專利名稱：：注射用前列地爾組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種藥物組合物，特別涉及前列地爾注射用藥物組合物，該組合物由前列地爾，甘露醇，檸檬酸鈉組成。
背景技術(shù)：
：前列地爾，英文名稱Alprostadil，又名前列腺素El，PGE1，是前列腺素的一種，具有擴(kuò)張血管，抑制血小板聚集，抑制胃酸分泌及剌激腸道及子宮平滑肌等，用于治療慢性動(dòng)脈閉塞癥(血栓閉塞性脈管炎、閉塞性動(dòng)脈硬化癥)引起的四肢潰瘍及微小血管循環(huán)障礙引起的四肢靜息疼痛，改善心腦血管微循環(huán)障礙。臟器移植術(shù)后抗栓治療，用以抑制移植血管內(nèi)的血栓形成。小兒先天性心臟病動(dòng)脈導(dǎo)管未閉，用以緩解低氧血癥，保持導(dǎo)管血流以等待時(shí)機(jī)手術(shù)治療。目前有注射液體制劑上市。前列地爾也可制備成冷凍干燥注射劑，但工藝條件苛刻，配料選擇困難，難以達(dá)到藥用標(biāo)準(zhǔn)，本發(fā)明經(jīng)過(guò)篩選，找到合適的工藝條件，制備成功了具有良好穩(wěn)定性，溶解性，分散性，流動(dòng)性的冷凍干燥注射劑。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明提供一種注射用前列地爾組合物，該組合物的處方組成及制備工藝如下1、處方組成(IOOO瓶)<table>tableseeoriginaldocumentpage3</column></row><table>2、制備工藝(1)將膠塞洗滌后進(jìn)行硅處理，干燥滅菌后冷卻備用；(2)將西林瓶洗滌后進(jìn)行干燥滅菌，冷卻后備用；(3)將鋁蓋洗滌后進(jìn)行干燥滅菌，冷卻后備用；(4)準(zhǔn)確稱取處方量的甘露醇，加處方量90%(900ml，注水溫不能超過(guò)30°C)的注射用水，攪拌使溶解，備用；另精密稱取處方量前列地爾、枸櫞酸鈉，加至甘露醇溶液中，充分?jǐn)嚢枋蛊淙芙猓幼⑸溆盟?000ml，加針劑用活性炭2g(0.2X)，充分?jǐn)嚢?，混合均勻；取上述溶液進(jìn)行粗濾，并用注射用水洗滌濾器，再進(jìn)行無(wú)菌過(guò)濾(微孔濾膜的孔徑=0.22iim)，備用。(5)將藥液進(jìn)行灌裝，每瓶lml。在無(wú)菌操作室內(nèi)遮光操作；取上述精濾液測(cè)定含量，調(diào)整裝量，取約lml分裝于3ml西林瓶中，半壓膠塞。(6)真空冷凍干燥制品入冷凍干燥機(jī)，預(yù)凍3小時(shí)使制品溫度至-40°C(板溫預(yù)先冷至-20°C)，保持1小時(shí)，制冷冷凝器溫度至_55°C;開(kāi)啟真空泵，使干燥箱內(nèi)真空度達(dá)到8.0X10—2mBar左右，對(duì)板層加熱升溫，每小時(shí)升溫5°C;6小時(shí)后板溫升至-l(TC恒定，品溫隨板溫約每小時(shí)升溫3°C，真空度維持6.0X10—2mBar左右，約干燥8小時(shí)，品溫至共熔點(diǎn)-2(TC左右，制品水層消失；而后對(duì)板層繼續(xù)加熱升溫，速率每小時(shí)5°C，7小時(shí)后板溫升至25°C，品溫約經(jīng)14小時(shí)至25"，保溫3小時(shí)，干燥箱極限真空為6.OX10—2mBar左右；停機(jī)，進(jìn)經(jīng)凈化處理、箱內(nèi)壓蓋，出箱鎖鋁蓋，即得。本發(fā)明的處方組成是經(jīng)過(guò)篩選獲得的，篩選過(guò)程如下冷凍干燥制劑是用無(wú)菌操作法將濾過(guò)除菌的藥物溶液分裝于滅菌玻璃小瓶中，經(jīng)冷凍干燥方法使水凍結(jié)后直接升華除去，留下餅狀固體，加滅菌的膠塞并壓鋁蓋而成。經(jīng)過(guò)查閱文獻(xiàn)前列地爾在水中略溶，本品主要圍繞著解決樣品在水中的溶解性、凍干成型性及樣品穩(wěn)定性等其它凍干劑應(yīng)考察的項(xiàng)目進(jìn)行考察，1、填充劑的選擇干燥后的制品應(yīng)結(jié)晶均勻，色澤一致，固體支架基本上保持原來(lái)的體積，并有足夠的強(qiáng)度，避免儲(chǔ)存時(shí)破碎等，但單獨(dú)的藥物往往不能形成較好的外觀，因此常常加入一些輔料，如適量的甘露醇、氯化鈉等填充劑，以得到較好的外觀。為此我們進(jìn)行凍干成型性考察，初選以甘露醇、氯化鈉為支撐劑，具體試驗(yàn)及結(jié)果如下表1甘露醇用量的考察及結(jié)果表試驗(yàn)1試驗(yàn)2試驗(yàn)3用量1%2%4°/。凍干外形不飽滿、成團(tuán)不飽滿、成團(tuán)飽滿餅狀物表2氯化鈉用量的考察及結(jié)果表試驗(yàn)4試驗(yàn)5試驗(yàn)6用量0.1%0.5%1.0%凍干外形萎縮成團(tuán)萎縮成團(tuán)萎縮成團(tuán)經(jīng)過(guò)考察，當(dāng)甘露醇的用量為4%時(shí)，凍干外型較好，為飽滿的餅狀物，且甘露醇為注射液中常用的輔料，故最終以4%的甘露醇為填充劑。2、制備工藝研究2.1熱原處理方法的確定無(wú)熱原是注射液的重要質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，在溶液的制備中，溶液或原輔料等有可能帶入熱原，熱原的除去方法有1、高溫法；2、酸堿法；3、吸附法；4、凝膠濾過(guò)法；5、反滲透法。我們根據(jù)本品性質(zhì)采用吸附法，吸附劑為活性炭。2.2活性炭吸附條件的考察活性炭對(duì)熱原有較強(qiáng)的吸附作用，同時(shí)具有助濾脫色作用，在注射劑中使用廣泛。常用量為O.1%0.5%。活性炭往往會(huì)對(duì)藥物產(chǎn)生吸附，使含量降低，pH值變化，因此應(yīng)對(duì)活性炭的用量和使用方法進(jìn)行考察，以達(dá)到在防止并去除熱原的前提下，盡量減少對(duì)主藥的吸附的效果。我們?cè)诖_定處方組成的基礎(chǔ)之上，對(duì)活性炭的用量進(jìn)行了考察。按確定的本品處方配制好溶液，再按照設(shè)計(jì)的處方量分別加入O.1%、0.2%、0.5%(w/v)的活性炭，25t:下吸附30分鐘，脫炭過(guò)濾，測(cè)定脫炭前后pH值、含量，方法同溶液穩(wěn)定性考察，具體試驗(yàn)及結(jié)果如下表3活性炭用量的考察及結(jié)果表試驗(yàn)7試驗(yàn)8試驗(yàn)9試驗(yàn)IO活性炭用量(％)00.10.20.5含量102,6%102.9%101.8%101.9%外觀色澤無(wú)色澄明溶液無(wú)色澄明溶液無(wú)色澄明溶液無(wú)色澄明溶液由試驗(yàn)結(jié)果可見(jiàn)，且隨著活性炭用量的增加，吸附量無(wú)明顯改變，但高濃度活性炭可顯著改善樣品溶液的外觀，因此按照常規(guī)用量，活性炭用量為0.2%(m/v)，不再考察活性炭吸附的時(shí)間與吸附的溫度，所以本品活性炭吸附條件暫定為在25t:(室溫)下用0.2%的活性炭吸附30分鐘。3、凍干工藝考察3.1預(yù)凍條件的考察新產(chǎn)品凍干時(shí)，應(yīng)先測(cè)出其低共熔點(diǎn)，然后控制冷凍溫度在低共熔點(diǎn)以下，以保證冷凍干燥的順利進(jìn)行。測(cè)定低共熔點(diǎn)的方法有熱分析法和電阻法，根據(jù)實(shí)際情況，我們采用熱分析法。儀器美國(guó)Thermedanalysis公司Q100調(diào)制式差示掃描量熱法.，準(zhǔn)確量取一定量的樣品放置于密封液體鋁坩鍋內(nèi)，以5t:每分鐘的降溫速度，從2(rc程序降溫到-6(rc。測(cè)得本品的低共熔點(diǎn)為_(kāi)7.23°C。制品干燥之前必須進(jìn)行預(yù)凍，如果不經(jīng)過(guò)預(yù)凍而直接抽真空，當(dāng)壓力降低到一定程度時(shí)，溶于溶液中的氣體迅速逸出而引起類似"沸騰"現(xiàn)象，部分藥液可能冒出瓶外。預(yù)凍溫度應(yīng)低于共熔點(diǎn)1020°C，因此預(yù)凍溫度設(shè)定為_(kāi)401:;預(yù)凍時(shí)間常用23小時(shí)，依據(jù)本品性質(zhì)，因此我們選擇預(yù)凍時(shí)間為4小時(shí)；樣品急速冷凍，會(huì)形成細(xì)微冰晶，制得產(chǎn)品疏松易溶，因此我們選擇速凍法預(yù)凍。3.2升華干燥時(shí)間的考察升華干燥法有兩種，一種是一次升華法，另一種是反復(fù)升華法。一次升華法適用于5低共熔點(diǎn)_10°C-20°〇的制品，而且溶液濃度、粘度不大，裝量厚度在1015mm的情況。根據(jù)本品性質(zhì)我們采用一次升華法，具體方法如下根據(jù)前面的幾次凍干試驗(yàn)摸索，確定工藝按前述確定的處方和工藝配制溶液，1ml/瓶灌裝于3ml的西林瓶中，在低于_401:下預(yù)凍4小時(shí)，同時(shí)將冷凝器溫度下降至-45°C以下，啟動(dòng)真空泵，待真空度達(dá)到一定數(shù)值后，緩緩打開(kāi)蝶閥，當(dāng)干燥箱內(nèi)的真空度達(dá)13.33Pa(0.lmmHg)以下關(guān)閉冷凍機(jī)，通過(guò)隔板下的加熱系統(tǒng)緩緩加熱，使凍結(jié)產(chǎn)品的溫度逐漸升高至-22t:。整個(gè)升華干燥過(guò)程約20小時(shí)。3.3制品配伍穩(wěn)定性的考察分別取注射用前列地爾1支，溶于500ml的5%葡萄糖溶液和0.9%的氯化鈉溶液中，放置8小時(shí)，分別在0、2、8小時(shí)取樣測(cè)定pH值及澄明度、外觀色澤等(當(dāng)樣品溶于葡萄糖或氯化鈉注射液中時(shí)，前列地爾的濃度太低，故不再測(cè)定其含量及有關(guān)物質(zhì))。具體試驗(yàn)及結(jié)果如下表4制品配伍穩(wěn)定性的考察項(xiàng)目外觀色澤澄明度pH值0小時(shí)無(wú)色澄明液體符合規(guī)定5.650.9%的氯化鈉2小時(shí)無(wú)色澄明液體符合規(guī)定5.628小時(shí)無(wú)色澄明液體符合規(guī)定5.645%葡萄糖2小時(shí)無(wú)色澄明液體符合規(guī)定5.618小時(shí)無(wú)色澄明液體符合規(guī)定5.63制品與以上兩種溶液配伍，8小時(shí)內(nèi)各考察指標(biāo)穩(wěn)定，表明本品在與以上兩種溶液配伍穩(wěn)定，適合臨床實(shí)際應(yīng)用。四、影響因素考察1、高溫試驗(yàn)將樣品除去外包裝，在恒溫60°C的條件放置10天，于第5天和第10天取樣對(duì)其考察項(xiàng)目進(jìn)行檢測(cè)，將結(jié)果與0天比較。光照試驗(yàn)將樣品除去外包裝，于照度為4500士5001x的澄明度檢測(cè)儀下放置10天，于第5天和第10天取樣檢測(cè)各項(xiàng)考察指標(biāo)，與0天比較。2、高濕試驗(yàn)將本品除去外包裝，在25t:分別于相對(duì)濕度90%±5%條件下放置10天，于第5天和第10天取樣檢測(cè)各項(xiàng)考察指標(biāo)，與0天比較。表5注射用前列地爾影響因素試驗(yàn)結(jié)果<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>:0056]<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>結(jié)果表明本品在高溫6(TC條件下，與0天比較，在高溫條件下放置的樣品有關(guān)物質(zhì)明顯增大，含量下降，表明本品在高溫條件下不穩(wěn)定，建議置于涼暗處保存。五、中試生產(chǎn)的三批樣品的回收率按照處方及制備工藝，我們進(jìn)行了三批注射用前列地爾的中試試驗(yàn)，生產(chǎn)批號(hào)分別為20050401、20050402、20050403考察成品合格率及制備工藝的可行性，結(jié)果如下表6注射用前列地爾中試樣品的成品收率<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>按處方工藝制備的注射用前列地爾成品率90.0%以上。通過(guò)對(duì)以上三批的理化性質(zhì)、鑒別、有關(guān)物質(zhì)、含量、細(xì)菌內(nèi)素素、無(wú)菌檢查等進(jìn)行系統(tǒng)研究，結(jié)果表明三批制劑的檢測(cè)結(jié)果均符合擬訂的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。結(jié)果表明注射用前列地爾的處方組成合理，制備工藝穩(wěn)定、可行。具體實(shí)施例方式以下通過(guò)實(shí)施例進(jìn)一步說(shuō)明本發(fā)明，但不作為對(duì)本發(fā)明的限制。實(shí)施例11、處方組成(IOOO瓶)原輔料用:前列地爾檸檬酸鈉0.lg40g0.235g注射用水加至1000ml共制成1000瓶2、制備工藝(1)將膠塞洗滌后進(jìn)行硅處理，干燥滅菌后冷卻備用；(2)將西林瓶洗滌后進(jìn)行干燥滅菌，冷卻后備用；(3)將鋁蓋洗滌后進(jìn)行干燥滅菌，冷卻后備用；(4)準(zhǔn)確稱取處方量的甘露醇，加處方量90%(900ml，注水溫不能超過(guò)30°C)的注射用水，攪拌使溶解，備用；另精密稱取處方量前列地爾、枸櫞酸鈉，加至甘露醇溶液中，充分?jǐn)嚢枋蛊淙芙猓幼⑸溆盟?000ml，加針劑用活性炭2g(0.2X)，充分?jǐn)嚢?，混合均勻；取上述溶液進(jìn)行粗濾，并用注射用水洗滌濾器，再進(jìn)行無(wú)菌過(guò)濾(微孔濾膜的孔徑=0.22iim)，備用。(5)將藥液進(jìn)行灌裝，每瓶lml。在無(wú)菌操作室內(nèi)遮光操作；取上述精濾液測(cè)定含量，調(diào)整裝量，取約lml分裝于3ml西林瓶中，半壓膠塞。(6)真空冷凍干燥制品入冷凍干燥機(jī)，預(yù)凍3小時(shí)使制品溫度至-40°C(板溫預(yù)先冷至-20°C)，保持1小時(shí)，制冷冷凝器溫度至_55°C;開(kāi)啟真空泵，使干燥箱內(nèi)真空度達(dá)到8.0X10—2mBar左右，對(duì)板層加熱升溫，每小時(shí)升溫5°C;6小時(shí)后板溫升至-l(TC恒定，品溫隨板溫約每小時(shí)升溫3°C，真空度維持6.0X10—2mBar左右，約干燥8小時(shí)，品溫至共熔點(diǎn)-2(TC左右，制品水層消失；而后對(duì)板層繼續(xù)加熱升溫，速率每小時(shí)5°C，7小時(shí)后板溫升至25°C，品溫約經(jīng)14小時(shí)至25"，保溫3小時(shí)，干燥箱極限真空為6.OX10—2mBar左右；停機(jī)，進(jìn)經(jīng)凈化處理、箱內(nèi)壓蓋，出箱鎖鋁蓋，即得。權(quán)利要求一種注射用前列地爾組合物，其特征在于，所述組合物由前列地爾，甘露醇，檸檬酸鈉組成。2.權(quán)利要求1的組合物，其特征在于，組合物的處方組如下<table>tableseeoriginaldocumentpage2</column></row><table>3.權(quán)利要求1的組合物的制備方法，其特征在于，步驟如下稱取甘露醇，加900ml的注射用水，攪拌使溶解，備用；另稱取前列地爾、枸櫞酸鈉，加至甘露醇溶液中，充分?jǐn)嚢枋蛊淙芙猓幼⑸溆盟?000ml，加針劑用活性炭2g，充分?jǐn)嚢?，混合均勻；取上述溶液進(jìn)行粗濾，并用注射用水洗滌濾器，再進(jìn)行無(wú)菌過(guò)濾，灌裝，冷凍干燥，即得。4.權(quán)利要求3的制備方法，其特征在于，步驟如下(1)將膠塞洗滌后進(jìn)行硅處理，干燥滅菌后冷卻備用；(2)將西林瓶洗滌后進(jìn)行干燥滅菌，冷卻后備用；(3)將鋁蓋洗滌后進(jìn)行干燥滅菌，冷卻后備用；(4)準(zhǔn)確稱取處方量的甘露醇，加處方量90%(900ml，注水溫不能超過(guò)3(TC)的注射用水，攪拌使溶解，備用；另精密稱取處方量前列地爾、枸櫞酸鈉，加至甘露醇溶液中，充分?jǐn)嚢枋蛊淙芙猓幼⑸溆盟?000ml，加針劑用活性炭2g(0.2X)，充分?jǐn)嚢?，混合均勻；取上述溶液進(jìn)行粗濾，并用注射用水洗滌濾器，再進(jìn)行無(wú)菌過(guò)濾(微孔濾膜的孔徑=0.22iim)，備用。(5)將藥液進(jìn)行灌裝，每瓶lml。在無(wú)菌操作室內(nèi)遮光操作；取上述精濾液測(cè)定含量，調(diào)整裝量，取約lml分裝于3ml西林瓶中，半壓膠塞。(6)真空冷凍干燥制品入冷凍干燥機(jī)，預(yù)凍3小時(shí)使制品溫度至-40°C(板溫預(yù)先冷至-20°C)，保持1小時(shí)，制冷冷凝器溫度至_55°C;開(kāi)啟真空泵，使干燥箱內(nèi)真空度達(dá)到8.OX10—2mBar左右，對(duì)板層加熱升溫，每小時(shí)升溫5°C;6小時(shí)后板溫升至-l(TC恒定，品溫隨板溫約每小時(shí)升溫3°C，真空度維持6.0X10—2mBar左右，約干燥8小時(shí)，品溫至共熔點(diǎn)-2(TC左右，制品水層消失；而后對(duì)板層繼續(xù)加熱升溫，速率每小時(shí)5°C，7小時(shí)后板溫升至25°C，品溫約經(jīng)14小時(shí)至25"，保溫3小時(shí)，干燥箱極限真空為6.OX10—2mBar左右；停機(jī)，進(jìn)經(jīng)凈化處理、箱內(nèi)壓蓋，出箱鎖鋁蓋，即得。全文摘要本發(fā)明涉及一種注射用前列地爾組合物，該組合物由前列地爾，甘露醇，檸檬酸鈉組成。文檔編號(hào)A61P7/02GK101766631SQ20091013161公開(kāi)日2010年7月7日申請(qǐng)日期2009年4月10日優(yōu)先權(quán)日2009年4月10日發(fā)明者楊佐卿申請(qǐng)人:吉林天強(qiáng)制藥有限公司