專利名稱：奧替溴銨膠囊的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于西藥制劑領(lǐng)域，本發(fā)明涉及一種治療腸易激綜合癥或胃痙攣的，含治療有效量奧替溴銨的藥物組合物。所述組合物遇水后能在5分鐘內(nèi)迅速分散成細(xì)小粒子，其體外溶出在5分鐘內(nèi)達(dá)90％以上，從而快速發(fā)揮解痙作用。最優(yōu)選為膠囊劑的形式。
背景技術(shù)：
奧替溴銨對(duì)于消化道遠(yuǎn)端平滑肌能夠發(fā)揮強(qiáng)烈的解痙作用，從而減輕消化道遠(yuǎn)端的腸易激或痙攣性疼痛。
美國(guó)專利US4978772描述了奧替溴銨在醫(yī)學(xué)內(nèi)窺鏡方面的輔助用藥的作用。此專利中奧替溴銨與油性物質(zhì)、表面活性劑組成干粉混合物，在臨用前加入水，形成乳劑，達(dá)到診斷和治療的目的。此專利中也提出，奧替溴銨在水溶液中是不穩(wěn)定的。在歐洲專利EP0270503中也有相同的描述。
在中國(guó)專利CN00808894描述了采用兩親性、親水性或親脂性形成的基質(zhì)，達(dá)到控釋和掩味的效果，從而控制藥物在胃腸道的釋藥動(dòng)力學(xué)。此專利強(qiáng)調(diào)了采用的基質(zhì)所能達(dá)到的一種釋放模型，并使用模型藥物進(jìn)行論證，并非強(qiáng)調(diào)具體藥物所能達(dá)到的意想不到的效果。
目前奧替溴銨已有片劑，如意大利A.Menarini公司生產(chǎn)的商品名為斯巴敏的奧替溴銨片。但片劑起效慢，通常體外溶出45分鐘才能達(dá)80％以上，由于不能快速起效，不能迅速減輕癥狀，給病人帶來(lái)不便。因此開發(fā)一種適于口服，快速起效的藥物制劑是十分必要的。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的旨在提供一種療效好，起效快，安全有效穩(wěn)定的奧替溴銨藥物組合物。該組合物用于治療腸易激綜合癥或胃痙攣，含治療有效量的奧替溴銨。本發(fā)明的組合物遇水后能在5分鐘內(nèi)迅速分散成細(xì)小粒子，其體外溶出在5分鐘內(nèi)達(dá)90％以上，且不產(chǎn)生副反應(yīng)，從而快速發(fā)揮解痙作用。
本發(fā)明組合物制備工藝穩(wěn)定重現(xiàn)性好，有利于生產(chǎn)的組織，并可降低能耗減少污染。本發(fā)明組合物以顆粒的形式存在時(shí)，其具有良好的流動(dòng)性，本發(fā)明的目的可通過下述方式實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的藥物組合物含有5～100mg的奧替溴銨，其體外溶出在5分鐘內(nèi)達(dá)90％以上。
本發(fā)明的藥物組合物，還可含有崩解劑、填充劑、潤(rùn)滑劑和潤(rùn)濕劑。
本發(fā)明的藥物組合物，可選來(lái)自交聯(lián)聚維酮、低取代羥丙基纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羧甲基淀粉鈉中的一種或多種作為崩解劑，優(yōu)選交聯(lián)聚維酮。
本發(fā)明的藥物組合物，可選來(lái)自乳糖、淀粉、糊精、糖粉、微晶纖維素中的一種或多種作為填充劑，優(yōu)選乳糖。
本發(fā)明的藥物組合物，可選來(lái)自硬脂酸鎂、硬脂酸、硬脂酸鈣、富馬酸硬脂酸鈉、二氧化硅中的一種或多種作為潤(rùn)滑劑，優(yōu)選硬脂酸鎂。潤(rùn)濕劑選自水、乙醇。
本發(fā)明藥物組合物中，優(yōu)選含有20～80％乳糖、5～50％微晶纖維素、2～15％交聯(lián)聚維酮、0.5～3％硬脂酸鎂。另外加入95％乙醇30ml作為潤(rùn)滑劑。
本發(fā)明藥物組合物中，最優(yōu)選含有43.33％乳糖、20.67％微晶纖維素、8％交聯(lián)聚維酮、1.3％硬脂酸鎂。另外加入95％乙醇30ml作為潤(rùn)滑劑。
本發(fā)明的藥物組合物，可以片劑、顆粒劑、膠囊劑的形式存在，優(yōu)選膠囊劑。
當(dāng)本發(fā)明以膠囊劑形式存在時(shí)，其內(nèi)容物的含水量小于3％、休止角小于35°。
本發(fā)明的制備方法為首先將奧替溴銨原料和所選用的輔料粉碎、混合，再加入潤(rùn)濕劑制粒，濕顆粒經(jīng)干燥后，加潤(rùn)滑劑，即壓片或灌膠囊。
A按處方成分配比取已分別粉碎過篩的原輔料，備用；B將奧替溴銨、乳糖、微晶纖維素、交聯(lián)聚維酮混合均勻，加入95％乙醇溶液制軟材，經(jīng)30目制粒，45～65℃干燥，水分控制在3％以下。
C干顆粒經(jīng)30目整粒，加入硬脂酸鎂，混合均勻。
D壓片或罐裝膠囊。
本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)在于，在制備中不需要使用粘合劑制粒，而只采用水、乙醇或醇水溶液制粒，這樣可大大節(jié)約顆粒干燥時(shí)間，易于控制水分，制得的顆粒硬度高，流動(dòng)性好，非常易于加工，尤其易于灌裝膠囊，特別是在機(jī)器灌裝中，優(yōu)勢(shì)更為明顯，而且不影響膠囊劑的體外溶出。


圖1市售奧替溴銨片與實(shí)施例6藥物組合物的體外溶出對(duì)比曲線具體實(shí)施方式
實(shí)施例140mg奧替溴銨膠囊的組成和制備方法將鹽酸奧替溴銨40g、乳糖65g、淀粉43g、交聯(lián)聚維酮20g，混合均勻，加入10％淀粉漿制軟材，24目制粒，60℃鼓風(fēng)干燥至水分小于3％，30目整粒，加入硬脂酸鎂2g，混合均勻，灌膠囊，即得。
各項(xiàng)檢測(cè)結(jié)果如下

結(jié)果表明，采用乳糖與淀粉配比，并采用10％淀粉漿作粘合劑，不僅制粒困難，顆粒流動(dòng)性不好，而且顆粒收率低，同時(shí)也表明，由于顆粒不規(guī)則，流動(dòng)性差，導(dǎo)致在灌裝膠囊時(shí)，裝量差異大。因此，未做此處方的溶出度研究。
實(shí)施例240mg奧替溴銨膠囊的組成和制備方法將鹽酸奧替溴銨40g、微晶纖維素65g、預(yù)膠化淀粉43g、交聯(lián)聚維酮12g，混合均勻，加入2％羥丙甲基纖維素制軟材，24目制粒，60℃鼓風(fēng)干燥至水分小于3％，30目整粒，加入硬脂酸鎂2g，混合均勻，灌膠囊，即得。
各項(xiàng)檢測(cè)結(jié)果如下

結(jié)果表明，采用微晶纖維素與預(yù)膠化淀粉配比，并采用2％羥丙甲基纖維素作粘合劑，不僅制粒困難，顆粒流動(dòng)性不好，而且顆粒收率低，同時(shí)也表明，由于顆粒不規(guī)則，流動(dòng)性差，導(dǎo)致在灌裝膠囊時(shí)，裝量差異大。因此，未做此處方的溶出度研究。
實(shí)施例340mg奧替溴銨膠囊的組成和制備方法將奧替溴銨5g、乳糖20g、微晶纖維素100g、交聯(lián)聚維酮10g，混合均勻，加適量5％交聯(lián)聚維酮乙醇溶液制軟材，30目制粒，60℃鼓風(fēng)干燥至水分小于3％，整粒，加硬脂酸鎂2g，混勻，灌膠囊，即得。
各項(xiàng)檢測(cè)結(jié)果如下

結(jié)果表明，采用乳糖和微晶纖維素配比，并用5％交聯(lián)聚維酮乙醇溶液制軟材，雖制粒容易，但干顆形狀不規(guī)則，且硬度大，流動(dòng)性得到改善，顆粒收率也進(jìn)一步提高，裝量差異己在可控的范圍內(nèi)，溶出度達(dá)84％，但不是很理想。
實(shí)施例440mg奧替溴銨膠囊的組成和制備方法將奧替溴銨40g、乳糖33g、微晶纖維素80g、交聯(lián)聚維酮10g，混合均勻，加入水溶液制軟材，28目制粒，60℃鼓風(fēng)干燥至水分小于3％，30目整粒，加入硬脂酸鎂2g，混合均勻，灌膠囊，即得。
各項(xiàng)檢測(cè)結(jié)果如下

結(jié)果表明，采用乳糖和微晶纖維素配比，并調(diào)整到一定比例，且用水制軟材，易制粒，顆粒流動(dòng)性好，顆粒收率高，且裝量差異小，溶出度達(dá)91％。
實(shí)施例540mg奧替溴銨膠囊的組成和制備方法將奧替溴銨40g、乳糖280g、微晶纖維素20g、交聯(lián)聚維酮10g，混合均勻，加入無(wú)水乙醇溶液制軟材，28目制粒，60℃鼓風(fēng)干燥至水分小于3％，30目整粒，加入硬脂酸鎂2g，混合均勻，灌膠囊，即得。
各項(xiàng)檢測(cè)結(jié)果如下

結(jié)果表明，采用乳糖和微晶纖維素配比，并進(jìn)一步調(diào)整比例，且用無(wú)水乙醇制軟材，易制粒，濕顆粒易干燥，顆粒流動(dòng)性好，顆粒收率高，且裝量差異小，溶出度達(dá)92％。
實(shí)施例640mg奧替溴銨膠囊的組成和制備方法將奧替溴銨40g、乳糖65g、微晶纖維素31g、交聯(lián)聚維酮12g，混合均勻，加入95％乙醇水溶液制軟材，28目制粒，60℃鼓風(fēng)干燥至水分小于3％，30目整粒，加入硬脂酸鎂2g，混合均勻，灌膠囊，即得。
各項(xiàng)檢測(cè)結(jié)果如下

結(jié)果表明，采用乳糖和微晶纖維素配比，并進(jìn)一步調(diào)整比例，且用95％乙醇水溶液制軟材，易制粒，濕顆粒易干燥，顆粒流動(dòng)性好，顆粒收率高，且裝量差異小，溶出度達(dá)93％。
權(quán)利要求
1.一種藥物組合物，其特征在于含有5～100mg的奧替溴銨，且其體外溶出在5分鐘內(nèi)達(dá)90％以上。
2.如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于還可含有崩解劑、填充劑、潤(rùn)滑劑和潤(rùn)濕劑，且不含粘合劑。
3.如權(quán)利要求2所述的藥物組合物，其特征在于所述崩解劑選自交聯(lián)聚維酮、低取代羥丙基纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羧甲基淀粉鈉中的一種或多種，優(yōu)選交聯(lián)聚維酮。
4.如權(quán)利要求2所述的藥物組合物，其特征在于所述填充劑選自乳糖、淀粉、糊精、糖粉、微晶纖維素中的一種或多種，優(yōu)選乳糖和微晶纖維素。
5.如權(quán)利要求2所述的藥物組合物，其特征在于所述潤(rùn)滑劑選自硬脂酸鎂、硬脂酸、硬脂酸鈣、富馬酸硬脂酸鈉、二氧化硅中的一種或多種，優(yōu)選硬脂酸鎂。
6.如權(quán)利要求1-5任一項(xiàng)所述藥物組合物，其特征在于含有20～80％乳糖、5～50％微晶纖維素、2～15％交聯(lián)聚維酮和0.5～3％硬脂酸鎂。
7.如權(quán)利要求1-6任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其特征在于該藥物組合物為膠囊的形式。
8.如權(quán)利要求7所述的藥物組合物，其特征在于內(nèi)容物的含水量小于3％、休止角小于35°。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種治療腸易激綜合癥或胃痙攣的，含治療有效量奧替溴銨的藥物組合物。所述組合物遇水后能在5分鐘內(nèi)迅速分散成細(xì)小粒子，其體外溶出在5分鐘內(nèi)達(dá)90％以上，從而快速發(fā)揮解痙作用。最優(yōu)選為膠囊劑的形式。
文檔編號(hào)A61P1/06GK101053562SQ20061007307
公開日2007年10月17日 申請(qǐng)日期2006年4月12日 優(yōu)先權(quán)日2006年4月12日
發(fā)明者張明 申請(qǐng)人:北京德眾萬(wàn)全藥物技術(shù)開發(fā)有限公司