專利名稱：一種新型的注射用長(zhǎng)循環(huán)前列地爾脂質(zhì)體給藥系統(tǒng)及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，涉及一種靜脈注射用的長(zhǎng)循環(huán)前列地爾脂質(zhì)體給藥系 統(tǒng)的研制。
背景技術(shù)：
前列地爾被當(dāng)今世界譽(yù)為新一代藥物。1981年首次被美國(guó)FDA批準(zhǔn)作為商品 上市，許多國(guó)家緊跟上市，國(guó)際上有三位科學(xué)家因研究此藥同獲1982年諾貝爾獎(jiǎng)， 此藥轟動(dòng)世界。、前列地爾(又稱前列腺素E,，簡(jiǎn)稱PGE,)屬天然前列腺素(PG) 類物質(zhì)，化學(xué)名ll(a)， 15(s)—雙羥基-9-酮13-反前列烯酸。1937年P(guān)G被發(fā)現(xiàn)， 60年代初確定前列地爾的化學(xué)結(jié)構(gòu)為具有--個(gè)五碳環(huán)和兩條側(cè)鏈的二十碳脂肪酸 得基本骨架。人體正常組織細(xì)胞均能合成，是調(diào)節(jié)細(xì)胞功能的重要物質(zhì)，它存在 于人體的幾乎所有生理現(xiàn)象，治病面廣泛，在體內(nèi)不積累，不產(chǎn)生耐藥性、且無(wú) 毒、無(wú)損害性副作用，治療效果確切，治病對(duì)路、標(biāo)本兼治，優(yōu)于外源性藥物， 被專家稱為血管的"清洗劑"。內(nèi)源性前列地爾在體內(nèi)分布廣，含量少， 一般細(xì) 胞均能合成，在局部發(fā)揮生物學(xué)作用并迅速失活。前列地爾是一個(gè)很有發(fā)展前途 的藥物，具有廣闊的發(fā)展前景。前列地爾具有廣泛的生物學(xué)效應(yīng)，主要包括擴(kuò)張 血管平滑肌，抑制血小板聚集，抑制胃酸分泌及剌激腸道和子宮平滑肌。近年來(lái)， 因?yàn)榍傲械貭柕母文I功能保護(hù)作用，抑制胰腺外分泌，抗脂質(zhì)氧化作用，刺激胰 島素分泌等作用。己知有生物學(xué)活性的PG類化合物都在C15有一羥基，C13有一 雙鍵，其主要代謝途徑是在15羥PG脫氫酶的催化下，C15上的羥基氧化生成酮基， 再經(jīng)一系列變化形成代謝終末產(chǎn)物。15羥PG脫氫酶廣泛存在于肺肝腎和脂肪等組 織中， 一般認(rèn)為80%以上前列地爾在肺內(nèi)滅活。由于前列地爾在體內(nèi)被快速的代謝， 采用普通的靜脈給藥無(wú)法有效地發(fā)揮藥物的療效，如何延長(zhǎng)前列地爾在體內(nèi)的存在時(shí)間，是目前前列地爾制劑需要解決的主要問題。
脂質(zhì)體(Liposome)或稱類脂小球、液晶微囊，是一種定向藥物載體，屬于 靶向給藥系統(tǒng)的一種類似微型膠囊的新劑型。1971年，英國(guó)Rymen等人丌始將脂 質(zhì)體用作藥物載體。所謂載體，可以是一組分子，包蔽于藥物外，通過滲透或被 巨嗜細(xì)胞吞噬后載體被酶類分解而釋放藥物，從而發(fā)揮作用。它具有類細(xì)胞結(jié)構(gòu)， 進(jìn)入動(dòng)物體內(nèi)主要被網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)吞噬而激活機(jī)體的自身免疫功能，并改變被包 封藥物的體內(nèi)分布，使藥物主要在肝、脾、肺和骨髓等組織器官中積蓄，從而提 高藥物的治療指數(shù)，減少藥物的治療劑量和降低藥物的毒性。脂質(zhì)體技術(shù)是被喻 為"生物導(dǎo)彈"的第四代靶向給藥技術(shù)，也是目前國(guó)際上最熱門的制藥技術(shù)。
長(zhǎng)循環(huán)脂質(zhì)體的研制給脂質(zhì)體藥物傳輸系統(tǒng)注入了新的活力和希望，又稱空 間穩(wěn)定脂質(zhì)體或隱性脂質(zhì)體。當(dāng)脂質(zhì)體用鍵合的親水性聚合物包衣時(shí)，它的物理、 化學(xué)、生物學(xué)穩(wěn)定性都大大提高。長(zhǎng)循環(huán)脂質(zhì)體最初的研究是從仿生學(xué)角度出發(fā) 的。人們?cè)缇桶l(fā)現(xiàn)，體循環(huán)中的紅細(xì)胞具有所有哺乳類動(dòng)物細(xì)胞的共同特征，即 含有數(shù)個(gè)唾液酸殘基的糖蛋白和糖脂的多糖蛋白質(zhì)復(fù)合物。紅細(xì)胞膜磷脂分布不 對(duì)稱，其外層主要含有卵磷脂，鞘磷脂和膽固醇，因而進(jìn)入二十世紀(jì)八十年代后， 出現(xiàn)了一種新型脂質(zhì)體一一仿紅細(xì)胞脂質(zhì)體，延長(zhǎng)了脂質(zhì)體在血循環(huán)的滯留半衰 期。雖然仿紅細(xì)胞脂質(zhì)體具有較長(zhǎng)的半衰期，但由于神經(jīng)節(jié)苷酯價(jià)格昂貴，合成 和提取都較困難，因此人們尋找其他途徑來(lái)制備長(zhǎng)循環(huán)脂質(zhì)體。
早期曾有報(bào)道，將聚乙二醇(PEG)偶聯(lián)到牛血清蛋白上會(huì)延長(zhǎng)該物質(zhì)的血循 環(huán)時(shí)間。據(jù)此，采用聚乙二醇單甲醚(PEG-MM)與磷脂酰乙醇胺(PE)結(jié)合成酯 (PEG-PE)，將其組裝到脂質(zhì)體膜上，可以延長(zhǎng)脂質(zhì)體的血循環(huán)時(shí)間。用PEG-醒 和PE制備聚乙二醇一二硬脂?；字Ｒ掖及?PEG-DSPE)脂質(zhì)體，用1251標(biāo) 記，給小鼠靜注或腹腔注射后，肝脾中脂質(zhì)體的量分別低于15%和10%。而世界上 第一個(gè)上市的抗癌藥物脂質(zhì)體一一阿霉素脂質(zhì)體產(chǎn)品得以發(fā)展的必要基礎(chǔ)正是
PEG化長(zhǎng)循環(huán)脂質(zhì)體的應(yīng)用。在此技術(shù)中，脂質(zhì)體的組成中含有PEG-DSPE，其作 用是阻止血漿蛋白吸附即調(diào)理化于脂質(zhì)體的表面，從而減少單核吞噬細(xì)胞的攝取， 延長(zhǎng)血循環(huán)的時(shí)間，使得脂質(zhì)體能夠有效到達(dá)病變部位。由于PEG化脂質(zhì)體具有 良好的應(yīng)用前景，因而近年來(lái)各國(guó)學(xué)者對(duì)其進(jìn)行了廣泛研究。在短短幾年內(nèi)，己 報(bào)道十余種PEG化脂質(zhì)體衍生物。
對(duì)于前列地爾脂質(zhì)體制劑的研究國(guó)內(nèi)外均有一些報(bào)道，有前列地爾的普通脂 質(zhì)體制劑如美國(guó)專利US94/12579，中國(guó)專利CN1449759所著發(fā)明，還有采用加入聚 乙二醇衍生化磷脂所制的長(zhǎng)循環(huán)前列地爾納米給藥系統(tǒng)如中國(guó)專利CN1739525A所 著發(fā)明，上述發(fā)明使得前列地爾在體內(nèi)存在時(shí)間有一定延緩。但CN1739525A專 利所述的磷脂量(按前列地爾與磷脂的重量比例計(jì))在1: l一l: 100之間，本試 驗(yàn)證明在此藥脂比例中，并不能將前列地爾全部包封，有大概10%的游離前列地爾 在體系中，而游離的前列地爾不易除去。因此并不能最大限度地提高前列地爾體 內(nèi)存在時(shí)間，達(dá)不到最佳化療效。
本發(fā)明在普通脂質(zhì)體制劑基礎(chǔ)上加入了有助于脂質(zhì)體形成的材料膽固醇以及 長(zhǎng)循環(huán)材料聚乙二醇衍生化磷脂，并加大了磷脂用量(按前列地爾與磷脂的重量
比例計(jì))到1: 100—1: 1000，并采用了注入法直接制備更小粒徑的脂質(zhì)體，避免
了在使用超聲或勻質(zhì)等手段來(lái)減少粒徑過程中所帶來(lái)的脂質(zhì)氧化、藥物泄漏等缺
點(diǎn)。結(jié)果經(jīng)檢測(cè)有98%以上的前列地爾包入到脂質(zhì)體中，幾乎全部前列地爾包入脂 質(zhì)體中，極少量的游離PGE1的存在幾乎不影響制劑的質(zhì)量，使得前列地爾在體內(nèi) 的存留時(shí)間進(jìn)一步延長(zhǎng)，發(fā)揮藥效更加持久。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是制備一種在體內(nèi)有長(zhǎng)循環(huán)作用、注射漲痛感小的注射用前列 地爾脂質(zhì)體。由于脂質(zhì)體表面包裹了一層親水性膜形成親水性屏障，且親水性聚
合物具有較大的空間位阻，可防止脂質(zhì)體被血清蛋白識(shí)別而吞噬，使其在血液中 的滯留時(shí)間延長(zhǎng)，增加藥效，并且在肝脾網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)中的積聚減少，從而增加 了脂質(zhì)體的體內(nèi)穩(wěn)定性和靶向性。
本發(fā)明的技術(shù)方案是用脂質(zhì)體包封前列地爾，主要包括蛋黃卵磷脂，膽固醇， 聚乙二醇衍生化磷脂，其他有利于脂質(zhì)體形成的材料，抗氧劑，及PH調(diào)節(jié)劑。
本發(fā)明所述的脂質(zhì)體為大單室脂質(zhì)體，平均粒徑在95-110nm之間，粒徑分布 在30nm—300nm之間，所用磷脂能增加藥物與脂質(zhì)的相互作用強(qiáng)度，從而抑制藥 物從脂質(zhì)體中的釋放。也被稱做"釋放抑制型"磷脂。本發(fā)明所用磷脂還能增加 藥物與磷脂其他相互作用力，如范德華力、偶極力，而且還能增加脂質(zhì)體雙層膜 中酰鏈的相互作用，使酰鏈之間排列更緊密。此外，脂質(zhì)體雙層膜中雙鍵的數(shù)目 越少，雙層膜中的酰鏈排列越緊密，藥物從跨膜阻力越大。
本發(fā)明所用的緩沖液能抑制或阻止藥物從脂質(zhì)體中的釋放，還能對(duì)主藥產(chǎn)生 靜電排斥力或加強(qiáng)藥物與磷脂之間的作用，這樣的緩沖液也被稱作"釋放抑制型 緩沖液"。這種緩沖液具有很強(qiáng)緩沖能力，能維持體系達(dá)到期望的pH值。優(yōu)選緩 沖液為檸檬酸緩沖液，最優(yōu)選PH值在4. 0--5. 0之間。
在此發(fā)明中所制得的單室脂質(zhì)體包括凍干保護(hù)劑，凍干保護(hù)劑一般是親水性 化合物，主要有糖類，尿素，右旋糖苷，白蛋白，或聚乙烯醇等，能防止脂質(zhì)體 中脂類的重排，這樣凍干后大部分主藥仍包裹在脂質(zhì)體中。凍干保護(hù)劑一般是強(qiáng) 的氫鍵接受體，擁有代表性的立體化學(xué)特征，有利于防止雙層膜中成分的分子內(nèi) 空間分布。糖類主要包括甘露糖，半乳糖，海藻糖，棉子糖，麥芽糖，蔗糖，乳 糖，葡萄糖。最優(yōu)選為乳糖。糖類是最為典型的凍干保護(hù)劑，用量在5%—20%之
間，最優(yōu)選為10%。多元醇類中，比較常用的是甘露醇和山梨醇。此發(fā)明驚奇地 發(fā)現(xiàn)當(dāng)單獨(dú)使用山梨醇或甘露醇時(shí)，不能成功地維持脂質(zhì)體的粒徑。甘露醇可以
和所提到糖類的任何一種協(xié)同使用,
發(fā)明的脂質(zhì)體給藥形式是凍千粉形式。所制品是具有良好流動(dòng)性的粉末，臨 用前用注射用水稀釋即可溶解成等張的脂質(zhì)體。這種制劑形式使脂質(zhì)體穩(wěn)定性大 幅度提高，有利于脂質(zhì)體產(chǎn)品的貯存及運(yùn)輸。
本發(fā)明采用的脂質(zhì)體制備方法為注入法，所得脂質(zhì)體為大單室脂質(zhì)體，包封 率高達(dá)98%以上。本發(fā)明所采用的注入法直接制備了粒徑理想的脂質(zhì)體，避免了使 用超聲或勻質(zhì)等手段減小粒徑，避免了對(duì)脂質(zhì)體膜的破壞。
具體實(shí)施例方式
以下例子主要是用于進(jìn)一步說(shuō)明本發(fā)明的制備方法，而不是限制本發(fā)明。 處方工藝?yán)? 原料
蛋黃卵磷脂 膽固醇 前列地爾
每5000ml 2"5g
lg 5mg 320mg 500g 4945ml
每ml 0. 5mg 0. 2mg 0.OOlmg 0.064mg 100mg
PEG2000-DSPE 乳糖
檸檬酸緩沖液 制備過程
制備2000ml pH為4.7的檸檬酸緩沖溶液。在另一個(gè)燒杯中，加入2. 5g蛋黃 卵磷脂，并加入適量的無(wú)水乙醇使其溶解，加入lg膽固醇攪拌使其溶解，再加入
320mgPEG-DSPE使其溶解，形成澄清溶液。最后取5ml前列地爾乙醇溶液(預(yù)先制 備img/ml前列地爾乙醇溶液)加入溶液中。最后用所剩10ml無(wú)水乙醇將各種稱 量器具中殘留的輔料及主藥沖洗溶解，最后形成澄清的有機(jī)相溶液。
用注射器吸取有機(jī)相溶液緩緩滴加到檸檬酸緩沖溶液中，此過程中快速攪拌 溶液，制備過程持續(xù)通氮?dú)獗Ｗo(hù)。隨著有機(jī)相的慢慢加入，溶液慢慢呈現(xiàn)薄霧狀， 預(yù)示著脂質(zhì)體的形成。待滴完后繼續(xù)攪拌lh。
取500g乳糖加到2000ml檸檬酸緩沖液中，攪拌直到溶解，與上述脂質(zhì)體溶 液混合，并補(bǔ)加檸檬酸緩沖液定容至5000ml。
所得脂質(zhì)體的平均粒徑通過激光粒度儀測(cè)定為101.2nm，粒徑范圍在30nm — 300nm之間，此溶液通過0. 22Wn的微孔濾膜除菌，最后每10m]灌裝于硬質(zhì)安瓿瓶 中，冷凍干燥即得。
凍干品用10ml注射用水復(fù)溶，所得溶液pH值為4.7，通過高效液相色譜法測(cè) 定PGE1包入脂質(zhì)體中的包封率，結(jié)果顯示至少98.5鬼PGE1包進(jìn)脂質(zhì)體中，所得復(fù) 溶溶液PGE1的濃度為每毫升1微克。
凍干過程
取所制脂質(zhì)體溶液10ml裝入50ml容量的硬質(zhì)安瓿瓶中，用膠塞塞住。凍干 機(jī)在冷阱溫度為-37。C下預(yù)冷lh后，將這些小瓶放入冷阱中，預(yù)凍24h。待產(chǎn)品凍 實(shí)后抽千30小時(shí)，穩(wěn)定下抽干壓力為50. 5Pa。
處方工藝?yán)?
原料 每2500ml 每ml
蛋黃卵磷脂 750mg 0.3mg
膽固醇 250mg 0. lmg
前列地爾 2.5mg 0. OOlmg
叔丁基羥基甲苯(BHT) 250mg 0. lmg
EDTA250mg 0. lmg
PEG2000-DSPE 95mg 0.038mg
乳糖 250g lOOmg 醋酸鹽緩沖液 2970ml 制備過程
將1000ral醋酸鹽緩沖液加到燒杯中，取EDTA250mg加到緩沖液中，攪拌直到 溶解，形成了pH為4.5的含有EDTA的醋酸鹽緩沖溶液。
在另一個(gè)燒杯中，加入750mg蛋黃卵磷脂，并加入適量的無(wú)水乙醇使其溶解， 再加入250mg的BHT使其溶解，繼續(xù)加入250mg膽固醇攪拌使其溶解，再加入 95mgPEG-DSPE使其溶解，形成澄清溶液。最后取2. 5ml前列地爾乙醇溶液(預(yù)先 配制lmg/ml前列地爾乙醇溶液冷藏使用)加入溶液中。最后用所剩4. 5ml無(wú)水乙 醇將各種稱量器具中殘留的輔料及主藥沖洗溶解，最后形成澄清的有機(jī)相溶液。
用注射器吸取有機(jī)相溶液緩緩滴加到含有EDTA的醋酸鹽緩沖溶液中，此過程 中快速攪拌，制備過程持續(xù)通氮?dú)獗Ｗo(hù)。待滴完后繼續(xù)攪拌lh。
取250g乳糖加到1000ml醋酸鹽緩沖液中，攪拌直到溶解，與上述脂質(zhì)體溶 液混合，并補(bǔ)加醋酸鹽緩沖液定容至2500ml。
所得脂質(zhì)體的平均粒徑通過激光粒度儀測(cè)定為99.3nrn，粒徑范圍在30nm—
300nm之間，此溶液通過0. 22剛的微孔濾膜除菌，最后每10ml灌裝于硬質(zhì)安瓿瓶 中，冷凍干燥即得。凍干過程與例子1相同，結(jié)果顯示至少98.3%PGE1包進(jìn)脂質(zhì) 體中。
處方工藝?yán)? 原料
蛋黃卵磷脂
膽固醇
前列地爾
叔丁基羥基甲苯(BHT)
PEG2000-DSPE
乳糖
檸檬酸緩沖液
每1000ml
150mg
60mg
lmg
100mg
20mg
100g
980ml
每ml 0. 3mg 0. lmg 0. OOlmg 0. lmg 0. 02mg 100mg
制備過程
制備500ml pH為4. 7的檸檬酸緩沖溶液。在另一個(gè)燒杯中，加入150rag蛋黃 卵磷脂，并加入適量的無(wú)水乙醇使其溶解，再加入100mg的朋T使其溶解，繼續(xù) 加入60mg膽固醇攪拌使其溶解，再加入20mgPEG-DSPE使其溶解，形成澄清溶液。 最后取lml前列地爾乙醇溶液(預(yù)先配制lmg/ml前列地爾乙醇溶液冷藏使用)加 入溶液中。最后用所剩3ml無(wú)水乙醇將各種稱量器具中殘留的輔料及主藥沖洗溶 解，最后形成澄清的有機(jī)相溶液。
用注射器吸取有機(jī)相溶液緩緩滴加到檸檬酸緩沖溶液中，此過程中快速攪拌
溶液，制備過程持續(xù)通氮?dú)獗Ｗo(hù)。待滴完后繼續(xù)攪拌lh。
取100g乳糖加到400ml檸檬酸緩沖溶液中，攪拌直到溶解，與上述脂質(zhì)體溶 液混合，并補(bǔ)加檸檬酸緩沖溶液定容至1000ml。
所得脂質(zhì)體的平均粒徑通過激光粒度儀測(cè)定為100. 5nm,粒徑范圍在30nm— 300nm之間，此溶液通過0. 22Wii的微孔濾膜除菌，最后每10ml灌裝于硬質(zhì)安瓿瓶 中，冷凍干燥即得。凍干過程與例子l相同，結(jié)果顯示至少98. 1%PGE1包進(jìn)脂質(zhì) 體中。
處方工藝?yán)? 原料
蛋黃卵磷脂 膽固醇 前列地爾 EDTA
PEG2000-DSPE 乳糖
檸檬酸緩沖液
每5000ml 3g
1.5g
5mg
500mg
380mg
50()g
4940ml
每ml 0. 6mg 0. 3mg 0.OOlmg 0. lmg 0. 076mg 100mg
制備過禾j
'王
將3000ml擰檬酸緩沖液加到燒杯中，取EDTA500mg加到緩沖液中，攪拌直到 溶解，形成了 pH為4. 7的含有EDTA的檸檬酸緩沖溶液。
在另一個(gè)燒杯中，加入3g蛋黃卵磷脂，并加入適量的無(wú)水乙醇使其溶解，繼
續(xù)加入1.5g膽固醇攪拌使其溶解，再加入380mgPEG-DSPE使其溶解，形成澄清溶 液。最后取5ml前列地爾乙醇溶液(預(yù)先配制ltng/ni1前列地爾乙醇溶液冷藏使用) 加入溶液中。最后用所剩15nd無(wú)水乙醇將各種稱量器具中殘留的輔料及主藥沖洗 溶解，最后形成澄清的有機(jī)相溶液。
用注射器吸取有機(jī)相溶液緩緩滴加到含有EDTA的擰檬酸緩沖溶液中，此過程 中快速攪拌溶液，制備過程持續(xù)通氮?dú)獗Ｗo(hù)。待滴完后繼續(xù)攪拌lh。
取500g乳糖加到1500ml檸檬酸緩沖液中，攪拌直到溶解，與上述脂質(zhì)體溶 液混合，并補(bǔ)加檸檬酸緩沖液定容至5000ml。
所得脂質(zhì)體的平均粒徑通過激光粒度儀測(cè)定為115.9nm，粒徑范圍在30nm— 300nm之間，此溶液通過0. 22Mm的微孔濾膜除菌，最后每10ml灌裝于硬質(zhì)安瓿瓶 中，冷凍干燥即得。凍干過程與例子1相同，結(jié)果顯示至少98. 6%PGE1包進(jìn)脂質(zhì) 體中。
權(quán)利要求
1、一種靜脈注射用的前列腺素El脂質(zhì)體給藥系統(tǒng)，所發(fā)明脂質(zhì)體產(chǎn)品其含有治療有效量的前列腺素El、磷脂、聚乙二醇衍生化磷脂、膽固醇以及藥學(xué)上可接受的輔劑。
2 、根據(jù)權(quán)利要求1所述的給藥系統(tǒng)，其中所述給藥系統(tǒng)中微粒的粒徑范圍為 10nm— 2000nrn，優(yōu)選50nm—300nm 。
3 、根據(jù)權(quán)利要求1所述的給藥系統(tǒng)，其中所述給藥系統(tǒng)是凍干粉形式。
4 、根據(jù)權(quán)利要求1所述的給藥系統(tǒng)，其中所述前列腺素El的用量為O. Wg/ml 一誦Pg/ ml制劑，優(yōu)選為Wg/ ml 一 20Pg/ ml。
5 、根據(jù)權(quán)利要求1所述的給藥系統(tǒng)，其中在脂質(zhì)體制劑中其他磷脂材料包括蛋 黃卵磷脂、大豆磷脂、磷脂酰膽堿、磷脂酰乙醇胺、氫化卵磷脂，優(yōu)選大豆磷脂， 蛋黃卵磷脂。
6 、根據(jù)權(quán)利要求1所述的給藥系統(tǒng)，其中在脂質(zhì)體制劑中前列腺素El與權(quán)利 要求4所提到磷脂的藥脂比例(重量比)用量范圍為1 : IOO — 1 : 1500 ，優(yōu) 選為1 : 300 — 1 : 500。
7 、根據(jù)權(quán)利要求1所述的給藥系統(tǒng)，其中所述聚乙二醇衍生化磷脂結(jié)構(gòu)中磷脂 部分的脂肪酸包含的碳原子數(shù)為10 — 24個(gè)，脂肪酸鏈?zhǔn)秋柡偷幕虿糠诛柡偷模?選用月桂酸、肉豆寇酸、棕櫚酸、硬脂酸或油酸或亞油酸、廿酸、山俞酸。
8 、根據(jù)權(quán)利要求1所述的給藥系統(tǒng)，其中所述聚乙二醇衍生化磷脂結(jié)構(gòu)中的磷 脂部分為二硬脂酸磷脂酰乙醇胺、膽固醇琥珀酸酯，磷脂酰乙醇胺、磷脂酰膽堿、 磷脂酰肌醇、磷脂酰絲胺酸、二磷脂酰甘油、縮酸磷脂。
9 、根據(jù)權(quán)利要求1所述的給藥系統(tǒng)，其中所述聚乙二醇衍生化磷脂結(jié)構(gòu)中的聚 乙二醇分子量范圍為200 — 20000 ,優(yōu)選1000 — 10000 ，最優(yōu)選的聚乙二醇分 子量為2000。
10 、根據(jù)權(quán)利要求1所述的給藥系統(tǒng)，其中所述聚乙二醇衍生化磷脂為聚乙二 醇分子通過共價(jià)鍵與磷脂分子上的含氮堿基結(jié)合而形成。
11 、根據(jù)權(quán)利要求l所述的給藥系統(tǒng)，其中在脂質(zhì)體制劑中聚乙二醇衍生化磷脂 占總磷脂的摩爾比例范圍為1%— 30%。優(yōu)選在3%— 10%。
12、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的給藥系統(tǒng)，其中可加入有助于脂質(zhì)體形成的膽固醇。
13、 根據(jù)權(quán)利要求12所述給藥系統(tǒng)，其中膽固醇用量按膽固醇與磷脂摩爾比例 計(jì)算，用量范圍為1: 0. 1 — 1 : 10，優(yōu)選為1: 0.5 — 1 : 5，最優(yōu)選為1 : 1 一l : 5。
14、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的給藥系統(tǒng)，其中所述給藥系統(tǒng)是脂質(zhì)體，藥劑學(xué)上可 接受輔料有抗氧劑、PH值調(diào)節(jié)劑、凍干保護(hù)劑。
15 、根據(jù)權(quán)利要求14所述給藥系統(tǒng)，其中的pH調(diào)節(jié)劑選自檸檬酸一檸檬酸鈉、 醋酸一醋酸鈉、或磷酸鹽，調(diào)節(jié)溶液pH為3.0 — 8.0，優(yōu)選3.0 — 5.0 。
16 、根據(jù)權(quán)利要求15所述給藥系統(tǒng)，其中所選用的凍干保護(hù)劑主要包括糖類和 多元醇類。糖類主要包括甘露糖，半乳糖，海藻糖，棉子糖，麥芽糖，蔗糖，乳 糖，葡萄糖。多元醇類主要包括甘露醇，山梨醇。優(yōu)選凍干保護(hù)劑為乳糖、麥芽糖。
17 、根據(jù)權(quán)利要求15所述給藥系統(tǒng)，凍干保護(hù)劑的用量為1%—20%，優(yōu)選為5% 一15%，最優(yōu)選為10%。
18 、制備權(quán)利要求1所述給藥系統(tǒng)的方法，所述方法為注入法，優(yōu)選乙醇及甲醇、 DMSO為溶劑。
19、根據(jù)權(quán)利要求18所述制備方法，其步驟包括將藥物與脂質(zhì)均溶解于溶劑中， 將此溶液滴入緩沖液中，邊滴加邊攪拌，產(chǎn)物直接形成粒度符合要求的脂質(zhì)體， 產(chǎn)品加入賦型劑后凍千。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種靜脈注射用的前列地爾長(zhǎng)循環(huán)脂質(zhì)體給藥系統(tǒng)，其含有治療有效量的前列腺素E1、聚乙二醇衍生化磷脂、膽固醇，以及藥學(xué)上可接受的輔劑。其制備是將藥物包裹于形成的脂質(zhì)雙層膜中，制備成可供注射的前列腺素E1脂質(zhì)體給藥系統(tǒng)。形成脂質(zhì)體后，其聚乙二醇長(zhǎng)鏈可以分布于微粒的表面形成親水性保護(hù)膜，一方面防止微粒之間的相互聚集，另一方面可以避免被體內(nèi)網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)識(shí)別、吞噬，延長(zhǎng)微粒給藥系統(tǒng)在血液循環(huán)的保留時(shí)間，達(dá)到長(zhǎng)循環(huán)的作用。另外藥物包裹在脂質(zhì)體中，可以使藥物免受外界因素(水、氧、光)的破壞，大大提高藥物在儲(chǔ)存過程中的穩(wěn)定性。
文檔編號(hào)A61P7/00GK101108188SQ200610099318
公開日2008年1月23日 申請(qǐng)日期2006年7月17日 優(yōu)先權(quán)日2006年7月17日
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