專利名稱：一種含有水飛薊素的滴丸劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬藥物制劑領(lǐng)域，涉及一種含有活性成分水飛薊素的滴丸劑。更確切地講，本發(fā)明涉及的水飛薊素滴丸劑為一種溶出迅速的藥物制劑，溶出速率較水飛薊素原料藥及其片劑有大幅度提高。
背景技術(shù)：
我國(guó)是肝病大國(guó)，據(jù)統(tǒng)計(jì)，肝炎病人和病毒攜帶者超過(guò)2億人。加之空氣污染嚴(yán)重，嗜煙人數(shù)多，以及接觸化學(xué)品、藥品等多種因素，導(dǎo)致肝臟不同程度的受到損傷。目前，能有效地預(yù)防和治療肝病的藥物較少，且價(jià)格昂貴。已知水飛薊素具有確切的保肝護(hù)肝作用，且毒理學(xué)研究及臨床應(yīng)用證明無(wú)毒性。水飛薊素在肝病的預(yù)防與治療中發(fā)揮著十分重要的作用。
水飛薊素(Silymarin)是從菊科植物水飛薊果實(shí)中提取的黃酮類化合物，口服治療各種急慢性肝炎及遷延性肝炎、病毒感染、中毒、脂肪肝和淤疸引起的肝損傷，對(duì)細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)及細(xì)胞代謝有穩(wěn)定作用，并能清除體內(nèi)自由基，起保肝護(hù)肝的作用。水飛薊素制劑主要有片劑和膠囊劑，德國(guó)產(chǎn)品為利加隆(legalon)，國(guó)內(nèi)有數(shù)十家藥廠生產(chǎn)，稱益肝靈，市場(chǎng)穩(wěn)定，由于產(chǎn)品無(wú)毒性，很多人將其當(dāng)作保健預(yù)防用藥。
盡管水飛薊素應(yīng)用廣泛，但在臨床應(yīng)用中存在著許多問(wèn)題，影響了其療效的充分發(fā)揮。主要是因?yàn)樗w薊素在水中溶解度低(藥學(xué)實(shí)踐雜志，2000，18(4)218～220)，在其制劑如片劑或膠囊劑口服后，藥物溶解緩慢，使水飛薊素的吸收速度變慢，吸收量減少，影響水飛薊素的生物利用度，影響其療效。提高水飛薊素的溶解度或溶解速度，可大幅度提高水飛薊素的吸收速度和吸收量，提高其療效。提高水飛薊素的方法有多種，如制成水飛薊素磷脂復(fù)合物(DrugsFut，1990，15(3)226～227)、水飛薊素固體分散體(第二軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報(bào)，2000，21(10)961～964)，利用環(huán)糊精或其衍生物的包合作用增溶(申請(qǐng)?zhí)?2125823，含環(huán)糊精或其衍生物的水飛薊素注射液)，將水飛薊素粉碎成納米粒徑(申請(qǐng)?zhí)?1100715，納米膽寧制劑藥物及其制備方法)，將水飛薊素制成口服微乳劑(申請(qǐng)?zhí)?0801319，水飛薊素的口服微乳劑組合物)，將水飛薊素與堿反應(yīng)(申請(qǐng)?zhí)?2125820，水飛薊素注射液的制備方法)。
滴丸劑是一種速釋劑型，在醫(yī)藥領(lǐng)域主要用于增加難溶性藥物的溶解度。一般將難溶性藥物與水溶性基質(zhì)共同熔融后，采用滴制法制備而成。由于水溶性基質(zhì)在冷凝過(guò)程中的抑晶作用，冷凝后的滴丸劑中藥物以微細(xì)結(jié)晶或分子狀態(tài)均勻分散在基質(zhì)中，分散度較大，溶解速度快，起效快。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種含活性成分水飛薊素的滴丸劑，增加水飛薊素的溶解度和溶解速度，提高吸收速度和吸收量，提高其療效。
本發(fā)明涉及的含有活性成分水飛薊素的滴丸劑，采用活性成分水飛薊素與基質(zhì)制成，基質(zhì)主要為水溶性輔料及少量添加劑。在水溶性輔料的分散與增溶作用下，水飛薊素滴丸劑的溶解度和溶解速度較水飛薊素原料藥及其片劑或膠囊劑有大幅度提高。
本發(fā)明的滴丸劑，水飛薊素與基質(zhì)的重量比為2/1～1/10，優(yōu)選為1/1～1/5。通常水飛薊素與基質(zhì)的重量比是影響水飛薊素溶解度和溶解速度的關(guān)鍵因素，大于1/1，基質(zhì)的分散和增溶作用較弱，小于1/5，滴丸劑中活性成分含量低，實(shí)用性較差。
本發(fā)明的滴丸劑，每丸含活性成分水飛薊素1～50mg，優(yōu)選為2～20mg。
本發(fā)明的滴丸劑，所含活性成分水飛薊素為按常規(guī)方法提取自菊科植物水飛薊果實(shí)的總黃酮。
水飛薊素為難溶性混合物，本發(fā)明制備滴丸劑的基質(zhì)可以是單一組分或混合組分，所采用基質(zhì)熔點(diǎn)為50～80℃，具有良好的增溶作用。
本發(fā)明的滴丸劑，所含水溶性輔料可選自聚乙二醇(PEG)類，如PEG2000、PEG4000、PEG6000、PEG12000；聚氧乙烯聚氧丙烯醚類，如泊洛沙姆(Poloxamer188或Pluronic F-68)、尿素、有機(jī)酸、糖類、聚乙烯吡咯烷酮及其混合物。聚乙二醇類作基質(zhì)，制得的滴丸具有良好的硬度與成型性；泊洛沙姆為一種表面活性劑，增溶作用強(qiáng)大，與聚乙二醇合用，可起到最佳增溶與成型效果。
本發(fā)明的滴丸劑，還可以加入其他添加劑包括增溶劑、防腐劑、著色劑、矯味劑、芳香劑，以提高滴丸劑的穩(wěn)定性、溶解性、外觀、色澤、口感等方面的性能。
本發(fā)明的滴丸劑，增溶劑可選自表面活性劑，包括吐溫類、司盤類、十二烷基硫酸鹽、十二烷基磺酸鹽、硬脂酸酯、甘膽酸鈉、?；悄懰徕c及其混合物。其他增溶劑或助溶劑如β-環(huán)糊精、羥丙基β-環(huán)糊精、煙酰胺、苯甲酸、苯甲酸鈉及其混合物。
本發(fā)明的滴丸劑，依靠重力滴制而成，經(jīng)冷凝后其形狀為圓形或類圓形的丸劑。
本發(fā)明的滴丸劑采用熔融-滴制法制備。將水飛薊素與基質(zhì)及添加劑在80-120℃溫度熔融，滴至冷凝液中凝固而成。
本發(fā)明水飛薊素滴丸劑克服了水飛薊素傳統(tǒng)劑型如片劑或膠囊劑溶出慢，療效低的缺點(diǎn)。能大幅度提高其溶解速度，促進(jìn)吸收提高療效的作用，適于工業(yè)化生產(chǎn)，可開發(fā)成臨床給藥制劑。


圖1是水飛薊素滴丸溶出曲線圖。
具體實(shí)施例方式
實(shí)施例1以聚乙二醇和泊洛沙姆為基質(zhì)的滴丸劑按表1組分配比制備水飛薊素滴丸劑。
表1 水飛薊素滴丸劑處方例

按以下步驟制備水飛薊素滴丸劑。
步驟稱取處方量聚乙二醇6000和泊洛沙姆188置燒杯中，在水浴上熔融后加入水飛薊素?cái)嚢?，使之熔融，混勻后，加入無(wú)水乙醇助溶和加速溶解，水浴上揮干，再把藥液倒入DW-1型滴丸機(jī)(江蘇省泰州市第二制藥機(jī)械廠)的貯液箱中，90～110℃保溫，將藥液滴入15℃-20℃冷凝液(植物油)中，收集滴丸后晾于紗布擦去表面的冷凝液或用適量石油醚洗滌，冷風(fēng)干燥。
調(diào)節(jié)滴丸的大小為10～80mg/丸。上述任一處方，滴丸硬度均大，色澤均一，無(wú)粘連，無(wú)拖尾。丸重差異小于±10％。
按《中華人民共和國(guó)藥典》2000年版二部中規(guī)定的崩解時(shí)限檢查方法(附錄XA)進(jìn)行崩解時(shí)間的檢查。按《中華人民共和國(guó)藥典》2000年版二部附錄XC中溶出度測(cè)定法第一法進(jìn)行溶出度測(cè)定。表2是崩解時(shí)間與溶出度。
表2

實(shí)施例2含增溶劑滴丸劑按表3組分配比制備滴丸劑表3 含增溶劑的水飛薊素滴丸劑處方例

按實(shí)施例1的步驟制備水飛薊素滴丸劑。表面活性劑在聚乙二醇熔融后加入，使其熔融后，再加入水飛薊素，其他條件同實(shí)施例1。
滴丸硬度均大，色澤均一，無(wú)粘連，無(wú)拖尾現(xiàn)象。丸重差異小于±10％。
按《中華人民共和國(guó)藥典》2000年版二部中規(guī)定的崩解時(shí)限檢查方法(附錄XA)進(jìn)行崩解時(shí)間的檢查。按《中華人民共和國(guó)藥典》2000年版二部附錄XC中溶出度測(cè)定法第一法進(jìn)行溶出度測(cè)定。處方10～13的水飛薊素的滴丸劑崩解時(shí)間均小于5分鐘，45分鐘溶出度均大于85％。
本發(fā)明通過(guò)以上描述和實(shí)施例進(jìn)行說(shuō)明，以上描述為非限制性的，并不限制本發(fā)明的權(quán)利要求范圍。
權(quán)利要求
1.一種含有水飛薊素的滴丸劑，其特征在于由活性成分水飛薊素與基質(zhì)組成，
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的含有水飛薊素的滴丸劑，其特征在于水飛薊素與基質(zhì)的重量比為2/1～1/10。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的含有水飛薊素的滴丸劑，其特征在于水飛薊素與基質(zhì)的重量比為1/1～1/5。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的含有水飛薊素的滴丸劑，其特征在于每丸含活性成分水飛薊素1～50mg。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的含有水飛薊素的滴丸劑，其特征在于每丸含活性成分水飛薊素2～20mg。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的含有水飛薊素的滴丸劑，其特征在所述活性成分水飛薊素是提取自菊科植物水飛薊的總黃酮。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的含有水飛薊素的滴丸劑，其特征在于所述基質(zhì)由水溶性輔料及添加劑組成。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的含有水飛薊素的滴丸劑，其特征在于所述水溶性輔料選自聚乙二醇類、聚氧乙烯聚氧丙烯醚類、尿素、有機(jī)酸、糖類、聚乙烯吡咯烷酮及其混合物。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的含有水飛薊素的滴丸劑，其特征在于所述聚乙二醇的分子量為2000～15000。
10.根據(jù)權(quán)利要求8所述的含有水飛薊素的滴丸劑，其特征在于所述聚氧乙烯聚氧丙烯醚是泊洛沙姆188。
11.根據(jù)權(quán)利要求7所述的含有水飛薊素的滴丸劑，其特征在于所述添加劑包括增溶劑、防腐劑、著色劑、矯味劑和芳香劑。
12.根據(jù)權(quán)利要求11所述的含有水飛薊素的滴丸劑，其特征在于所述增溶劑是表面活性劑，包括吐溫類、司盤類、十二烷基硫酸鹽、十二烷基磺酸鹽、硬脂酸酯、甘膽酸鈉、?；悄懰徕c、β-環(huán)糊精、羥丙基β-環(huán)糊精、煙酰胺、苯甲酸、苯甲酸鈉及其混合物。
全文摘要
本發(fā)明屬藥物制劑領(lǐng)域，涉及一種含有活性成分水飛薊素的滴丸劑。本發(fā)明以水飛薊素為活性成分與基質(zhì)采用熔融—滴制法制成滴丸劑。本發(fā)明滴丸大小為10～80mg/丸，滴丸硬度均大，色澤均一，無(wú)粘連，無(wú)拖尾，丸重差異小于±10％。崩解時(shí)間小于5分鐘，45分鐘溶出度大于85％。本發(fā)明水飛薊素滴丸劑克服了水飛薊素傳統(tǒng)劑型如片劑或膠囊劑溶出慢，療效低的缺點(diǎn)，能大幅度提高其溶解速度，促進(jìn)吸收提高療效的作用，適于工業(yè)化生產(chǎn)，可開發(fā)成臨床給藥制劑。
文檔編號(hào)A61P31/12GK1543944SQ200310108790
公開日2004年11月10日 申請(qǐng)日期2003年11月21日 優(yōu)先權(quán)日2003年11月21日
發(fā)明者吳偉, 夏紅, 吳 偉 申請(qǐng)人:復(fù)旦大學(xué)