專利名稱：：一種水飛薊素的藥物制劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種水飛薊素藥物制劑，其特征是將水飛薊素在表面活性劑的作用下，分散于水中，形成一種膠束，從而用于藥物制劑，以提高藥物的生物利用度或用于制備注射液。本發(fā)明的水飛薊素膠束及其制備方法可有效解決水飛薊素在水中不溶的問題，并能適于靜脈注射。
背景技術(shù)：
：水飛薊又名乳薊，其提取物為水飛薊素，水飛薊用于治療肝病已有多年歷史，對(duì)水飛薊素的研究國(guó)內(nèi)外均有許多報(bào)導(dǎo)，在對(duì)水飛薊素的研究中發(fā)現(xiàn)，水飛薊素是含多個(gè)組份的混合物，其中水飛薊賓(silibinin)和異水薊賓(isosilibinin)為其主要組份，另外還有水飛薊丹(silidianin)和水飛薊寧(silicristin)。對(duì)水飛薊素的藥理作用研究發(fā)現(xiàn)，水飛薊有明顯的肝臟保護(hù)作用，其作用主要體現(xiàn)在抗氧自由基作用、抗脂質(zhì)過氧化作用、抗脂氧酶作用、抗GSH徘空作用，通過這些作用實(shí)現(xiàn)其對(duì)肝的保護(hù)，防止酒精、毒素及病毒對(duì)肝的損害。盡管實(shí)驗(yàn)中未發(fā)現(xiàn)水飛薊素有抗病毒作用，其仍可幫助肝炎病人防止肝損害，恢復(fù)肝功能。水飛薊素及其有效成份均不溶于水中，雖然在稀堿中可溶解，但形成的水溶液pH較高，注射時(shí)會(huì)產(chǎn)生刺激性。水飛薊素在國(guó)內(nèi)、國(guó)外均廣泛的使用，臨床上用于肝病的防治。文獻(xiàn)報(bào)導(dǎo)，水飛薊素的口服生物利用度較低，通常為30%40%，個(gè)體差異較大，雖然可通過制水飛薊葡甲胺鹽增加其水溶性，可適當(dāng)增加吸收量，但因水飛薊葡甲胺在胃中仍會(huì)析出，而影響其吸收，故制備水飛薊注射液具有重要臨床意義。研究工作者一直在研究提高其生物利用度的方法，對(duì)于這方面有很多研究報(bào)道，同時(shí)對(duì)于如何解決水飛薊素及其成份的水溶性，以制備注射劑也有很多研究；這些研究主要是采用與堿性物質(zhì)成鹽使其溶于水中，但是；這些鹽仍無法在適于注射的PH下仍溶解。對(duì)于水飛薊素的藥物制劑一直有很多研究報(bào)導(dǎo)，如何改善水飛薊素的水中溶解度以提高其口服生物利用度和制備水飛薊素注射液是被研究和關(guān)注的重點(diǎn)。中國(guó)專利CN00801319.5公開了一種口服微乳劑組合物，即將水飛薊素或水飛薊素衍生物加入表面活性劑，助表面活性劑和油狀態(tài)下，形成微乳制劑，以提高水飛薊素的生物利用度；中國(guó)專利CN03134371.6公開了一種水飛薊素自乳化微乳組合物，其中包括水飛薊素、亞油酸乙酯、氫化蓖麻油和乙醇，這些以提高水飛薊素口服生物利用度為目的的制劑均通過加入多種成份，使水飛薊素形成微乳，以上專利雖然使水飛薊素溶于特定的體系中，使其以分子狀態(tài)存在，可提高口服生物利用度；但所用輔料成份復(fù)雜,且工藝繁瑣；也不適于注射使用.在制備水飛薊素注射劑的研究中，中國(guó)專利CN200510080657.4公開了一種具有保肝作用的靜脈注射用粉針，其中主要成份為水飛薊賓葡甲胺鹽，即利用水飛薊賓葡甲胺鹽來制備注射劑；另外中國(guó)專利CN200510094597.1公開了一種水飛薊賓凍干制劑及其制備方法。所述凍干制劑由含水飛薊賓和葡甲胺基葡萄糖及藥學(xué)上可接受的賦型劑制成溶液，經(jīng)冷凍干燥后制得；此外，中國(guó)專利CN200510094598.6公開了一種水飛薊賓注射劑及其制備方法，是利用水飛薊賓和葡甲胺或堿性增溶劑形成復(fù)合物，使其在水中溶解，以制備小針劑和輸液等注射劑。這些制備注射劑的方法均是通過利用水飛薊素或水飛薊賓與堿成鹽而溶于水中來制備注射液，但是這些方法制備的注射液PH均較高，在PH降低時(shí)即刻會(huì)使藥物析出。實(shí)驗(yàn)證明在pH低于10時(shí)，即會(huì)有藥物析出；另外，葡甲胺等在注射時(shí)安全性也不能完全確認(rèn)，給注射液的研制帶來一定的困難。表面活性劑通常可用于提高難溶性藥物的溶解性，但水飛薊素是水中完全不溶的藥物，所以以上專利均是采用加入其他助乳化劑等制備微乳，通過研究發(fā)現(xiàn)，在無需添加其它輔料或溶劑的狀態(tài)下，單獨(dú)通過吐溫-80或聚氧乙烯蓖麻油即可使水飛薊素或水飛薊賓溶于水中，形成一種膠束，且表面活性劑的用量也完全是制劑上可安全使用的量。所形成的分散體制備方法簡(jiǎn)單，但制備過程必須是首先將水飛薊素或水飛薊賓溶于吐溫-80或聚氧乙烯蓖麻油中，或使用二者混合物，然后加入水中，振搖即可分散。如果將水飛薊素或水飛薊賓單獨(dú)加入水中，再加入表面活性劑卻很難分散，進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)所制備的分散體系是一種膠束，通過激光粒度儀可測(cè)得粒徑約為IO剛的粒子，且該制劑在加熱時(shí)，變成混濁，放冷后振搖仍可分散，利用此方法制備水飛薊素藥物制劑，方法簡(jiǎn)單，表面活性劑使用量少，該制劑口服時(shí)可提高生物利用度，在胃中不會(huì)析出，在加入凍干賦型劑乳糖等，可冷凍干燥，且進(jìn)一歩試驗(yàn)證明所發(fā)明的水飛薊素膠束，口服時(shí)無明顯刺激異味，靜脈注射也無明顯刺激。對(duì)水飛薊素的藥物制劑研究具有重要突破。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的一個(gè)目的在于提供一種水飛薊素的藥物制劑，可有效解決水飛薊素在水中不溶的問題，制備出適于靜脈注射的水飛薊注射液及提供高生物利用度及無不良味覺的口服制劑。本發(fā)明的水飛薊素藥物制劑可以是含有水飛薊素及其有效成份或其衍生物的藥物制劑，其中，水飛薊素的有效成份包括由其他植物提取或人工合成的水飛薊賓、異水飛薊賓以及水飛薊賓的衍生物；水飛薊素與表面活性劑的重量比為1:21:20(重量比)，制劑為水溶液，并且該制劑可冷凍干燥。本發(fā)明的方法是直接將水飛薊素或水飛薊賓加入吐溫-80、聚氧乙烯蓖麻油或二者混合物中，加熱溶解后，將該溶液加入適量水中，室溫振搖，即可形成淡黃色透明的液體。將此液體在激光粒度儀下測(cè)定可測(cè)得平均粒徑10Mm左右的粒子，將此溶液加熱至8(TC以上，藥物及表面活性劑會(huì)析出，放冷后振搖可重新分散。由此推斷該分散體是藥物與表面活性在水中形成膠束，藥物分子被表面活性劑分子包圍，分散于水中。加熱時(shí)由于其穩(wěn)定體系被破壞，二者分離，但藥物仍溶于表面活性劑中，放冷后重新分散，由于藥物分子被表面活性劑包圍，口服時(shí)藥物的剌激氣味消失，注射時(shí)也無明顯血管刺激。為進(jìn)一步制成臨床應(yīng)用藥物制劑，制備口服制劑時(shí)可加入蔗糖等矯味劑，制備靜脈注射液時(shí)，可加入相應(yīng)的賦型劑，如凍干時(shí)加入乳糖、甘露醇等支撐劑。另外，在制備該藥物制劑時(shí)，除使用吐溫-80、聚氧乙烯蓖麻油外，也可再加入如司盤、洛泊姆等表面活性劑同時(shí)使用，以下為本發(fā)明的部份實(shí)施例。本發(fā)明并不僅限制于這些實(shí)例。具體實(shí)施方式實(shí)施例1處方水飛薊素5g吐溫-8035ml制法1.將水飛薊素與吐溫-80混合。2.水浴上加熱至50'C，振搖使水飛薊素溶解完全。3.以上溶液放冷后，加入蒸餾水500ml，振搖，使藥物溶液均勻分散，形成口服溶液。該溶液呈淡黃色、澄明狀，用激光粒度儀測(cè)定平均粒徑10,，口服無明顯刺激味，而水飛薊素直接放入口中，有辛辣及苦味。實(shí)施例2處方水飛薊素5g聚氧乙烯蓖麻油35ml制法l.將水飛薊素與聚氧乙烯蓖麻油混合。2.以上溶液5(TC水浴加熱，振搖使水飛薊素溶解。3.待以上溶液冷至室溫，加入蒸餾水1000ml，振搖，使用藥物溶液均勻分散于水中，制成溶液。用激光粒度儀測(cè)定，該溶液平均粒徑為12Wn，將該溶液加熱分散于瓶中，壓蓋后，滅菌，在溫度8(TC時(shí)，溶液開始混濁，至10(TC，仍混濁，滅菌后，放冷，混濁消失，為淡黃色澄明液。實(shí)施例3處方水飛薊素5g聚氧乙烯蓖麻油17.5ml吐溫-8017.5ml制法1.將水飛薊素加入聚氧乙烯蓖麻油及吐溫-80液中。2.水浴加熱以上溶液至50'C，攪拌至水飛薊素溶解。3.待以上溶液冷至室溫，加入蒸餾水500ml，振搖，藥液均勻分散，形成淡黃色透明液體。該液可口服或注射，激光粒度儀測(cè)得平均粒徑14Mm。實(shí)施例4將實(shí)施例3制備的藥液加入乳糖100g，攪拌至溶，微孔濾膜過濾，分裝于玻璃瓶中，冷凍干燥，成白色粉末。實(shí)施例5處方水飛薊賓5g吐溫-8040ml制法同實(shí)施例l,制成淡黃色液體，激光粒度儀測(cè)得粒徑10Mm。實(shí)施例6實(shí)施例5的液體，加入甘露醇80g，攪拌至溶，過微孔濾膜，分裝于玻璃瓶中，冷凍干燥，得白色塊狀固體，加水可重新分散，仍為淡黃色澄明液體。實(shí)施例7:家兔的血管刺激試驗(yàn)按照上述實(shí)例4中制備的水飛薊素的凍干制劑，并用這些藥物作為試驗(yàn)用藥，用家兔進(jìn)行血管刺激性實(shí)驗(yàn)。取健康家兔，雌雄兼用，每組5只于一側(cè)耳靜脈注射試驗(yàn)藥物0.5mg/ml的生理鹽水稀釋液5ml/kg，每日一次，連續(xù)5日，另側(cè)耳靜脈注射同體積5%葡萄糖注射液(對(duì)照用藥)。給藥期間每日肉眼觀察給藥部位是否有血管充血、周圍組織水腫等外觀變化。肉眼觀察評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)見表l，結(jié)果見表3。末次給藥后2小時(shí)處死動(dòng)物，取注射部位及周圍組織，以10%甲醛固定，切片，HE染色，顯微鏡下觀察有無血管充血、周圍組織水腫等病理變化，按評(píng)分方法判斷血管刺激性反應(yīng)程度。評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)見表2，結(jié)果見表3。表1.肉眼觀察刺激試驗(yàn)評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>結(jié)果判斷《0.5無刺激性《2.5輕度刺激性《4.5中度刺激性《6.0重度刺激性表3.靜脈血管刺激試驗(yàn)檢査結(jié)果(X±SD)i1^~肉眼觀察刺激得分病理組織學(xué)刺激得分5%葡萄糖溶液55~"水飛薊素的注射劑557~結(jié)果證明，所試驗(yàn)的藥物無明顯血管刺激性。權(quán)利要求1、一種水飛薊素的藥物制劑，其特征在于，該水飛薊素的藥物制劑為水飛薊素與表面活性劑在水中形成的膠束。2、權(quán)利要求1所述的水飛薊素的藥物制劑，其特征在于，該水飛薊素包括水飛薊素、水飛薊賓。3、權(quán)利要求2所述的水飛薊素的藥物制劑，其特征在于，水飛薊素為水飛薊的提取物，其中水飛薊賓含量25%以上。4、權(quán)利要求2所述的水飛薊素的藥物制劑，其特征在于，水飛薊賓為水飛薊的提取物，其中水飛薊賓含量80%以上。5、權(quán)利要求1所述的水飛薊素的藥物制劑，其特征在于，表面活性劑為吐溫-80，聚氧乙烯蓖麻油或二者混合使用。6、權(quán)利要求15任一項(xiàng)所述的水飛薊素的藥物制劑，其特征在于，水飛薊素與表面活性劑比為1:21:50(重量比)，優(yōu)選1:41:10。7、權(quán)利要求15所述的水飛薊素的藥物制劑，其特征在于，該飛薊素的藥物制劑為水為介質(zhì)，藥物與水的比例為1:11:10000。8、權(quán)利要求15所述的水飛薊素的藥物制劑，其特征在于，該水飛薊素的藥物制劑可經(jīng)過冷凍干燥制備注射劑。9、權(quán)利要求14所述的藥物制劑，其特征在于，含有其它藥物，制成復(fù)方制劑。10、如權(quán)利要求1-9任一項(xiàng)所述的水飛薊素的藥物制劑，其特征在于，所形成的膠束，肉眼看為透明的溶液，用激光粒度儀測(cè)定其粒度為150nm，在溫度升至8(TC以上時(shí)，藥物析出。11、如權(quán)利要求1-9任一項(xiàng)所述的水飛薊素的藥物制劑的制備方法，其特征在于，制備時(shí)，先將藥物溶解于表面活性劑中，可加熱促使溶解，再加入水中溶解形成膠束。全文摘要本發(fā)明涉及一種水飛薊素藥物制劑，其特征是將水飛薊素在表面活性劑的作用下，分散于水中，形成一種膠束，從而用于藥物制劑，以提高藥物的生物利用度或用于制備注射液。本發(fā)明的水飛薊素膠束及其制備方法可有效解決水飛薊素在水中不溶的問題，并能適于靜脈注射。文檔編號(hào)A61P31/00GK101108179SQ20061009931公開日2008年1月23日申請(qǐng)日期2006年7月17日優(yōu)先權(quán)日2006年7月17日發(fā)明者關(guān)世俠申請(qǐng)人:廣州瑞濟(jì)生物技術(shù)有限公司