；?，3，4，5-四氫-1H-苯并[b]氮雜?；?-氧代-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[c]氮雜?；?，每一個任選在碳上被一個或多個選自下列的S基團(tuán)取代羥基、C1-6烷基和C1-6烷氧基，每一個任選且獨(dú)立地在氮上任選被選自下列的T基團(tuán)取代C1-4烷基和C1-4烷?；?。
更優(yōu)選，H為2-氧代-1，2，3，4-四氫喹啉-3-基、1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氫喹啉-3-基、4-氧代-2，3，4，5-四氫苯并[1，5]硫氮雜-3-基、5-羥基-2-氧代-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[b]氮雜-4-基、2-氧代-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[b]氮雜-3-基或3-氧代-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[c]氮雜-4-基。
在第三個優(yōu)選的方面，本發(fā)明提供式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽(如上所述)，其中
-X-Y-Z-選自-S-CR4＝CR5-或-CR4＝CR5-S-；其中R4和R5獨(dú)立選自氫、鹵代或C1-6烷基；n為1；R1為氫或芳基C1-6烷基；R2選自基團(tuán)-E-F-G-H；其中E、F和G分別直接為鍵；H為不飽和的5元雜環(huán)基，含有至少一個氮原子和一個或兩個選自氧和硫的環(huán)原子，其中H可任選在碳上被一個或多個獨(dú)立選自下列的S基團(tuán)取代鹵代、硝基、氰基、羥基、三氟甲基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基甲?；€基、氨磺酰基、脲基、C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷?；1-6烷?；趸?、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷?；被?、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨基甲?；?、N-(C1-6烷基)-N-(C1-6烷氧基)氨基甲酰基、C1-6烷基S(O)a，在該式中a為0-2，C1-6烷氧基羰基、C1-6烷氧基羰基氨基、N-(C1-6烷基)氨磺酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨磺?；?、C1-6烷基磺?；被?、C1-6烷基磺?；?N-(C1-6烷基)氨基、C3-8環(huán)烷基和芳基；R3為氫或C1-6烷基。
優(yōu)選的R1、R3和H值如下。如果適當(dāng)?shù)脑?，可以在前面以及此后所述的定義、權(quán)利要求或?qū)嵤┓桨钢胁捎眠@些值。
在該第三個優(yōu)選的方面，優(yōu)選R1選自氫和芐基和更優(yōu)選芐基。
在該第三個優(yōu)選的方面，優(yōu)選R3為氫。
在該第三個優(yōu)選的方面，優(yōu)選H為1，3，4-二唑基、異唑基、唑基或1，2，4-二唑基。更優(yōu)選H為5-乙氧基羰基-1，3，4-二唑-2-基、4-苯基異唑-3-基、3-苯基-1，2，4-二唑-5-基、4-甲氧基羰基唑-5-基或3-甲基異唑-5-基。
在該第三個優(yōu)選的方面，優(yōu)選H可任選在碳上被一個或多個獨(dú)立選自下列的S基團(tuán)取代鹵代，羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷酰氧基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷?；被?、C1-6烷氧基羰基、C3-8環(huán)烷基和芳基。優(yōu)選S為C1-6烷氧基、C1-6烷氧基羰基或苯基。
在第四個優(yōu)選的方面，本發(fā)明提供式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽(如上所述)，其中-X-Y-Z-選自-S-CR4＝CR5-或-CR4＝CR5-S-；其中R4和R5獨(dú)立選自氫、鹵代或C1-6烷基；n為0；R2為基團(tuán)-E-F-G-H；其中E直接為鍵；F為亞甲基；其中G為-C(O)NRa，其中Ra選自氫和C1-6烷基，該烷基任選被基團(tuán)V取代；H為芳基，可任選在碳上被一個或多個選自S的基團(tuán)取代；S選自鹵代、硝基、氰基、羥基、三氟甲基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巰基、氨磺?；㈦寤?、C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷?；?、C1-6烷酰氧基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷?；被-(C1-6烷基)氨基甲?；，N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基、N-(C1-6烷基)-N-(C1-6烷氧基)氨基甲?；?、C1-6烷基S(O)a，在該式中a為0-2，C1-6烷氧基羰基、C1-6烷氧基羰基氨基、N-(C1-6烷基)氨磺?；，N-(C1-6烷基)2氨磺酰基、C1-6烷基磺酰基氨基、C1-6烷基磺?；?N-(C1-6烷基)氨基、C3-8環(huán)烷基、芳基和雜環(huán)基；其中S可任選且獨(dú)立地在碳上被一個或多個選自V的基團(tuán)取代；V選自鹵代、硝基、氰基、羥基、三氟甲氧基、三氟甲基、氨基、羧基、氨基甲?；€基、氨磺?；⒓谆?、乙基、甲氧基、乙氧基、乙?；⒁阴Ｑ趸⒓谆被?、乙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、N-甲基-N-乙基氨基、乙酰基氨基、N-甲基氨基甲?；-乙基氨基甲?；?、N，N-二甲基氨基甲?；，N-二乙基氨基甲?；?、N-甲基-N-乙基氨基甲?；?、甲硫基、乙硫基、甲基亞磺?；?、乙基亞磺?；?、甲磺?；⒁一酋；?、甲氧基羰基、乙氧基羰基、N-甲基氨磺酰基、N-乙基氨磺?；?、N，N-二甲基氨磺?；?、N，N-二乙基氨磺?；?、N-甲基-N-乙基氨磺?；徇?、嗎啉基羰基、N-芐基氨基甲?；?-羥基哌啶基羰基。
優(yōu)選的R1、R2、R3、-X-Y-Z-和n值如下。如果適當(dāng)?shù)脑?，可以在前面以及此后所述的定義、權(quán)利要求或?qū)嵤┓桨钢胁捎眠@些值。
在該第四個優(yōu)選的方面，優(yōu)選H為芳基。
在該第四個優(yōu)選的方面，優(yōu)選V為氰基或羥基。
本發(fā)明的具體化合物為下列化合物1.2，3-二氯-5-[N-(2-苯氧基乙基)氨基甲?；鵠-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯；2.2，3-二氯-5-{N-[2-(2-噻吩基)乙基]氨基甲?；鶀-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯；3.2，3-二氯-5-{N-[2-(2-甲氧基苯基)乙基]氨基甲?；鶀-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯；4.2，3-二氯-5-[N-(2-苯基-1-環(huán)丙基)氨基甲?；鵠-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯；5.2，3-二氯-5-{N-[2-(4-氟苯基)乙基]氨基甲?；鶀-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯；6.2，3-二氯-5-[N-(N-苯基氨基甲?；谆?氨基甲?；鵠-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯；7.2，3-二氯-5-(N-{2-[(2-吡啶基)氨基]乙基}氨基甲?；?-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯；8.2，3-二氯-5-{N-[2-(N-甲基甲磺酰氨基)-1-(噻唑-2-基)乙基]氨基甲?；鶀-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯；9.2，3-二氯-5-{N-[2-(硫代嗎啉基)乙基]氨基甲?；鶀-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯；10.5-[N-(苯甲酰基甲基)氨基甲?；鵠-2，3-二氯-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯；11.3-氯-5-[N-(N-苯基氨基甲?；谆?氨基甲酰基]-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯；12.3-氯-5-{N-[2-(硫代嗎啉基)乙基]氨基甲酰基}-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯；13.3-氯-5-{N-[2-(N-甲基甲磺酰氨基)-1-(噻唑-2-基)乙基]氨基甲?；鶀-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯；14.3-氯-5-[N-(苯甲?；谆?氨基甲?；鵠-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯；15.3-氯-5-{N-[2-(2-甲氧基苯基)乙基]氨基甲?；鶀-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯；16.3-氯-5-{N-[2-(2-噻吩基)乙基]氨基甲?；鶀-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯；17.3-氯-5-[N-(2-苯基-1-環(huán)丙基)氨基甲酰基]-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯；18.3-氯-5-{N-[2-(4-氟苯基)乙基]氨基甲酰基}-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯；19.3-氯-5-[N-(2-苯氧基乙基)氨基甲酰基]-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯；20.3-氯-5-{N-[2-(1-苯基甲磺酰氨基)乙基]氨基甲?；鶀-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯；21.3-氯-5-[N-(4-氧代-2，3，4，5-四氫苯并[1，5]硫氮雜-3-基)氨基甲?；鵠-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯；22.2-氯-5-[N-(苯甲酰基甲基)氨基甲?；鵠-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯；23.2-氯-5-[N-(2-苯基-1-環(huán)丙基)氨基甲?；鵠-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯；24.2-氯-5-[N-(N-苯基氨基甲?；谆?氨基甲?；鵠-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯；25.2-氯-5-(N-{2-[(2-吡啶基)氨基]乙基}氨基甲酰基)-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯；
26.2-氯-5-{N-[2-(2-甲氧基苯基)乙基]氨基甲?；鶀-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯；27.2-氯-5-[N-(2-苯氧基乙基)氨基甲?；鵠-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯；28.2-氯-5-{N-[2-(2-噻吩基)乙基]氨基甲?；鶀-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯；29.2-氯-5-{N-[2-(4-氟苯基)乙基]氨基甲酰基}-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯；30.2-氯-5-{N-[2-(N-甲基甲磺酰氨基)-1-(噻唑-2-基)乙基]氨基甲?；鶀-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯；31.2-氯-5-{N-[2-(硫代嗎啉基)乙基]氨基甲酰基}-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯；32.2，3-二氯-5-[N-(2，3-二甲基-5-氧代-1-苯基-2，5-二氫-1H-吡唑-4-基)氨基甲?；鵠-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯；33.2，3-二氯-5-[N-(4-氨磺酰基苯基甲基)氨基甲?；鵠-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯；34.2，3-二氯-5-[N-(2-羥基-1-苯乙基)氨基甲酰基]-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯；35.2，3-二氯-5-{N-(2-[(3-三氟甲基吡啶-2-基)氨基]乙基)氨基甲?；鶀-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯；36.2，3-二氯-5-{N-[3-(5-四唑基)丙基]氨基甲酰基}-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯；37.2，3-二氯-5-[N-(5-氧代-3-苯基-4，5-二氫異唑-4-基)氨基甲?；鵠-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯；38.2，3-二氯-5-[N-(5-羥基-2-氧代-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[b]氮雜-4-基)氨基甲?；鵠-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯；39.2-氯-5-{N-[3-(芐氧基羰基氨基)丙基]氨基甲?；鶀-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯；40.2，3-二氯-5-{N-[(4-二甲基氨基苯基)甲基]氨基甲?；鶀-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯；41.5-[N-(1-芐基-2-羥基乙基)氨基甲?；鵠-2，3-二氯-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯；42.2，3-二氯-5-{N-[2-(苯基氨基)乙基]氨基甲?；鶀-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯；43.2，3-二氯-5-[N-(β-(R)-羥基-α-甲基苯乙基)氨基甲酰基]-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯；44.2，3-二氯-5-[N-(β-羥基苯乙基)氨基甲?；?-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯；45.2，3-二氯-5-{N-[2-(4-羥基苯基)乙基]氨基甲?；鶀-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯；46.2，3-二氯-5-{N-[(苯并咪唑-2-基)甲基]氨基甲酰基}-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯；47.2，3-二氯-5-{N-[2-(4-氯苯基)-2-羥基-1-(甲氧基羰基)乙基]氨基甲?；鶀-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯；48.2，3-二氯-5-{N-(咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)氨基甲?；鶀-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯；49.5-{N-[(苯并噻唑-2-基)甲基]氨基甲?；鶀-2，3-二氯-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯；50.2，3-二氯-5-{N-[(6-三氟甲基吡啶-3-基)甲基]氨基甲酰基}-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯；51.2，3-二氯-5-{N-(2-[(2-噠嗪基)甲基]氨基甲酰基}-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯；52.2，3-二氯-5-{N-[N-(2-羥基-3-苯氧基丙基)氨基甲酰基甲基]氨基甲?；鶀-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯；53.2，3-二氯-5-{N-[N-(3-甲基異噻唑-5-基)氨基甲?；谆鵠氨基甲?；鶀-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯；54.2，3-二氯-5-{N-[2-(噠嗪-3-基氧基)乙基]氨基甲酰基}-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯；55.2-氯-5-(N-{2-[(3-三氟甲基吡啶-2-基)氨基]乙基}氨基甲?；?-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯；56.2，3-二氯-5-{N-[2-(4-氨磺?；交?乙基]氨基甲?；鶀-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯；57.2，3-二氯-5-{N-[2-(2-吡啶基)乙基]氨基甲?；鶀-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯；58.2，3-二氯-5-{N-(2-[1-羥基甲基-2-(4-咪唑基)乙基]氨基甲?；鶀-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯；59.2，3-二氯-5-{N-(2-[(3-喹啉基)甲基]氨基甲?；鶀-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯；60.5-{N-[3-(4-乙酰氨基苯氧基)-2-羥基丙基]氨基甲?；鶀-2，3-二氯-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯；61.2，3-二氯-5-{N-[3-(N-甲基磺?；被柞；?丙基]氨基甲?；鶀-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯；62.2，3-二氯-5-[N-(2-{[2-(胍基)噻唑-4-基]甲硫基}乙基)氨基甲?；鵠-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯；63.2，3-二氯-5-{N-[2-(2，4-二氧代咪唑烷-1-基)乙基]氨基甲?；鶀-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯；64.5-{N-[2-芐硫基-1-(羥基甲基)乙基]氨基甲?；鶀-2，3-二氯-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯；65.2，3-二氯-5-{N-[2-(二甲基氨基磺?；被?乙基]氨基甲?；鶀-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯；66.2，3-二氯-5-{N-[(6-甲氧基吡啶-3-基)甲基]氨基甲酰基}-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯；67.(S)-2，3-二氯-5-{N-[(2-氧代-3-苯基-2，3，4，5-四氫唑-5-基)甲基]氨基甲酰基}-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯；68.2，3-二氯-5-(N-{2-[3-(氨基甲酰基甲基)苯氧基]乙基}氨基甲?；?-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯；69.5-(N-{[6-(苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-4-甲基嗎啉-2-基]甲基}氨基甲?；?-2，3-二氯-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯；70.5-(N-芐基氨基甲?；?-2，3-二氯-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯；71.2，3-二氯-5-(N-苯乙基氨基甲?；?-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯；72.2，3-二氯-5-[N-(3-苯基丙基)氨基甲?；鵠-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯；73.2，3-二氯-5-{N-[2-(2-羥基苯基)乙基]氨基甲?；鶀-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯；74.2，3-二氯-5-[N-(α，α-二甲基苯乙基)氨基甲酰基]-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯；75.2，3-二氯-5-[N-(1-苯基環(huán)丁基)甲基)氨基甲酰基]-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯；76.2，3-二氯-5-[N-(β-甲基苯乙基)氨基甲?；鵠-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯；77.2，3-二氯-5-[N-(1，2，3，4-四氫萘-2-基)氨基甲?；鵠-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯；78.5-[N-(N-芐基氨基甲酰基甲基)氨基甲?；鵠-2，3-二氯-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯；79.5-[N-(N-芐基-N-甲基氨基甲?；谆?氨基甲?；鵠-2，3-二氯-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯；80.2，3-二氯-5-[N-(N-甲基-N-苯基氨基甲酰基甲基)氨基甲?；鵠-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯；81.2，3-二氯-5-{N-[N-(2-氰基乙基)-N-苯基氨基甲?；谆鵠氨基甲?；鶀-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯；82.2，3-二氯-5-{N-[N-(4-甲氧基苯基)氨基甲?；谆鵠氨基甲酰基}-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯；83.2，3-二氯-5-{N-[N-(4-氟苯基)氨基甲?；谆鵠氨基甲?；鶀-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯；
84.2，3-二氯-5-{N-[N-(4-硝基苯基)氨基甲酰基甲基]氨基甲?；鶀-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯；85.2，3-二氯-5-{N-[N-(2，6-二甲基苯基)氨基甲酰基甲基]氨基甲?；鶀-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯；86.2，3-二氯-5-{N-[N-甲基-N-(4-甲基苯基)氨基甲酰基甲基]氨基甲?；鶀-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯；87.2，3-二氯-5-{N-[N-甲基-N-(3-甲基苯基)氨基甲酰基甲基]氨基甲?；鶀-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯；88.2，3-二氯-5-{N-[N-(3-氯苯基)N-甲基氨基甲?；谆鵠氨基甲?；鶀-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯；89.2，3-二氯-5-{N-[N-(2-羥基乙基)-N-苯基氨基甲?；谆鵠氨基甲酰基}-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯；90.2，3-二氯-5-{N-[N-(1，1-二甲基-2-羥基乙基)氨基甲?；谆鵠氨基甲?；鶀-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯；91.2，3-二氯-5-{N-[N-(2-羥基乙基)-N-甲基氨基甲?；谆鵠氨基甲?；鶀-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯；92.2，3-二氯-5-{N-[N-(2-羥基乙基)氨基甲酰基甲基]氨基甲?；鶀-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯；93.2，3-二氯-5-{N-[N-(3-羥基丙基)氨基甲?；谆鵠氨基甲酰基}-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯；94.2，3-二氯-5-{N-[N-(4-羥基丁基)氨基甲?；谆鵠氨基甲酰基}-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯；95.2，3-二氯-5-(N-{N-[雙(羥基甲基)甲基]氨基甲?；谆鶀氨基甲?；?-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯；96.2，3-二氯-5-{N-[N-(2，3-二羥基丙基)氨基甲?；谆鵠氨基甲?；鶀-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯；97.2，3-二氯-5-{N-[N-(4-羥基甲基苯基)氨基甲?；谆鵠氨基甲?；鶀-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯；
98.2，3-二氯-5-{N-[N-(5-異喹啉基)氨基甲?；谆鵠氨基甲?；鶀-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯；99.2，3-二氯-5-{N-[N-(3-羥基甲基)1苯基]氨基甲?；谆鵠氨基甲?；鶀-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯；100.2，3-二氯-5-(N-{N-[4-(2-羥基乙基)苯基]氨基甲?；谆鶀氨基甲?；?-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯；101.2，3-二氯-5-{N-[N-(2，4-二氟苯基)-N-甲基-氨基甲?；谆鵠氨基甲?；鶀-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯；102.2，3-二氯-5-{N-[(1，2，3，4-四氫-1-喹啉基)羰基甲基]氨基甲?；鶀-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯；103.2，3-二氯-5-{N-[N-(2-氰基乙基)-N-甲基氨基甲?；谆鵠氨基甲?；鶀-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯；104.2，3-二氯-5-{N-[N-(4-羥基哌啶基)氨基甲?；谆鵠氨基甲酰基}-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯；105.2，3-二氯-5-[N-(N-環(huán)戊基氨基甲酰基甲基)氨基甲?；鵠-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯；106.2，3-二氯-5-[N-(N-異丙基氨基甲?；谆?氨基甲?；鵠-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯；107.2，3-二氯-5-[N-(N-異丙基-N-甲基氨基甲酰基甲基)氨基甲?；鵠-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯；108.2，3-二氯-5-[N-(硫代嗎啉基羰基甲基)氨基甲酰基]-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯；109.2，3-二氯-5-[N-(嗎啉基羰基甲基)氨基甲?；鵠-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯；110.2，3-二氯-5-{N-[(1，1-二氧代硫代嗎啉基)羰基甲基]氨基甲?；鶀-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯；111.2，3-二氯-5-{N-[(1-氧代硫代嗎啉基)羰基甲基]氨基甲?；鶀-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯；
112.2-氯-5-[N-(2-茚滿基)氨基甲酰基]-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯；113.5-[N-(苯并[1，2]唑-3-基甲基)氨基甲酰基]-2，3-二氯-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯；114.2，3-二氯-5-(N-{2-[2-(羥基甲基)苯基]乙基}氨基甲?；?-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯；115.2，3-二氯-5-[N-(4-苯基異唑-3-基甲基)氨基甲?；鵠-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯；116.2，3-二氯-5-(N-{2-[2-(2-嗎啉基乙氧基)苯基]乙基}氨基甲?；?-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯；117.2，3-二氯-5-(N-{2-[2-(甲氧基羰基甲氧基)苯基]乙基}氨基甲?；?-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯；118.5-(N-{2-[2-(羧基甲氧基)苯基]乙基}氨基甲?；?-2，3-二氯-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯；119.2，3-二氯-5-{N-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]氨基甲酰基}-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯；120.2，3-二氯-5-[N-(2-氧代-1，2，3，4-四氫喹啉-3-基)氨基甲?；鵠-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯；121.2，3-二氯-5-(N-{2-[2-(2-甲氧基乙氧基)苯基]乙基}氨基甲?；?-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯；122.5-(N-{2-[2-(氨基甲?；籽趸?苯基]乙基}氨基甲?；?-2，3-二氯-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯；123.2，3-二氯-5-(N-{2-[2-(N-甲基氨基甲?；籽趸?苯基]乙基}氨基甲?；?-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯；124.2，3-二氯-5-(N-{2-[2-(N，N-二甲基氨基甲酰基甲氧基)苯基]乙基}氨基甲?；?-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯；125.2，3-二氯-5-(N-{2-[2-(嗎啉基羰基甲氧基)苯基]乙基}氨基甲?；?-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯；126.5-(N-{2-[2-(N-芐基氨基甲?；籽趸?苯基]乙基}氨基甲酰基)-2，3-二氯-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯；127.2，3-二氯-5-(N-{2-[2-(4-羥基哌啶基羰基甲氧基)苯基]乙基}氨基甲酰基)-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯；128.(S)-2-氯-5-{N-[α-(5-乙氧基羰基-1，3，4-二唑-2-基)苯乙基]氨基甲?；鶀-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯；129.(S)-2-氯-5-{N-[α-(4-甲氧基羰基唑-5-基)苯乙基]氨基甲?；鶀-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯；130.2-氯-5-{N-[α-(3-吡啶基)苯乙基]氨基甲?；鶀-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯；131.2，3-二氯-5-{N-[α-(3-吡啶基)苯乙基)]氨基甲?；鶀-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯；132.(S)-2-氯-5-{N-[α-(3-苯基-1，2，4-二唑-5-基)苯乙基]氨基甲?；鶀-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯；133.2，3-二氯-5-[N-(1-羥基茚滿-2-基)氨基甲?；鵠-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯；134.2，3-二氯-5-[N-((1S，2S)-1-羥基茚滿-2-基)氨基甲?；鵠-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯；135.2，3-二氯-5-[N-((1R，2R)-1-羥基茚滿-2-基)氨基甲?；鵠-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯；136.2-氯-5-[N-(1-羥基茚滿-2-基)氨基甲?；鵠-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯；137.2，3-二氯-5-[N-(1-羥基-1，2，3，4-四氫萘-2-基)氨基甲酰基]-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯；138.2，3-二氯-5-[N-(6-氟-1-羥基茚滿-2-基)氨基甲?；鵠-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯；139.2，3-二氯-5-[N-(7-甲氧基-1-氧代-1，2，3，4-四氫萘-2-基)氨基甲?；鵠-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯；140.2，3-二氯-5-[N-(2-茚滿基)氨基甲?；鵠-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯；
141.2，3-二氯-5-[N-(3-甲基異唑-5-基)甲基]氨基甲?；鵠-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯；142.2，3-二氯-5-[N-(4-羥基-1，1-二氧代四氫噻吩-3-基)氨基甲?；鵠-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯；143.2，3-二氯-5-(N-{N-甲基-N-[(1-氧代-1，2，3，4-四氫萘-2-基)甲基]氨基甲酰基甲基}氨基甲?；?-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯；144.2-氯-5-[N-(2-氧代-1，2，3，4-四氫喹啉-3-基)氨基甲?；鵠-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯；145.2-氯-5-[N-(1，2，3，4-四氫喹啉-3-基)氨基甲?；鵠-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯；146.2-氯-5-[N-(1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氫喹啉-3-基)氨基甲?；鵠-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯；147.2-氯-5-[N-(3-氧代-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[2]氮雜4-基)氨基甲酰基]-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯；148.2，3-二氯-5-[N-(1-甲氧基茚滿-2-基)氨基甲?；鵠-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯；149.2，3-二氯-5-(N-{1-[N-(1，1-二甲基乙氧基)羰基氨基]茚滿-2-基}氨基甲酰基)-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯；150.5-[N-(1-氨基茚滿-2-基)氨基甲酰基]-2，3-二氯-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯；151.5-[N-(1-乙酰氨基茚滿-2-基)氨基甲酰基]-2，3-二氯-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯；152.2，3-二氯-5-{N-[1-(甲磺酰氨基)茚滿-2-基]氨基甲酰基}-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯；153.2，3-二氯-5-{N-[1-(甲基氨基)茚滿-2-基]氨基甲?；鶀-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯；和154.2，3-二氯-5-{N-[1-(N-甲基乙酰氨基)茚滿-2-基]氨基甲?；鶀-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯。
在本發(fā)明優(yōu)選的方面，涉及式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
另一方面，本發(fā)明提供制備式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或體內(nèi)可水解的酯的方法，該方法包括(除另外指明外，在該方法所采用的化合物中，R1、R2、R3、-X-Y-Z-和n與式(I)中定義相同)a)使式(II)的酸或其活性衍生物； 與式(III)的胺反應(yīng) 此后如果需要i)將一種式(I)化合物轉(zhuǎn)化為另一種式(I)化合物；ii)脫除任意保護(hù)基團(tuán)；iii)形成藥學(xué)上可接受的鹽或體內(nèi)可水解的酯。
上述反應(yīng)的具體反應(yīng)條件如下。
方法a)在適當(dāng)?shù)呐己蟿┐嬖谙?，使?II)的酸與式(III)的胺偶合?？梢圆捎帽绢I(lǐng)域已知的標(biāo)準(zhǔn)肽偶合劑作為適當(dāng)?shù)呐己蟿?，即例如羰基二咪唑?-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽和二環(huán)己基碳二亞胺，該反應(yīng)任選在催化劑如1-羥基苯并三唑、二甲基氨基吡啶或4-吡咯烷基吡啶存在下、任選在堿如三乙胺、二-異丙基乙胺、吡啶或2，6-二-烷基-吡啶類(如2，6-二甲基吡啶或2，6-二-叔丁基吡啶)存在下進(jìn)行。適當(dāng)?shù)娜軇┌ǘ谆阴０?、二氯甲烷、苯、四氫呋喃和二甲基甲酰胺。該偶合反?yīng)適合在-40至40℃溫度下進(jìn)行。
適當(dāng)?shù)幕钚运嵫苌锇｛u(如酰氯)和活性酯(如五氟苯基酯)。這些化合物與胺的反應(yīng)類型是本領(lǐng)域公知的，例如，可以在堿(如上面述及的那些堿)存在下、在適當(dāng)?shù)娜軇?如上面述及的那些溶劑)中，使它們發(fā)生反應(yīng)。該反應(yīng)適合在-40至40℃溫度下進(jìn)行。
根據(jù)流程1的方法，可以制備式(II)的酸 流程1式(IIa)化合物和式(III)的胺可獲自商業(yè)，也就是說，這些化合物為已知的化合物，或者可以根據(jù)本領(lǐng)域已知的方法制備制備這些化合物。
可以理解，本發(fā)明化合物中存在的各種環(huán)取代基可以通過采用標(biāo)準(zhǔn)的芳族置換反應(yīng)引入，或者可以通過在上述反應(yīng)步驟前或反應(yīng)步驟后對常規(guī)的官能團(tuán)進(jìn)行改性產(chǎn)生，所有這些也包括在本發(fā)明的合成方法方面。此類反應(yīng)和改性反應(yīng)包括，如通過芳族置換反應(yīng)、取代基還原反應(yīng)、取代基烷基化反應(yīng)和取代基氧化反應(yīng)來引入取代基。用于這些反應(yīng)中的溶劑和反應(yīng)條件是化學(xué)領(lǐng)域公知的。芳族置換反應(yīng)的具體示例包括采用濃硝酸引入硝基；采用如酰鹵和路易斯酸(如三氯化鋁)、在Friedel Crafts條件下引入?；徊捎猛榛u化物和路易斯酸(如三氯化鋁)、在Friedel Crafts條件下引入烷基；和引入鹵代基團(tuán)。改性反應(yīng)的具體示例包括將硝基還原為氨基，例如，采用鎳催化劑進(jìn)行催化氫化或者在鹽酸存在并在加熱條件下用鐵處理；將烷硫基氧化為烷基亞磺?；蛲榛酋；?。
還可以理解，在此提及的部分反應(yīng)中，可能需要/必須對化合物中敏感基團(tuán)進(jìn)行保護(hù)。需要或必須進(jìn)行保護(hù)的情況和保護(hù)的方法是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的。根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)的實(shí)施方法，可以采用常規(guī)的保護(hù)基團(tuán)(為說明起見，可參見T.W.Green，Protective Groups in OrganicSynthesis，John Wiley and Sons，1991)。所以，如果反應(yīng)試劑中包括諸如氨基、羧基或羥基之類的基團(tuán)的話，那么在本文中提及的某些反應(yīng)中可能需要對其進(jìn)行保護(hù)。
對于氨基或烷氨基而言，適當(dāng)?shù)谋Ｗo(hù)基團(tuán)為如酰基(例如烷?；缫阴；?、烷氧基羰基(如甲氧基羰基、乙氧基羰基或t-丁氧基羰基)、芳基甲氧基羰基(芐氧基羰基)或芳?；?如苯甲酰基)。上述保護(hù)基團(tuán)的脫保護(hù)條件必然應(yīng)該隨所選擇的保護(hù)基團(tuán)的類型而發(fā)生變化。所以，例如對于酰基(如烷?；蛲檠趸驶?或者芳酰基而言，可以通過例如采用適當(dāng)?shù)膲A(如堿金屬氫氧化物，像氫氧化鋰或氫氧化鈉)進(jìn)行水解脫除。另外，對于?；缡宥⊙趸驶?，也可以通過如采用適當(dāng)?shù)乃?如鹽酸、硫酸、磷酸或三氟乙酸)處理脫除，而對于芳基甲氧基羰基如芐氧基羰基而言，可以通過例如采用催化劑(如披鈀炭)催化的氫化反應(yīng)脫除或者通過采用路易斯酸(如borontris(trifluoroacetate))進(jìn)行處理脫除。伯氨基的其他適當(dāng)?shù)谋Ｗo(hù)基團(tuán)為如2-苯并[c]呋喃酮基，該基團(tuán)可通過用烷胺(例如二甲氨基丙胺)或用肼進(jìn)行處理脫除。
對于羥基而言，適當(dāng)?shù)谋Ｗo(hù)基團(tuán)為如?；?如烷?；?，像乙?；?；芳?；癖郊柞；?或芳基甲基(如芐基)。這類保護(hù)基團(tuán)的脫保護(hù)條件必然應(yīng)該隨所選擇的保護(hù)基團(tuán)的類型進(jìn)行改變。所以，對于如?；?如烷?；蚍减；?而言，可以通過如采用適當(dāng)?shù)膲A(如堿金屬氫氧化物，諸如氫氧化鋰或氫氧化鈉)水解脫除。另外，對于芳基甲基(如芐基)而言，可以通過例如采用催化劑(如披鈀炭)催化的氫化進(jìn)行脫除。
對于羧基而言，適當(dāng)?shù)谋Ｗo(hù)基團(tuán)為如酯化基團(tuán)，如甲基或乙基，這些基團(tuán)可以通過如采用堿(如氫氧化鈉)進(jìn)行水解脫除，或者例如是叔丁基時，可以通過如采用酸(例如有機(jī)酸，像三氟乙酸)處理脫除，或者例如是芐基時，可以通過例如采用催化劑(如披鈀炭)催化的氫化進(jìn)行脫除。
采用化學(xué)領(lǐng)域公知的常規(guī)技術(shù)，可以在反應(yīng)過程中的任意方便的階段脫除采用的保護(hù)基團(tuán)。
如上所述，本發(fā)明限定的化合物具有糖原磷酸化酶抑制活性。采用諸如下列給出的方法，可以對所述活性進(jìn)行評價。
測定根據(jù)EP 0846 464 A2所述的方法，通過檢測所述化合物對糖原合成(將葡萄糖-1-磷酸酯轉(zhuǎn)化為糖原并釋放無機(jī)磷酸鹽)的抑制作用，來評價所述化合物的活性。在96孔微量培養(yǎng)板上進(jìn)行上述反應(yīng)，體積為100μl。根據(jù)通用方法，在Labsystems iEMS Reader MF上于620nm處測定由于無機(jī)磷酸鹽形成引起的光密度的變化(Nordlie R.C和ArionW.J，Methods of Enzymology，1966，619-625)。該反應(yīng)在含有50mMHEPES、2.5mM MgCl2、2.25mM乙二醇-雙(b-氨基乙基醚)N，N，N′，N-四乙酸、100mM KCl、2mM D-(+)-葡萄糖pH7.2，0.5mM二硫蘇糖醇的測定緩沖液中進(jìn)行，其中含有0.1mg III型糖原、0.15μg來自兔肌肉的糖原磷酸化酶α(GPα)和0.5mM葡萄糖-1-磷酸酯。將GPα在測定緩沖液中與III型糖原一起孵育30分鐘，III型糖原的濃度為2.5mg/ml。向25μl測定緩沖液中加入40μl酶溶液，加入25μl2mM葡萄糖-1-磷酸酯啟動反應(yīng)。在10μl 10％DMSO溶液(DMSO在測定緩沖液中的溶液)中，制備受試化合物溶液，在測定中，DMSO的終濃度為1％。在10μl 10％DMSO溶液(DMSO在測定緩沖液中的溶液)存在下，測定GPα的非抑制活性，在30μM CP320626存在下測得最大抑制(Hoover等，(1998)J.Med.Chem.41，2934-8；Martin等，(1998)PNAS 95，1776-81)。30分鐘后，加入50μl酸性鉬酸銨溶液(12μg/ml，在3.48％的硫酸中，所述硫酸中含有1％十二烷基硫酸鈉和10μg/ml抗壞血酸)終止該反應(yīng)。于室溫下30分鐘后，于620nm處測定吸收值。
在該測定中，抑制劑的測試濃度為10μM或100μM。采用一系列濃度對在上述一種濃度或者兩種濃度下具有顯著抑制活性的化合物進(jìn)一步測試以獲得其IC50值，該值為抑制50％酶反應(yīng)的化合物的濃度。
根據(jù)下面的方法計(jì)算活性％抑制＝(1-(化合物的OD620-完全抑制的OD620)/(非抑制的OD620-完全抑制的OD620))*100。
OD620＝620nm處的光密度。
根據(jù)上述測定方法進(jìn)行測定時，本發(fā)明化合物的IC50值一般在100μM-1nM范圍內(nèi)。
另外，還可以根據(jù)EP 0846 464 A2、Pesce等的通用方法(Pesce，MA，Bodourian，S H，Harris，R C，and Nicholson，J F(1977)ClinicalChemistry 23，1171-1717)，通過測定化合物對糖原降解的抑制作用來測定化合物的活性，通過多酶偶聯(lián)測定監(jiān)測糖原產(chǎn)生葡萄糖-1-磷酸酯。所述反應(yīng)在384孔微量培養(yǎng)板上進(jìn)行，體積為50μl。在Tecan UltraMultifunctional Microplate Reader上于465nm發(fā)射、于340nm激發(fā)測定由于輔助因子NAD轉(zhuǎn)化為NADH導(dǎo)致的熒光的變化。該反應(yīng)在含有50mM HEPES、3.5mM KH2PO4、2.5mM MgCl2、2.5mM乙二醇-雙(b-氨基乙基醚)N，N，N′N′-四乙酸、100mM KCl、8mM D-(+)-葡萄糖pH7.2、0.5mM二硫蘇糖醇的測定緩沖液中進(jìn)行。將人重組肝糖原磷酸化酶α(hrl GPα)20nM在測定緩沖液中與6.25mMNAD、1.25mg III型糖原一起孵育30分鐘，III型糖原的濃度為1.25mg/ml試劑緩沖液。將偶聯(lián)酶，即葡萄糖磷酸變位酶和葡萄糖-6-磷酸酯脫氫酶(Sigma)在試劑緩沖液中制備為溶液，終濃度為0.25單位/孔。向10μl化合物溶液中加入20μl hrl GPα溶液，加入20μl偶聯(lián)酶溶液啟動反應(yīng)。將受試化合物在10μl5％DMSO溶液(DMSO在測定緩沖液中的溶液)中制備為溶液，在該測定中，DMSO的終濃度為1％。在10μl5％DMSO溶液(DMSO在測定緩沖液中的溶液)存在下，測定GPα的非抑制活性，在5mg/ml N-乙基馬來酰胺存在下測得最大抑制。于30℃6小時后，于465nm發(fā)射、于340nm激發(fā)測定相對熒光單位(RFU)。
在該測定中，抑制劑的測試濃度為10μM或100μM。采用一系列濃度對在上述一種濃度或者兩種濃度下具有顯著抑制活性的化合物進(jìn)一步測試以獲得其IC50值，該值為抑制50％酶反應(yīng)的化合物的濃度。
根據(jù)下面的方法計(jì)算活性％抑制＝(1-(化合物的RFU-完全抑制的RFU)/(非抑制的RFU-完全抑制的RFU))*100。
根據(jù)上述測定方法進(jìn)行測定時，本發(fā)明化合物的IC50值一般在100μM-1nM范圍內(nèi)。
采用大鼠原代肝細(xì)胞進(jìn)一步測定化合物的抑制活性。根據(jù)Seglen的通用方法，采用膠原酶灌注技術(shù)分離大鼠肝細(xì)胞(P.O.Seglen，Methods Cell Biology(1976)1329-83)。在Nunclon 6孔培養(yǎng)板中、采用含有高濃度葡萄糖的DMEM將細(xì)胞孵育4-6小時，所述DMEM中含有10％胎牛血清、NEAA、谷胺酰胺、青霉素/鏈霉素((100單位/100μg)/ml)。然后將肝細(xì)胞在不含有胎牛血清、但含有10nM胰島素和10nM地塞米松的DMEM溶液中孵育。孵育18-20小時后，通過洗滌細(xì)胞并加入含有2.5mM CaCl2和1％明膠的Krebs-Henseleit碳酸氫鹽緩沖液啟動反應(yīng)。加入受試化合物，5分鐘后，用25nM胰高血糖素攻擊細(xì)胞。于37℃、95％O2/5％CO2環(huán)境下孵育60分鐘后，傾出Krebs-Henseleit溶液，測定Krebs-Henseleit溶液中葡萄糖的濃度。
根據(jù)另一個方面，本發(fā)明提供藥物組合物，該組合物包括前述定義的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或體內(nèi)可接受的酯和藥學(xué)上可接受的稀釋劑或載體。
上述組合物可以為適合用于以下列方式給藥的形式口服給藥(例如片劑或膠囊劑)；用于胃腸外注射(包括靜脈、皮下、肌內(nèi)、血管內(nèi)或輸注)的無菌溶液、懸浮液或乳液；和用于局部給藥的膏劑或霜劑或用于直腸給藥的栓劑。
一般而言，可以根據(jù)常規(guī)的方法、采用常規(guī)的賦形劑來制備所述組合物。
式(I)化合物在溫血動物中的正常單位劑量一般為5-5000mg/m2動物體的面積，即約0.1-100mg/kg，在正常情況下該量可提供治療有效量。諸如片劑或膠囊劑之類的單位劑型通常含有如約1-250mg活性組分。優(yōu)選采用的日劑量為1-50mg/kg。但是，該日劑量必然應(yīng)該隨所治療的宿主、具體的給藥途徑和所治療的疾病的嚴(yán)重程度而進(jìn)行調(diào)整。所以，最佳劑量應(yīng)該由對具體患者實(shí)施治療的醫(yī)師決定。
根據(jù)另一個方面，本發(fā)明還提供前述定義的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或體內(nèi)可接受的酯在溫血動物如人的治療方法中的用途。
根據(jù)再一個方面，本發(fā)明提供前述定義的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或體內(nèi)可接受的酯作為藥物的用途。
根據(jù)另外一個方面，本發(fā)明提供下面定義的式(I’)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或體內(nèi)可接受的酯在制備用于在溫血動物如人中產(chǎn)生糖原磷酸化酶抑制作用的藥物中的用途 其中-X-Y-Z-選自-S-CR4＝CR5、-CR4＝CR5-S-、-O-CR4＝CR5-、-CR4＝CR5-O-、-N＝CR4-S-、-S-CR4＝N-、-NR6-CR4＝CR5-和-CR4＝CR5-NR6-；其中R4和R5獨(dú)立選自氫、鹵代、硝基、氰基、羥基、氟代甲基、二氟甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基甲?；?、巰基、氨磺?；㈦寤?、C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷?；1-6烷酰氧基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷?；被-(C1-6烷基)氨基甲?；，N-(C1-6烷基)2氨基甲?；?、C1-6烷基S(O)a，在該式中a為0-2，C1-6烷氧基羰基、C1-6烷氧基羰基氨基、N-(C1-6烷基)氨磺酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨磺?；1-6烷基磺?；被虲1-6烷基磺?；?N-(C1-6烷基)氨基；R6為氫或C1-6烷基；R1選自氫、鹵代、硝基、氰基、羥基、氨基，羧基、氨基甲酰基、巰基、氨磺?；㈦寤?、C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷酰基、C1-6烷酰氧基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷?；被-(C1-6烷基)氨基甲?；?、N，N-(C1-4烷基)2氨基甲?；1-6烷基S(O)a，在該式中a為0-2，C1-6烷氧基羰基、C1-6烷氧基羰基氨基、N-(C1-6烷基)氨磺?；，N-(C1-6烷基)2氨磺酰基、C1-6烷基磺?；被?、C1-6烷基磺?；?N-(C1-6烷基)氨基、C3-8環(huán)烷基、C3-8環(huán)烷基C1-6烷基、芳基、芳基C1-6烷基、雜環(huán)基和(雜環(huán)基)C1-6烷基；其中R1可任選在碳上被一個或多個選自P的基團(tuán)取代，且如果所述雜環(huán)基含有-NH-部分，那么氮原子可任選被選自R的基團(tuán)取代；R2選自氫、鹵代、硝基、氰基、羥基、氟代甲基、二氟甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基甲?；€基、氨磺酰基、脲基、C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷?；1-6烷酰氧基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷?；被?、N-(C1-6烷基)氨基甲?；?、N，N-(C1-4烷基)2氨基甲?；-(C1-6烷基)-N-(C1-6烷氧基)氨基甲?；?、C1-6烷基S(O)a，在該式中a為0-2，C1-6烷氧基羰基、C1-6烷氧基羰基氨基、N-(C1-6烷基)氨磺?；?、N，N-(C1-6烷基)2氨磺酰基、氨磺酰基氨基、N-(C1-6烷基)氨磺?；被?、N，N-(C1-6烷基)2氨磺?；被?、C1-6烷基磺?；被1-6烷基磺?；被驶1-6烷基磺?；?N-(C1-6烷基)氨基和基團(tuán)-E-F-G-H；其中E和G獨(dú)立選自鍵、-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-OC(O)-、-C(O)O-、-C(O)-、-NRa-、-NRaC(O)-、-C(O)NRa-、-SO2NRa-、-NRaSO2-、-NRaC(O)NRb、-OC(O)NRa-、-NRaC(O)O-、-NRaSO2NRb、-SO2NRaC(O)-和-C(O)NRaSO2-；其中Ra和Rb獨(dú)立選自氫和C1-6烷基，該烷基任選被基團(tuán)V取代；F為C1-6亞烷基，任選被一個或多個Q取代，或者直接為鍵；H選自芳基、C3-8環(huán)烷基和雜環(huán)基；其中H可任選在碳上被一個或多個選自S的基團(tuán)取代，且如果所述雜環(huán)基含有-NH-部分，那么氮原子可任選被選自T的基團(tuán)取代；R3為氫或C1-6烷基；n選自0-4；其中的值R1可以相同，也可以不同且其中的值R3可以相同，也可以不同；P、S和Q獨(dú)立選自鹵代、硝基、氰基、羥基、三氟甲基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基甲?；€基、氨磺?；?、脲基、C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷?；1-6烷?；趸-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷?；被-(C1-6烷基)氨基甲?；，N-(C1-6烷基)2氨基甲?；-(C1-6烷基)-N-(C1-6烷氧基)氨基甲?；1-6烷基S(O)a，在該式中a為O-2，C1-6烷氧基羰基、C1-6烷氧基羰基氨基、N-(C1-6烷基)氨磺?；，N-(C1-6烷基)2氨磺?；?、C1-6烷基磺酰基氨基、C1-6烷基磺?；?N-(C1-6烷基)氨基、C3-8環(huán)烷基、芳基和雜環(huán)基；其中P、S和Q可任選且獨(dú)立地在碳上被一個或多個選自V的基團(tuán)取代，且如果所述雜環(huán)基含有-NH-部分，那么氮原子可任選被選自U的基團(tuán)取代；V選自鹵代、硝基、氰基、羥基、三氟甲氧基，三氟甲基，氨基、羧基、氨基甲?；?、巰基、氨磺?；⒓谆?、乙基、甲氧基、乙氧基、乙?；?、乙酰氧基、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、N-甲基-N-乙基氨基、乙酰基氨基、N-甲基氨基甲?；-乙基氨基甲?；?、N，N-二甲基氨基甲?；，N-二乙基氨基甲?；-甲基-N-乙基氨基甲?；?、甲硫基、乙硫基、甲基亞磺?；?、乙基亞磺酰基、甲磺酰基、乙基磺?；?、甲氧基羰基、乙氧基羰基、N-甲基氨磺酰基、N-乙基氨磺?；，N-二甲基氨磺酰基、N，N-二乙基氨磺?；?、N-甲基-N-乙基氨磺?；徇?、嗎啉基羰基、N-芐基氨基甲酰基和4-羥基哌啶基羰基；R、T和U獨(dú)立選自C1-4烷基、C1-4烷?；?、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷氧基羰基、氨基甲?；-(C1-4烷基)氨基甲?；，N-(C1-4烷基)氨基甲酰基、苯基、芐基、芐氧基羰基、苯甲?；捅交酋；?；或其藥學(xué)上可接受的鹽或體內(nèi)可接受的酯；前提是當(dāng)-X-Y-Z-與前述定義相同，n為1，R1為芳基甲基、取代的芳基甲基，(雜環(huán)基)甲基和取代的(雜環(huán)基)甲基且R3為氫時，那么R2不為基團(tuán)-C(＝O)-A或基團(tuán)-CH(OH)-C(＝O)-A，其中A為NRdRd、-NRaCH2CH2ORa、 Ra和Rb分別獨(dú)立為氫或-C1-C8烷基；每個Rd獨(dú)立為氫、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、芳基、取代的芳基、雜芳基或取代的雜芳基；每個Rc獨(dú)立為氫、-C(＝O)ORa、-ORa、-SRa或-NRaRa；每個n獨(dú)立為1-3，且X1為NRa、-CH2-、O或S。
根據(jù)本發(fā)明的該方面，還提供前述定義的式(I’)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或體內(nèi)可接受的酯在制備用于治療溫血動物(如人)2型糖尿病、胰島素抗性、X綜合征、高胰島素血、高胰高血糖素血、心肌梗塞或肥胖的藥物中的用途。
根據(jù)本發(fā)明的該方面，還提供前述定義的式(I’)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或體內(nèi)可接受的酯在制備用于治療溫血動物如人2型糖尿病的藥物中的用途。
根據(jù)本發(fā)明該方面的另一個特征，本發(fā)明提供在需要此類治療的溫血動物如人中產(chǎn)生糖原磷酸化酶抑制作用的方法，該方法包括給予所述動物有效量的式(I’)化合物。
根據(jù)本發(fā)明該方面的另一個特征，本發(fā)明還提供治療溫血動物(如人)2型糖尿病、胰島素抗性、X綜合征、高胰島素血、高胰高血糖素血、心肌梗塞或肥胖的方法，該方法包括給予所述動物有效量的式(I’)化合物。
根據(jù)本發(fā)明該方面的再一個特征，本發(fā)明還提供治療溫血動物(如人)2型糖尿病的方法，該方法包括給予所述動物有效量的式(I’)化合物。
如上所述，治療或預(yù)防具體的細(xì)胞增殖性疾病所需的劑量的大小必然應(yīng)該隨所治療的宿主、給藥途徑和所治療的疾病的嚴(yán)重程度而進(jìn)行調(diào)整。單位劑量為如1-100mg/kg、優(yōu)選1-50mg/kg。
除可以用作治療藥物外，式(I)化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽也可以在體外和體內(nèi)試驗(yàn)體系的開發(fā)和標(biāo)準(zhǔn)化中用作藥理工具，所述試驗(yàn)體系用于在試驗(yàn)實(shí)驗(yàn)室動物(如貓、狗、兔、猴、大鼠和小鼠)中評價抑制劑對細(xì)胞周期活性的作用，還可以用作尋找新治療藥物的工具。
在上述其他的藥物組合物、制備方法、治療方法、用途以及藥物生產(chǎn)特征中，在本文中描述的本發(fā)明的其他優(yōu)選實(shí)施方案也適用。
實(shí)施例下面通過非限定性實(shí)施例對本發(fā)明進(jìn)行說明，在這些實(shí)施例中，除另外指明外，所用的術(shù)語具有下面的意義(i)給出的溫度為℃；所有操作在室溫或環(huán)境溫度下進(jìn)行，也就是說，在18-25℃、在惰性氣體如氬氣環(huán)境下進(jìn)行；(ii)有機(jī)溶液經(jīng)無水硫酸鎂干燥；采用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀，在減壓(600-4000帕；4.5-30mmHg)并在溫度為60℃的浴溫度下進(jìn)行溶劑的蒸發(fā)；
(iii)層析是指硅膠快速層析；薄層層析(TLC)在硅膠板上進(jìn)行；當(dāng)述及Bond Elut柱時，是指其中含有10g、20g或50g粒徑為40μM硅膠的柱，將硅膠置于60ml一次性注射器中并用多孔圓盤負(fù)載，獲自Varian，Harbor City，California，USA，名稱為“Mega Bond Elut SI”；“Mega Bond Elut”為商標(biāo)；當(dāng)述及Biotage柱體時，是指其中含有KP-SILTM硅膠，60，32-63mM的柱體，由Biotage(Dyax Corp.的分支機(jī)構(gòu)，1500 Avon Street Extended，Charlottesville，VA 22902，USA)提供；(iv)一般而言，采用TLC監(jiān)測反應(yīng)的進(jìn)行，給出反應(yīng)時間僅用于說明；(v)給出產(chǎn)量或產(chǎn)率也僅是用于說明，而不必是方法獲得的；如果需要更多的物質(zhì)，可以重復(fù)制備過程；(vi)給出的NMR數(shù)據(jù)為主要質(zhì)子的δ值，是以相對于內(nèi)標(biāo)四甲基硅烷(TMS)的百萬之幾(ppm)表示的，測定是在300MHz處、采用全氘化二甲基亞砜(DMSO-δ6)作為溶劑(除另外指明外)測定的，其他的溶劑(在文中指出)包括氘化氯仿CDCl3；(vii)所有化學(xué)符號均具有它們通常具有的含義；采用SI單位和代號；(viii)減壓以帕(Pa)為單位以絕對壓力給出；高壓以巴為單位以表壓給出；(ix)溶劑比例以體積∶體積(v/v)給出；(x)質(zhì)譜(MS)采用直接插入探頭(direct exposure probe)以化學(xué)電離(CI)方式進(jìn)行，電子能量為70電子伏；如果指出的話，電離可以采用電子轟擊(EI)、快速原子轟擊(FAB)或電噴霧(ESP)進(jìn)行；給出m/z值；一般而言，僅給出在母體分子離子，除特別指明外，其值以(M-H)-形式給出；(xi)采用下列縮寫符號SM代表原料；
EtOAc代表乙酸乙酯；MeOH代表甲醇；DCM代表二氯甲烷HOBT代表1-羥基苯并三唑DIAD代表偶氮二羧酸二異丙基酯HATU代表O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基六氟磷酸脲TFA代表三氟乙酸DIPEA代表二-異丙基乙胺；和EDAC代表1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽實(shí)施例12，3-二氯-5-[N-(2-苯氧基乙基)氨基甲?；鵠-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯 將5-羧基-2，3-二氯-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯(方法9；47mg，0.2mmol)溶于DCM(10ml)中，其中含有2-苯氧基乙胺(27mg，0.2mmol)，HOBT(27mg，0.2mmol)和DIPEA(70ml，0.4mmol)。將該混合物攪拌1分鐘，然后加入EDAC(50mg，0.26mmol)。于室溫下，將該混合物攪拌約18小時，然后用水洗滌。濃縮有機(jī)組分并在Bond Elut柱上純化(洗脫劑1∶1EtOAc/異己烷)，得到目標(biāo)化合物，為灰白色固體(32mg)。NMR12.4(1H，br)，8.4(1H，t)，7.3(1H，d)，7.1(1H，s)，6.9(2H，m)，3.5(2H，m)，3.0(2H，t)；m/z 353.2。
實(shí)施例2-9根據(jù)實(shí)施例1的方法，采用5-羧基2，3-二氯-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯(方法9)和適當(dāng)?shù)陌?，制備下列化合?br> 實(shí)施例22，3-二氯-5-{N-[2-(2-噻吩基)乙基]氨基甲酰基}-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯實(shí)施例32，3-二氯-5-{N-[2-(2-甲氧基苯基)乙基]氨基甲?；鶀-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯實(shí)施例42，3-二氯-5-[N-(2-苯基-1-環(huán)丙基)氨基甲酰基]-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯實(shí)施例52，3-二氯-5-{N-[2-(4-氟苯基)乙基]氨基甲?；鶀-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯實(shí)施例62，3-二氯-5-[N-(N-苯基氨基甲酰基甲基)氨基甲?；鵠-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯實(shí)施例72，3-二氯-5-(N-{2-[(2-吡啶基)氨基]乙基}氨基甲?；?-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯實(shí)施例82，3-二氯-5-{N-[2-(N-甲基甲磺酰氨基)-1-(噻唑-2-基)乙基]氨基甲酰基}-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯實(shí)施例92，3-二氯-5-{N-[2-(硫代嗎啉基)乙基]氨基甲?；鶀-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯
1加入水，目標(biāo)化合物作為黃色固體沉淀出來，過濾并用水洗滌，減壓干燥，不再作進(jìn)一步純化。
2胺Eur J Med Chem，1987，22，91。
3胺方法15實(shí)施例105-[N-(苯甲酰基甲基)氨基甲?；鵠-2，3-二氯-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯 將2，3-二氯-5-{N-[(2-苯基-1，3-二氧戊環(huán)-2-基)甲基]氨基甲?；鶀-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯(方法17；80mg，0.2mmol)溶于含有鹽酸水溶液(2.0M，1ml)的丙酮(15ml)中。于回流下，將該混合物加熱90分鐘。濾出形成的白色沉淀并用丙酮洗滌。濃縮濾液，用水洗滌殘留物。濾出形成的固體并減壓干燥，得到目標(biāo)化合物，為白色固體(20mg)。NMR12.4(1H，s)，8.6(1H，t)，7.6-8.0(5H，m)，7.2(1H，s)，4.8(2H，d)；m/z351.1。
實(shí)施例113-氯-5-[N-(N-苯基氨基甲?；谆?氨基甲酰基]-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯 將5-羧基-3-氯-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯(方法7；100mg，0.5mmol)溶于DCM(6ml)中，其中含有HOBT(68mg，0.5mmol)、DIPEA(176ml，1.0mmol)和N-甘氨?；桨?75mg，0.5mmol)。將該混合物放置1分鐘，然后加入EDAC(150mg，0.7mmol)。使該溶液靜置約18小時，然后用水洗滌。干燥有機(jī)相，過濾并減壓濃縮，得到目標(biāo)化合物(112mg，67％)。NMR(CDCl3)9.7(1H，br)，8.6(1H，br)，7.0-8.0(8H，m)，4.3(2H，d)；m/z 332.1。
實(shí)施例12-21根據(jù)實(shí)施例11的方法，采用5-羧基-3-氯-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯(方法7)和適當(dāng)?shù)陌?，制備下列化合物?shí)施例123-氯-5-{N-[2-(硫代嗎啉基)乙基]氨基甲?；鶀-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯實(shí)施例133-氯-5-{N-[2-(N-甲基甲磺酰氨基)-1-(噻唑-2-基)乙基]氨基甲?；鶀-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯實(shí)施例143-氯-5-[N-(苯甲酰基甲基)氨基甲?；鵠-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯實(shí)施例153-氯-5-{N-[2-(2-甲氧基苯基)乙基]氨基甲酰基}-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯實(shí)施例163-氯-5-{N-[2-(2-噻吩基)乙基]氨基甲?；鶀-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯實(shí)施例173-氯-5-[N-(2-苯基-1-環(huán)丙基)氨基甲?；鵠-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯實(shí)施例183-氯-5-{N-[2-(4-氟苯基)乙基]氨基甲酰基}-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯實(shí)施例193-氯-5-[N-(2-苯氧基乙基)氨基甲?；鵠-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯實(shí)施例203-氯-5-{N-[2-(1-苯基甲磺酰氨基)乙基]氨基甲?；鶀-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯實(shí)施例213-氯-5-[N-(4-氧代-2，3，4，5-四氫苯并[1，5]硫氮雜-3-基)氨基甲?；鵠-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯
1胺方法152胺J Med Chem，1985，28，1517實(shí)施例222-氯-5-[N-(苯甲?；谆?氨基甲?；鵠-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯 將5-羧基-2-氯-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯(方法8；50mg，0.25mmol)溶于DCM(7ml)中，其中含有HOBT(34mg，0.25mmol)、DIPEA(49ml，0.28mmol)和2-氨基-1-苯基乙酮(43mg，0.25mmol)。將該混合物攪拌1分鐘，加入EDAC(63mg，0.33mmol)。于室溫下，將該混合物攪拌約18小時。向溶液中加入水，固體沉淀出來。濾出該固體，用水和DCM洗滌，然后減壓干燥，得到目標(biāo)化合物，為白色固體(45mg，61％)。NMR11.9(1H，s)，8.6(1H，t)，7.1-8.1(7H，m)，4.8(2H，d)；m/z317.3。
實(shí)施例23-25根據(jù)實(shí)施例22的方法，采用5-羧基-2-氯-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯(方法8)和適當(dāng)?shù)陌?，制備下列化合物?shí)施例232-氯-5-[N-(2-苯基-1-環(huán)丙基)氨基甲?；鵠-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯實(shí)施例242-氯-5-[N-(N-苯基氨基甲?；谆?氨基甲酰基]-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯實(shí)施例252-氯-5-(N-{2-[(2-吡啶基)氨基]乙基}氨基甲酰基)-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯 1胺Eur J Med Chem，1987，22，91。
實(shí)施例262-氯-5-{N-[2-(2-甲氧基苯基)乙基]氨基甲?；鶀-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯 將5-羧基-2-氯-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯(方法8；50mg，0.25mmol)溶于DCM(7ml)中，其中含有HOBT(34mg，0.25mmol)、DIPEA(49ml，0.28mmol)和2-(2-甲氧基苯基)乙胺(43mg，0.25mmol)。將該混合物攪拌1分鐘，加入EDAC(63mg，0.33mmol)。于室溫下，將該混合物攪拌約18小時。用水洗滌反應(yīng)混合物，干燥有機(jī)相，過濾并濃縮，得到目標(biāo)化合物，為灰白色固體(84mg，100％)。NMR(CDCl3)9.7(1H，br)，6.9-7.2(5H，m)，6.5(1H，s)，6.3(1H，br)，3.9(3H，s)，3.7(2H，m)，3.0(2H，t)；m/z 333.4。
實(shí)施例27-31根據(jù)實(shí)施例26的方法，采用5-羧基-2-氯-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯(方法8)和適當(dāng)?shù)陌?，制備下列化合物?br> 實(shí)施例272-氯-5-[N-(2-苯氧基乙基)氨基甲?；鵠-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯實(shí)施例282-氯-5-{N-[2-(2-噻吩基)乙基]氨基甲?；鶀-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯實(shí)施例292-氯-5-{N-[2-(4-氟苯基)乙基]氨基甲?；鶀-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯實(shí)施例302-氯-5-{N-[2-(N-甲基甲磺酰氨基)-1-(噻唑-2-基)乙基]氨基甲?；鶀-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯實(shí)施例312-氯-5-{N-[2-(硫代嗎啉基)乙基]氨基甲?；鶀-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯
1胺方法15實(shí)施例32-69根據(jù)實(shí)施例1的方法，采用5-羧基-2，3-二氯-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯(方法9)或者根據(jù)實(shí)施例22的方法，采用5-羧基-2-氯-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯(方法8)和適當(dāng)?shù)陌?，制備下列化合物?shí)施例322，3-二氯-5-[N-(2，3-二甲基-5-氧代-1-苯基-2，5-二氫-1H-吡唑-4-基)氨基甲?；鵠-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯實(shí)施例332，3-二氯-5-[N-(4-氨磺酰基苯基甲基)氨基甲?；鵠-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯實(shí)施例342，3-二氯-5-[N-(2-羥基-1-苯乙基)氨基甲酰基]-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯實(shí)施例352，3-二氯-5-{N-(2-[(3-三氟甲基吡啶-2-基)氨基]乙基)氨基甲?；鶀-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯實(shí)施例362，3-二氯-5-{N-[3-(5-四唑基)丙基]氨基甲?；鶀-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯實(shí)施例372，3-二氯-5-[N-(5-氧代-3-苯基-4，5-二氫異唑-4-基)氨基甲酰基]-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯實(shí)施例382，3-二氯-5-[N-(5-羥基-2-氧代-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[b]氮雜-4-基)氨基甲?；鵠-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯實(shí)施例392-氯-5-{N-[3-(芐氧基羰基氨基)丙基]氨基甲?；鶀-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯實(shí)施例402，3-二氯-5-{N-[(4-二甲基氨基苯基)甲基]氨基甲?；鶀-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯實(shí)施例415-[N-(1-芐基-2-羥基乙基)氨基甲?；鵠-2，3-二氯-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯實(shí)施例422，3-二氯-5-{N-[2-(苯基氨基)乙基]氨基甲酰基}-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯實(shí)施例432，3-二氯-5-[N-(β-(R)-羥基-α-甲基苯乙基)氨基甲酰基]-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯實(shí)施例442，3-二氯-5-[N-(β-羥基苯乙基)氨基甲?；?-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯實(shí)施例452，3-二氯-5-{N-[2-(4-羥基苯基)乙基]氨基甲?；鶀-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯實(shí)施例462，3-二氯-5-{N-[(苯并咪唑-2-基)甲基]氨基甲?；鶀-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯實(shí)施例472，3-二氯-5-{N-[2-(4-氯苯基)-2-羥基-1-(甲氧基羰基)乙基]氨基甲?；鶀-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯實(shí)施例482，3-二氯-5-{N-(咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)氨基甲酰基}-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯實(shí)施例495-{N-[(苯并噻唑-2-基)甲基]氨基甲酰基}-2，3-二氯-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯實(shí)施例502，3-二氯-5-{N-[(6-三氟甲基吡啶-3-基)甲基]氨基甲?；鶀-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯實(shí)施例512，3-二氯-5-{N-(2-[(2-噠嗪基)甲基]氨基甲?；鶀-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯實(shí)施例522，3-二氯-5-{N-[N-(2-羥基-3-苯氧基丙基)氨基甲?；谆鵠氨基甲?；鶀-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯實(shí)施例532，3-二氯-5-{N-[N-(3-甲基異噻唑-5-基)氨基甲?；谆鵠氨基甲?；鶀-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯實(shí)施例542，3-二氯-5-{N-[2-(噠嗪-3-基氧基)乙基]氨基甲?；鶀-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯實(shí)施例552-氯-5-(N-{2-[(3-三氟甲基吡啶-2-基)氨基]乙基}氨基甲?；?-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯實(shí)施例562，3-二氯-5-{N-[2-(4-氨磺?；交?乙基]氨基甲?；鶀-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯實(shí)施例572，3-二氯-5-{N-[2-(2-吡啶基)乙基]氨基甲?；鶀-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯實(shí)施例582，3-二氯-5-{N-(2-[1-羥基甲基-2-(4-咪唑基)乙基]氨基甲酰基}-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯實(shí)施例592，3-二氯-5-{N-(2-[(3-喹啉基)甲基]氨基甲?；鶀-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯實(shí)施例605-{N-[3-(4-乙酰氨基苯氧基)-2-羥基丙基]氨基甲?；鶀-2，3-二氯-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯實(shí)施例612，3-二氯-5-{N-[3-(N-甲基磺?；被柞；?丙基]氨基甲?；鶀-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯實(shí)施例622，3-二氯-5-[N-(2-{[2-(胍基)噻唑-4-基]甲硫基}乙基)氨基甲?；鵠-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯實(shí)施例632，3-二氯-5-{N-[2-(2，4-二氧代咪唑烷-1-基)乙基]氨基甲?；鶀-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯實(shí)施例645-{N-[2-芐硫基-1-(羥基甲基)乙基]氨基甲?；鶀-2，3-二氯-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯實(shí)施例652，3-二氯-5-{N-[2-(二甲基氨基磺?；被?乙基]氨基甲?；鶀-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯實(shí)施例662，3-二氯-5-{N-[(6-甲氧基吡啶-3-基)甲基]氨基甲?；鶀-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯實(shí)施例67(S)-2，3-二氯-5-{N-[(2-氧代-3-苯基-2，3，4，5-四氫唑-5-基)甲基]氨基甲酰基}-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯實(shí)施例682，3-二氯-5-(N-{2-[3-(氨基甲酰基甲基)苯氧基]乙基}氨基甲?；?-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯實(shí)施例695-(N-{[6-(苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-4-甲基嗎啉-2-基]甲基}氨基甲?；?-2，3-二氯-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯




實(shí)施例705-(N-芐基氨基甲?；?-2，3-二氯-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯 將5-羧基-2，3-二氯-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯(方法9，118mg，0.5mmol)溶于二氯甲烷(10ml)中，其中含有芐胺(55mg，0.5mmol)、1-HOBT(68mg，0.5mmol)和DIPEA(258μl，2mmol)。將該混合物攪拌1分鐘，然后加入EDAC(125mg，0.65mmol)。于室溫下，將該混合物攪拌約16小時，然后用水洗滌。濃縮有機(jī)組分并采用Bond-Elut硅膠柱層析純化(洗脫劑二氯甲烷-二氯甲烷/甲醇5％梯度)，得到目標(biāo)化合物，為白色固體(121mg，75％)。NMR12.4(1H，br)，8.8(1H，t)，7.3(5H，m)，7.1(1H，s)，4.5(2H，d)；m/z 323.27根據(jù)實(shí)施例70的方法，采用5-羧基-2，3-二氯-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯(方法9)和適當(dāng)?shù)陌?，制備下列化合物?shí)施例712，3-二氯-5-(N-苯乙基氨基甲?；?-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯實(shí)施例722，3-二氯-5-[N-(3-苯基丙基)氨基甲?；鵠-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯實(shí)施例732，3-二氯-5-{N-[2-(2-羥基苯基)乙基]氨基甲?；鶀-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯實(shí)施例742，3-二氯-5-[N-((1-苯基環(huán)丁基)甲基)氨基甲酰基]-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯實(shí)施例752，3-二氯-5-[N-(α，α-二甲基苯乙基)氨基甲?；鵠-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯實(shí)施例762，3-二氯-5-[N-(β-甲基苯乙基)氨基甲酰基]-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯實(shí)施例772，3-二氯-5-[N-(1，2，3，4-四氫萘-2-基)氨基甲?；鵠-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯實(shí)施例785-[N-(N-芐基氨基甲?；谆?氨基甲酰基]-2，3-二氯-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯實(shí)施例795-[N-(N-芐基-N-甲基氨基甲?；谆?氨基甲酰基]-2，3-二氯-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯實(shí)施例802，3-二氯-5-[N-(N-甲基-N-苯基氨基甲?；谆?氨基甲酰基]-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯實(shí)施例812，3-二氯-5-{N-[N-(2-氰基乙基)-N-苯基氨基甲?；谆鵠氨基甲酰基}-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯
1胺J.Org.Chem.；1976，41(14)，2502-25032胺J.Med.Chem.；1993，36(22)，3300-33073胺J.Am.Chem.Soc.；1960，82，25774胺方法65胺方法316胺方法307胺方法14實(shí)施例822，3-二氯-5-{N-[N-(4-甲氧基苯基)氨基甲?；谆鵠氨基甲酰基}-4H-噻吩并[3，2b]吡咯 于室溫下，將5-(N-羧基甲基氨基甲?；?-2，3-二氯-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯(方法12，150mg，0.51mmol)和4-甲氧基苯胺(69mg，0.56mmol)的四氫呋喃(THF)(6ml)溶液攪拌30分鐘。加入4-(4，6-二甲氧基-1，3，5-縮醛-2-基)-4-甲基嗎啉鹽酸鹽(DMTMM)(142mg，0.51mmol)，于室溫下將該反應(yīng)混合物攪拌過夜，傾至水(15ml)中，用乙酸乙酯萃取(3×15ml)。合并有機(jī)萃取物，用1N檸檬酸溶液(15ml)和碳酸氫鈉溶液(15ml)洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾并濃縮，得到目標(biāo)產(chǎn)物，為白色固體NMR12.4(1H，s)，9.9(1H，s)，8.6(1H，t)，7.5(2H，d)，7.2(1H，s)，6.85(2H，d)，4.0(2H，d)，3.7(3H，s)；m/z 396.38根據(jù)實(shí)施例82的方法，采用2，3-二氯-5-[N-羧基甲基氨基甲酰基]-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯(方法12)和適當(dāng)?shù)纳虡I(yè)可獲得的胺，制備下列化合物實(shí)施例832，3-二氯-5-{N-[N-(4-氟苯基)氨基甲?；谆鵠氨基甲?；鶀-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯實(shí)施例842.3-二氯-5-{N-[N-(4-硝基苯基)氨基甲?；谆鵠氨基甲酰基}-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯實(shí)施例852，3-二氯-5-{N-[N-(2，6-二甲基苯基)氨基甲?；谆鵠氨基甲酰基}-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯實(shí)施例862，3-二氯-5-{N[N-甲基-N-(4-甲基苯基)氨基甲?；谆鵠-氨基甲?；鶀4H-噻吩并[3，2-b]吡咯實(shí)施例872，3-二氯-5-{N-[N-甲基-N-(3-甲基苯基)氨基甲?；谆鵠氨基甲酰基}-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯實(shí)施例882，3-二氯-5-{N-[N-(3-氯苯基)N-甲基氨基甲?；谆鵠氨基甲?；鶀-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯實(shí)施例892，3-二氯-5-{N-[N-(2-羥基乙基)-N-苯基氨基甲?；谆鵠氨基甲?；鶀-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯實(shí)施例902，3-二氯-5-{N-[N-(1，1-二甲基-2-羥基乙基)氨基甲?；谆鵠氨基甲酰基}-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯實(shí)施例912，3-二氯-5-{N-[N-(2-羥基乙基)-N-甲基氨基甲?；谆鵠氨基甲?；鶀-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯實(shí)施例922，3-二氯-5-{N-[N-(2-羥基乙基)氨基甲酰基甲基]氨基甲?；鶀-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯實(shí)施例932，3-二氯-5-{N-[N-(3-羥基丙基)氨基甲?；谆鵠氨基甲酰基}-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯實(shí)施例942，3-二氯-5-{N-[N-(4-羥基丁基)氨基甲?；谆鵠氨基甲酰基}-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯實(shí)施例952，3-二氯-5-(N-{N-[雙(羥基甲基)甲基]氨基甲?；谆鶀氨基甲?；?-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯實(shí)施例962，3-二氯-5-{N-[N-(2，3-二羥基丙基)氨基甲?；谆鵠氨基甲酰基}-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯

實(shí)施例972，3-二氯-5-{N-[N-(4-羥基甲基苯基)氨基甲酰基甲基]氨基甲?；鶀-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯 于室溫下，將5-(N-羧基甲基氨基甲酰基)-2，3-二氯-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯(方法12)(150mg，0.51mmol)和4-氨基芐醇(70.5mg，0.56mmol)的THF(6ml)溶液攪拌30分鐘。加入4-(4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪-2-基)-4-甲基嗎啉鹽酸鹽(DMTMM)(142mg，0.51mmol)，于室溫下將該反應(yīng)混合物攪拌過夜，然后將其傾至水(15ml)中。過濾產(chǎn)生的沉淀，用水和乙醚洗滌，真空干燥，得到目標(biāo)產(chǎn)物，為白色固體(149mg，73％)NMR12.42(1H，br)，9.9(1H，s)，8.6(1H，t)，7.5(2H，d)，7.2(2H，d)，7.1(1H，s)，5.0(1H，br)，4.4(2H，s)，4.0(2H，d)；m/z 396.21根據(jù)實(shí)施例97的方法，采用5-(N-羧基甲基氨基甲?；?-2，3-二氯-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯(方法12)和適當(dāng)?shù)纳虡I(yè)可獲得的胺，制備下列化合物實(shí)施例982，3-二氯-5-{N-[N-(5-異喹啉基)氨基甲?；谆鵠氨基甲酰基}-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯實(shí)施例992，3-二氯-5-{N-[N-(3-羥基甲基)苯基]氨基甲?；谆鵠氨基甲酰基}-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯實(shí)施例1002，3-二氯-5-(N-{N-[4-(2-羥基乙基)苯基]氨基甲?；谆鶀氨基甲酰基)-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯實(shí)施例1012，3-二氯-5-{N-[N-(2，4-二氟苯基)-N-甲基-氨基甲酰基甲基]氨基甲?；鶀-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯實(shí)施例1022，3-二氯-5-{N-[(1，2，3，4-四氫-1-喹啉基)羰基甲基]氨基甲?；鶀-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯實(shí)施例1032，3-二氯-5-{N-[N-(2-氰基乙基)-N-甲基氨基甲?；谆鵠-氨基甲?；鶀-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯實(shí)施例1042，3-二氯-5-{N-[N-(4-羥基哌啶基)氨基甲酰基甲基]氨基甲?；鶀-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯實(shí)施例1052，3-二氯-5-[N-(N-環(huán)戊基氨基甲?；谆?氨基甲?；鵠-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯實(shí)施例1062，3-二氯-5-[N-(N-異丙基氨基甲酰基甲基)氨基甲?；鵠-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯實(shí)施例1072，3-二氯-5-[N-(N-異丙基-N-甲基氨基甲?；谆?氨基甲酰基]-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯實(shí)施例1082，3-二氯-5-[N-(硫代嗎啉基羰基甲基)氨基甲?；鵠-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯實(shí)施例1092，3-二氯-5-[N-(嗎啉基羰基甲基)氨基甲?；鵠-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯
實(shí)施例1102，3-二氯-5-{N-[(1，1-二氧代硫代嗎啉基)羰基甲基]氨基甲酰基}-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯和實(shí)施例11123-二氯-5-{N-[(1-氧代硫代嗎啉基)羰基甲基]氨基甲?；鶀-4H-噻吩并[3，2b]吡咯
將m-氯過苯甲酸(mCPBA)(14mg，0.85mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液滴加至2，3-二氯-5-[N-(硫代嗎啉基羰基甲基)氨基甲?；鵠-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯(實(shí)施例108)的二氯甲烷懸浮液中，于室溫下將反應(yīng)混合物攪拌1小時。加入5％偏亞硫酸氫鈉溶液(5ml)，將該混合物攪拌數(shù)分鐘。用乙酸乙酯(2×15ml)萃取水層，用碳酸氫鈉溶液洗滌合并的有機(jī)萃取物(2×15ml)并濃縮。采用bond-elute硅膠柱層析(洗脫劑二氯甲烷-二氯甲烷/甲醇5％梯度)分離兩個組分的混合物，得到為白色粉末的極性較小的產(chǎn)物(砜)(57mg 33％)和為白色固體的極性較大的產(chǎn)物(亞砜)(62mg，37％)。
NMR(砜)12.43(1H，br)，8.4(1H，t)，7.1(1H，s)，4.2(2H，d)，3.9(4H，br)，3.3(2H，br)，3.1(2H，br)；m/z 408.33NMR(亞砜)12.42(1H，br)，8.4(1H，t)，7.1(1H，s)，4.2(3H，m)，3.9(2H，d)，3.6(1H，m)，2.9(4H，m)。
實(shí)施例1122-氯-5-[N-(2-茚滿基)氨基甲酰基]-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯 將5-羧基-2-氯-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯(方法10；101mg，0.5mmol)溶于二氯甲烷(6ml)中，其中含有2-氨基茚滿(68mg，0.5mmol)、1-羥基苯并三唑(HOBT)(68mg，0.5mmol)和DIPEA(355μl，2.0mmol)。將該混合物攪拌1分鐘，然后加入EDAC(125mg，0.65mmol)。于室溫下，將該混合物攪拌約16小時，然后用水洗滌。濃縮有機(jī)組分并采用bon-elute硅膠柱層析純化(洗脫劑二氯甲烷-二氯甲烷/甲醇2.5％梯度)，得到目標(biāo)化合物，為米色固體(96mg，61％)。
NMR11.80(1H，br)，8.3(1H，t)，7.2(5H，m)，7.0(1H，s)，4.6(1H，m)，4.7(1H，d)，3.2(2H，m)，2.9(2H，m)；m/z 315.46
實(shí)施例1135-[N-(苯并[1，2]唑-3-基甲基)氨基甲酰基]-2，3-二氯-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯 將5-羧基-2，3-二氯-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯(方法9；118mg，0.5mmol)溶于DMF(5ml)中，其中含有HOBT(83mg，0.55mmol)、DIPEA(52μl，0.30mmol)和1，2-苯并異唑-3-甲胺(Eur.J.Med.Chem-Chimica Therapeutica，Jan.-Feb.-10、No.1p32)(89mg，0.6mmol)。將該混合物攪拌1分鐘，加入EDAC(106mg，0.55mmol)。于室溫下，將該混合物攪拌約18小時。向溶液中加入水，固體沉淀出來。濾出該固體，用水洗滌，然后減壓干燥，得到目標(biāo)化合物，為白色固體(174mg)1H NMR4.9(2H，s)，7.1(1H，s)，7.4(1H，t)，7.6(1H，t)、(7.8(1H，d)，8.0(1H，d)，9.2(1H，s)，12.5(1H，s)；m/z 366(M+H)；HPLC Hichrome C18柱，乙腈/水/0.1％TFA，梯度5-95％，7.5min，Rt 4.9min m/z 366(M+H)根據(jù)實(shí)施例113的方法，采用5-羧基-2，3-二氯-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯(方法9)和適當(dāng)?shù)陌罚苽湎铝谢衔飳?shí)施例1142，3-二氯-5-(N-{2-[2-(羥基甲基)苯基]乙基}氨基甲?；?-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯實(shí)施例1152，3-二氯-5-[N-(4-苯基異唑-3-基甲基)氨基甲?；鵠-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯實(shí)施例1162，3-二氯-5-(N-{2-[2-(2-嗎啉基乙氧基)苯基]乙基}氨基甲酰基)-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯實(shí)施例1172，3-二氯-5-(N-{2-[2-(甲氧基羰基甲氧基)苯基]乙基}氨基甲?；?-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯 1胺EP86-300884
2胺方法333胺方法344胺方法35實(shí)施例1185-(N-{2-[2-(羧基甲氧基)苯基]乙基}氨基甲酰基)-2，3-二氯-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯 將2，3-二氯-5-(N-{2-[2-(甲氧基羰基甲氧基)苯基]乙基}氨基甲?；?-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯(實(shí)施例117，100mg，0.25mmol)溶于2∶1 THF∶甲醇(2ml)中，用1N氫氧化鋰溶液(0.25ml，0.25mmol)處理，然后加入水至溶液恰恰呈乳白色，隨后于室溫下攪拌2小時。減壓蒸發(fā)去除有機(jī)溶劑，過濾溶液，然后用2N HCl酸化，得到稠的白色沉淀，過濾分離，用水洗滌并減壓經(jīng)五氧化二磷干燥，得到目標(biāo)化合物(83mg)1H NMR2.9(2H，q)，3.5(2H，q)，4.7(2H，s)，6.8(2H，m)，7.1(1H，s)，7.2(2H，m)，8.4(1H，m)，12.4(1H，s)HPLC Hichrome C18柱，乙腈/水/0.1％TFA，梯度5-95％，7.5min，Rt 4.47min m/z 413(M+H)實(shí)施例1192，3-二氯-5-{N-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]氨基甲?；鶀-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯 將5-羧基-2，3-二氯-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯(方法9；100mg，0.42mmol)懸浮于DCM 10ml中，滴加2M草酰氯的DCM溶液(750μl，1.5mmol)，接著加入1滴DMF，于室溫下將形成的混合物攪拌過夜。過濾懸浮液，用DCM洗滌殘留物，減壓蒸發(fā)濾液至干，然后與甲苯共沸，得到黃色固體，于氮?dú)夥障聦⑵淙苡贒CM(6.9ml)中。依次加入碳酸鈣(60mg，0.6mmol)和3-甲氧基苯乙胺(90mg，0.4mmol)溶液，于室溫下將該混合物攪拌過夜。過濾混合物，依次用DCM、0.1MHCl和水洗滌殘留物，得到為白色固體的目標(biāo)化合物(98mg)1H NMR(CDCl3)2.9(2H，t)，3.7(2H，t)，3.9(3H，s)，6.0(1H，m)，6.6(1H，s)，6.8(3H，m)，7.2(2H，m)，9.9(1H，s)m/z 369(M+H)實(shí)施例1202，3-二氯-5-[N-(2-氧代-1，2，3，4-四氫喹啉-3-基)氨基甲?；鵠-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯 根據(jù)實(shí)施例97的方法，用3-氨基氫化喹諾酮(Arch.Biochem &Biophys.1963 109 48)代替4-氨基芐基醇，用5-羧基-2，3-二氯-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯(方法9)代替5-(N-羧基甲基氨基甲?；?-2，3-二氯-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯，得到目標(biāo)化合物1H NMR3.0(2H，d)，4.7(1H，q)，6.9(3H，m)，7.2(2H，m)，8.5(1H，d)，10.35(1H，s)HPLC Hichrome C18柱，乙腈/水/0.1％TFA，梯度5-95％，7.5min，Rt 4.44min m/z 380(M+H)實(shí)施例1212，3-二氯-5-(N-{2-[2-(2-甲氧基乙氧基)苯基]乙基}氨基甲?；?-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯 于氮?dú)夥障拢瑢?，3-二氯-5-{N-[2-(2-羥基苯基)乙基]氨基甲?；鶀-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯(實(shí)施例73，177.5mg，0.5mmol)、甲氧基乙醇(38μl，0.5mmol)和三苯膦(131mg，0.5mmol)溶于THF(3ml)中，將形成的攪拌下的溶液冷卻至0℃，用30分鐘滴加DIAD(98μl，0.5mmol)進(jìn)行處理，然后溫?zé)嶂潦覝剡^夜。蒸發(fā)至干后，在20g Bond Elute硅膠柱上進(jìn)行層析純化，用DCM洗脫。將產(chǎn)物溶于20ml乙醚中，用2N NaOH(3×5ml)、水(5ml)和飽和的鹽水(5ml)洗滌，然后經(jīng)硫酸鎂干燥，減壓蒸發(fā)，得到目標(biāo)化合物(45mg)1H MR(CDCl3)3.0(2H，t)，3.5(3H，s)，3.7(2H，m)，3.9(2H，m)，4.2(2H，m)，6.6(1H，m)，6.8(1H，s)，6.9(2H，m)，7.2(2H，m)，9.9(1H，s)HPLC Hichrome C18柱，乙腈/水/0.1％TFA，梯度5-95％，7.5min，Rt 5.02min m/z 411(M-H)實(shí)施例1225-(N-{2-[2-(氨基甲?；籽趸?苯基]乙基}氨基甲?；?-2，3-二氯-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯 將5-(N-{2-[2-(羧基甲氧基)苯基]乙基}氨基甲酰基)-2，3-二氯-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯(實(shí)施例118，124mg，0.3mmol)溶于DMF(3ml)中，其中含有HOBT(50mg，0.33mmol)、DIPEA(140μl，0.69mmol)和氯化銨(18mg，0.36mmol)。將該混合物攪拌1分鐘，加入EDAC(64mg，0.33mmol)。于室溫下，將該混合物攪拌約18小時。向溶液中加入水，固體沉淀出來。濾出該固體，用水洗滌，然后減壓干燥，得到目標(biāo)化合物，為白色固體(111mg)1H NMR2.9(2H，q)，3.5(2H，q)，4.5(2H，s)，6.8(2H，m)，7.0(1H，s)，7.2(2H，m)，7.5(1H，s)，7.6(1H，s)，8.4(1H，m)，12.4(1H，s)HPLC Hichrome C18柱，乙腈/水/0.1％TFA，梯度5-95％，7.5min，Rt 4.37min m/z 412(M+H)根據(jù)實(shí)施例122的方法，采用5-(N-{2[2-(羧基甲氧基)苯基]乙基}氨基甲?；?-2，3-二氯-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯(實(shí)施例118)和適當(dāng)?shù)陌?，制備下列化合物?shí)施例1232，3-二氯-5-(N-{2-[2-(N-甲基氨基甲?；籽趸?苯基]乙基}氨基甲酰基)-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯實(shí)施例1242，3-二氯-5-(N-{2-[2-(N，N-二甲基氨基甲酰基甲氧基)苯基]乙基}氨基甲?；?-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯實(shí)施例1252，3-二氯-5-(N-{2-[2-(嗎啉基羰基甲氧基)苯基]乙基}氨基甲?；?-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯實(shí)施例1265-(N-{2-[2-(N-芐基氨基甲?；籽趸?苯基]乙基}氨基甲酰基)-2，3-二氯-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯實(shí)施例1272，3-二氯-5-(N-{2-[2-(4-羥基哌啶基羰基甲氧基)苯基]乙基}氨基甲?；?-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯
實(shí)施例128(S)-2-氯-5-{N-[α-(5-乙氧基羰基-1，3，4-二唑-2-基)苯乙基]氨基甲?；鶀-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯 將5-羧基-2-氯-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯(方法10 172mg，0.86mmol)溶于DCM(10ml)中，其中含有HOBT(115mg，0.86mmol)、DIPEA(331mg，2.57mmol)和(S)-5-(α-氨基苯乙基)-1，3，4-二唑-2-甲酸乙酯三氟乙酸鹽(方法16；322mg，0.86mmol)。加入EDAC(205mg，1.07mmol)，于室溫下將該混合物攪拌16小時。過濾反應(yīng)混合物，用稀鹽酸和水洗滌。經(jīng)硫酸鎂干燥并濃縮后，粗品物質(zhì)經(jīng)bond elute硅膠柱層析純化(洗脫劑DCM/乙酸乙酯，梯度0-20％)，得到目標(biāo)化合物(104mg，27％)NMR 1.3(3H，t)；3.3-3.5(2H，m)；4.4(2H，q)；5.5-5.6(1H，m)；7.05(1H，s)；7.15(1H，s)；7.2-7.35(5H，m)；8.95(1H，d)；11.84(1H，s)m/z 444.9實(shí)施例129(S)-2-氯-5-{N-[α-(4-甲氧基羰基唑-5-基)苯乙基]氨基甲酰基}-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯 將5-羧基-2-氯-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯(方法10，100mg，0.5mmol)溶于DCM(10ml)中，其中含有HOBT(68mg，0.5mmol)、DIPEA(193mg，1.5mmol)和(S)-5-(α-氨基苯乙基)唑-4-甲酸甲酯三氟乙酸鹽(方法32，230mg，0.5mmol)。加入EDAC(143mg，0.75mmol)，于室溫下將混合物攪拌4小時。用乙酸乙酯(75ml)稀釋反應(yīng)混合物，用稀檸檬酸、水和鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥并濃縮。粗品物質(zhì)經(jīng)bond elute硅膠柱層析純化(洗脫劑DCM/乙酸乙酯，梯度0-50％)，得到目標(biāo)化合物(147mg，34％)。
NMR 3.05-3.15(1H，m)；3.2-3.25(1H，m)；3.8(3H，s)；5.85-5.95(1H，m)；7.1(1H，s)；7.15(1H，s)；7.15-7.25(5H，m)；7.75(1H，d)8.4(1H，s)；11.74(1H，s)；m/z429
實(shí)施例1302-氯-5-{N-[α-(3-吡啶基)苯乙基]氨基甲酰基}-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯 將5-羧基-2-氯-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯(方法10，100mg，0.5mmol)溶于DCM(10ml)中，其中含有HOBT(68mg，0.5mmol)、DIPEA(193mg，1.5mmol)和α-(3-吡啶基)苯乙胺二鹽酸鹽(J.Am.Chem.Soc.，1950，72，1988；135mg，0.5mmol)。加入EDAC(143mg，0.75mmol)，于室溫下將混合物攪拌16小時。用乙酸乙酯(50ml)稀釋反應(yīng)混合物，加入水(20ml)，用稀鹽酸將pH調(diào)至7。分離有機(jī)組分，用水和鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥并濃縮。粗品物質(zhì)經(jīng)bond elute硅膠柱層析純化(洗脫劑乙酸乙酯)，得到目標(biāo)化合物，為固體(128mg，67％)。
NMR 3.0-3.2(2H，m)；5.2-5.3(1H，m)；7.05(1H，s)；7.1-7.2(2H，m)；7.2-7.4(5H，m)；7.8(1H，d)；8.4(1H，d)；8.55-8.65(2H，m)；11.71(1H，s)；m/z 381實(shí)施例1312，3-二氯-5-{N-[α-(3-吡啶基)苯乙基]氨基甲?；鶀-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯 將5-羧基-2，3-二氯-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯(方法9，118mg，0.5mmol)溶于DCM(10ml)中，其中含有HOBT(68mg，0.5mmol)、DIPEA(193mg，1.5mmol)、α-(3-吡啶基)苯乙基)胺二鹽酸鹽(J.Am.Chem.Soc.，1950，72，1988；135mg，0.5mmol)。加入EDAC(143mg，0.75mmol)，于室溫下將混合物攪拌16小時。用乙酸乙酯稀釋反應(yīng)混合物(100ml)，加入水(20ml)，用稀鹽酸將pH調(diào)至7。分離有機(jī)組分，用水和鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥并濃縮。粗品物質(zhì)經(jīng)bond elute硅膠柱層析純化(洗脫劑乙酸乙酯)，得到目標(biāo)化合物，為固體(72mg，34％)NMR 3.0-3.3(2H，m)；5.2-5.3(1H，m)；7.1-7.2(2H，m)；7.2-7.4(5H，m)；7.85(1H，dt)；8.4(1H，dd)；8.6(1H，s)；8.75(1H，d)；12.28(1H，s)；m/z 417實(shí)施例132(S)-2-氯-5-{N-[α-(3-苯基-1，2，4-二唑-5-基)苯乙基]氨基甲?；鶀-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯 將5-羧基-2-氯-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯(方法10，201mg，1mmol)溶于DCM(15ml)中，其中含有HOBT(148mg，1.1mmol)、DIPEA(387mg，3mmol)和(S)-5(α-氨基苯乙基)-3-苯基-1，2，4-二唑三氟鹽酸鹽(方法18，379mg，1mmol)。加入EDAC(238mg，1.25mmol)，于室溫下將混合物攪拌16小時。過濾反應(yīng)混合物，用DCM(50ml)稀釋，用稀鹽酸和水洗滌。經(jīng)硫酸鎂干燥并濃縮后，粗品物質(zhì)經(jīng)bond elute硅膠柱層析純化(洗脫劑DCM/乙酸乙酯，梯度0-20％)，得到目標(biāo)化合物(120mg，26％)；NMR 3.3-3.6(2H，m)；5.5-5.7(1H，m)；7.1(1H，s)；7.15-7.4(6H，m)；7.55-7.65(3H，m)；8.05(2H，d)；9.05(1H，d)；11.9(1H，s)；m/z 449實(shí)施例1332，3-二氯-5-[N-(1-羥基茚滿-2-基)氨基甲酰基]-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯 將5-羧基-2，3-二氯-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯(方法9，329mg，1.4mmol)溶于DCM(20ml)中，其中含有HOBT(189mg，1.4mmol)、DIPEA(0.5ml，2.8mmol)和2-氨基茚滿-1-醇(方法36，250mg，1.4mmol)。將反應(yīng)混合物攪拌1分鐘，加入EDAC(306mg，1.6mmol)。于室溫下將反應(yīng)混合物攪拌約18小時。用水(20ml)洗滌形成的溶液并用DCM(2×20ml)萃取水層。合并有機(jī)萃取物，經(jīng)硫酸鎂干燥并減壓濃縮，得到目標(biāo)化合物，為白色固體(70mg，14％)。
NMR2.8(1H，dd)，3.2(1H，dd)，4.4(1H，quin)，5.1(1H，d)，7.1(1H，s)，7.2-7.4(4H，m)，8.7(1H，d)，12.4(1H，s)；m/z 366(M-H)實(shí)施例1342，3-二氯-5-[N-((1S，2S)-1-羥基茚滿-2-基)氨基甲?；鵠-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯 和實(shí)施例1352，3-二氯-5-[N-((1R，2R)-1-羥基茚滿-2-基)氨基甲?；鵠-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯 在下列條件下，對2，3-二氯-5-[N-(1-羥基茚滿-2-基)氨基甲?；鵠-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯(實(shí)施例133)進(jìn)行制備性HPLC，得到2，3-二氯-5-[N-((1S，2S)-1-羥基茚滿-2-基)氨基甲?；鵠-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯，為白色固體(9mg)和2，3-二氯-5-[N-((1R，2R)-1-羥基茚滿-2-基)氨基甲?；鵠-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯，為白色固體(12mg)。
實(shí)施例1362-氯-5-[N-(1-羥基茚滿-2-基)氨基甲?；鵠-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯
將5-羧基-2-氯-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯(方法10；280mg，1.4mmol)溶于DCM(20ml)中，其中含有HOBT(189mg，1.4mmol)、DIPEA(0.5ml，2.8mmol)和2-氨基茚滿-1-醇(方法36，250mg，1.4mmol)。將反應(yīng)混合物攪拌1分鐘，加入EDAC(306mg，1.6mmol)。于室溫下將反應(yīng)混合物攪拌約18小時。用水(20ml)洗滌形成的溶液并用DCM(2×20ml)萃取水層。合并有機(jī)萃取物，經(jīng)硫酸鎂干燥并減壓濃縮，得到目標(biāo)化合物，為白色固體(78mg，17％)。
NMR2.8(1H，dd)，3.2(1H，dd)，4.4(1H，quin)，5.1(1H，t)，5.6(1H，d)，7.1(1H，s)，7.2-7.4(5H，m)，8.4(1H，d)，11.8(1H，s)；m/z 331(M-H)實(shí)施例1372，3-二氯-5-[N-(1-羥基-1，2，3，4-四氫萘-2-基)氨基甲酰基]-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯
將5-羧基-2，3-二氯-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯(方法9；216mg，0.9mmol)溶于DCM(15ml)中，其中含有HOBT(122mg，0.9mmol)、DIPEA(0.3ml，1.8mmol)和2-氨基-1，2，3，4-四氫萘-1-醇(方法39，150mg，0.9mmol)。將反應(yīng)混合物攪拌1分鐘，加入EDAC(206mg，1.1mmol)。于室溫下將反應(yīng)混合物攪拌約18小時。用水(20ml)洗滌形成的溶液并用DCM(2×20ml)萃取水層。合并有機(jī)組分并減壓濃縮，得到目標(biāo)化合物，為白色固體(70mg，14％)。NMR 1.8(1H，m)，2.0(1H，qd)，2.9(1H，m)，3.3(1H，qd)，4.4(1H，quin)，4.9(1H，m)，5.2(1H，s)，5.8(1H，brs)，6.8(1H，s)，7.0(1H，dd)，7.1(1H，d)，7.2(1H，s)，7.5(1H，d)10.1(1H，brs)。m/Z 380(M-H)。
實(shí)施例1382，3-二氯-5-[N-(6-氟-1-羥基茚滿-2-基)氨基甲?；鵠-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯 將5-羧基-2，3-二氯-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯(方法9；141mg，0.6mmol)溶于DCM(10ml)中，其中含有HOBT(81mg，0.6mmol)、DIPEA(0.2ml，1.2mmol)和2-氨基-6-氟-1-茚滿醇(方法38，100mg，0.6mmol)。將反應(yīng)混合物攪拌1分鐘，加入EDAC(138mg，0.7mmol)。于室溫下將反應(yīng)混合物攪拌約18小時。用水(20ml)洗滌形成的溶液并用DCM(2×20ml)萃取水層。合并有機(jī)組分并減壓濃縮，得到白色固體。經(jīng)快速柱層析純化(異己烷∶乙酸乙酯1∶1)，得到目標(biāo)化合物，為白色固體(70mg，14％)。NMR 3.0(1H，dd)，3.3(1H，m)，4.6(1H，q)，4.9(1H，t)，5.5(1H，d)，4.9(1H，m)，6.9-7.2(4H，m)，8.1(1H，d)，12.4(1H，brs)；m/Z 383(M-H)
實(shí)施例1392，3-二氯-5-[N-(7-甲氧基-1-氧代-1，2，3，4-四氫萘-2-基)氨基甲?；鵠-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯 將5-羧基-2，3-二氯-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯(方法9；216mg，0.9mmol)溶于DCM(20ml)中，其中含有HOBT(122mg，0.9mmol)、DIPEA(0.3ml，1.8mmol)和2-氨基-7-甲氧基-1-氧代-1，2，3，4-四氫化萘((Farmaco，Ed.Sci.(1985)，40(6)，422-428)，204mg，0.9mmol)。將反應(yīng)混合物攪拌1分鐘，加入EDAC(206mg，1.0mmol)。于室溫下將反應(yīng)混合物攪拌約18小時。用水(20ml)洗滌形成的溶液并用DCM(2×20ml)萃取水層。合并有機(jī)組分并減壓濃縮，得到為棕色固體的目標(biāo)化合物(100mg，27％)。NMR 3.0(1H，dd)，3.1(1H，dd)，3.3(2H，m)，4.8(1H，q)，5.8(1H，s)，6.9-7.2(4H，m)，8.6(1H，d)，12.2(1H，brs)；m/z 408(M-H)。
實(shí)施例1402，3-二氯-5-[N-(2-茚滿基)氨基甲?；鵠-4H-噻吩并[32-b]吡咯 將5-羧基-2，3-二氯-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯(方法9，45mg，0.19mmol)溶于DMF(10ml)中，其中含有2-氨基茚滿(28mg，0.21mmol)、二-異丙基乙胺(0.1ml，0.57mmol)和HATU(80mg，0.21mmol)。于室溫下將該混合物攪拌約16小時。使混合物分配于水和乙酸乙酯之間，用水洗滌(x5)。干燥水相，過濾并濃縮，殘留物經(jīng)硅膠bond-elut層析純化，采用乙酸乙酯的異己烷溶液梯度(0-50％)洗脫，得到目標(biāo)化合物，m/z 351。
根據(jù)與實(shí)施例140類似的方法，制備下列實(shí)施例的化合物實(shí)施例1412，3-二氯-5-[N-(3-甲基異唑-5-基)甲基]氨基甲?；鵠-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯實(shí)施例1422，3-二氯-5-[N-(4-羥基-1，1-二氧代四氫噻吩-3-基)氨基甲?；鵠-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯實(shí)施例1432，3-二氯-5-(N-{N-甲基-N-[(1-氧代-1，2，3，4-四氫萘-2-基)甲基]氨基甲?；谆鶀氨基甲酰基)-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯 1胺方法37實(shí)施例1442-氯-5-[N-(2-氧代-1，2，3，4-四氫喹啉-3-基)氨基甲?；鵠-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯 將5-羧基-2-氯-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯(方法10；101mg，0.5mmol)溶于DMF(2.5ml)中，其中含有3-氨基-3，4-二氫-2(1H)-喹啉酮(quinolinone)[J Med Chem(1986)29(12)2427-32](99mg，0.5mmol)、HOBT(68mg，0.5mmol)和Et3N(55mg，0.5mmol)。將該混合物攪拌1分鐘，然后加入EDAC(96mg，0.5mmol)。于室溫下，將該混合物攪拌約18小時，然后傾至水(50ml)中，劇烈攪拌并過濾。用水和乙醚洗滌回收的固體，干燥后得到為無定形固體的目標(biāo)化合物(161mg)。NMR(DMSOd6)11.96(1H，s)，10.36(1H，s)，8.50(1H，d)，7.20(2H，m)，7.19(1H，s)，7.09(1H，s)，6.96(1H，m)，6.91(1H，m)，4.72(1H，m)，3.08(2H，m)；MH+346.14。
實(shí)施例1452-氯-5-[N-(1，2，3，4-四氫喹啉-3-基)氨基甲?；鵠-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯 將5-羧基-2-氯-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯(方法10；157mg，0.78mmol)溶于DMF(4ml)中，其中含有3-氨基-1，2，3，4-四氫喹啉[J Med Chem(1982)25(1)68-70](115mg，0.78mmol)和HOBT(105mg，0.78mmol)。將該混合物攪拌1分鐘，然后加入EDAC(149mg，0.78mmol)。于室溫下，將該混合物攪拌約64小時，然后使其分配于水和乙酸乙酯之間。用水、飽和的碳酸氫鈉溶液、水和飽和的鹽水洗滌有機(jī)相并干燥。過濾有機(jī)物，濃縮并經(jīng)Fluorochem硅膠40-63μ60A層析(洗脫劑40∶60EtOAc/異己烷)，得到目標(biāo)化合物，為無定形固體(44mg)。NMR(DMSOd6)11.94(1H，s)，8.04(1H，d)，7.16(1H，s)，7.06(1H，s)，6.90(2H，m)，6.48(2H，m)，5.8(1H，br)，4.18(1H，m)，3.05(1H，t)，2.85(2H，m)；MH+332.17。
實(shí)施例1462-氯-5-[N-(1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氫喹啉-3-基)氨基甲?；鵠-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯
將5-羧基-2-氯-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯(方法10；80mg，0.4mmol)溶于DMF(2ml)中，其中含有3-氨基-3，4-二氫-1-carbostyril[JCS 19651080-1087](71mg，0.4mmol)和HOBT(54mg，0.4mmol)。將該混合物攪拌1分鐘，然后加入EDAC(77mg，0.4mmol)。于室溫下，將該混合物攪拌約18小時，然后使其分配于水和乙酸乙酯之間。用水、飽和的碳酸氫鈉溶液、水和飽和的鹽水洗滌有機(jī)相并干燥。過濾有機(jī)物，濃縮，從乙酸乙酯中重結(jié)晶，得到目標(biāo)化合物，為無定形固體(66mg)。NMR 11.96(1H，s)，8.54(1H，d)，7.30(2H，m)，7.17(2H，m)，7.08(2H，m)，4.68(1H，m)，3.32(3H，s)，3.14(1H，m)，3.04(1H，m)；m/z(MH+)360.14實(shí)施例1472-氯-5-[N-(3-氧代-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[2]氮雜-4-基)氨基甲酰基]-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯 將5-羧基-2-氯-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯(方法10；101mg，0.5mmol)溶于DMF(2.5ml)中，其中含有4-氨基-1，2，4，5-四氫-3H-2-苯并氮雜-3-酮鹽酸鹽[CAS Reg No 148842-85-7](107mg，0.5mmol)、HOBT(68mg，0.5mmol)和Et3N(101mg，1.0mmol)。將該混合物攪拌1分鐘，然后加入EDAC(96mg，0.5mmol)，接著于室溫下攪拌約18小時，隨后使其分配于水和乙酸乙酯之間。用水、飽和的碳酸氫鈉溶液、水和飽和的鹽水洗滌有機(jī)物，干燥，過濾并蒸發(fā)，得到目標(biāo)化合物，為無定形固體(26mg)。NMR11.92(1H，s)，8.33(1H，t)，8.29(1H，d)，7.2(6H，m)，5.30(1H，m)，4.83(1H，dd)，3.98(1H，dd)，3.20(2H，m)；m/z(MH+)360.19。
實(shí)施例1482，3-二氯-5-[N-(1-甲氧基茚滿-2-基)氨基甲?；鵠-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯 將5-羧基-2，3-二氯-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯(方法9，145mg，0.613mmol)、反式-2-氨基-1-甲氧基茚滿(方法40，100mg，0.163mmol)、DIPEA(0.105ml，0.613mmol)和HOBT(83mg，0.613mmol)在二氯甲烷(5ml)中攪拌1分鐘。加入EDAC(147mg，0.766mmol)，于室溫下將該混合物攪拌20小時。蒸發(fā)反應(yīng)混合物，加入乙酸乙酯(25ml)，然后用水洗滌。經(jīng)硫酸鎂干燥有機(jī)溶液，蒸發(fā)后得到為白色粉末的目標(biāo)化合物(180mg，77％)。
NMR 2.8(1H，dd)，3.3(1H，dd)，3.35(3H，s)，4.1-4.2(1H，m)，5.35-5.45(1H，m)，7.1-7.3(4H，m)，7.15(1H，s)，8.7(1H，d)；m/z 380.9/382.9(M+H)。
實(shí)施例1492，3-二氯-5-(N-{1-[N-(1，1-二甲基乙氧基)羰基氨基]茚滿-2-基}氨基甲?；?-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯 將5-羧基-2，3-二氯-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯(方法9，1.18g，5.0mmol)、(1R，2R)-2-氨基-1-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基氨基]茚滿(方法43，1.25g，5.0mol)、DIPEA(0.855ml，5.0mmol)和HOBT(675mg，5.0mmol)在二氯甲烷(50ml)中攪拌1分鐘。加入EDAC(1.2g，6.25mmol)，于室溫下將該混合物攪拌20小時。用二氯甲烷(50ml)稀釋反應(yīng)混合物，過濾并干燥，得到為淡綠色粉末的目標(biāo)化合物(1.95g，85％)。
NMR 1.4(9H，s)，2.8(1H，dd)，3.2(1H，dd)，4.5-4.7(1H，m)，5.1-5.2(1H，m)，7.05-7.3(5H，m)，7.4(1H，d)，8.6(1H，d)，12.4(1H，s)。
實(shí)施例1505-[N-(1-氨基茚滿-2-基)氨基甲?；鵠-2，3-二氯-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯 將2，3-二氯-5-(N-{1-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基氨基]茚滿-2-基}氨基甲?；?-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯(實(shí)施例149，1.0g，2.15mmol)溶于二氯甲烷(20ml)。加入三氟乙酸(2ml)，于室溫下將該混合物攪拌24小時。過濾反應(yīng)物，用二氯甲烷洗滌分離的固體，得到目標(biāo)化合物的三氟乙酸鹽，為淡綠色粉末(800mg，78％)。
NMR 3.05(1H，dd)，3.4(1H，dd)，4.6-4.85(2H，m)，7.2(1H，d)，7.3-7.45(3H，m)，7.55(1H，d)，8.6(3H，寬峰s)，8.8(1H，d)，12.5(1H，s)實(shí)施例1515-[N-(1-乙酰氨基茚滿-2-基)氨基甲?；鵠-2，3-二氯-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯 將三乙胺(101mg，1.0mmol)加至5-[N-(1-氨基茚滿-2-基)氨基甲?；鵠-2，3-二氯-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯三氟乙酸鹽(實(shí)施例150，240mg，0.5mmol)的二氯甲烷(4ml)懸浮液中，接著加入溶于二氯甲烷(1ml)中的乙酰氯(47mg，0.6mmol)，于室溫下將反應(yīng)物攪拌6小時，在此期間白色固體沉淀出來。過濾反應(yīng)物，粗品物質(zhì)經(jīng)硅膠層析純化，用己烷∶乙酸乙酯洗脫，得到目標(biāo)化合物，為白色固體(50mg，25％)。NMR1.87(3H，s)，2.82(1H，dd)，3.22(1H，dd)，4.45-4.62(1H，m)，5.38-5.5(1H，m)，7.02-7.27(4H，m)，7.1(1H，s)，8.35(1H，d)，8.59(1H，d)，12.36(1H，寬峰s)；m/z 406.13/408.8(M-H)。
實(shí)施例1522，3-二氯-5-{N-[1-(甲磺酰氨基)茚滿-2-基]氨基甲?；鶀-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯 將5-羧基-2，3-二氯-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯(方法9，236mg，1.0mmol)、(1R，2R)-2-氨基-1-甲磺酰氨基茚滿(方法42，226mg，1.0mol)、DIPEA(0.174ml，l.0mmol)和HOBT(135mg，1.0mmol)在二氯甲烷(10ml)中攪拌1分鐘。加入EDAC(240mg，1.25mmol)，于室溫下將該混合物攪拌20小時。用乙酸乙酯稀釋該混合物，用水(2×25ml)洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥并蒸發(fā)，得到目標(biāo)化合物，為泡沫狀物(400mg，90％)。NMR 2.84(1H，dd)，2.99(3H，s)，3.22(1H，dd)，4.44-4.64(1H，m)，4.895.0(1H，m)，7.14(1H，s)，7.16-7.36(4H，m)，7.84(1H，d)，8.64(1H，d)，12.43(1H，寬峰s)；m/z 442.2/444.0(M-H)。
實(shí)施例1532，3-二氯-5-{N-[1-(甲基氨基)茚滿-2-基]氨基甲酰基}-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯 于室溫下，將在二氯甲烷(20ml)中的2，3-二氯-5-[N-(1-{N-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]-N-甲基氨基}茚滿-2-基)氨基甲酰基]-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯(方法44，900mg，1.87mmol)用三氟乙酸(2ml)處理1小時。蒸發(fā)，然后與氯仿共蒸發(fā)，干燥后得到目標(biāo)化合物的三氟乙酸鹽，為淡棕色泡沫狀物(850mg，92％)。NMR 2.75(3H，s)，3.02(1H，dd)，3.5(1H，dd)，4.7-4.95(2H，m)，7.15(1H，s)，7.28-7.48(3H，m)，7.6(1H，d)，8.68(1H，d)，9.1(2H，寬峰s)；m/z 380.4/382.4(M+H)。
實(shí)施例1542，3-二氯-5-{N-[1-(N-甲基乙酰氨基)茚滿-2-基]氨基甲?；鶀-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯 于5℃，將在二氯甲烷(5ml)中的2，3-二氯-5-{N-[1-(甲基氨基)茚滿-2-基]氨基甲酰基}-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯三氟乙酸鹽(實(shí)施例153，390mg，0.79mmol)用三乙胺(0.33ml，2.37mmol)和乙酰氯(68mg，0.86mmol)處理。于5℃攪拌15分鐘后，使反應(yīng)物溫?zé)嶂潦覝?，再攪?小時。用乙酸乙酯(25ml)稀釋混合物，用飽和的碳酸氫鈉和水洗滌。經(jīng)硫酸鎂干燥，隨后蒸發(fā)，得到為淡棕色泡沫狀物的目標(biāo)化合物(270mg，80％)。NMR表明為約1∶1的目標(biāo)化合物的旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體；2.05(1.5H，s)，2.1(1.5H，s)，2.6(1.5H，s)，2.8(1.5H，s)，2.9-3.08(1H，m)，3.12-3.3(1H，m)，4.7-4.9(1H，m)，5.24(0.5H，d)，6.14(0.5H，d)，6.94-7.35(5H，m)，8.6(0.5H，d)，8.68(0.5H，d)，12.38(0.5H，寬峰s)，12.46(0.5H，寬峰s)；m/z 421.9/423.9(M+H)原料的制備上述實(shí)施例中采用的原料可以由商業(yè)獲得，或者可以根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)的方法由已知的原料容易地制備。例如，采用下面的非限定性反應(yīng)對上述反應(yīng)中采用的原料的制備方法進(jìn)行說明。
方法13-氯-5-甲氧基羰基-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯 于氮?dú)夥障?，用甲?5ml)稀釋甲醇制甲醇鈉溶液(28％)(5ml，25.9mmol)并冷卻至-25℃。滴加4-氯-2-噻吩甲醛(J HeterocyclicChem，1976，13，393；1.1g，7.5mmol)和疊氮乙酸甲酯(3.0g，26.1mmol)的MeOH(20ml)溶液，同時保持溫度為-25℃。加入完畢，用約16小時使溶液溫?zé)嶂?5℃。將該溶液加至飽和的氯化銨溶液(250ml)中，用DCM萃取化合物。于0℃濃縮合并的有機(jī)層。將殘留物溶于二甲苯(30ml)中，于回流下將該溶液滴加至二甲苯(120ml)中。然后將該溶液在回流下加熱30分鐘，冷卻并濃縮。從EtOAc/異己烷中重結(jié)晶并經(jīng)Bond Elut柱層析(采用5-50％EtOAc的異己烷溶液梯度洗脫)純化目標(biāo)化合物(640mg，40％)。NMR(CDCl3)9.1(1H，br)，7.1(2H，s)，3.9(3H，s)；m/z 214.3。
方法2-4根據(jù)方法1的方法，采用適當(dāng)?shù)脑希苽湎铝谢衔?1醛DE 28147982醛Aldehyde ref.Gronowitz等.Tetrahedron第32卷，1976，第1403頁方法5N-芐基-2-(叔丁氧基羰基氨基)乙酰胺 N-(叔丁氧基羰基)甘氨酸(875mg，5mmol)溶于DMF(7ml)中，其中含有DIPEA(3.5ml，20mmol)和芐胺(536mg，5mmol)。使該混合物靜置1分鐘，然后加入O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基六氟磷酸(HATU)(2.09g，5.5mmol)。使該混合物靜置約18小時，然后使其分配于乙酸乙酯(50ml)和水(50ml)之間。分離各層，經(jīng)硫酸鎂干燥有機(jī)相，過濾，濃縮，采用bond-elute硅膠柱層析純化(洗脫劑二氯甲烷-二氯甲烷/甲醇5％梯度)，得到目標(biāo)化合物，為油狀物(1.32g，定量)。
NMR(CDCl3)7.2(5H，m)，6.3(1H，br)，5.0(1H，br)，4.4(2H，d)，3.8(2H，d)，1.4(9H，s)；m/z 265.4方法62-氨基-N-芐基乙酰胺 于0℃，向N-芐基-2-(叔丁氧基羰基氨基)乙酰胺(方法5，1.18g，4.47mmol)的二氯甲烷(6ml)溶液中滴加三氟乙酸(2.4ml)，將形成的溶液攪拌過夜，同時溫?zé)嶂潦覝?。加入飽和的碳酸氫鈉溶液中和反應(yīng)混合物，用二氯甲烷萃取。經(jīng)硫酸鎂干燥合并的有機(jī)相，過濾，濃縮并經(jīng)bond-elute SCX柱層析純化(洗脫劑甲醇/二氯甲烷(1∶1)，然后為甲醇/二氯甲烷(1∶1)/氨5％)，得到目標(biāo)化合物，為油狀物(215mg，29％)。
NMR(CDCl3)7.2(6H，m)，4.4(1.4H，d)，4.3(0.6H，d)，3.4(2H，br)；m/z 165.17方法75-羧基-3-氯-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯 將3-氯-5-甲氧基羰基-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯(方法1；0.61g，2.83mmol)溶于MeOH(10ml)中，于回流下加熱。用45分鐘逐份加入氫氧化鋰水溶液(2.0M，3.0ml，6.0mmol)。于回流下將該混合物加熱30分鐘，然后冷卻并濃縮。加入水(20ml)，用鹽酸水溶液(2.0M，3.0ml)中和該溶液。用乙酸乙酯萃取溶液，濃縮合并的有機(jī)層，得到目標(biāo)化合物，為黃色固體(0.57g，100％)。NMR12.4(1H，br)，7.4(1H，s)，7.0(1H，s)；m/z 200.3。
方法8-10根據(jù)方法7的方法，采用適當(dāng)?shù)脑希苽湎铝谢衔?方法112，3-二氯-5-[N-(乙氧基羰基甲基)氨基甲?；鵠-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯 將5-羧基-2，3-二氯-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯(方法9，4.0g，16.95mmol)加至甘氨酸乙酯鹽酸鹽(2.60g，18.64mmol)和DIPEA的二氯甲烷(200ml)溶液中，接著加入HOBT(2.29g，16.95mmol)。于氮?dú)夥障?，將該溶液攪?5分鐘，然后加入EDAC(3.89g，22.03mmol)。于室溫下，將該混合物攪拌約16小時。過濾產(chǎn)生的白色沉淀，用水和乙醚洗滌并干燥，得到產(chǎn)物(4.79g，88％)。
NMR12.45(1H，br)，8.75(1H，t)，7.1(1H，s)，4.1(2H，q)，4.0(2H，d)，1.2(3H，t)；m/z 321.2方法125-(N-羧基甲基氨基甲?；?-2，3-二氯-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯 將2N氫氧化鈉溶液(14.3ml，28.7mmol)加至2，3-二氯-5-[N-(乙氧基羰基甲基)氨基甲?；鵠-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯(方法11，4.60g，14.33mmol)的四氫呋喃(THF)(100ml)懸浮液中。于室溫下將產(chǎn)生的溶液攪拌1小時。真空濃縮反應(yīng)混合物，用水(250ml)稀釋殘留物，加入2N鹽酸調(diào)節(jié)pH＝2，然后用乙酸乙酯(3×150ml)萃取。經(jīng)硫酸鈉干燥合并有機(jī)萃取物，過濾濃縮后得到白色粉末(3.34g，80％)；NMR12.6(1H，br)，12.4(1H，br)，8.6(1H，t)，7.1(1H，s)，3.9(2H，d)；m/z 291.17方法13N-(2-氰基乙基)-N-苯基-2-(叔丁氧基羰基氨基)乙酰胺 根據(jù)與方法5類似的方法，采用苯胺基丙腈制備目標(biāo)化合物，為澄清油狀物(598mg，39％)；NMR(CDCl3)7.4(3H，m)，7.2(2H，m)，5.2(1H，br)，3.9(2H，t)，3.6(2H，d)，2.6(2H，t)，1.3(9H，s)；m/z 304.51方法142-氨基-N-(2-氰基乙基)-N-苯基乙酰胺 根據(jù)與方法6類似的方法，采用N-(2-氰基乙基)-N-苯基-2-(叔丁氧基羰基氨基)乙酰胺(方法13)制備目標(biāo)化合物，為澄清油狀物(222mg，60％)；NMR(CDCl3)7.4(3H，m)，7.2(1H，d)，7.1(1H，d)，3.9(2H，t)，3.1(1.33H，s)，3.0(0.67H，s)，2.65(1.33H，t)，(0.67H，t)；m/z 204.31方法15N-[(2-氨基-2-(2-噻唑基)]乙基-N-甲基甲烷磺酰胺 將2-溴代噻唑(6.9g，42.0mmol)溶于無水乙醚(15ml)中，于-70℃滴加丁基鋰(1.6M，29.7ml，47.5mmol)的乙醚(40ml)溶液。于-70℃將該混合物攪拌30分鐘，然后加入冷的2-(N-甲基甲磺酰氨基)乙酸乙酯(Ger Offen，1976，第27頁；7.6g，39.0mmol)的無水THF(70ml)溶液。將該溶液再于-70℃攪拌30分鐘，然后使其溫?zé)嶂潦覝?。加入氯化銨水溶液(10％，200ml)，用乙醚萃取該溶液。酸化水層，再用乙醚萃取。干燥合并的有機(jī)層，過濾并減壓濃縮。將殘留物(5.30g，22.6mmol)溶于乙醇(100ml)中，其中含有吡啶(18ml)和羥胺鹽酸鹽(1.88g，27.1mmol)。于惰性環(huán)境、回流下將該混合物加熱2.5小時，然后冷卻并減壓濃縮。將殘留物懸浮于水中，冷卻至0℃。用鹽酸水溶液(2.0M)酸化混合物至pH為4。有固體從溶液中沉淀出來，過濾并用水洗滌。在五氧化二磷存在下減壓干燥。將干燥后的固體(4.34g，17.4mmol)溶于乙酸中，加入5％披鈀銠(40％w/w，1.7g)。于5bar氫氣環(huán)境下將溶液攪拌48小時。向反應(yīng)容器中通入惰性氣體以排除氫氣，通過硅藻土過濾溶液。減壓濃縮濾液。將殘留物懸浮于乙醇中并冷卻至0℃。加入鹽酸水溶液(5.0M)和乙醇(50ml，1∶1)，將混合物攪拌30分鐘。濾出白色沉淀，得到為鹽酸鹽的目標(biāo)化合物(3.16g)。
方法16(S)-5-(□-氨基苯乙基)-1，3，4-二唑-2-甲酸乙酯三氟鹽酸鹽 將(S)-5-[□-[(叔丁氧基羰基氨基)苯乙基]-1，3，4-二唑-2-甲酸乙酯(Borg等，J.Org.Chem.1995，60，3112；350mg)溶于三氟乙酸(5ml.)中，將其于室溫下放置1小時。濃縮反應(yīng)混合物并真空干燥，得到玻璃狀固體(322mg)NMR 1.75(3H，t)；3.2-3.4(2H，m)；4.4(2H，q)；5.2(1H，t)；7.1-7.4(5H，m)；8.8-9.2(3H，bs)方法172，3-二氯-5-{N-[(2-苯基-1，3-二氧戊環(huán)-2-基)甲基]氨基甲酰基}-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯 將2-苯基-1，3-二氧戊環(huán)-2-基甲胺鹽酸鹽(65mg，0.3mmol)和5-羧基-2，3-二氯-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯(方法9；71mg，0.3mmol)溶于DCM(10ml)中，其中含有DIPEA(175ml，1.0mmol)和HOBT(40mg，0.3mmol)。將該混合物攪拌1分鐘，然后加入EDAC(75mg，0.39mmol)。于室溫下將該溶液攪拌約18小時。濃縮混合物并經(jīng)Bond Elut柱層析純化，采用20％-40％EtOAc的異己烷溶液洗脫。分離目標(biāo)化合物，為白色固體(100mg)。NMR12.4(1H，s)，8.2(1H，s)，7.2(1H，s)，4.0(2H，m)，3.7(2H，m)，3.6(2H，d)；m/z 395.2。
方法18(S)-5-(□-氨基苯乙基)-3-苯基-1，2，4-二唑三氟乙酸鹽 將BOC-苯基丙氨酸(614mg，2.32mmol)溶于用冰/水冷卻的DCM(20ml)中，加入二環(huán)己基碳二亞胺(239mg，1.16mmol)。于0-5℃攪拌1小時后，過濾反應(yīng)混合物并真空濃縮。加入苯基脒肟(104mg，0.77mmol)和吡啶(10ml)，于回流下將該混合物加熱2小時。然后蒸發(fā)反應(yīng)混合物以使體積減小，將其溶于乙酸乙酯中，用稀檸檬酸、飽和的碳酸氫鈉、水和鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥并蒸發(fā)，得到粗品產(chǎn)物，將其經(jīng)硅膠層析純化(洗脫劑己烷/乙酸乙酯4∶1)，得到(S)-5-[□-(叔丁氧基羰基氨基)苯乙基]-3-苯基-1，2，4-二唑(274mg)。
NMR 1.2-1.4(9H，s)，3.1-3.3(2H，m)；5.1-5.2(1H，m)；7.2-7.3(5H，m)；7.5-7.6(3H，m)；7.8(1H，d)；7.95-8.05(2H，m)；m/z 364將(S)-5-[□-(叔丁氧基羰基氨基)苯乙基]-3-苯基-1，2，4-二唑(274mg)溶于三氟乙酸(5ml)中，于室溫下攪拌2小時。蒸發(fā)并于真空中干燥后，得到為淡黃色固體的目標(biāo)化合物(232mg)。NMR 3.2-3.5(2H，m)；5.15(1H，t)；7.1-7.3(5H，m)；7.4-7.6(3H，m)；7.9(2H，d)；9.0(3H，s)；m/z 266方法193-(1H-四唑-5-基)丙胺 將4-{[(苯基乙?；?氧基]氨基}丁酰胺(J.Biol.Chem.，1971，246，6683)(16g)溶于無水吡啶(150ml)中，將該溶液冷卻至-10℃。用30分鐘滴加POCl3(8.1ml)的DCM(16.5ml)溶液。于室溫下將該混合物攪拌1小時，然后用水稀釋至pH為5。用乙酸乙酯萃取溶液。用稀鹽酸水溶液和水洗滌合并的有機(jī)層，然后干燥，過濾并濃縮。將得到的固體(9.2g，42.8mmol)溶于無水DMF(30ml)中，在蒸氣浴上加熱該溶液2小時。向熱溶液中加入氯化銨(2.22g，41.5mmol)和疊氮化鈉(2.68g，56.3mmol)。冷卻該混合物并攪拌48小時。過濾溶液，用碳酸氫鉀水溶液堿化至pH為8。用乙酸乙酯洗滌水層，用鹽酸水溶液稀釋。濾出白色固體。將該固體(3.0g，11.5mmol)溶于乙酸(50ml)和水(5ml)中。加入披鈀炭(5％，400mg)，于氫氣氛下振搖該溶液6.5小時。過濾懸浮液，用乙酸洗滌，濃縮濾液并干燥。用異丙醇處理殘留物，濾出為白色固體的目標(biāo)化合物(1.37g，94％)。
方法202-氨基-N-(2-羥基-3-苯氧基丙基)乙酰胺 將N-芐氧基羰基甘氨酸(2.09g)溶于甲苯(40ml)和DMF(5滴)中。加入草酰氯(1.3ml)，于室溫下攪拌該混合物2小時。用乙醚(25ml)稀釋溶液，將其滴加至1-氨基-3-苯氧基-2-丙醇(1.67g)的乙醚(25ml)溶液中。將氫氧化鈉(0.4g)溶于水(1.5ml)，將其加至混合物中。攪拌溶液48小時以上，然后過濾。將分離的粘的固體加至飽和的碳酸氫鈉水溶液(100ml)中，攪拌15分鐘，然后過濾。使固體從EtOAc/汽油混和液中重結(jié)晶。將產(chǎn)生的化合物(650mg)溶于MeOH(10ml)中，加入披鈀炭(5％，50mg)和乙酸(1ml)。于氫氣氛下攪拌溶液4小時，然后過濾。濃縮濾液得到油狀殘留物。使該殘留物從EtOH/乙醚混和液中重結(jié)晶，得到目標(biāo)化合物(200mg)。
方法212-氨基-N-(3-甲基異噻唑-5-基)乙酰胺 將N-t-丁氧基carboyl甘氨酸(1.92g，1.1mmol)溶于無水EtOAC(20ml)中，冷卻溶液至-25℃。加入N-甲基嗎啉(1.1g，1.1mmol)，攪拌混合物2分鐘，然后加入氯甲酸乙酯(1.08g，1.0mmol)。有白色固體從溶液中沉淀出來。加入5-氨基-3-甲基異噻唑鹽酸鹽(1.5g，1.0mmol)的三乙胺(1.01g，1.0mmol)和無水EtOAC(10ml)懸浮液。于室溫下攪拌混合物17小時，然后過濾。濃縮濾液，殘留物經(jīng)快速柱層析純化，采用乙醚作為洗脫劑。將殘留物(271mg，0.1mmol)溶于EtOAC(3ml)中。加入乙醇制HCl(1ml)，于室溫下攪拌該混合物2.5小時。目標(biāo)化合物沉淀出來，為白色固體，過濾分離該目標(biāo)化合物(220mg，92％)。
方法222-(噠嗪-3-基氧基)乙胺 懸浮乙醇胺(6.0ml)于無水二甲苯(100ml)中，于室溫下將形成的混合物與氫化鈉(3g)一起攪拌。20分鐘后，冷卻溶液至0℃，加入3，6-二氯噠嗪(15.0g)。使溶液溫?zé)嶂潦覝?，攪?5小時，然后用氯仿萃取。濃縮氯仿，使殘留物溶于EtOAc中，然后過濾。加入乙醇制HCl，濾出白色固體。將該化合物(550mg)溶于MeOH(130ml)中，加入披鈀炭(5％，200mg)。于氫氣氛下攪拌懸浮液6小時，然后過濾.濃縮濾液，用乙醚研磨殘留物。分離目標(biāo)化合物，為白色固體(340mg)。
方法231-(2-氨基乙基)咪唑烷-2，4-二酮 將乙二胺(30ml)溶于含有二碳酸二叔丁酯(13.5g)的DCM(130ml)。于室溫下攪拌該混合物30分鐘，然后傾出溶劑。用水洗滌殘留物并干燥。將該產(chǎn)物(6.1g)溶于乙醇(15ml)。滴加氯乙酸(5.77g)在氫氧化鈉水溶液(1M，61ml)中的溶液，接著再加入氫氧化鈉水溶液(1M，31ml)。將該混合物攪拌17小時，然后用乙醚洗滌。向水相中加入氯甲酸芐酯(5g)，于室溫下攪拌該混合物4小時。用乙醚洗滌該溶液，用檸檬酸(30％)酸化水層。用EtOAc萃取該溶液，用鹽水和水依次洗滌合并的有機(jī)層，然后干燥，過濾并濃縮。用乙醚/汽油混和液研磨殘留物，分離所需的中間體，為白色固體。在較大規(guī)模上重復(fù)方法，將固體(28g)溶于乙醇(250ml)中，其中含有披鈀炭(10％，4.6g)。于氫氣環(huán)境下將上述形成的懸浮液攪拌至反應(yīng)完全。過濾混合物，濃縮濾液。用氰酸鉀(1.3g)在水(30ml)中處理殘留物(3g)，于回流下將混合物加熱2小時。加入過量的濃鹽酸，將混合物加熱較短的時間，然后濃縮。將殘留物溶于水(50ml)中并上樣于堿性AmberliteIRA樹脂上，用水洗滌樹脂至洗脫液呈中性。采用稀鹽酸水溶液從樹脂上洗脫粗品產(chǎn)物。濃縮酸性組分，用乙醇研磨殘留物。分離為橙色結(jié)晶的目標(biāo)化合物(950mg)。
方法24N-(4-氨基丁?；?甲烷磺酰胺 于100℃，在氬氣氛下、將4-苯二甲酰亞氨基丁酰氯(JAm.Chem.Soc.，1981，103，6750)(1.27g)與甲磺酰胺(480mg)一起加熱15分鐘。冷卻混合物并放置17小時。用乙醇研磨殘留物，得到所需的中間體。于室溫下，將固體(4g)用氫氧化鉀(75g)在水(100ml)中處理2小時。加入濃鹽酸至溶液的pH為9。用乙酸乙酯萃取溶液。濃縮合并的有機(jī)層，用乙醚/汽油混和液研磨殘留物并過濾。將殘留物(5.7g)溶于水(150ml)中，加入稀鹽酸(1M)稀釋至pH為1。在蒸氣浴上加熱該混合物1小時，然后冷卻并用乙酸乙酯萃取。濃縮水相，用乙酸乙酯/乙醇混和液研磨殘留物，得到目標(biāo)化合物(1.5g)。
方法252-[3-(2-氨基乙氧基)苯基]乙酰胺 將3-羥基苯基乙酸(30.4ml)溶于MeOH(160ml)中。加入濃硫酸(1.6ml)，于回流下將該混合物加熱6小時。濃縮混合物以減小體積，然后加入甲苯(120ml)。用水、飽和的碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌混合物。將合并的有機(jī)層的體積減少至一半，然后與氨溶液(180ml)一起攪拌16小時。濃縮混合物并過濾。用水洗滌固體并干燥。將殘留物(24g)溶于MeOH(400ml)中，其中含有1，2-二溴乙烷(20ml)和氫氧化鈉(6g)。于回流下，將形成的溶液加熱36小時，然后濃縮。使殘留物分配于水和乙酸乙酯之間。分離有機(jī)相并濃縮。殘留物經(jīng)中壓液相層析純化，用5％MeOH的DCM溶液作為洗脫劑。將純化的中間體(7.5g)溶于含有氨溶液(500ml)的乙醇(300ml)中。密封反應(yīng)容器，于室溫下攪拌混合物6小時，然后放置2.5天。濃縮溶液，殘留物經(jīng)中壓液相層析純化，用25％MeOH的DCM溶液作為洗脫劑，得到目標(biāo)化合物(4.1g)。
方法26(反式)-4-氨基-5-羥基-1，3，4，5-四氫-2H-1-苯并氮雜-2-酮 將無水甲苯(33ml)和乙醇(2.2ml)與鉀(0.3g)一起加熱至所有的金屬溶解。加入3，4-二氫-1H-1-苯并氮雜-2，5-二酮(J.Org.Chem.，1972，37，208)(11.6g)，于回流下將該混合物加熱2分鐘，然后冷卻至室溫。加入丁腈(1.7ml)，將混合物攪拌4小時，然后放置3天。傾出溶劑，使殘留物過Fluorisil柱，采用5％MeOH的氯仿溶液作為洗脫劑。將產(chǎn)物(1.0g)溶于水(40ml)和MeOH(14ml)中，其中含有披鈀炭(5％，500mg)。于氫氣氛下將該混合物攪拌1小時。過濾混合物并濃縮濾液。使殘留物從乙醇中重結(jié)晶，得到目標(biāo)化合物。
方法27(2R，5S)-2-氨基甲基-5-(1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-4-甲基嗎啉 于回流下，將1-(1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-2-(甲基氨基)乙醇(Synthesis，1979，423)(28.65g)和環(huán)氧乙烷-2-甲酰胺(Bull.Chem.Soc.Jpn.，1989，62，3202)(14.0g)的乙醇(500ml)溶液加熱1.5小時。濃縮溶液，用乙醚研磨殘留物。濾出白色粉末，于室溫下將該產(chǎn)物(3.0g)逐份加至三氟乙酸(30ml)中，攪拌該溶液45分鐘，然后濃縮。用飽和的碳酸氫鈉水溶液堿化殘留物。過濾混合物并濃縮。殘留油狀物經(jīng)快速柱層析純化，用甲醇的乙酸乙酯溶液作梯度洗脫，得到所需中間體的順式和反式異構(gòu)體。將反式異構(gòu)體(1.6)溶于無水乙醚(180ml)中。于回流下在索格利特裝置(Soxhlet equipment)與氫化鋰鋁(2.0g)一起加熱16小時。冷卻該溶液，加入水(2ml)和氫氧化鈉溶液(3M，2ml)，接著再加入水(6ml)。過濾去除金屬殘留物，用DCM萃取濾液，干燥合并的有機(jī)層，過濾并濃縮。用乙醇研磨殘留物，得到為白色固體的目標(biāo)化合物。
方法28N-甲基-N-苯基-2-(叔丁氧基羰基氨基)乙酰胺 采用與方法5類似的方法，采用N-甲基苯胺制備目標(biāo)化合物，為淡橙色油狀物(771mg，58％)；NMR(CDCl3)7.4(3H，m)，7.1(2H，m)，5.3(1H，br)，3.6(2H，br)，3.2(3H，s)，1.4(9H，s)；m/z 265.42方法29N-芐基-N-苯基-2-(叔丁氧基羰基氨基)乙酰胺 采用與方法5類似的方法，采用N-芐基甲胺制備目標(biāo)化合物，為黃色油狀物(670mg，48％)；NMR(CDCl3)7.2(5H，m)，5.5(1H，br)，4.6(1.33H，s)，4.4(0.67H，s)，3.9(2H，br)，2.9(1H，s)，2.8(2H，s)，1.4(9H，s)；m/z 279.50方法302-氨基-N-甲基-N-苯基乙酰胺 采用與方法6類似的方法，采用N-甲基-N-苯基-2-(叔丁氧基羰基氨基)乙酰胺(方法28)，制備目標(biāo)化合物，得到為澄清油狀物的目標(biāo)化合物(231mg，56％)；NMR(CDCl3)7.3(3H，m)，7.1(2H，d)，3.2(3H，s)、(2H，br)；m/z 165.17方法312-氨基-N-甲基-N-芐基乙酰胺 采用與方法6類似的方法，采用N-芐基-N-苯基-2-(叔丁氧基羰基氨基)乙酰胺(方法29)，制備目標(biāo)化合物，得到為澄清油狀物的目標(biāo)化合物(256mg，73％)；NMR(CDCl3)7.3(5H，m)，4.6(1.33H，s)，4.4(0.67H，s)，3.4(2H，br)，2.95(1.33H，s)，2.8(2.34H，s)、(1.33H，s)；m/z179.23方法32(S)-5-(□-氨基苯乙基)唑-4-甲酸甲酯三氟乙酸鹽 將(S)-5-[□-(叔丁氧基羰基氨基)苯乙基]-唑-4-甲酸甲酯(Tett.Lett.，1982，23，235；417mg)溶于三氟乙酸(3ml)中，于室溫下放置1小時，濃縮得到油狀物。用乙醚研磨，得到為白色固體的目標(biāo)化合物(281mg)；NMR 3.1-3.25(1H，m)；3.3-3.4(1H，m)；3.7(3H，s)；5.2-5.3(1H，m)；7.05(2H，d)；7.2-7.3(3H，m)；8.7(1H，s)；8.75-8.85(3H，bs)方法333-氨基甲基-4-苯基異唑 于氮?dú)夥障?，?-苯基異唑-3-甲酸乙酯(JOC 50 13 2372 1983；404mg，1.86mmol)溶于THF 10ml中，然后用2M硼氫化鋰在THF(1.86ml，3.72mmol)中對其進(jìn)行處理。于0℃將形成的混合物攪拌5小時，然后使其溫?zé)嶂潦覝剡^夜。滴加1M乙酸至停止產(chǎn)生泡騰，再加入20ml水，用乙酸乙酯(3×20ml)萃取形成的溶液，用本焊條的碳酸氫鈉溶液(10ml)和飽和的鹽水(10ml)洗滌有機(jī)萃取物，經(jīng)無水硫酸鎂干燥并減壓蒸發(fā)至干，得到3-羥基甲基-4-苯基異唑(295mg)；NMR(CDCl3)4.9(2H，d)，7.3-7.5(5H，m)，8.5(1H，s)；m/z 176(M+H)于氮?dú)夥障?，?-羥基甲基-4-苯基異唑(295mg，1.68mmol)與苯鄰二甲酰亞胺(292mg，1.68mmol)和三苯膦(440mg，1.68mmol)一起溶于THF 5ml中，將形成的攪拌溶液冷卻至0℃，用30分鐘滴加DIADD(330μl，1.68mmol)進(jìn)行處理，然后使其溫?zé)嶂潦覝剡^夜。蒸發(fā)至干后，經(jīng)20g Bond Elute硅膠柱層析純化混合物，用1∶1 DCM∶己烷洗脫，得到4-苯基-3-苯二甲酰亞氨基甲基異唑(316mg)m/z305(M+H)。將該物質(zhì)溶于3ml甲醇中，用水合肼(114μl，2.4mmol)進(jìn)行處理，回流30分鐘。過濾形成的懸浮液，用乙醇(2×5ml)洗滌固體，然后將濾液蒸發(fā)至干，將殘留物溶于2N HCl中，再次過濾去除不溶性物質(zhì)。用飽和的碳酸氫鈉堿化濾液，用乙酸乙酯(3×10ml)萃取，用水(5ml)和飽和的鹽水(5ml)洗滌合并的有機(jī)萃取物，然后經(jīng)硫酸鎂干燥并減壓蒸發(fā)，得到3-氨基甲基-4-苯基異唑(130mg)；NMR(CDCl3)4.1(2H，s)，7.3-7.5(5H，m)，8.4(1H，s)；m/z 175(M+H)
方法342-[2-(2-嗎啉基乙氧基)苯基]乙胺 將2-(2-羥基苯基)乙胺(1.73g，10mmol)溶于DCM 60ml中，用碳酸氫鈉(1.68g，20mmol)的水溶液處理，在冰浴上劇烈攪拌形成的乳液，用10分鐘滴加氯甲酸芐酯(1.785g，10.5mmol)，于室溫下將混合物攪拌過夜。去除DCM相，用DCM(2×20ml)萃取水相經(jīng)硫酸鎂干燥合并的有機(jī)萃取物并減壓蒸發(fā)，產(chǎn)物經(jīng)20g硅膠bond elute柱層析純化，用DCM洗脫，得到N-(芐氧基羰基)-2-(2-羥基苯基)乙胺(1.4g)；NMR(CDCl3)2.8(2H，q)，3.4(2H，q)，5.1(3H，m)，6.4(1H，s)，6.8(2H，m)，7.1(2H，m)，7.3-7.4(5H，m)將N-(芐氧基羰基)-2-(2-羥基苯基)乙胺(542mg，2mmol)溶于5mlDMF中，用碳酸鉀(325mesh，350mg，2.5mmol)和2-氯乙基p-甲苯磺酸酯(484μl，2.6mmol)處理，于60℃攪拌形成的混合物過夜。冷卻后，加入10ml水，用乙醚(3×20ml)萃取混合物，經(jīng)硫酸鎂干燥并減壓蒸發(fā)，產(chǎn)物經(jīng)20g硅膠bond elute柱層析純化，用DCM洗脫，得到N-(芐氧基羰基)-2-[2-(2-氯乙氧基)苯基]乙胺(450mg)；NMR(CDCl3)2.9(2H，q)，3.5(2H，m)，3.8(2H，m)，4.2(2H，m)，4.9(1H，b)，5.1(2H，s)，6.8(1H，d)，6.9(1H，t)，7.1(2H，m)，7.3-7.4(5H，m)HPLC Hichrome C18柱，乙腈/水/0.1％TFA，梯度5-95％，7.5min，Rt 4.98min將N-(芐氧基羰基)-2-[2-(2-氯乙氧基)苯基]乙胺(110mg，0.33mmol)溶于3ml NMP中，于80℃與嗎啉(174μl，2mmol)加熱過夜。加入水(5ml)，用乙酸乙酯(30ml)萃取。用水(2×5ml)洗滌有機(jī)相，經(jīng)硫酸鎂干燥并減壓蒸發(fā)，得到N-(芐氧基羰基)-2-[2-(2-嗎啉基乙氧基)苯基]乙胺(143mg)；NMR(CDCl3)2.5(4H，q)，2.8(4H，m)，3.4(2H，q)，3.7(4H，q)，4.1(2H，t)，5.0(2H，s)，5.3(1H，b)，6.8(2H，m)，7.1(1H，d)，7.2(1H，t)，7.3-7.4(5H，m)HPLC Hichrome C18柱，乙腈/水/0.1％TFA，梯度5-95％，7.5min，Rt 3.73min m/z 385(M+H)將N-(芐氧基羰基)-2-[2-(2-嗎啉基乙氧基)苯基]乙胺(143mg)溶于甲醇中，用10％披鈀碳處理并氫化2小時。過濾出固體，用甲醇(2×2ml)洗滌，減壓蒸發(fā)濾液與甲苯共沸兩次，得到目標(biāo)化合物(83mg)m/z251(M+H)，將其直接用于下一步驟。
方法352-[2-(2-氨基乙基)苯氧基]乙酸甲酯 將N-(芐氧基羰基)-2-(2-羥基苯基)乙胺(參見方法34718mg，2.65mmol)溶于6ml DMF中，用碳酸鉀(-325mesh，397mg，4.0mmol)和溴代乙酸甲酯(362ul，3.7mmol)處理，于室溫下攪拌混合物過夜。冷卻后，加入10ml水，用乙醚(3×20ml)萃取，經(jīng)硫酸鎂干燥并減壓蒸發(fā)，得到2-{2-[2-(芐氧基羰基(氨基)乙基)]苯氧基}乙酸甲酯(847mg)；NMR(CDCl3)2.8(2H，q)，3.5(2H，m)，3.8(3H，s)，4.6(2H，s)，5.1(3H，m)，6.7(1H，d)，6.9(1H，t)，7.1-7.4(7H，m)將2-{2-[2-(芐氧基羰基氨基)乙基]苯氧基}乙酸甲酯(343mg，1mmol)與p-甲苯磺酸(190mg，1mmol)一起溶于甲醇中，用10％披鈀碳處理并氫化2小時。濾出固體，用甲醇(2×2ml)洗滌，減壓蒸發(fā)濾液并與甲苯共沸兩次，得到2-[2-(2-氨基乙基)苯氧基]乙酸甲酯(403mg)，m/z 210(M+H)，將其不經(jīng)進(jìn)一步純化直接使用。
方法362-氨基茚滿-1-醇 于45℃下，將異戊基腈(15ml，108mmol)加至茚滿-1，2-二酮(12g，90mmol)的甲醇(380ml)溶液中，接著用5分鐘滴加濃鹽酸(12ml)。于室溫下，將反應(yīng)混合物攪拌3小時，加入過量的異戊基腈(1ml)和濃鹽酸(1ml)，將形成的懸浮液再攪拌15分鐘。冷卻至室溫后，形成白色沉淀。濾出沉淀，依次用冷甲醇(40ml)和乙醚(40ml)洗滌，得到茚滿-1，2-二酮-2-肟，為白色固體(6.2g，43％)。
NMR3.8(2H，s)，7.4(1H，t)，7.6(1H，d)，7.7(2H，t)；m/z 162(M+H)于室溫、40psi下，氫化茚滿-1，2-二酮-2-肟(6.2g，39mmol)的乙醇(470ml)和4M HCl/二氧雜環(huán)己烷(36ml)溶液。通過硅藻土過濾反應(yīng)混合物，用乙醇(30ml)洗滌并減壓濃縮，得到10g灰白色固體，使其從乙醇中重結(jié)晶，得到目標(biāo)化合物，為白色固體(5g，86％)。NMR2.8(1H，dd)，3.2(1H，dd)，3.7(1H，q)，5.1(1H，t)，6.0(1H，d)，7.1-7.3(4H，m)，8.6(2H，s)方法372-氨基-N-甲基-N-(1-氧代-1，2 3，4-四氫萘-2-基)甲基乙酰胺 于回流下，將四氫萘酮(1eq，100mmol，15g)和甲胺鹽酸鹽(2.5eq，250mmol，15g)以及仲甲醛(1eq，100mmol，3g)在乙醇(100ml)中加熱16小時。冷卻反應(yīng)混合物，過濾后得到2-(甲基氨基甲基)-3，4-二氫-1-(2H)-萘酮，為固體(14g)。
將2-(甲基氨基甲基)-3，4-二氫-1-(2H)-萘酮(1eq，20mmol，4.5g)、HOBT(1eq，20mmol，2.7g)、N-芐氧基羰基甘氨酸(1eq，20mmol，4.18g)、三乙胺(1.25eq，25mmol，3ml)和二環(huán)己基碳二亞胺(1eq，20mmol，4.12g)溶于二氯甲烷(130ml)中，于室溫下攪拌18小時，然后冷卻至0℃并過濾。濃縮濾液，將殘留物溶于乙酸乙酯中，然后用碳酸氫鈉水溶液洗滌，干燥，過濾并濃縮。將殘留物置于溴化氫的乙酸溶液中30分鐘。用乙醚研磨混合物，傾出溶劑。用氨溶液處理殘留物，用氯仿萃取。濃縮氯仿萃取物，使殘留物從乙醇中重結(jié)晶，得到目標(biāo)化合物。
方法382-氨基-6-氟-1-茚滿醇 向碳酸鈉(0.8g，7.2mmol)的水(13ml)溶液中加入4-氟苯基丙氨酸(1.3g，7.2mmol)，接著加入N-乙氧基羰基鄰苯二酰胺(1.6g，7.2mmol)的乙酸乙酯(10ml)溶液。于室溫下，將兩相反應(yīng)混合物攪拌24小時。分離有機(jī)相并棄去，用濃鹽酸酸化水相至pH為2。然后用乙酸乙酯(3×20ml)萃取水相，經(jīng)硫酸鎂干燥合并的萃取物，然后減壓濃縮，得到3-(4-氟苯基)-2-苯二甲酰亞氨基丙酸，為白色固體(2g，89％)；NMR 3.3(1H，dd)，3.5(1H，dd)，5.1(1H，dd)，6.3(1H，brs)，7.0(2H，t)，7.1(2H，dd)，7.8(4H，s)。
向3-(4-氟苯基)-2-苯二甲酰亞氨基丙酸(2.0g，6.4mmol)的DCM(20ml)溶液中加入亞硫酰氯(0.6ml，6.4mmol)和1滴DMF。于室溫下將反應(yīng)混合物攪拌1小時。加入氯化鋁(2.6g，19.2mmol)，于室溫下攪拌反應(yīng)混合物3小時。將形成的混合物傾至冰和濃鹽酸(20ml)中，攪拌10分鐘。用DCM(3×20ml)萃取混合物，依次用水(2×20ml)、飽和的碳酸氫鈉(1×20ml)和水(1×20ml)洗滌合并的有機(jī)萃取物。然后經(jīng)硫酸鎂干燥有機(jī)相并減壓濃縮，得到6-氟-2-苯二甲酰亞氨基-茚滿-1-酮，為白色固體(1g，53％)。NMR 3.3(1H，dd)，3.5(1H，dd)，5.1(1H，dd)，6.8(1H，t)，7.0(1H，dd)，7.7-8.0(5H，m)；m/z 296(M+H)將硼氫化鈉(512mg，14mmol)加至6-氟-2-苯二甲酰亞氨基-茚滿-1-酮(800mg，2.7mmol)的異丙醇/水(6∶1，10.5ml)溶液中，于室溫下攪拌溶液24小時。然后向反應(yīng)混合物中加入過量的乙酸，于60℃加熱形成的溶液6小時。隨后冷卻反應(yīng)混合物至室溫，減壓濃縮，得到白色固體，將其經(jīng)Dowex 50wx2離子交換層析純化(含有3％氨的水∶甲醇為1∶1混和液洗脫)，得到目標(biāo)化合物，為白色固體(141mg，31％)；NMR 3.3(1H，dd)，3.5(1H，dd)，4.8(1H，m)，4.9(1H，d)，6.8-7.4(3H，m)；m/Z 168(M+H)方法392-氨基-1，2，3，4-四氫萘-1-醇 向碳酸鈉(0.8g，7.2mmol)的水(13ml)溶液中依次加入高苯基丙氨酸(1.3g，7.2mmol)和N-乙氧基羰基鄰苯二酰胺(1.6g，7.2mmol)的乙酸乙酯(10ml)溶液。于室溫下將兩相反應(yīng)混合物攪拌24小時。分離有機(jī)相并棄去，用濃鹽酸酸化水相至pH為2。然后用乙酸乙酯(3×20ml)萃取水相，經(jīng)硫酸鎂干燥合并的萃取物，然后減壓濃縮，得到4-苯基-2-苯二甲酰亞氨基丁酸，為白色固體(1.5g，67％)；m/z 308(M-H)。
向4-苯基-2-苯二甲酰亞氨基丁酸(1.5g，4.9mmol)的DCM(20ml)溶液中加入亞硫酰氯(0.4ml，4.9mmol)和1滴DMF。于室溫下將反應(yīng)混合物攪拌1小時。加入氯化鋁(2.0g，14.7mmol)，于室溫下攪拌反應(yīng)混合物3小時。將形成的混合物傾至冰和濃鹽酸(20ml)中，攪拌10分鐘。用DCM(3×20ml)萃取混合物，依次用水(2×20ml)、飽和的碳酸氫鈉(1×20ml)和水(1×20ml)洗滌合并的有機(jī)萃取物。然后經(jīng)硫酸鎂干燥有機(jī)相并減壓濃縮，得到2-鄰苯二酰氨基-3，4-二氫-(2H)-萘-1-酮，為白色固體(880mg，62％)。NMR 2.3(1H，m)，2.7(1H，m)，3.1(1H，dt)，3.3(1H，m)，5.2(1H，dd)，7.3-8.0(8H，m)；m/z 292(M+H)向2-鄰苯二酰氨基-3，4-二氫-(2H)-萘-1-酮(880mg，3mmol)的異丙醇/水(6∶1，11.5ml)溶液中加入硼氫化鈉(567mg，15mmol)，于室溫下攪拌溶液24小時。然后向反應(yīng)混合物中加入過量的乙酸，于60℃加熱形成的溶液6小時。隨后冷卻反應(yīng)混合物至室溫，減壓濃縮，得到白色固體，將其經(jīng)Dowex 50wx2離子交換層析純化(含有3％氨的水∶甲醇為1∶1混和液洗脫)，得到目標(biāo)化合物，為白色固體(150mg，30％)。NMR 2.8(1H，dd)，3.0(1H，dd)，3.3(1H，m)，3.5(1H，m)，4.5(1H，m)，4.8(1H，d)，7.1-7.4(4H，m)；m/z 164(M+H)方法40(+/-)反式-2-氨基-1-甲氧基茚滿 于100℃下，將(+/-)反式-2-溴代-1-羥基茚滿(21.0g，0.1mol)和苯鄰二甲酰亞胺化鉀(potassium phthalimide)(42.0g，0.22mol)的無水DMF(120ml)溶液加熱5小時。冷卻反應(yīng)混合物并蒸發(fā)得到油狀物，用乙酸乙酯研磨該油狀物，過濾，蒸發(fā)濾液，經(jīng)硅膠層析純化，用2∶1異己烷∶乙酸乙酯作為洗脫劑，得到(+/-)-反式-1-羥基-2-苯鄰二甲酰亞氨基茚滿，為淡黃色無定形粉末(17.7g，63％)。NMR 2.8(1H，dd)，3.15(1Hdd)，4.8-5.0(1H，m)，5.4(1H，d)，5.45(1H，d)，7.0-7.3(4H，m)，7.75-8.95(4H，m)。
向(+/-)反式-1-羥基-2-苯鄰二甲酰亞氨基茚滿(1.4g，5.0mmol)的無水四氫呋喃(20ml)溶液中加入60％氫化鈉(300mg，7.5mmol)。于室溫下攪拌該混合物2小時，然后加入甲基碘(0.62ml，10.0mmol)。將該混合物攪拌再攪拌2小時，然后加入5％水的四氫呋喃(10ml)溶液和乙酸乙酯(75ml)。用水洗滌該溶液，經(jīng)硫酸鎂干燥并蒸發(fā)，得到(+/-)-反式-1-甲氧基-2-苯鄰二甲酰亞氨基茚滿，為白色固體(1.2g，82％)。NMR 2.85(1H，dd)，3.25(3H，s)，3.5(1H，dd)，4.5-4.65(1H，m)，5.55(1H，d)，7.05-7.3(4H，m)，7.85(4H，s)。
于室溫下，將(+/-)-反式-1-甲氧基-2-苯鄰二甲酰亞氨基茚滿(850mg，2.9mmol)和水合肼(5ml)的乙醇混合物攪拌24小時。蒸發(fā)混合物，經(jīng)離子交換層析純化(Dowex 50W X2H+form)，用含有3％氫氧化銨的50％甲醇水溶液洗脫，得到目標(biāo)化合物，為淡黃色固體(400mg，85％)。NMR 2.8(1H，dd)，3.35(3H，s)，3.38(1H，dd)，4.05-4.15(1H，m)，4.5-4.6(1H，m)，7.2-7.35(3H，m)，7.45-7.55(1H，m)；m/z164(M+H)。
方法41(1R，2S)-1-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基氨基]-2-羥基茚滿 將(1R，2S)-1-氨基-2-羥基茚滿(10.0g，67.1mmol)溶于二氯甲烷(550ml)和三乙胺(18.7ml，134.2mmol)中。加入二碳酸二叔丁酯(18.3g，83.9mmol)的二氯甲烷(50ml)溶液，于室溫下將該混合物攪拌20小時，然后蒸發(fā)。加入乙酸乙酯(200ml)，用水洗滌溶液，經(jīng)硫酸鎂干燥并蒸發(fā)，粗品產(chǎn)物經(jīng)硅膠層析純化，用4∶1異己烷∶乙酸乙酯作為洗脫劑，得到目標(biāo)化合物，為白色固體(16.1g，96％)；NMR 1.42(9H，s)，2.78(1H，dd)，3.0(1H，dd)，4.3-4.42(1H，m)，4.78-4.9(1H，m)，4.9-5.0(1H，m)，6.3(1H，d)，7.0-7.25(4H，m)。
方法42(1R，2R)-2-氨基-1-甲磺酰氨基茚滿 于10℃，將(1R，2S)-1-氨基-2-羥基茚滿(3.0g，20mmol)溶于無水四氫呋喃(40ml)和三乙胺(8.4ml，60.0mmol)中，加入溶于四氫呋喃(10ml)中的甲磺酰氯(5.0g，44.0mmol)，控制加入速度使內(nèi)部溫度低于15℃。加入完畢，于室溫下攪拌混合物20小時，然后蒸發(fā)。向殘留物中加入乙酸乙酯(100ml)，依次用飽和的碳酸氫鈉水溶液和水洗滌。有機(jī)溶液經(jīng)硫酸鎂干燥并蒸發(fā)，得到(1R，2S)-1-甲磺酰氨基-2-甲基磺?；趸釢M，為黃色固體(5.7g，93％)。
NMR3.0-3.35(2H，m)，3.1(3H，s)，3.25(3H，s)，5.05-5.2(1H，m)，5.3-5.4(1H，m)，7.2-7.4(4H，m)，7.85-8.0(1H，m)。
m/z 304.2(M-H)。
將(1R，2S)-1-甲磺酰氨基-2-甲基磺?；趸釢M(2.0g，6.56mmol)溶于無水二甲基乙酰胺(20ml)中。加入疊氮化鈉(1.7g，26.2mmol)，于90℃加熱該混合物1小時。冷卻反應(yīng)物，用乙酸乙酯(100ml)稀釋，用水(6×50ml)洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，然后過濾。加入10％活性鈀炭，于氫氣氛下攪拌混合物3小時。通過硅藻土過濾，隨后蒸發(fā)得到為淡綠色固體的目標(biāo)化合物(1.25g，83％)。NMR(CDCl3)1.68(2H，寬峰s)，2.67(1H，dd)，3.2(3H，s)，3.23(1H，dd)，4.5-4.6(1H，m)，4.6-4.8(1H，m)，7.15-7.35(4H，m)；m/z 227.4(M+H)。
方法43(1R，2R)-2-氨基-1-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基氨基]茚滿 將(1R，2S)-1-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基氨基]-2-羥基茚滿(方法41，7.5g，30.1mmol)溶于無水四氫呋喃(90ml)和三乙胺(6.3ml，45.0mmol)中。加入溶于無水四氫呋喃(10ml)中的甲磺酰氯(3.78g，33.0mmol)，于室溫下將該混合物攪拌20小時。蒸發(fā)混合物，加入乙酸乙酯(250ml)。用水洗滌，然后經(jīng)硫酸鎂干燥，蒸發(fā)有機(jī)溶液得到(1R，2S)-1-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基氨基]-2-甲烷磺酰基氧基茚滿，為白色固體(9.7g，98％)。
NMR 1.45(9H，s)，3.05-3.35(2H，m)，3.18(3H，s)，5.15-5.25(1H，m)，5.28-5.38(1H，m)，7.15-7.22(4H，m)，7.45(1H，d)。
將(1R，2S)-1-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基氨基]-2-甲烷磺酰基氧基茚滿(3.5g，10.7mmol)溶于無水二甲基乙酰胺(50ml)中。加入疊氮化鈉(3.5g，53.9mmol)，于90℃加熱該混合物3小時。冷卻反應(yīng)物，用乙酸乙酯(150ml)稀釋，用水(6×50ml)洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥。加入10％活性鈀炭，于氫氣氛下攪拌該混合物4小時。通過硅藻土過濾，然后蒸發(fā)得到為白色固體的目標(biāo)化合物(2.6g，98％)。NMR1.45(9H，s)，2.5(1H，dd)，3.0(1H，dd)，3.2-3.45(3H，m)，4.5-4.6(1H，m)，7.0-7.25(5H，m)。
方法442，3-二氯-5-[N-(1-{N-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]-N-甲基氨基}茚滿-2-基)氨基甲酰基]-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯 向(1R，2S)-1-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基氨基]-2-羥基茚滿(方法41，7.0g，28.1mmol)的二氯甲烷(50ml)溶液中加入3，4-二氫-2H-吡喃(4.7g，56.2mmol)和吡啶甲苯-4-磺酸鹽(100mg)。將該混合物攪拌4小時，用乙酸乙酯(200ml)稀釋，用水(2×50ml)洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥并蒸發(fā)，得到(1R，2S)-1-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基氨基]-2-[(四氫吡喃-2-基)氧基]茚滿，為白色固體(8.9g，96％)。NMR 1.25-1.85(6H，m)，1.45(9H，d)，2.85-3.1(2H，m)，3.35-3.5(1H，m)，3.68-3.9(1H，m)，4.35-5.1(3H，m)，6.8(1H，dd)，7.1-7.3(4H，m)。
于10℃下，將(1R，2S)-1-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基氨基]-2-[(四氫吡喃-2-基)氧基]茚滿(4.0g，12.0mmol)溶于無水DMA(25ml)中，加入60％氫化鈉(575mg，14.4mmol)。于室溫下攪拌該混合物30分鐘，然后加入甲基碘(2.0g，14.4mmol)，此后于室溫下攪拌反應(yīng)物3小時。用乙酸乙酯(50ml)稀釋混合物，用水洗滌(6×50ml)，經(jīng)硫酸鎂干燥并蒸發(fā)，得到(1R，2S)-1-{N-[(1，1-二甲基乙氧基)]羰基-N-甲基-氨基}-2-(四氫吡喃-2-基)氧基茚滿，為油狀物(4.1g，98％)。NMR 1.4-1.9(6H，m)，1.5(9H，d)，2.7(3H，dd)，2.85-3.3(2H，m)，3.47-3.6(1H，m)，3.72-4.0(1H，m)，4.7-5.0(2H，m)，5.5-5.84(1H，m)，7.15-7.35(4H，m)；m/z348.6(M+H)。
向(1R，2S)-1-{N-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]-N-甲基氨基}-2-(四氫吡喃-2-基)氧基茚滿(4.0g，11.5mmol)的甲醇(50ml)溶液中加入甲苯-4-磺酸(100mg)，于室溫下攪拌該混合物2小時。加入飽和的碳酸氫鈉水溶液(50ml)和水(10ml)，用乙酸乙酯萃取混合物，用水洗滌有機(jī)萃取物，經(jīng)硫酸鎂干燥并蒸發(fā)，得到(1R，2S)-1-{N-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]-N-甲基氨基}-2-羥基茚滿，為油狀物(3.0g，100％)。NMR 1.45(9H，s)，2.6(3H，s)，2.75(1H，dd)，3.05(1H，dd)，4.4-4.57(1H，m)，5.0-5.12(1H，m)，5.34(1H，dd)，7.03-7.33(4H，m)。
向(1R，2S)-1-{N-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]-N-甲基氨基}-2-羥基茚滿(3.0g，11.4mmol)的無水四氫呋喃(40mmol)中加入三乙胺(2.4ml，17.1mmol)和甲磺酰氯(1.44g，12.55mmol)。于室溫下攪拌該混合物1小時，蒸發(fā)并用乙酸乙酯稀釋(100ml)。依次用飽和的碳酸氫鈉水溶液和水洗滌有機(jī)溶液，經(jīng)硫酸鎂干燥并蒸發(fā)，得到淡黃色糖漿狀物。粗品物質(zhì)經(jīng)硅膠層析純化，用4∶1異己烷∶乙酸乙酯作為洗脫劑，得到(1R，2S)-1-{N-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]-N-甲基-氨基}-2-甲烷磺?；趸釢M，為無色澄清糖漿狀物(3.1g，80％)。NMR(CDCl3)1.54(9H，s)，2.7(3H，d)，3.0(3H，s)，3.16-3.42(2H，m)，5.35-5.51(1H，m)，5.78(1H，dd)，7.2-7.35(4H，m)；m/z 342.5(M+H)。
將(1R，2S)-1-{N-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]-N-甲基-氨基}-2-甲烷磺?；趸釢M(3.0g，8.8mmol)溶于無水DMA(30ml)中，加入疊氮化鈉(2.3g，35.2mmol)。于90℃加熱該混合物6小時，冷卻混合物，用乙酸乙酯(100ml)稀釋，用水(6×50ml)洗滌溶液，經(jīng)硫酸鎂干燥并過濾。加入10％活性鈀炭，于氫氣氛下攪拌該混合物4小時。過濾，然后蒸發(fā)并經(jīng)硅膠層析純化，用10％甲醇的二氯甲烷溶液作為洗脫劑，得到(1R，2S)-2-氨基-1-{N-[(1，1-二甲基乙氧基)]羰基-N-甲基-氨基}茚滿，為油狀物(1.2g，55％)。NMR 1.36-1.56(9H，m)，2.6(3H，s)，2.7-2.87(1H，m)，3.2-3.35(1H，m)，4.37-4.54(1H，m)，5.4-5.7(1H，m)，6.93-7.1(1H，m)，7.12-7.5(4H，m)；m/z 263.48(M+H)。
于室溫下，將5-羧基-2，3-二氯-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯(方法9，472mg，2.0mmol)、(1R，2S)-2-氨基-1-{N-[(1，1-二甲基乙氧基)]羰基-N-甲基-氨基}茚滿(524mg，2.0mmol)、DIPEA(0.348ml，2.0mmol)和HOBT(270mg，2.0mmol)在二氯甲烷(10ml)中攪拌2分鐘。加入EDAC(480mg，2.5mmol)，于室溫下將該混合物攪拌20小時。蒸發(fā)反應(yīng)物，加入乙酸乙酯(50ml)并用水洗滌。經(jīng)硫酸鎂干燥有機(jī)相并蒸發(fā)，得到目標(biāo)化合物，為淡棕色泡沫狀物(900mg，94％)。NMR 1.2-1.45(9H，m)，2.77(3H，s)，2.9-3.26(2H，m)，4.7-4.94(1H，m)，5.5-5.8(1H，m)，6.9-7.34(5H，m)，8.55-8.73(1H，m)，12.25(1H，寬峰s)；m/z 480.3/482.1(M+H)。
實(shí)施例155下面對用于人治療和預(yù)防的代表性藥用劑型進(jìn)行說明，這些劑型中含有式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或體內(nèi)可水解的酯(此后將這些物質(zhì)稱為化合物X)
注采用制藥領(lǐng)域公知的常規(guī)方法可以獲得上述制劑。可以采用常規(guī)的方法，對片劑(a)-(c)進(jìn)行腸包衣，例如采用進(jìn)行乙酸纖維素酯鄰苯二甲酸鹽包衣。
權(quán)利要求
1.一種制備式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或體內(nèi)可水解的酯的方法， 其中-X-Y-Z-選自-S-CR4＝CR5-、-CR4＝CR5-S-、-O-CR4＝CR5-、-CR4＝CR5-O-、-N＝CR4-S-、-S-CR4＝N-、-NR6-CR4＝CR5-和-CR4＝CR5-NR6-；其中R4和R5獨(dú)立選自氫、鹵代、硝基、氰基、羥基、氟代甲基、二氟甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基甲?；€基、氨磺?；?、脲基、C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷?；?、C1-6烷酰氧基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷?；被?、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨基甲?；1-6烷基S(O)a，在該式中a為0-2，C1-6烷氧基羰基、C1-6烷氧基羰基氨基、N-(C1-6烷基)氨磺?；，N-(C1-6烷基)2氨磺酰基、C1-6烷基磺酰氨基和C1-6烷基磺酰基-N-(C1-6烷基)氨基；R6為氫或C1-6烷基；R1選自氫、鹵代、硝基、氰基、羥基、氨基，羧基、氨基甲?；?、巰基、氨磺?；?、脲基、C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷酰基、C1-6烷酰氧基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷?；被?、N-(C1-6烷基)氨基甲?；?、N，N-(C1-4烷基)2氨基甲?；?、C1-6烷基S(O)a，在該式中a為0-2，C1-6烷氧基羰基、C1-6烷氧基羰基氨基、N-(C1-6烷基)氨磺?；?、N，N-(C1-6烷基)2氨磺酰基、C1-6烷基磺酰基氨基、C1-6烷基磺酰基-N-(C1-6烷基)氨基、C3-8環(huán)烷基、C3-8環(huán)烷基C1-6烷基、芳基、芳基C1-6烷基、雜環(huán)基和(雜環(huán)基)C1-6烷基；其中R1可任選在碳上被一個或多個選自P的基團(tuán)取代，且其中如果所述雜環(huán)基含有-NH-部分，那么氮原子可任選被選自R的基團(tuán)取代；R2選自氫、鹵代、硝基、氰基、羥基、氟代甲基、二氟甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基甲?；?、巰基、氨磺?；㈦寤?、C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷?；?、C1-6烷酰氧基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷?；被-(C1-6烷基)氨基甲?；?、N，N-(C1-4烷基)2氨基甲酰基、N-(C1-6烷基)-N-(C1-6烷氧基)氨基甲?；1-6烷基S(O)a，在該式中a為0-2，C1-6烷氧基羰基、C1-6烷氧基羰基氨基、N-(C1-6烷基)氨磺?；，N-(C1-6烷基)2氨磺?；?、氨磺?；被?、N-(C1-6烷基)氨磺?；被，N-(C1-6烷基)2氨磺?；被?、C1-6烷基磺?；被1-6烷基磺?；被驶1-6烷基磺?；?N-(C1-6烷基)氨基和基團(tuán)-E-F-G-H；其中E和G獨(dú)立選自直接的鍵、-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-OC(O)-、-C(O)O-、-C(O)-、-NRa-、-NRaC(O)-、-C(O)NRa-、-SO2NRa-、-NRaSO2-、-NRaC(O)NRb-、-OC(O)NRa-、-NRaC(O)O-、-NRaSO2NRb、-SO2NRaC(O)-和-C(O)NRaSO2-；其中Ra和Rb獨(dú)立選自氫或C1-6烷基，該烷基任選被基團(tuán)V取代；F為C1-6亞烷基，任選被一個或多個Q取代，或者直接為鍵；H選自芳基、C3-8環(huán)烷基和雜環(huán)基；其中H可任選在碳上被一個或多個選自S的基團(tuán)取代，且其中如果所述雜環(huán)基含有-NH-部分，那么氮原子可任選被選自T的基團(tuán)取代；R3為氫或C1-6烷基；n選自0-4；其中的R1值可以相同，也可以不同；且其中R3的值可以相同，也可以不同；P、S和Q獨(dú)立選自鹵代、硝基、氰基、羥基、三氟甲基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基甲?；€基、氨磺酰基、脲基、C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷?；1-6烷?；趸-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷?；被-(C1-6烷基)氨基甲?；?、N，N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基、N-(C1-6烷基)-N-(C1-6烷氧基)氨基甲?；?、C1-6烷基S(O)a，在該式中a為0-2，C1-6烷氧基羰基、C1-6烷氧基羰基氨基、N-(C1-6烷基)氨磺?；?、N，N-(C1-6烷基)2氨磺?；1-6烷基磺?；被?、C1-6烷基磺?；?N-(C1-6烷基)氨基、C3-8環(huán)烷基、芳基和雜環(huán)基；其中P、S和Q可任選并獨(dú)立地在碳上被一個或多個選自V的基團(tuán)取代，且其中如果所述雜環(huán)基含有-NH-部分，那么氮原子可任選被選自U的基團(tuán)取代；V選自鹵代、硝基、氰基、羥基、三氟甲氧基、三氟甲基、氨基、羧基、氨基甲?；€基、氨磺?；⒓谆?、乙基、甲氧基、乙氧基、乙?；?、乙酰氧基、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、N-甲基-N-乙基氨基、乙酰基氨基、N-甲基氨基甲酰基、N-乙基氨基甲?；?、N，N-二甲基氨基甲酰基、N，N-二乙基氨基甲酰基、N-甲基-N-乙基氨基甲?；?、甲硫基、乙硫基、甲基亞磺?；?、乙基亞磺酰基、甲磺?；?、乙基磺?；⒓籽趸驶?、乙氧基羰基、N-甲基氨磺?；-乙基氨磺?；?、N，N-二甲基氨磺?；，N-二乙基氨磺酰基、N-甲基-N-乙基氨磺?；?、嗎啉基、嗎啉基羰基、N-芐基氨基甲?；?-羥基哌啶基羰基；R、T和U獨(dú)立選自C1-4烷基、C1-4烷?；?、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷氧基羰基、氨基甲?；-(C1-4烷基)氨基甲?；，N-(C1-4烷基)氨基甲酰基、苯基、芐基、芐氧基羰基、苯甲?；捅交酋；?，其中R、T和U可任選且獨(dú)立地在碳上被一個或多個選自V的基團(tuán)取代；前提是i)當(dāng)-X-Y-Z-為-S-CH＝CH-時，R2-(CR1R3)n-不能為氨基、1-苯基-5-甲基-1H-1，5-苯并二氮雜-2，4(3H，5H)二酮-3-基(dion-3-基)、1-甲基-5-苯基-2-氧代-2，3-二氫-1H-苯并(E)(1，4)二氮雜-3-基、2-(4-苯基-1，2，5，6-四氫吡啶-1-基)乙基、3-(4-苯基-1，2，5，6-四氫吡啶-1-基)丙基、2-(4-苯基哌嗪-1-基)乙基、2-(N-甲基氨基)乙基、2-嗎啉基乙基或2-(N-甲基-N-芐基氨基)乙基；ii)當(dāng)-X-Y-Z-為-CH＝CH-S-時，R2-(CR1R3)n-不能為氨基或1-甲基-5-苯基-2-氧代-2，3-二氫-1H-苯并(E)(1，4)二氮雜-3-基；iii)當(dāng)-X-Y-Z-為-CH＝C(SO2NH2)-S-時，R2-(CR1R3)n-不能為甲基或異丁基；和iv)當(dāng)-X-Y-Z-與最初定義相同，n為1，R1為芳基甲基、取代的芳基甲基、(雜環(huán)基)甲基和取代的(雜環(huán)基)甲基且R3為氫時，那么R2不為基團(tuán)-C(＝O)-A或基團(tuán)-CH(OH)-C(＝O)-A，在該式中A為NRdRd、-NRaCH2CH2ORa或 Ra和Rb分別獨(dú)立為氫或-C1-C8烷基；每個Rd獨(dú)立為氫、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、芳基、取代的芳基、雜芳基或取代的雜芳基；每個Rc獨(dú)立為氫、-C(＝O)ORa、-ORa、-SRa或-NRaRa；并且每個n獨(dú)立為1-3，且X1為NRa、-CH2-、O或S，該方法包括a)使式(II)的酸或其活性衍生物 其中-X-Y-Z-如式(I)中所定義，與式(III)的胺反應(yīng) 其中R1、R2、R3和n如式(I)中所定義，此后如果需要i)將一種式(I)化合物轉(zhuǎn)化為另一種式(I)化合物；ii)脫除任意保護(hù)基團(tuán)；iii)形成藥學(xué)上可接受的鹽或體內(nèi)可水解的酯。
2.如權(quán)利要求1中定義的式(III)化合物，其為(1R，2R)-2-氨基-1-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基氨基]茚滿。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(I)的雜環(huán)酰胺衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽或體內(nèi)可水解的酯其中－X－Y－Z－選自－S－CR
文檔編號A61K31/407GK1896078SQ20061008189
公開日2007年1月17日 申請日期2001年8月31日 優(yōu)先權(quán)日2000年9月6日
發(fā)明者J·B·巴特勒特, S·弗里曼, P·肯尼, A·莫利, P·惠塔莫里 申請人:阿斯特拉曾尼卡有限公司