專利名稱：黃芩苷注射乳劑及其制備方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種供注射用的乳劑及其制備方法，尤其是涉及一種用于抗菌、抗病毒和各種炎癥等的黃芩苷注射乳劑及其制備方法。
背景技術：
黃芩苷，是唇形科植物黃芩的干燥根中提取的一種黃酮類化合物，是黃芩的主要有效成分之一，也是黃芩及其制劑的主要質(zhì)量控制指標成分，根據(jù)藥理學研究報道，黃芩苷具有抗微生物、抗變態(tài)反應、降壓和鎮(zhèn)靜、保肝利膽等作用。臨床上黃芩苷制劑多用做清熱解毒、抗菌消炎等病癥。目前黃芩苷主要為口服制劑。
黃芩苷的水溶液和穩(wěn)定性不好，難溶于水和稀酸溶液，易溶于稀堿溶液，但溶液pH值愈高，黃芩苷被破壞愈多。故做成注射劑困難較大，至今未見上市的報道。
黃芩苷的口服制劑主要為片劑，但黃芩苷口服給藥時經(jīng)胃腸道吸收緩慢，給藥1小時左右才在血液中檢測到，而且存在明顯的首過效應。故口服給藥不是很理想，生物利用度低且療效不穩(wěn)定，使其藥效難以發(fā)揮。
黃芩苷的制劑有凍干粉針的專利(如專利申請?zhí)?00410067338.5)，沒有提出怎樣解決其水溶性問題，同時根據(jù)廣西醫(yī)科大學的藥理室秦三海等[廣西中醫(yī)學院學報，2003，4(6)72～74]報道，這種普通的凍干粉針靜脈給藥代謝消除較快，消除速度常數(shù)β一般為0.3h-1左右，維持有效血藥濃度的時間也較短，t1/2為0.16h左右。這在臨床給藥上極不方便，藥效不穩(wěn)定且劑量不易控制，有很大的局限性。
黃芩苷的注射劑研究的難點還有黃芩苷具有螯合金屬離子的作用，進入人體后，會直接螯合血液中金屬離子，從而影響一些酶的活性，這是普通的注射液和凍干無法避免的毒副作用，至今沒有解決，所以注射劑沒有上市報道。
如何有效的利用黃芩苷，讓其發(fā)揮最大的臨床作用，治療疾病，一直是制劑專家研究的課題，對其研究從沒有停止過。許文英等對其脂質(zhì)體進行了研究[醫(yī)藥導報，2005，7(24)624～626]，但其只在實驗階段，但該工藝中要用到大量有機溶煤，如甲醇或氯仿、二氯甲烷，這種有機溶煤對人體毒性較大，是不能帶入最后成品的，怎樣消除和怎樣工業(yè)化生產(chǎn)是個難解決的問題。脂質(zhì)體給大生產(chǎn)帶來了難度，也給用藥和生產(chǎn)的安全性帶來隱患。難于生產(chǎn)上市服務于患者。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明旨在克服上述劑型主藥的不穩(wěn)定性、難溶性及避免首過效應，生物利用度低，藥效不能持久及生產(chǎn)難度大的問題，提供一種毒性反應及刺激性小，藥效時間長，且具有持續(xù)性和靶向性的低劑量的黃芩苷注射乳劑及其制備方法。
本發(fā)明采用如下技術方案本發(fā)明在1000毫升注射液中含有如下重量組份黃芩苷1.0～200.0g注射用植物油 50～300g乳化劑5～20g等滲調(diào)節(jié)劑20～60g余量為水。
本發(fā)明在1000毫升注射液中含有如下重量組份黃芩苷5.0～100.0g注射用植物油 100～200g乳化劑10～15g等滲調(diào)節(jié)劑22.5～55g余量為水。
本發(fā)明所述注射用植物油選自大豆油、紅花油、玉米油、橄欖油或芝麻油植物性油脂中的任一種。
本發(fā)明所述乳化劑選用大豆卵磷脂、蛋黃卵磷脂、膽固醇、泊洛沙姆(Poloxamer)中的一種或幾種。
本發(fā)明所述的等滲調(diào)節(jié)劑選用甘油、木糖醇、葡萄糖、山梨醇或果糖中的任一種。
本發(fā)明制備方法將等滲調(diào)節(jié)劑溶于注射用水中，乳化劑和黃芩苷溶于注射用植物油中，分別加熱至55℃～85℃，混勻，先在組織搗碎機中分散乳化，再經(jīng)高速乳勻機乳化至符合制劑粒徑，加注射用水至1000，灌裝即得黃芩苷注射乳劑。
本發(fā)明制備方法將黃芩苷，乳化劑溶于注射用植物油中，等滲調(diào)節(jié)劑溶于注射用水中，分別加熱至55℃～85℃，混勻，先在組織搗碎機中分散乳化，再經(jīng)高速乳勻機乳化至符合制劑粒徑，加注射用水至1000冷卻，灌裝即得黃芩苷注射乳劑。
本發(fā)明制備方法將乳化劑溶于等滲調(diào)節(jié)劑中，加熱至55℃～85℃，先用組織搗碎機于8000～12000轉/分攪拌三次進行分散后，再將黃芩苷和注射用植物油的油溶液加入，在同樣轉速條件下攪拌三次進行乳化分散，再經(jīng)高速乳勻機乳化至符合制劑粒徑，加注射用水至1000，冷卻，灌裝即得黃芩苷注射乳劑。
本發(fā)明制備方法所述的在組織搗碎機中分散乳化，是指用組織搗碎機于8000～12000轉/分攪拌三次進行分散。
所述注射乳劑中還可加入膜穩(wěn)定劑，如油酸或油酸鈉。
所述注射乳劑中還可加入抗氧化劑維生素E等。
本發(fā)明的給藥途徑主要采用靜脈方式。
本發(fā)明的優(yōu)點在于1、本發(fā)明注射乳劑是以脂肪乳劑作為載體，并在如大豆卵磷脂、蛋黃卵磷脂、膽固醇等作為乳化劑的。
2、由于作為油相的大豆油、紅花油等成分，以及作為乳化劑的磷脂等成分均對人體無毒，其臨床運用多年，安全可靠，并且可以為人體所代謝，因此能滿意地作為黃芩苷的載體。
3、黃芩苷被制成乳劑后，很好地解決了其溶解性、穩(wěn)定性和給藥后血藥濃度的穩(wěn)定，避免了直接與血液接觸，免除了其螯合血液中的金屬離子，維持了酶的活性，而且在體內(nèi)的作用時間延長，從而提高了療效，降低了劑量，減輕了毒副作用。故該制劑具有新穎性、實用性和創(chuàng)新性，解決了以往不能解決的難題。
4、由于注射用大豆油和/或大豆卵磷脂等成分已經(jīng)作為脂肪乳輸液使用，因此本發(fā)明注射乳劑在給以放射治療的同時，還能起到供給患者能量的雙重作用，對醫(yī)療效果及醫(yī)藥水平的提高起到了積極作用。
6、本發(fā)明對用于抗菌、抗病毒和各種炎癥等治療有積極的作用。
穩(wěn)定性試驗將制得的乳劑(批號20060101)和黃芩苷注射液，批號20060102)進行了對比研究，考察結果見下表。
(40℃)6個月穩(wěn)定性試驗

說明以上試驗是以本發(fā)明的0月的標示量為基礎的數(shù)據(jù)；由上表研究表明本發(fā)明制得的乳劑使黃芩苷的成分均完整保留，含量穩(wěn)定。從所得數(shù)據(jù)分析，經(jīng)過加速試驗本發(fā)明所測結果能滿足國家相關藥品要求，而對照的注射液含量很低，加速試驗顯示破壞嚴重。
藥理試驗根據(jù)廣西醫(yī)科大學的藥理室[廣西中醫(yī)學院學報，2003，4(6)72～74]報道的方法，利用制得的乳劑(自制批號20060101)和凍干粉針(自制批號20060103)進行了初步的靜脈給藥研究，試驗結果如下

結果表明；普通的凍干粉針實驗結果與秦三海等研究結果基本一致，而乳劑的消除速度常數(shù)β和半衰期t1/2明顯延長，從而達到提高療效，降低劑量，減輕毒副作用的目的。
安全性試驗將實例樣品進行過敏性、溶血性和刺激性試驗，吸取10.0％黃芩苷注射乳劑適量稀釋后加入2％兔紅細胞生理鹽水中，37℃溫孵4小時，未見有溶血和紅細胞凝集反應。豚鼠過敏反應試驗表明致敏注射后14天及21天，激發(fā)注射后15分鐘內(nèi)，2％黃芩苷注射乳劑過敏反應屬陰性反應。以免耳耳緣靜脈注射5/kg2.0％黃芩苷注射乳劑，適當處理后，每日一次，連續(xù)三日，注射部位未見水腫和紅斑，并經(jīng)病理組織學檢查亦未發(fā)現(xiàn)血管刺激性損傷現(xiàn)象。本發(fā)明注射乳劑無過敏性、溶血性，也無刺激性反應，安全性高。
具體實施例方式
實施例1將甘油22.5g、精制大豆卯磷脂12.0g溶于注射用水中，黃芩苷15.0g溶于精制大豆油中，分別加熱至約55℃，混勻，先在組織搗碎機中分散乳化，即用組織搗碎機于8000～12000轉/分攪拌三次進行分散，再經(jīng)高速乳勻機乳化至符合制劑粒徑，即靜脈乳劑粒徑小于1μm的不得低于80％，并不得檢出大于5μm的粒徑，加注射用水至1000，冷卻至室溫，灌裝，滅菌即得黃芩苷注射乳劑。此工藝為1000的處方，生產(chǎn)可擴大，生產(chǎn)過程中需氮氣保護。
實施例2將山梨醇25.0g溶于注射用水中，精制卵磷脂10g、黃芩苷20.0g溶于精制玉米油中，分別加熱至70℃，混勻，先在組織搗碎機中分散乳化，再經(jīng)高速乳勻機乳化至符合制劑粒徑。加注射用水至1000，冷卻至室溫，灌裝即得黃芩苷注射乳劑。
實施例3將木糖醇55.5g溶于注射用水中，精制卵磷脂15.0g溶、黃芩苷50.0g于精制芝麻油中，分別加熱至80℃，混勻，先在組織搗碎機中分散乳化，再經(jīng)高速乳勻機乳化至符合制劑粒徑。加注射用水至1000，冷卻，灌裝即得黃芩苷注射乳劑。
實施例4將黃芩苷100.0g、精制蛋黃卵磷脂10.0g溶于100g精制紅花油中，果糖20.0g溶于注射用水中，分別加熱至60℃，混勻，先在組織搗碎機中分散乳化，再經(jīng)高速乳勻機乳化至符合制劑粒徑。加注射用水至1000冷卻，灌裝即得黃芩苷注射乳劑。
實施例5將黃芩苷200.0g、精制大豆卵磷脂15.0g溶于100.0g精制大豆油中，葡萄糖50.0g溶于注射用水中，分別加熱至55℃，混勻，先在組織搗碎機中分散乳化，再經(jīng)高速乳勻機乳化至符合制劑粒徑。加注射用水至1000冷卻，灌裝即得黃芩苷注射乳劑。
實施例6將蛋黃卵磷脂20.0g、溶于含木糖醇50.0g的溶液中，加熱至75℃，先用組織搗碎機于8000～12000轉/分攪拌三次進行分散后，再將黃芩苷和精制大豆油100.0g的油溶液加入，在同樣轉速條件下攪拌三次進行乳化分散，再經(jīng)高速乳勻機乳化至符合制劑粒徑。加注射用水至1000，冷卻，灌裝即得黃芩苷注射乳劑。
實施例7將大豆卯磷脂15.0g，溶于含甘油22.5g的溶液中，加熱至85℃，先用組織搗碎機于8000～12000轉/分攪拌三次進行分散后，再將黃芩苷和精制橄欖油100.0g的油溶液加入，在同樣轉速條件下攪拌三次進行乳化分散，再經(jīng)高速乳勻機乳化至符合制劑粒徑。加注射用水至1000，冷卻，灌裝，滅菌即得黃芩苷注射乳劑。
權利要求
1.一種黃芩苷注射乳劑，其特征在于在1000毫升注射液中含有如下重量組份黃芩苷1.0～200.0g注射用植物油 50～300g乳化劑5～20g等滲調(diào)節(jié)劑20～60g余量為水。
2.根據(jù)權利要求1所述的一種黃芩苷注射乳劑，其特征在于在1000毫升注射液中含有如下重量組份黃芩苷 5.0～100.0g注射用植物油 100～200g乳化劑 10～15g等滲調(diào)節(jié)劑 22.5～55g余量為水。
3.根據(jù)權利要求1或2所述的一種黃芩苷注射乳劑，其特征在于所述注射用植物油選自大豆油、紅花油、玉米油、橄欖油或芝麻油植物性油脂中的任一種。
4.根據(jù)權利要求1或2所述的一種黃芩苷注射乳劑，其特征在于所述乳化劑選用大豆卵磷脂、蛋黃卵磷脂、膽固醇、泊洛沙姆中的一種或幾種。
5.根據(jù)權利要求1或2所述的一種黃芩苷注射乳劑，其特征在于所述的等滲調(diào)節(jié)劑選用甘油、木糖醇、葡萄糖、山梨醇或果糖中的任一種。
6.一種根據(jù)權利要求1所述的黃芩苷注射乳劑的制備方法，其特征在于將等滲調(diào)節(jié)劑溶于注射用水中，乳化劑和黃芩苷溶于注射用植物油中，分別加熱55℃-85℃，混勻，先在組織搗碎機中分散乳化，再經(jīng)高速乳勻機乳化至符合制劑粒徑，加注射用水至1000，灌裝即得黃芩苷注射乳劑。
7.一種根據(jù)權利要求1所述的黃芩苷注射乳劑的制備方法，其特征在于將黃芩苷，乳化劑溶于注射用植物油中，等滲調(diào)節(jié)劑溶于注射用水中，分別加熱至55℃-85℃，混勻，先在組織搗碎機中分散乳化，再經(jīng)高速乳勻機乳化至符合制劑粒徑，加注射用水至1000冷卻，灌裝即得黃芩苷注射乳劑。
8.一種根據(jù)權利要求1所述的黃芩苷注射乳劑的制備方法，其特征在于將乳化劑溶于等滲調(diào)節(jié)劑中，加熱至55℃-85℃，先用組織搗碎機于8000～12000轉/分攪拌三次進行分散后，再將黃芩苷和注射用植物油的油溶液加入，在同樣轉速條件下攪拌三次進行乳化分散，再經(jīng)高速乳勻機乳化至符合制劑粒徑，加注射用水至1000，冷卻，灌裝即得黃芩苷注射乳劑。
9.根據(jù)權利要求6或7所述的一種黃芩苷注射乳劑的制備方法，其特征在于所述的在組織搗碎機中分散乳化，是指用組織搗碎機于8000～12000轉/分攪拌三次進行分散。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種供注射用的乳劑及其制備方法，本發(fā)明在1000毫升注射液中含有如下重量組份黃芩苷1.0～200.0g、注射用植物油50～300g、乳化劑5～20g、等滲調(diào)節(jié)劑20～60g、余量為水。制備方法是將等滲調(diào)節(jié)劑溶于注射用水中，乳化劑和黃芩苷溶于注射用植物油中，分別加熱至55℃－85℃，混勻，先在組織搗碎機中分散乳化，再經(jīng)高速乳勻機乳化至符合制劑粒徑，加注射用水至1000，黃芩苷被制成乳劑后，很好地解決了其溶解性、穩(wěn)定性和給藥后血藥濃度的穩(wěn)定，從而提高了療效，降低了劑量，減輕了毒副作用。
文檔編號A61P31/04GK1907292SQ20061004813
公開日2007年2月7日 申請日期2006年8月14日 優(yōu)先權日2006年8月14日
發(fā)明者曾列丹 申請人:曾列丹