專利名稱：一種治療痛經(jīng)的藥物組合物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種藥物組合物及其制備工藝，特別涉及一種治療痛經(jīng)的藥物組合物及其制備工藝。
背景技術(shù)：
痛經(jīng)是婦女在經(jīng)期及其前后，出現(xiàn)小腹或腰部疼痛，甚至痛及腰骶，每隨月經(jīng)周期而發(fā)，嚴(yán)重者可伴有許多并發(fā)癥狀，給工作及生活帶來(lái)不利影響。目前治療痛經(jīng)的藥物已有不少報(bào)道和使用，且各有對(duì)適應(yīng)癥及其應(yīng)用特點(diǎn)。但藥物的使用方式和適用對(duì)象范圍的廣度等方面有待進(jìn)一步提高。
當(dāng)歸多糖是從天然藥用原料當(dāng)歸中提取的總多糖。當(dāng)歸為傘形科當(dāng)歸屬植物當(dāng)歸的干燥根，具有活血止血、調(diào)經(jīng)止帶等功效。當(dāng)歸多糖是當(dāng)歸中的主要成分之一，近年來(lái)國(guó)內(nèi)外對(duì)當(dāng)歸多糖的成分研究和藥理學(xué)研究有了新的進(jìn)展。當(dāng)歸多糖對(duì)機(jī)體免疫系統(tǒng)、造血系統(tǒng)的明顯作用，對(duì)抗腫瘤、抗放射性損傷的良好療效，具有明顯的鎮(zhèn)痛、抗凝血和止血作用。同時(shí)當(dāng)歸多糖對(duì)己烯雌酚和縮宮素誘發(fā)雌性小鼠子宮痙攣以模擬婦女痛經(jīng)，能有效對(duì)抗雌性激素誘發(fā)痛經(jīng)所引起的疼痛反應(yīng)。延胡索總堿為天然藥用原料延胡索中提取的總生物堿。延胡索為罌粟科植物延胡索Corydalis yanhusuo W.T.Wang的干燥塊莖。延胡索總堿具有明顯的鎮(zhèn)痛作用，對(duì)抗催產(chǎn)素所引起大鼠離體子宮的收縮反應(yīng)有藥理活性。但當(dāng)歸多糖與延胡索總堿二者的協(xié)同作用及治療痛經(jīng)的有效配比關(guān)系尚未見(jiàn)報(bào)道。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明目的在于公開(kāi)一種藥物組合物及其制備工藝。
本發(fā)明目的是通過(guò)如下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)本發(fā)明藥物組合物的原料藥組成為當(dāng)歸多糖1-9重量份延胡索總堿1-9重量份。
上述兩味原料藥優(yōu)選重量配比如下當(dāng)歸多糖2重量份延胡索總堿8重量份；當(dāng)歸多糖5重量份延胡索總堿5重量份或當(dāng)歸多糖8重量份延 胡索總堿2重量份。
上述當(dāng)歸多糖采用苯酚-硫酸法測(cè)定，含量以葡萄糖計(jì)大于50％；延胡索總堿采用紫外分光光度法測(cè)定，含量以延胡索乙素計(jì)大于50％。
本發(fā)明藥物組合物原料藥中當(dāng)歸多糖可以但不限于如下方法制成當(dāng)歸用6-10倍重量份的蒸餾水回流提取2-4次，每次3-5h，2-4次提取液合并后，減壓蒸餾濃縮，濃縮液預(yù)冷后，加入2-4倍體積份的乙醇，攪拌，靜置后，用高速冷凍離心機(jī)收集沉淀得到粗提多糖，粗提多糖用蒸餾水溶解，3-5℃條件下對(duì)蒸餾水透析2-4天，離心去除沉淀，上清液冷凍干燥，即得。
本發(fā)明藥物組合物原料藥中當(dāng)歸多糖的優(yōu)選方法如下當(dāng)歸用8倍重量份的蒸餾水回流提取3次，每次4h，3次提取液合并后，減壓蒸餾濃縮，濃縮液預(yù)冷后，加入3倍體積份的乙醇，攪拌，靜置后，用高速冷凍離心機(jī)收集沉淀得到粗提多糖，粗提多糖用蒸餾水溶解，4℃條件下對(duì)蒸餾水透析3天，離心去除沉淀，上清液冷凍干燥，即得。
本發(fā)明藥物組合物原料藥中延胡索總堿可以但不限于如下方法制成取延胡索粉置提取器中，用濃氨水濕潤(rùn)，5-7倍體積份氯仿提取2-4小時(shí)，過(guò)濾，濾液水浴蒸干，即得。
本發(fā)明藥物組合物原料藥中延胡索總堿的優(yōu)選方法如下取延胡索粉置提取器中，用濃氨水濕潤(rùn)，6倍體積份氯仿提取3小時(shí)，過(guò)濾，濾液水浴蒸干，即得。
上述重量份與體積份的關(guān)系為克與毫升的關(guān)系。
當(dāng)歸多糖、延胡索總堿原料藥的制備可以是但不限于以上方法。當(dāng)歸多糖可以是水提醇沉，經(jīng)過(guò)除油脂和蛋白質(zhì)所得多糖，或采用水提醇沉所得多糖，經(jīng)過(guò)超濾膜所得一定分子量范圍的當(dāng)歸多糖；延胡索總堿可以是溶媒冷浸法、乙醇提取法、乙醚或氯仿提取法等獲得的延胡索總堿。
取上述組合物原料藥，加入常規(guī)輔料，按照常規(guī)工藝，制成臨床可接受口服液體制劑、糖漿制劑、膠囊劑、丸劑、顆粒劑、片劑、肌肉注射劑或靜脈注射劑。
本發(fā)明藥物組合物注射液的制備工藝如下取本發(fā)明藥物組合物原料藥，用75-200體積份注射用水溶解，加0.05-0.2％活性炭攪拌3-7分鐘，濾過(guò)，注射用水加至450-1000體積份，調(diào)節(jié)pH值至4.0-6.0，濾過(guò)，灌裝，滅菌，即得。
本發(fā)明藥物組合物注射液的優(yōu)選制備工藝如下取本發(fā)明藥物組合物原料藥，用100體積份注射用水溶解，加0.1％活性炭攪拌5分鐘，濾過(guò)，注射用水加至500體積份，調(diào)節(jié)pH值至5.0，濾過(guò)，灌裝，滅菌，即得。
本發(fā)明的組合物對(duì)痛經(jīng)等方面有治療作用，在痛經(jīng)治療方面明顯優(yōu)于其中的單一成分，具有明顯的協(xié)同、增效作用。藥效學(xué)實(shí)驗(yàn)表明本發(fā)明藥物組合物有良好的鎮(zhèn)痛作用以及對(duì)子宮的收縮抑制作用。同時(shí)，本發(fā)明藥物組合物除在對(duì)痛經(jīng)治療時(shí)能有更多的可供選擇品種范圍和余地外，還因其成分簡(jiǎn)單，有效成分集中，因而可使藥物的使用量相對(duì)減小，且被制成多種制劑形式的藥物后，還能實(shí)現(xiàn)使用方式和/或患者對(duì)象的范圍更為廣泛，有利于大范圍地推廣使用的目的。
下述實(shí)驗(yàn)例和實(shí)施例用于進(jìn)一步說(shuō)明但不限于本發(fā)明。
實(shí)驗(yàn)例1 鎮(zhèn)痛實(shí)驗(yàn)1.對(duì)己烯雌酚和縮宮素誘發(fā)小鼠子宮痙攣的影響己烯雌酚和縮宮素誘發(fā)雌性小鼠子宮痙攣♀小鼠60只，均分為6組。當(dāng)歸多糖∶延胡索總堿為4∶1(樣品1)、1∶1(樣品2)、1∶4(樣品3)不同比例形式的本發(fā)明組合物，按120mg(有效成分總量)/kg灌胃，對(duì)照組為等量的當(dāng)歸多糖和延胡索總堿，分別進(jìn)行了對(duì)比實(shí)驗(yàn)，用F檢驗(yàn)進(jìn)行組間比較。實(shí)驗(yàn)結(jié)果如表1所示。實(shí)驗(yàn)前1h經(jīng)灌胃給予延胡索總堿、當(dāng)歸多糖、本發(fā)明藥物，模型對(duì)照組給予等容量生理鹽水。觀察小鼠扭體反應(yīng)潛伏期及30min內(nèi)扭體次數(shù)。
表1 對(duì)己烯雌酚和縮宮素誘發(fā)小鼠子宮痙攣的影響

與模型組比較*P＜0.05、**P＜0.01表1的實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，兩種活性成分不同比例形式的本發(fā)明實(shí)驗(yàn)樣品組，均能使小鼠扭體反應(yīng)潛伏期明顯延長(zhǎng)，扭體次數(shù)明顯減少(P值均＜0.01)。表1的結(jié)果還顯示出，三組不同比例形式的實(shí)驗(yàn)樣品對(duì)己烯雌酚和縮宮素誘發(fā)小鼠子宮痙攣的作用基本相同，且樣品1、樣品2、樣品3的對(duì)己烯雌酚和縮宮素誘發(fā)小鼠子宮痙攣的影響均優(yōu)于單一成分的當(dāng)歸多糖組和延胡索總堿組，說(shuō)明本發(fā)明藥物具有明顯協(xié)同增效作用，且樣品2為最佳組合比例。
2.對(duì)醋酸所致雌性小鼠扭體反應(yīng)的影響實(shí)驗(yàn)樣品分別為當(dāng)歸多糖∶延胡索總堿為4∶1(樣品1)、1∶1(樣品2)、1∶4(樣品3)不同比例形式的本發(fā)明組合物，按120mg(有效成分總量)/kg灌胃，對(duì)照組為等量的當(dāng)歸多糖、延胡索總堿和等容量生理鹽水。給藥后1hip 1％醋酸0.2mL/只，觀察給藥小鼠扭體反應(yīng)潛伏期及30min內(nèi)扭體次數(shù)，并計(jì)算保護(hù)百分率。
表2 對(duì)醋酸所致雌性小鼠扭體反應(yīng)的影響

與模型組比較*P＜0.05、**P＜0.01、***P＜0.001表2的實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，兩種活性成分不同比例形式的本發(fā)明實(shí)驗(yàn)樣品組，均能使小鼠扭體反應(yīng)潛伏期明顯延長(zhǎng)，扭體次數(shù)明顯減少，扭體保護(hù)率明顯提高(P值均＜0.01)。表2的結(jié)果還顯示出，三組不同比例形式的實(shí)驗(yàn)樣品對(duì)醋酸所致雌性小鼠扭體反應(yīng)的作用基本相同，且樣品1、樣品2、樣品3的對(duì)醋酸所致雌性小鼠扭體反應(yīng)的影響均優(yōu)于單一成分的當(dāng)歸多糖組和延胡索總堿組，說(shuō)明本發(fā)明藥物組合物具有明顯協(xié)同增效作用。
3.對(duì)熱板法鎮(zhèn)痛作用的影響實(shí)驗(yàn)樣品分別為當(dāng)歸多糖∶延胡索總堿為4∶1(樣品1)、1∶1(樣品2)、1∶4(樣品3)不同比例形式的本發(fā)明組合物，按120mg(有效成分總量)/kg灌胃，對(duì)照組為等量的當(dāng)歸多糖、延胡索總堿和等容量生理鹽水。給藥后1h后進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，記錄各組痛閾的變化，計(jì)算痛閾提高百分率。若60S內(nèi)未出現(xiàn)舔足反應(yīng)，痛閾計(jì)為60S。
表3 對(duì)熱板法鎮(zhèn)痛作用的影響

與模型組比較*P＜0.05、**P＜0.01、***P＜0.001表3的實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，兩種活性成分不同比例形式的本發(fā)明實(shí)驗(yàn)樣品組，均能顯著延遲小鼠出現(xiàn)舔足反應(yīng)時(shí)間(P＜0.05)，痛閾提高百分率明顯提高。表3的結(jié)果還顯示出，三組不同比例形式的實(shí)驗(yàn)樣品對(duì)熱板法鎮(zhèn)痛作用的作用基本相同，且樣品1、樣品2、樣品3的對(duì)熱板法鎮(zhèn)痛作用的影響均優(yōu)于單一成分的當(dāng)歸多糖組和延胡索總堿組，說(shuō)明本發(fā)明藥物組合物具有明顯協(xié)同增效作用。
實(shí)驗(yàn)例2 對(duì)♀小鼠離體子宮自發(fā)活動(dòng)的影響實(shí)驗(yàn)樣品分別為當(dāng)歸多糖∶延胡索總堿為4∶1(樣品1)、1∶1(樣品2)、1∶4(樣品3)不同比例形式的本發(fā)明組合物。健康♀性未孕小鼠，體重20-24g，實(shí)驗(yàn)前按2mg/kgSC己烯雌酚注射液，連續(xù)2d，以提高子宮對(duì)藥物的敏感性。實(shí)驗(yàn)時(shí)將小鼠脫頸處死，迅速剖取子宮，立即置于盛有經(jīng)混合氣(95％O2+5％CO2)％飽和的洛氏液中，小心清除子宮周?chē)慕Y(jié)締組織及脂肪組織，制成長(zhǎng)約1cm的子宮標(biāo)本，將標(biāo)本一端固定在標(biāo)本板小鉤上，置于盛有20ml洛氏液的浴槽內(nèi)，另一端與張力換能器相連，水浴保持浴槽內(nèi)溫(37±0.5)℃，通入混合氣60-80個(gè)氣泡/min，標(biāo)本負(fù)荷1g，紙速4mm/min，量程20mv，平衡1h，記錄一段正常收縮曲線，加入終濃度為1.0mg/ml的上述各藥物溶液，觀察記錄給藥后10min內(nèi)子宮平滑肌的收縮幅度及收縮頻率，將其記錄于臺(tái)式平衡記錄儀上。
表4 對(duì)小鼠子宮自發(fā)活動(dòng)的影響

注與給藥前對(duì)照組相比較*P＜0.05、**P＜0.01、***P＜0.001表4的實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，兩種活性成分不同比例形式的本發(fā)明實(shí)驗(yàn)樣品組，均能顯著抑制子宮收縮幅度。表3的結(jié)果還顯示出，三組不同比例形式的實(shí)驗(yàn)樣品均能明顯抑制子宮收縮的幅度，且樣品1、樣品2、樣品3的對(duì)子宮收縮的抑制作用均優(yōu)于單一成分的當(dāng)歸多糖組和延胡索總堿組，說(shuō)明本發(fā)明藥物組合物具有明顯協(xié)同增效作用。
下述實(shí)施例均能實(shí)現(xiàn)上述實(shí)驗(yàn)例所述的效果。
實(shí)施例1膠囊劑的制備當(dāng)歸多糖的制備當(dāng)歸用8倍重量份的蒸餾水回流提取3次，每次4h，3次提取液合并后，減壓蒸餾濃縮，濃縮液預(yù)冷后，加入3倍體積份的乙醇，攪拌，靜置后，用高速冷凍離心機(jī)收集沉淀得到粗提多糖，粗提多糖用蒸餾水溶解，4℃條件下對(duì)蒸餾水透析3天，離心去除沉淀，上清液冷凍干燥，即得。
延胡索總堿的制備取延胡索粉置提取器中，用濃氨水濕潤(rùn)，6倍體積份氯仿提取3小時(shí)，過(guò)濾，濾液水浴蒸干，即得。
當(dāng)歸多糖48g延胡索總堿12g，取上述兩味原料藥混合均勻后，加入常規(guī)輔料，按常規(guī)方式用70％乙醇制粒，干燥，裝膠囊1000粒，即得。
實(shí)施例2片劑的制備當(dāng)歸多糖30kg延胡索總堿30kg，取上述兩味原料藥混合均勻后，加入常規(guī)輔料，按常規(guī)方式用70％乙醇制粒，干燥，加入0.5kg硬脂酸鎂混勻，壓制成片，即得。
實(shí)施例3顆粒劑的制備當(dāng)歸多糖12kg延胡索總堿48kg，取上述兩味原料藥混合均勻后，加入常規(guī)輔料，按常規(guī)方式用70％乙醇制粒，干燥，制成顆粒，即得。
實(shí)施例4注射劑的制備當(dāng)歸多糖10g延胡索總堿10g，取上述兩味原料藥，用200ml注射用水溶解，加0.1％活性炭攪拌5分鐘，濾過(guò)，注射用水加至1000ml，調(diào)節(jié)pH值至5.0，濾過(guò)，灌裝，滅菌，即得。
實(shí)施例5合劑的制備當(dāng)歸多糖的制備當(dāng)歸用8倍重量份的蒸餾水回流提取3次，每次4h，3次提取液合并后，減壓蒸餾濃縮，濃縮液預(yù)冷后，加入3倍體積份的乙醇，攪拌，靜置后，用高速冷凍離心機(jī)收集沉淀得到粗提多糖，粗提多糖用蒸餾水溶解，4℃條件下對(duì)蒸餾水透析3天，離心去除沉淀，上清液冷凍干燥，即得。
延胡索總堿的制備取延胡索粉置提取器中，用濃氨水濕潤(rùn)，6倍體積份氯仿提取3小時(shí)，過(guò)濾，濾液水浴蒸干，即得。
取當(dāng)歸多糖30g延胡索總堿30g，取上述兩味原料藥，用純水溶解后，加入常規(guī)輔料，補(bǔ)加純水至全量10L，過(guò)濾，灌裝，滅菌，制成合劑。
權(quán)利要求
1.一種治療痛經(jīng)的藥物組合物，其特征在于該藥物組合物的原料藥組成為當(dāng)歸多糖1-9重量份 延胡索總堿1-9重量份；其中當(dāng)歸多糖采用苯酚-硫酸法測(cè)定，含量以葡萄糖計(jì)大于50％；延胡索總堿采用紫外分光光度法測(cè)定，含量以延胡索乙素計(jì)大于50％。
2.如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于該藥物組合物的原料藥組成為當(dāng)歸多糖2重量份 延胡索總堿8重量份。
3.如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于該藥物組合物的原料藥組成為當(dāng)歸多糖5重量份 延胡索總堿5重量份。
4.如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于該藥物組合物的原料藥組成為當(dāng)歸多糖8重量份 延胡索總堿2重量份。
5.如權(quán)利要求1、2、3或4所述的藥物組合物，其特征在于該藥物組合物的原料藥中當(dāng)歸多糖由如下方法制成當(dāng)歸用6-10倍重量份的蒸餾水回流提取2-4次，每次3-5h，2-4次提取液合并后，減壓蒸餾濃縮，濃縮液預(yù)冷后，加入2-4倍體積份的乙醇，攪拌，靜置后，用高速冷凍離心機(jī)收集沉淀得到粗提多糖，粗提多糖用蒸餾水溶解，3-5℃條件下對(duì)蒸餾水透析2-4天，離心去除沉淀，上清液冷凍干燥，即得；原料藥中延胡索總堿由如下方法制成取延胡索粉置提取器中，用濃氨水濕潤(rùn)，5-7倍體積份氯仿提取2-4小時(shí)，過(guò)濾，濾液水浴蒸干，即得。
6.如權(quán)利要求5所述的藥物組合物，其特征在于該藥物組合物的原料藥中當(dāng)歸多糖由如下方法制成當(dāng)歸用8倍重量份的蒸餾水回流提取3次，每次4h，3次提取液合并后，減壓蒸餾濃縮，濃縮液預(yù)冷后，加入3倍體積份的乙醇，攪拌，靜置后，用高速冷凍離心機(jī)收集沉淀得到粗提多糖，粗提多糖用蒸餾水溶解，4℃條件下對(duì)蒸餾水透析3天，離心去除沉淀，上清液冷凍干燥，即得；原料藥中延胡索總堿由如下方法制成取延胡索粉置提取器中，用濃氨水濕潤(rùn)，6倍體積份氯仿提取3小時(shí)，過(guò)濾，濾液水浴蒸干，即得。
7.如權(quán)利要求1、2、3、4或6所述的藥物組合物，其特征在于取本發(fā)明藥物組合物原料藥，加入常規(guī)輔料，按照常規(guī)工藝，制成口服液制劑、糖漿劑、合劑、膠囊劑、丸劑、顆粒劑、片劑、肌肉注射劑或靜脈注射劑。
8.如權(quán)利要求7所述的藥物組合物的制備方法，其特征在于注射制劑的制備方法為取本發(fā)明藥物組合物原料藥，用75-200體積份注射用水溶解，加0.05-0.2％活性炭攪拌3-7分鐘，濾過(guò)，注射用水加至450-1000體積份，調(diào)節(jié)pH值至4.0-6.0，濾過(guò)，灌裝，滅菌，即得。
9.如權(quán)利要求8所述的藥物組合物的制備方法，其特征在于注射制劑的制備方法為取本發(fā)明藥物組合物原料藥，用100體積份注射用水溶解，加0.1％活性炭攪拌5分鐘，濾過(guò)，注射用水加至500體積份，調(diào)節(jié)pH值至5.0，濾過(guò)，灌裝，滅菌，即得。
10.如權(quán)利要求1、2、3或4所述藥物組合物在制備治療痛經(jīng)藥物中的應(yīng)用。
11.如權(quán)利要求5所述的藥物組合物，其特征在于取本發(fā)明藥物組合物原料藥，加入常規(guī)輔料，按照常規(guī)工藝，制成口服液制劑、糖漿劑、合劑、膠囊劑、丸劑、顆粒劑、片劑、肌肉注射劑或靜脈注射劑。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)一種治療痛經(jīng)的藥物組合物及其制備工藝。該組合物主要由當(dāng)歸多糖、延胡索總堿制成，其中當(dāng)歸多糖采用苯酚－硫酸法測(cè)定，含量以葡萄糖計(jì)大于50％；延胡索總堿采用紫外分光光度法測(cè)定，含量以延胡索乙素計(jì)大于50％。其口服制劑的制備工藝為取上述原料藥，加入常規(guī)輔料，按照常規(guī)工藝，制成臨床可接受的口服液制劑、糖漿劑、合劑、膠囊劑、丸劑、顆粒劑、片劑、肌肉注射劑或靜脈注射劑。其注射液的制備工藝為取上述原料藥用注射用水溶解，加活性炭攪拌，濾過(guò)，調(diào)節(jié)pH值至4.0－6.0，濾過(guò)，灌裝，滅菌，即得。本發(fā)明還提供了該藥物組合物在制備治療痛經(jīng)藥物中的用途。
文檔編號(hào)A61P15/00GK101062109SQ20061007897
公開(kāi)日2007年10月31日 申請(qǐng)日期2006年4月28日 優(yōu)先權(quán)日2006年4月28日
發(fā)明者王利春, 梁隆, 程志鵬 申請(qǐng)人:四川科倫藥業(yè)股份有限公司