專利名稱：佐芬普利口服藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種制備工藝簡單、溶出良好的含有佐芬普利的藥用組合物，該組合物可進(jìn)一步用于制備成各種口服固體制劑，如普通片、顆粒劑、分散片、膠囊等，用于高血壓的治療。
背景技術(shù)：
佐芬普利(zofenopril)，化學(xué)名稱[1(R*)，2α，4α]-1-[3-(苯甲酰巰基)-2甲基-1-氧代丙基]-4-(苯硫基)-L-脯氨酸。本品用于輕至中度原發(fā)性高血壓治療，以及用于急性心肌梗死24小時(shí)內(nèi)有或無癥狀、血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定并未接受溶栓治療的患者。本品為首個(gè)含有巰基的長效ACE抑制劑，由于本品含有巰基，因此使之具有親脂性和抗氧化特性，本品可水解為活性物佐芬普利拉。
佐芬普利是難溶性藥物，幾乎不溶于水，故將其制備成口服制劑時(shí)采用必要的方法增加藥物的溶出，提高生物利用度是藥劑學(xué)上必須解決的一個(gè)重要問題。然而在藥劑學(xué)領(lǐng)域中，主要是通過β-環(huán)糊精包合、固體分散技術(shù)等手段來達(dá)到增加藥物溶出的效果。然而采用β-環(huán)糊精包合以及固體分散技術(shù)來增溶時(shí)，條件不易控制，且最終產(chǎn)品須經(jīng)特殊手段驗(yàn)證，如X-衍射、差示熱分析(DSC)等，過程繁雜。在組合物中加入表面活性劑的方法如十二烷基硫酸鈉、吐溫、膽酸鹽、磷脂等，在藥物制劑中加入這些表面活性劑，雖然可以達(dá)到提高藥物溶出的目的，但它們也會(huì)在體內(nèi)造成一定的刺激而不利于在臨床上使用或者對主藥的測定產(chǎn)生干擾或本身的不穩(wěn)定造成放置過程中的降解；然而一些其它的技術(shù)如自乳化技術(shù)及固體納米粒技術(shù)尚處于研究階段，技術(shù)難度較大，過程不易控制等缺點(diǎn)。
中國專利CN03113470中提出了一種難溶性藥物片劑及其制備方法，發(fā)明中采用親水性輔料乳糖為稀釋劑，微晶纖維素與羧甲基淀粉鈉為崩解劑兼稀釋劑，制備工藝為難溶性藥物粉碎時(shí)先加入乳糖混合粉碎，過60-100目篩。本研究試著采用此專利中所提到的方法加乳糖與原料佐芬普利共混過篩，微晶纖維素與羧甲基淀粉鈉為崩解劑兼稀釋劑，以PVP溶液為粘合劑制粒，但是發(fā)現(xiàn)所制備的顆粒流動(dòng)性差，所壓制的片劑溶出不好。說明采用文獻(xiàn)的方法與工藝不適合本研究中難溶性藥物佐芬普利的制備。因此，需要獲得一種能有效提高佐芬普利活性物質(zhì)的溶出，且能提高制劑穩(wěn)定性及生物利用度的產(chǎn)品是必須的。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種制備工藝簡單、溶出良好的含有佐芬普利的藥用組合物，該組合物可進(jìn)一步用于制備成各種口服固體制劑，如普通片、顆粒劑、分散片、膠囊等，用于高血壓的治療。
本發(fā)明的藥物組合物，含有選自乳糖、蔗糖、甘露醇、淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇中的一種或其混合物的親水性藥用輔料，并具有良好的溶出度和生物利用度。
本發(fā)明的藥物組合物，以乳糖作為親水性藥用輔料，其含量為10-90重量％，優(yōu)選20-80重量％，最優(yōu)選48.6％。
本發(fā)明的藥物組合物，還含有常用的稀釋劑、崩解劑、黏合劑、潤滑劑和助流劑等藥用輔料。優(yōu)選加入預(yù)膠化淀粉、微晶纖維素、羧甲基淀粉鈉和交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮等。在固體藥物組合物中其用量為2-70重量％，優(yōu)選5-50重量％。
本發(fā)明的藥物組合物，含有2～10％佐芬普利，最優(yōu)選為6.1％；10～50％淀粉，最優(yōu)選為32.4％；5～15％預(yù)膠化淀粉，最優(yōu)選為12.1％；0.5～1％的硬脂酸鎂，最優(yōu)選為0.8％。
為實(shí)施本發(fā)明，可以水或乙醇作潤濕劑，優(yōu)選用水作為濕潤，獲得具有良好流動(dòng)性的顆粒形式的藥物組合物。
本發(fā)明的藥物組合物，為單劑量形式的如膠囊、片劑和顆粒劑等口服藥物形式。
本發(fā)明的藥物組合物，出乎意料的具有優(yōu)越的穩(wěn)定性、溶出性能和良好的生物利用度。


圖1佐芬普利血藥濃度-時(shí)間曲線
具體實(shí)施例方式
以結(jié)合實(shí)施例具體說明本發(fā)明，但并不局限于下述的實(shí)施例。其中“％”是指“重量％”。
本發(fā)明藥物組合物可通過以下方法制備將佐芬普利與水溶性輔料共粉碎過篩組合物與其它輔料混合均勻，通過普通濕法制粒工藝或一步造粒工藝制粒，干燥。干燥顆粒加入潤滑劑混合均勻，即可。
實(shí)施例1

制備工藝佐芬普利與乳糖共粉碎，過100目篩、淀粉、預(yù)膠化淀粉分別過80目篩，硬脂酸鎂過60目篩，備用。稱取處方量的佐芬普利、乳糖、淀粉、預(yù)膠化淀粉，按等量遞加原則，混合均勻，得固體混合物。將固體混合物用水潤濕，制軟材，過24目篩制粒，濕顆粒在40～50℃干燥2～4小時(shí)，用24目篩整粒。外加處方量的硬脂酸鎂，混勻。測定顆粒中主藥含量，確定片重。用7mm淺凹沖壓片。
實(shí)施例2


制備工藝佐芬普利與乳糖共粉碎，過100目篩，淀粉、預(yù)膠化淀粉分別過80目篩，硬脂酸鎂過60目篩，備用。稱取處方量的佐芬普利、乳糖、淀粉、預(yù)膠化淀粉，按等量遞加原則，混合均勻，得固體混合物。將固體混合物用乙醇潤濕，制軟材，過24目篩制粒，濕顆粒在40～50℃干燥2～4小時(shí)，用24目篩整粒。外加處方量的硬脂酸鎂，混勻。測定顆粒中主藥含量，確定片重。用7mm淺凹沖壓片。
實(shí)施例3

制備工藝佐芬普利與山梨醇共粉碎，過100目篩，淀粉、預(yù)膠化淀粉分別過80目篩，硬脂酸鎂過60目篩，備用。稱取處方量的佐芬普利、乳糖、淀粉、預(yù)膠化淀粉，按等量遞加原則，混合均勻，得固體混合物。將固體混合物用水潤濕，制軟材，過24目篩制粒，濕顆粒在40～50℃干燥2～4小時(shí)，用24目篩整粒。外加處方量的硬脂酸鎂，混勻。測定顆粒中主藥含量，確定片重。用7mm淺凹沖壓片。
實(shí)施例4

制備工藝佐芬普利與蔗糖共粉碎，過100目篩，淀粉、預(yù)膠化淀粉分別過80目篩，硬脂酸鎂過60目篩，備用。稱取處方量的佐芬普利、乳糖、微晶纖維素、預(yù)膠化淀粉，按等量遞加原則，混合均勻，得固體混合物。將固體混合物用水潤濕，制軟材，過24目篩制粒，濕顆粒在40～50℃干燥2～4小時(shí)，用24目篩整粒。外加處方量的硬脂酸鎂，混勻。測定顆粒中主藥含量，確定片重。用7mm淺凹沖壓片。
實(shí)施例5

制備工藝佐芬普利與乳糖共粉碎，過100目篩，淀粉、預(yù)膠化淀粉分別過80目篩，硬脂酸鎂過60目篩，備用。稱取處方量的佐芬普利、乳糖、淀粉、羧甲淀粉鈉，按等量遞加原則，混合均勻，得固體混合物。將固體混合物用水潤濕，制軟材，過24目篩制粒，濕顆粒在40～50℃干燥2～4小時(shí)，用24目篩整粒。外加處方量的硬脂酸鎂，混勻。測定顆粒中主藥含量，確定片重。用7mm淺凹沖壓片。
實(shí)施例6

制備工藝佐芬普利與乳糖共粉碎，過100目篩，微晶纖維素、羧甲淀粉鈉分別過80目篩，硬脂酸鎂過60目篩，備用。稱取處方量的佐芬普利、乳糖、淀粉、預(yù)膠化淀粉，按等量遞加原則，混合均勻，得固體混合物。將固體混合物用10％PVP溶液潤濕，制軟材，過24目篩制粒，濕顆粒在40～50℃干燥2～4小時(shí)，用24目篩整粒。外加處方量的硬脂酸鎂，混勻。測定顆粒中主藥含量，確定片重。用7mm淺凹沖壓片。
溶出度試驗(yàn)按溶出度測定法(中國藥典2000年版二部附錄XC第二法)，以水500ml為溶出介質(zhì)，轉(zhuǎn)速為50轉(zhuǎn)/分。照紫外分光光度法(中國藥典2000年版二部附錄IVA)在247nm波長處測定溶出度。結(jié)果見表1。
表1佐芬普利片溶出度試驗(yàn)結(jié)果

將上述實(shí)施例1所制備的樣品在加速條件(40℃±2℃、相對濕度75％±5％)下放置6個(gè)月，以及在長期試驗(yàn)條件(25℃±2℃、相對濕度RH60％±10％)下放置18個(gè)月后進(jìn)行檢測，樣品的各項(xiàng)考察指標(biāo)結(jié)果見表2表2實(shí)施例1穩(wěn)定性試驗(yàn)考察結(jié)果

從上表數(shù)據(jù)可看出，根據(jù)實(shí)施例1處方制備的樣品含量、溶出度、崩解時(shí)限及有關(guān)物質(zhì)檢查結(jié)果均無明顯變化。
生物利用度測定雄性家兔5只，禁食24h。每只試驗(yàn)前稱重，口服給藥，每次1片。給藥后按20min，40min，1h，1.5h，2h，2.5h，3h，3.5h，4.5h，5h采血，試驗(yàn)前同樣要取1份血樣作空白對照用。結(jié)果見圖1。
權(quán)利要求
1.一種含有佐芬普利藥物組合物，其特征在于含有親水性藥用輔料，并具有良好的溶出度和生物利用度。
2.如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于所述親水性輔料選自乳糖、蔗糖、甘露醇、淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇中的一種或多種。
3.如權(quán)利要求2所述的藥物組合物，其特征在于所述親水性輔料為乳糖，其含量為10-90重量％，優(yōu)選20-80重量％，最優(yōu)選48.6％。
4.如權(quán)利要求3所述的藥物組合物，其特征在于含有稀釋劑、崩解劑、潤滑劑和粘合劑。
5.如權(quán)利要求4所述的藥物組合物，其特征在于含有10～50％淀粉，5～15％預(yù)膠化淀粉和0.5～1％的硬脂酸鎂。
6.如權(quán)利要求1-5任一項(xiàng)所述的藥物組合物的制備方法，其特征在于采用水為潤濕劑進(jìn)行制粒。
7.如權(quán)利要求6所述的單劑量形式的口服藥用組合物，其特征在于為膠囊、片劑和顆粒劑的形式。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種制備工藝簡單、溶出良好的含有佐芬普利的藥用組合物，該組合物可進(jìn)一步用于制備成各種口服固體制劑，如普通片、顆粒劑、分散片、膠囊等，用于高血壓的治療。
文檔編號(hào)A61P9/00GK101053563SQ20061007307
公開日2007年10月17日 申請日期2006年4月12日 優(yōu)先權(quán)日2006年4月12日
發(fā)明者寧美英 申請人:北京德眾萬全藥物技術(shù)開發(fā)有限公司