專利名稱：光學(xué)純美普他酚或其鹽類及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬制藥領(lǐng)域，涉及光學(xué)純R-(+)-美普他酚和S-(-)-美普他酚或它們的鹽類，及其制備方法。
背景技術(shù)：
美普他酚(Meptazinol)，分子式C15H23NO，化學(xué)名為3-(3-乙基-1-甲基-1H-六氫氮雜卓-3-基)苯酚，是1986年上市的鎮(zhèn)痛藥物，其鎮(zhèn)痛活性與噴他佐辛、度冷丁及右丙氧酚相當(dāng)，但比嗎啡稍弱，與其他阿片類鎮(zhèn)痛藥相比，其呼吸抑制和成癮性等副作用極低，故不屬“麻藥”管理范疇。已知美普他酚可適用于急慢性疼痛，如創(chuàng)傷、術(shù)后、產(chǎn)科和癌痛等，特別用于分娩鎮(zhèn)痛安全有效，不影響新生兒的健康。上市后臨床療效可靠，于1998年為英國(guó)藥典收載。
美普他酚分子中有一個(gè)手性碳原子，可形成一對(duì)光學(xué)對(duì)映體，臨床上使用的是鹽酸美普他酚的外消旋體，目前國(guó)內(nèi)外尚未進(jìn)行光學(xué)純美普他酚的開發(fā)研究。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供光學(xué)純美普他酚，即(+)-美普他酚和(-)-美普他酚，及其藥學(xué)上可接受的鹽。結(jié)構(gòu)式如下所示 S-(-)-美普他酚 R-(+)-美普他酚所述鹽的酸根可以是無機(jī)酸，也可以是有機(jī)酸。
本發(fā)明的另一目的是提供所述光學(xué)純美普他酚的制備方法，具體是提供一種從美普他酚外消旋體利用酒石酸衍生物作為化學(xué)拆分劑制備(+)-美普他酚和(-)-美普他酚的方法。該方法具有拆分效率高、產(chǎn)品光學(xué)純度好、適合規(guī)模生產(chǎn)等優(yōu)點(diǎn)。
本發(fā)明所涉及的光學(xué)純的酒石酸或其衍生物作為化學(xué)拆分劑，指一系列D-或L-酒石酸或其2，3位羥基?；苌锘蛘咂浠旌衔?，包括二苯甲酰酒石酸、二甲苯甲酰酒石酸及其水合物或者二乙?；剖峒捌渌衔铮浣Y(jié)構(gòu)式如下所示 其中R＝C1-4的烷基、H、CH3O、Cl、NO2或CN，n＝0～3，如可以是D-二乙酰化酒石酸、L-二乙酰化酒石酸、D-二苯甲酰酒石酸、L-二苯甲酰酒石酸、D-二對(duì)甲基苯甲酰酒石酸、L-二對(duì)甲基苯甲酰酒石酸、D-二對(duì)甲氧基苯甲酰酒石酸、L-二對(duì)甲氧基苯甲酰酒石酸或者有氯、硝基或氰基等其他取代基的相應(yīng)衍生物，或者上述酒石酸衍生物的水合物。
本發(fā)明實(shí)驗(yàn)證實(shí)以上的化學(xué)拆分劑是否含結(jié)晶水幾乎對(duì)拆分無影響。
本發(fā)明的制備方法是將美普他酚外消旋體先與L-酒石酸或其衍生物，或D-酒石酸或其衍生物，優(yōu)選二苯甲酰酒石酸，在拆分溶劑中反應(yīng)成鹽，析出溶解度小的美普他酚-酒石酸衍生物的非對(duì)映體鹽，分離母液和析出的非對(duì)映體鹽，必要時(shí)可純化該鹽，然后堿化游離出一種構(gòu)型的光學(xué)純美普他酚。通過成鹽反應(yīng)可轉(zhuǎn)化成藥學(xué)上可接受的鹽。
本發(fā)明的制備方法對(duì)初次拆分母液堿化提取后的水層，酸化后可回收光學(xué)純酒石酸或其衍生物。而提取液濃縮后可獲得一次拆分剩余的美普他酚，和另一構(gòu)型的酒石酸衍生物于拆分溶劑中成鹽，析出美普他酚-酒石酸衍生物的非對(duì)映體鹽，分離母液和析出的非對(duì)映體鹽，必要時(shí)可純化該鹽，然后游離出另一構(gòu)型的光學(xué)純美普他酚。
本發(fā)明的制備方法中，將美普他酚外消旋體和光學(xué)純的酒石酸衍生物拆分劑按摩爾比1∶0.1～5的比例，優(yōu)選1∶0.9～1.5，在0～100℃下溶于拆分溶劑中，優(yōu)選40～80℃，然后在-20～100℃下，優(yōu)選-10～20℃，析出非對(duì)映體鹽固體，分離母液和非對(duì)映體鹽固體，必要時(shí)通過重結(jié)晶進(jìn)行純化，然后堿水解游離出光學(xué)純的美普他酚，即R-美普他酚或S-美普他酚。
上述母液經(jīng)堿化，提取出拆分后剩余的美普他酚，和相應(yīng)的光學(xué)純的酒石酸衍生物拆分劑按摩爾比1∶0.1～5的比例，優(yōu)選1∶0.9～1.5，在0～100℃下溶于拆分溶劑中，優(yōu)選40～80℃，然后在-20～100℃下，優(yōu)選-10～20℃，析出非對(duì)映體鹽固體，分離母液和非對(duì)映體鹽固體，必要時(shí)通過重結(jié)晶進(jìn)行純化，然后堿化游離出光學(xué)純的美普他酚，即(-)-美普他酚或(+)-美普他酚。母液經(jīng)堿化和提取后，可酸化回收拆分劑。
本發(fā)明中所述的拆分溶劑是水、甲醇、乙醇、異丙醇、丙酮、乙酸乙酯、氯仿、二氯甲烷、乙醚、苯、甲苯、四氫呋喃或者是其中二種或以上的溶劑的混合物，優(yōu)選乙醇或乙酸乙酯。
本發(fā)明通過美普他酚二苯甲酰酒石酸鹽的單晶X衍射確定了左旋和右旋美普他酚的絕對(duì)構(gòu)型分別為S和R。
本發(fā)明所獲得左旋和右旋的光學(xué)純美普他酚可以制備成無機(jī)酸鹽，如鹽酸、硫酸或磷酸；或者制備成有機(jī)酸鹽，如酒石酸或馬來酸，以符合制藥上的要求。轉(zhuǎn)變成相應(yīng)的鹽酸鹽的收率分別為88.99％和82.81％，毛細(xì)管區(qū)帶電泳法測(cè)定單體e.e.均大于99％。經(jīng)元素分析、IR、UV、1HNMR、13CNMR、MS和DSC等分析測(cè)試確定鹽酸美普他酚兩個(gè)單體的結(jié)構(gòu)，恒定的旋光值分別為-10.72°(c＝0.167，H2O)和+10.06°(c＝0.168，H2O)。
實(shí)驗(yàn)證實(shí)，本發(fā)明所獲得的R(+)和S(-)美普他酚鹽酸鹽具備藥理活性，經(jīng)抗小鼠乙酰膽堿扭體法的鎮(zhèn)痛活性測(cè)試，結(jié)果顯示ED50值分別為14.583μmol/kg和33.333μmol/kg，表明右旋體或其鹽類可進(jìn)一步制備鎮(zhèn)痛藥物；經(jīng)小鼠乙酰膽堿酯酶抑制活性測(cè)定，結(jié)果顯示9μmol·L-1的S(-)美普他酚鹽酸鹽具有75％的抑制強(qiáng)度，抑制活性約為R(+)美普他酚鹽酸鹽的十倍，表明左旋體或其鹽類值得進(jìn)行乙酰膽堿酯酶抑制劑的開發(fā)研究，制成為老年癡呆的治療藥。


圖1是本發(fā)明美普他酚的拆分工藝流程圖。
圖2是分子模型圖。
具體實(shí)施例方式
實(shí)施例1 用光學(xué)純二苯甲酰酒石酸拆分美普他酚美普他酚外消旋體(可通過美國(guó)專利US 4197239公開的方法制備)10克、無水乙醇300ml，回流溶解。滴加L-二苯甲酰酒石酸15.36克/50ml無水乙醇溶液，回流1小時(shí)后加入乙酸乙酯600ml，析出白色固體11.35克，經(jīng)過甲醇重結(jié)晶后得白色結(jié)晶，即(-)-美普他酚-L-二苯甲酰酒石酸鹽，熔點(diǎn)171～173℃，[α]D-96.29°(c＝0.105，MeOH)，該白色結(jié)晶經(jīng)過碳酸鈉溶液堿化、乙醚提取后濃縮獲得(-)-美普他酚2.80g，再于乙醇溶液中和氯化氫成鹽獲得(-)-美普他酚鹽酸鹽2.97g，熔點(diǎn)214～5℃，[α]D-10.72°(c＝0.167，H2O)，e.e.＝99.06％，以美普他酚計(jì)，總收率為25.7％。
拆分母液濃縮至干，經(jīng)過碳酸鈉溶液堿化、乙醚提取后濃縮獲得右旋為主的美普他酚5.52克，加入無水乙醇150ml，回流溶解，然后滴加D-二苯甲酰酒石酸8.48克/25ml無水乙醇溶液，回流1小時(shí)后加入乙酸乙酯300ml，析出白色固體11.04克，經(jīng)過甲醇重結(jié)晶后得白色結(jié)晶，即(+)-美普他酚-D-二苯甲酰酒石酸鹽，熔點(diǎn)173～175℃，[α]D+80.00°(c＝0.104，MeOH)，然后經(jīng)過碳酸鈉溶液堿化、乙醚提取濃縮獲得(+)-美普他酚，再于乙醇溶液中和氯化氫成鹽獲得(+)-美普他酚鹽酸鹽2.46g，熔點(diǎn)214～5℃，[α]D+10.06°(c＝0.168，H2O)，e.e.＝99.72％，以美普他酚計(jì)，總收率為21.34％。
乙醚提取后的水層經(jīng)酸化后可回收相應(yīng)L-二苯甲酰酒石酸或D-二苯甲酰酒石酸，回收率均超過60％。
實(shí)施例2 (-)-美普他酚-L-二苯甲酰酒石酸鹽的單晶X衍射測(cè)試(1)儀器型號(hào)DIFFACTIS 586型X射線四圓衍射儀(2)計(jì)算機(jī)和軟件包SHELXS97及SHELXL97/2程序(3)單晶制備實(shí)施例中獲得的(-)-美普他酚-L-二苯甲酰酒石酸鹽于甲醇中重結(jié)晶制得。
(4)實(shí)驗(yàn)測(cè)試選取一粒0.15mm×0.15mm×0.10mm的單晶，在室溫下用Enraf-Nonius生產(chǎn)的DIFFACTIS 586型X射線四圓衍射儀測(cè)定晶胞參數(shù)，并收集衍射數(shù)據(jù)，用MoKα輻射線(λ＝0.071073nm)，在1.72°＜θ＜25.19°的范圍，以ω-2θ掃描方式，共收集3384衍射點(diǎn)，其中獨(dú)立可觀察點(diǎn)437[I＞2σ(I)]。全部強(qiáng)度數(shù)據(jù)經(jīng)LP因子校正，結(jié)構(gòu)由直接法解出，并由差值Fourier合成法得到全部非氫原子坐標(biāo).，理論計(jì)算得出全部氫原子坐標(biāo)，用最小二乘法對(duì)結(jié)構(gòu)參數(shù)進(jìn)行校正，最終偏離因子R＝0.0673，RW2＝0.1511，S＝0.732，絕對(duì)結(jié)構(gòu)參數(shù)(Flack值)為--7.0211(8.5748)，(Δ/σ)max為0.000，剩余的差值電子密度的最大正負(fù)值為0.295×10-4nm-3和-0.290×10-4nm-3，全部計(jì)算均用SHELXS97及SHELXL97/2程序完成。晶體屬正交晶系，P212121空間群，a＝7.937(8)，b＝12.904(6)，c＝29.834(14)；V＝3056(4)3，Mr＝591.64，Z＝4，Dc＝1.286g·cm-3，F(xiàn)(000)＝1256，μ＝0.093mm-1。由于同樣的晶體質(zhì)量的原因，這里所有的C原子所采用的也都是各項(xiàng)同性修正，所得結(jié)晶體的鍵長(zhǎng)、鍵角、非氫原子坐標(biāo)及熱參數(shù)均在合理的范圍內(nèi)。
(5)測(cè)試結(jié)果和解析二苯甲酰酒石酸美普他酚的堆積圖表明晶胞內(nèi)存在二苯甲酰酒石酸和美普他酚。
根據(jù)單晶X衍射測(cè)定數(shù)據(jù)，經(jīng)計(jì)算解析15個(gè)碳，23個(gè)氫，1個(gè)氧和1個(gè)氮所得的分子模型圖(見圖2)與美普他酚一致，C3為S構(gòu)型，與左旋旋光活性相符。
實(shí)施例3 光學(xué)純度的測(cè)定儀器使用Agilent毛細(xì)管電泳系統(tǒng)。采用72cm×50μm未涂層石英毛細(xì)管，30mmol/L磷酸緩沖液(pH8.05，內(nèi)含0.5％TM-β-CD，乙腈12％)，運(yùn)行電壓20kV，毛細(xì)管柱溫20℃，壓力進(jìn)樣3kPa×3s，檢測(cè)波長(zhǎng)200nm。在選定的實(shí)驗(yàn)條件下美普他酚對(duì)映體達(dá)到基線分離。兩對(duì)映體在0.01～0.50mg/mL的濃度范圍內(nèi)，濃度與峰面積的響應(yīng)均呈良好的線性關(guān)系。遷移時(shí)間的RSD在3％以內(nèi)，峰面積的RSD在10％以內(nèi)，最低檢測(cè)濃度為0.01mg/mL。用上述方法測(cè)定二苯甲酰酒石酸美普他酚右旋體、二對(duì)甲苯甲酰酒石酸美普他酚右旋體、鹽酸美普他酚右旋體和左旋體的光學(xué)純度分別為99.63％、99.45％、99.72％和99.06％。對(duì)映體過量均在99％以上。
權(quán)利要求
1.光學(xué)純美普他酚或其鹽類S-(-)-美普他酚和R-(+)-美普他酚，具有如下結(jié)構(gòu)式 S-(-)-美普他酚 R-(+)-美普他酚所述鹽的酸根是無機(jī)酸或有機(jī)酸。
2.如權(quán)利要求1所述光學(xué)純美普他酚或其鹽類的制備方法，其特征是以光學(xué)純的酒石酸或其衍生物為拆分劑，對(duì)外消旋美普他酚進(jìn)行化學(xué)拆分獲得光學(xué)純美普他酚或其鹽類。
3.如權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征是包括以下步驟(1)外消旋美普他酚先與L-酒石酸或其衍生物或D-酒石酸或其衍生物在拆分溶劑中生成非對(duì)映體鹽，通過結(jié)晶的方式獲得一種非對(duì)映體鹽；(2)步驟(1)所述的母液經(jīng)堿化、萃取及濃縮后再與構(gòu)型相反的光學(xué)活性的酒石酸或其衍生物在拆分溶劑中生成另一種非對(duì)映體鹽，萃取后的母液酸化后回收拆分劑；(3)步驟(1)和(2)獲得的兩種光學(xué)純美普他酚與酒石酸衍生物所成鹽，通過重結(jié)晶的方式提高純度后，直接經(jīng)堿化、提取和濃縮獲得R-(+)-美普他酚和S-(-)-美普他酚游離堿。
4.如權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征是所述的光學(xué)純的酒石酸或其衍生物拆分劑包括其水合物，具有如下結(jié)構(gòu)式 或 其中R＝C1-4的烷基、H、CH3O、Cl、NO2或CN，n＝0～3。
5.如權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征是所述的光學(xué)純的酒石酸衍生物拆分劑選自D-型或者L-型二乙酰基酒石酸、D-型或者L-型二苯甲酰酒石酸、D-型或者L-型二對(duì)甲基苯甲酰酒石酸、D-型或者L-型二對(duì)甲氧基苯甲酰酒石酸或其混合物。
6.如權(quán)利要求5所述的制備方法，其特征是所述的光學(xué)純的酒石酸衍生物拆分劑是二苯甲酰酒石酸。
7.如權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征是所述的拆分溶劑選自水、甲醇、乙醇、異丙醇、丙酮、乙酸乙酯、氯仿、二氯甲烷、乙醚、苯、甲苯或四氫呋喃或二種以上溶劑的混合物。
8.如權(quán)利要求1所述光學(xué)純美普他酚或其鹽類，其特征是所述鹽的酸根，其中無機(jī)酸選自鹽酸、硝酸、硫酸、磷酸、氫溴酸或氫碘酸；有機(jī)酸選自酒石酸類、扁桃酸、檸檬酸、蘋果酸、馬來酸或富馬酸。
9.如權(quán)利要求1或2所述的R(+)美普他酚或其鹽在制備鎮(zhèn)痛藥物中的應(yīng)用。
10.如權(quán)利要求1或2所述的S(-)美普他酚或其鹽作為乙酰膽堿酯酶抑制劑在制備治療老年癡呆癥藥物中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明屬制藥領(lǐng)域，涉及光學(xué)純美普他酚及其制備方法和用途，外消旋美普他酚經(jīng)光學(xué)純酒石酸衍生物拆分后可獲得光學(xué)純單體，用毛細(xì)管電泳方法進(jìn)行對(duì)映體過量的測(cè)定，它們的e.e.值均超過99％；通過單晶X－衍射的方法決定左旋和右旋美普他酚的絕對(duì)構(gòu)型分別為S和R。鎮(zhèn)痛活性測(cè)試中R(+)美普他酚具有較強(qiáng)的活性，而在乙酰膽堿酯酶抑制活性測(cè)試中，S(－)美普他酚活性更好，可進(jìn)一步制備鎮(zhèn)痛藥物或制備治療老年癡呆癥藥物。
文檔編號(hào)A61K31/55GK1850804SQ200610025390
公開日2006年10月25日 申請(qǐng)日期2006年3月31日 優(yōu)先權(quán)日2006年3月31日
發(fā)明者仇綴百, 章承繼, 陳燕, 盧美艷, 謝瓊 申請(qǐng)人:復(fù)旦大學(xué)